eosinophilic esophagitis treatment

Laura Reali
Pediatra di Famiglia,
Roma
[email protected]
I CASI DELLA RIAP
Alice e lo speck
È primavera e un sabato mattina squilla il mio cellulare
La mamma di Alice, la prima di tre fratelli, mi chiama un po’ allarmata
al telefono: Alice, una bella bambina di 10 anni, ha mangiato un pezzetto di speck, ma non riesce a deglutirlo, sta così da almeno un’ora
e la mamma non sa più cosa fare. Le chiedo come sta la bambina
in generale e mi risponde che sta bene, come al solito, solo che non
riesce a mandare giù lo speck, perché le è rimasto in gola “a metà strada”, pur avendo un’abbondante produzione di saliva e pur riuscendo
a bere qualche sorso di acqua. Aggiunge che qualche altra volta in
passato ad Alice era capitato di avere difficoltà a deglutire pezzetti di
cibo, ma poi dopo qualche minuto il problema si era sempre risolto
spontaneamente, al punto che la mamma non me ne aveva fatto mai
cenno, perché pensava che fossero scuse, per attrarre la sua attenzione, distogliendola dai fratelli piccoli.
Non capisco bene la situazione, provo a spiegare la manovra di Heimlich alla mamma, per tentare di rimuovere il pezzetto di speck, ma lei mi
risponde che ci ha già provato senza successo (è un’insegnante molto attiva e ha fatto i corsi di life support), penso che sia opportuno che
Alice venga valutata in Pronto Soccorso, perché anche se sta piuttosto
bene, bisognerà quantomeno rimuovere il pezzo di speck e cercare di
capire perché si è fermato lì.
In Pronto Soccorso
Alice all’ingresso in Ospedale presenta “buone condizioni generali,
scialorrea, al torace buona penetrazione di aria su tutto l’ambito, non
rumori patologici, nulla al cuore, addome trattabile e non dolente. Non
febbre”. Si posiziona un’agocannula, si effettua esofagografia opaca,
durante la quale Alice riesce ad ingerire solo pochi cc di mezzo di
contrasto. Si documenta un arresto della colonna opaca a livello di
C4-C5, con immagine di difetto di riempimento da corpo estraneo. Si richiede consulenza del chirurgo digestivo, nell’attesa del quale (ormai
è pomeriggio), Alice riesce a deglutire il boccone rimasto in esofago. Il
chirurgo la rimanda a casa con la diagnosi provvisoria di disfagia e il
programma di tornare in Ospedale per effettuare un esofagogramma
ed una visita chirurgica.
Cosa faccio
Appena tornati a casa i genitori di Alice mi informano dei risultati della
esofagografia ed io controllo da casa Uptodate 1, una banca dati di
studi secondari cui spesso faccio ricorso quando mi capitano problemi
insoliti in ambulatorio e ho poco tempo per documentarmi. Cercando
con la parola chiave “dysphagia” trovo un capitolo sull’approccio al
Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica • 06/2008 • 25-30
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I CASI DELLA RIAP
paziente con questo problema (aggiornato
a ottobre 2008), dove si sottolinea l’importanza dell’anamnesi. Inoltre un algoritmo sintetico, anche se non specifico per l’età pediatrica, mi induce a pensare che molto probabilmente Alice oltre all’esofagogramma dovrà
fare anche una endoscopia (Fig. 1).
Il lunedì successivo a studio rivaluto la storia
di Alice, che sta benissimo, e della sua famiglia con la cartella clinica.
L’anamnesi di Alice
Nata a termine, da una 1° gravidanza decorsa regolarmente, alla nascita Apgar 9-10,
peso: 3.700 gr, lunghezza: 52 cm, circonferenza cranica: 34 cm, è stata usata la ventosa,
per difficoltà in fase espulsiva. Ha preso latte
materno fino a 1 anno, lo svezzamento è stato
senza problemi. Il padre e lo zio paterno soffrono di asma allergico, la mamma e la non-
na materna hanno la scoliosi. I fratelli sono in
buone condizioni cliniche generali.
Da quando Alice inizia l’asilo a 2 aa., ha sempre tosse e raffreddore e durante l’inverno 23 episodi di bronchite asmatica con febbre,
che rispondono prontamente alla terapia
aerosolica con broncodilatatori. Compare
ciclicamente anche una dermatite atopica
di tipo prevalentemente eczematoso, ma
d’estate sta sempre bene e migliora anche
la dermatite atopica.
Dall’età di 6 anni però gli episodi di broncospasmo di Alice diventano più frequenti,
sono in genere senza febbre e rispondono
bene e rapidamente alla terapia aerosolica
con broncodilatatori, che la bambina esegue però con discontinuità. Per la famiglia
non sembrano un problema, spesso mi informano solo ad episodio risolto. La mia proposta di profilassi con cortisonici topici inalatori
FIG. 1.
Algoritmo sintetico per la gestione della disfagia dell’esofago. Modificato da www.uptodate.com
Storia e esame obiettivo suggestivi di
disfagia dell’esofago
Storia di chirurgia per cancro della laringe o dell’esofago
Storia di esposizione e danno da radiazioni/caustici
Sospetto di acalasia
Si
No
Rx con contrasto di bario
Acalasia
Restringimento prossimale
Endoscopia
Manometria
esofagea
Normale
Anormalità strutturale o della mucosa
Considerare biopsie per esofagite eosinofila
Manometria esofagea
Anello Rete
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Restringi
mento
Diverticolo
Esofagite
erosiva
Tumore
(benigno/
maligno)
Esofagite
infettiva
Esofagite
eosinofila
Spasmo Disordine
esofageo della motilità
diffuso
esofagea non
specifico
Scleroderma
Normale
Alice e lo speck
Il colloquio con i genitori
Le loro domande: mi chiedono che vuol dire
“disfagia” e se è un disturbo grave. Si preoccupano di non avermi mai raccontato dei 2-3
episodi precedenti, ai quali loro non avevano
dato alcuna importanza. Mi chiedono anche
se sia proprio necessario fare l’esofagogramma e se non ci siano altre indagini, magari
non radiologiche o comunque il meno invasive possibile, per arrivare a capire cosa ha
Alice.
I miei dubbi: perché Alice ha avuto questi
episodi di disfagia? È plausibile che sia di origine psicologica? L’asma e l’eczema sono i
problemi principali di Alice e possono essere
correlati con la disfagia, ma posso escludere
tout court altre cause organiche? Rivalutando con i genitori la frequenza degli episodi
di asma di Alice, esplicito il dubbio che avrei
dovuto insistere sulla profilassi con i cortisonici inalatori, quando gli episodi si sono fatti
più frequenti 2. Alice nel frattempo canta di
sottofondo, non mi sembra proprio che abbia problemi psicologici.
D’accordo con i genitori decido di parlare
con i chirurghi digestivi per condividere il percorso cui sottoporre Alice, e nel contempo
di andarmi a ristudiare le possibili cause di
disfagia. Ovviamente l’algoritmo di Uptodate
non mi basta.
La mia ricerca bibliografica
Decido di cercare sul sito National Guidelines Clearing House (http://www.guideline.
gov), con le parole chiave “dysphagia” e
“children”, è una fonte di linee guida sempre di buon livello, trovo così 25 voci, la prima delle quali è: Eosinophilic esophagitis in
children and adults: a systematic review and
consensus recommendations for diagnosis
and treatment. NASPGHAN 2007 Aug 3. È una
consensus più che una vera e propria linea
guida, ma è concisa, chiara e piuttosto pertinente e c’è una revisione della letteratura
con 121 voci bibliografiche. La raccomandazione iniziale è:
una esofagite eosinofila (EE) va sospettata in
tutti i bambini con problemi di alimentazione
e con sintomi compatibili con reflusso gastroAlice e lo speck
esofageo (GERD), che è la diagnosi differenziale più importante, ma soprattutto in quelli
che presentano disfagia e che non rispondono alla terapia antiacido.
Le indagini diagnostiche da effettuare in
questi casi sono:
• Esofagogramma
• Esofagogastroduodenoscopia
• Biopsia secondo regole precise: è da considerasi positiva se sono presenti almeno
15 eosinofili per HPF 400 (High-Power Field
x 400 ingrandimenti), in un quadro clinico
probante.
• Phmetria, il gold-standard per la diagnosi
di GERD, va fatta se endoscopia e biopsia
non riescono a dirimere la diagnosi differenziale tra EE e GERD, in alternativa si può
fare una terapia di 6-8 settimane con inibitore di pompa protonica (PPI) ad alte dosi,
seguita poi da una endoscopia.
• Valutazione allergologica accurata e
completa, perché i pazienti affetti da EE,
sono molto spesso affetti da rinite allergica, asma e/o eczema (50-80% dei casi)
• Eosinofilia periferica può supportare la diagnosi di EE, ma non è diagnostica e non è
noto se correli o meno con il decorso della
malattia.
• IgE periferiche: non ci sono studi pubblicati pro o contro l’ipotesi che le IgE possano
rappresentare un marker surrogato della
progressione/risoluzione della malattia.
• La positività di IgE specifiche per aeroallergeni può predire la risposta alla farmacoterapia e alla dieta da esclusione, pertanto vanno cercate ed è importante valutare
la sensibilizzazione agli aeroallergeni, perché possono provocare EE.
• Le IgE specifiche per allergeni alimentari
invece non hanno valore predittivo nella
EE, al momento è consigliabile usare gli
SPT.
• Gli Atopy Patch test (APT) in combinazione con gli Skin Prick Test (SPT) sono stati
utilizzati con successo in un Centro e sono
in corso di valutazione in altri: i risultati
sembrano promettenti per la dieta da eliminazione e la reintroduzione dei cibi nei
pazienti con EE. Tuttavia il loro valore per la
diagnosi ed il trattamento non è ancora
chiaramente definito e sono necessari ulteriori studi.
I CASI DELLA RIAP
non viene seguita, così come poco usano le
creme al cortisone per la dermatite atopica:
sono preoccupati dei possibili effetti collaterali da uso prolungato di cortisonici. Non riesco a convincerli.
Cosa riferisco alla famiglia
Dopo quanto ho letto sono piuttosto convinta
che Alice abbia una esofagite eosinofila, sta
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I CASI DELLA RIAP
bene nel complesso, non ha storia di GERD,
nemmeno nel 1° anno di vita, ma ha asma ed
eczema. Il suo esame obiettivo è per il resto
completamente negativo. È anche l’opinione
dei colleghi del Centro di Chirurgia Digestiva.
Quindi parlo con i genitori e soprattutto con
Alice, che proprio non ne vuole sapere di eseguire gli accertamenti diagnostici necessari,
perché ha paura dell’anestesia. Accetta solo
quando le prometto di accompagnarla e di
restare con lei finché non si risveglierà.
Gli esami effettuati da Alice
Esofagogramma: il transito del m.d.c. è regolare con esofago di calibro e decorso normale, senza alterazioni parietali. Regolare anche
la dinamica faringo-esofagea. Normali per
morfologia e sede stomaco e duodeno, con
regolare passaggio del m.d.c.
Esofagogastroduodenoscopia: non alterazioni anatomiche in sede cervicale, né stenosi
intrinseche, anche se è difficoltosa l’introduzione dello strumento. L’intero esofago presenta modesta rigidità all’insufflazione. Si eseguono biopsie multiple del III distale e medio,
dello stomaco, del cardias e del duodeno 2°
porzione.
Risultati delle biopsie. Frustolo duodenale:
morfologia conservata dei villi. Lamina propria iperemica. Frustolo di mucosa gastrica:
mucosa cardiale con foveole iperplastiche.
Nella lamina propria incremento della quota
plasmocitaria ed eosinofila (10 x HFP), assenza di Helicobacter P. Frustolo di mucosa esofagea: infiltrati granulocitari prevalentemente
eosinofili nel corion delle papille ed intraepiteliali (70 x HPF).
Diagnosi istologica: esofagite con intenso
screzio eosinofilo.
Consulenza chirurgia digestiva: l’esofagite
eosinofila è una importante patologia infiammatoria cronica dell’esofago, su base allergica. Le principali complicanze sono la stenosi
e la conseguente malnutrizione. Il protocollo
diagnostico del Centro prevede l’esecuzione
di una pHmetria delle 24 ore per la diagnosi differenziale con l’esofagite da reflusso ed
una diagnostica allergologica completa:
RAST, Skin Prick Test (SPT), Atopy Patch test
(APT).
Una mia riflessione
I medici del Centro prevedono quindi un protocollo più ampio di quello delle linee guida
che ho consultato, ritengono importante effettuare tutti gli accertamenti previsti dal loro
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protocollo, per essere effettivamente certi della diagnosi e per escludere eventuali patologie associate. Mi rendo conto che non solo
non ho l’esperienza per controbattere, ma
anche che non posso ritardare ulteriormente l’attesa di Alice e dei suoi familiari, perché
questo può ridurre la loro compliance già
poco brillante all’iter diagnostico da seguire.
Alice effettua quindi anche una Ph-impedenziometria che risulta nella norma e una serie
di esami ematochimici ed allergologici:
• Eosinofili 11%, con GB = 8.980mm3,
• SPT per Epitelio di gatto, Graminacee, Cynodon, Ambrosie, Cipresso, Alternaria: positivi;
• IgE tot. = 861,49 (v.n. < 100), RAST per Olea:
56,03, Lolium Perenne: 20,21; Alternaria alt.:
156,02, Epitelio di gatto: 3,93 (Phadia, valori normali di riferimento < 35);
• APT per cereali (orzo, mais, avena e riso):
positivi a 72 ore;
• EMA e anti tTG: negativi.
La diagnosi finale è pertanto di esofagite
eosinofila per cui viene prescritta dal Centro
una terapia con corticosteroidi inalatori da
deglutire nella dose di 500 microgr/die due
volte al dì per 3 mesi e dieta con esclusione
di orzo, mais, riso e avena. Un nuovo controllo endoscopico e bioptico è programmato
dopo 6 mesi dai precedenti.
Nuovo colloquio con Alice e i suoi genitori
Paradossalmente la terapia per Alice è proprio quella che i suoi genitori non avrebbero
mai voluto fare. Alice però sta meglio e questo ha notevolmente rasserenato lei e la famiglia. Non ha più avuto episodi di disfagia,
ha qualche difficoltà a seguire la dieta, ma è
una bambina in gamba e ben disposta. Appena ripresa la stagione autunnale ha avuto
un nuovo attacco di asma, superato rapidamente col solito broncodilatatore. I genitori ora mi chiedono per quanto tempo Alice
dovrà continuare ad assumere i cortisonici
inalatori e quali prospettive ci sono per lei nel
lungo termine.
La terapia ed il follow-up
Sulla consensus che avevo individuato 3 le
prescrizioni terapeutiche sono:
• I cortisonici topici risolvono efficacemente le manifestazioni acute della EE e nella
maggior parte dei casi inducono la remissione, senza avere gli effetti collaterali dei
cortisonici per via orale (che pure sono efficaci). Tuttavia quando vengono sospesi
Alice e lo speck
•
•
•
•
il rischio di perforazione, quindi vanno effettuate solo se ancora necessarie dopo
terapia medica e/o dietetica.
Un aggiornamento della mia ricerca
La consensus si ferma al 2007 3, per aggiornare la mia ricerca su terapia e gestione della
esofagite eosinofila vado su PubMed e scopro che “Eosinophilic Esophagitis” non è un
termine MeSH. Cercando lo stesso termine in
maniera libera trovo 407 lavori, che diventano 13 ponendo come limiti Clinical Trial, Randomized Controlled Trial, All Child: 0-18 years
e 5 di questi sono pertinenti e successivi alla
pubblicazione della consensus 3. Uno è particolarmente interessante perché in una coorte
di 146 bambini con EE, sottoposti a SPT e ATP
per individuare quali cibi eliminare dalla dieta,
112 (il 75%) hanno risposto con una normalizzazione dei sintomi e la scomparsa della eosinofilia nell’esofago. Gli alimenti più frequentemente in causa erano uova, latte vaccino e
soia 4. Gli stessi autori, partendo dall’assunto
che la EE è molto probabilmente una reazione allergica al cibo di tipo misto IgE mediata
e non IgE mediata, in un lavoro successivo 5
hanno calcolato il valore predittivo positivo
(VPP) e negativo (VPN) di SPT e APT in un piccolo sottogruppo di 25 bambini (2-18 aa. di
età) con EE e allergia a non più di tre alimenti. Così facendo hanno trovato che in questa
coorte il VPN di SPT e APT associati è 88-100%
per tutti gli allergeni alimentari testati, tranne
che per il latte vaccino (41%). Il VPP, la sensibilità e la specificità nell’individuare i cibi che
provocano EE sono invece molto meno buoni
a seconda dei diversi cibi in causa. Si tratta di
risultati che riguardano solo un piccolo sottogruppo, niente di significativo, ma si possono
applicare alla mia paziente e mi supportano
un minimo nella scelta dietetica che il Centro
le ha proposto. In letteratura se non c’è risposta ai cortisonici inalatori e alla dieta da esclu-
I CASI DELLA RIAP
la malattia in genere si ripresenta (questo
vale anche per i cortisonici per os). Non
ci sono studi formali sull’incidenza degli
effetti avversi con questa forma di somministrazione, anche se sono parecchie le
osservazioni che ne documentano la sicurezza, tranne qualche caso di micosi locale. Non ci sono neanche studi sugli schemi
di mantenimento con i corticosteroidi topici inalatori (fluticasone e budesonide),
sulle dosi e sulla frequenza delle somministrazioni, per di più queste formulazioni
di farmaci non sono state studiate per la
somministrazione esofagea.
Uno studio ha estrapolato le dosi da quelle
utilizzate per l’asma, da allora altri hanno
usato dosi anche superiori, senza complicanze significative.
Quindi sulla base della letteratura finora disponibile e della opinione di esperti le dosi
suggerite sono 440-880 microgr al dì per i
bambini, somministrati per bocca 2-4 volte
al dì.
La somministrazione va fatta con il dispensatore del farmaco direttamente in bocca
con le labbra aderenti alla bocchetta di
erogazione e senza distanziatore. Lo spruzzo deve essere poi deglutito e non inalato
e il paziente non deve bere fino a mezz’ora
dopo l’assunzione. Questo schema di terapia deve proseguire per 6-8 settimane.
Dieta: l’esclusione degli antigeni specifici
che hanno indotto sensibilizzazione deve
essere considerata come una terapia efficace in tutti i bambini con diagnosi di EE.
Antileucotrienici e stabilizzatori di mastcellule: non ci sono prove a tutt’oggi che
questi farmaci abbiano un ruolo terapeutico in questa patologia.
Terapia antiacida è utile per completare
la diagnosi di EE.
Le dilatazioni esofagee sono utili nei pazienti con restringimento esofageo, ma c’è
MeSH (Medical Subject Headings) è il database della U.S. National Library of Medicine, in pratica un vocabolario, creato per indicizzare
gli articoli presenti su MEDLINE/PubMed. Usando i termini presenti in questo database, che viene aggiornato continuamente, è possibile
trovare articoli utili con maggiori probabilità di successo, perché il sistema MeSH consente una ricerca del termine sia nel testo, che nel
corpo dell’articolo, in maniera “intelligente”, cioè secondo criteri di indicizzazione predefiniti, e vengono cercati anche sinonimi e termini
simili, che possono essere usati per lo stesso concetto. Se ad es. cerco “sanguinamento nasale” in maniera libera, su PubMed, troverò tutti
gli articoli che citano questo termine, in qualsiasi punto dell’articolo, anche in maniera casuale e anche se l’articolo non riguarda affatto
il problema sanguinamento nasale. Ma se vado sulla sezione MeSH di PubMed e scrivo questo termine, il sistema mi risponderà che il
termine MeSH suggerito in proposito è “Epistaxis” e che usando questo termine, verranno cercati non solo tutti gli articoli che citano Epistaxis, ma anche i sinonimi come sangue dal naso e sanguinamento nasale. È possibile cercare anche una associazione di termini MeSH
(es. “Epistaxis” and “Cancer”). È possibile selezionare “sub-headings” (classificazione, diagnosi, terapia, complicanze ecc.) e “Disease
Categories” (ad es. malattie respiratorie, ORL, del naso, ecc.) che consentono di orientare meglio la ricerca. È possibile infine selezionare
se si vuole estendere la ricerca a tutto PubMed, oppure solo ai Major topics, ecc.Tutto questo consente di costruire una strategia di ricerca
mirata a ridurre il numero di articoli selezionati a quelli più pertinenti e interessanti nel minor tempo possibile.
Alice e lo speck
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I CASI DELLA RIAP
L’utilità clinica di un test diagnostico è data dall’accuratezza con cui identifica la malattia oggetto del test.
SENSIBILITÀ (S): n. positivi al test /n. dei malati totali, indica la % di malati positivi al test.
SPECIFICITÀ (Sp): n. negativi al test /n. totale dei sani, indica la % dei sani negativi al test.
Difficile trovare S e Sp del 100%, tranne che nei gold standard, ci si accontenta allora di probabilità:
VALORE PREDITTIVO POSITIVO (VPP): il n. dei positivi al test effettivamente malati, rispetto al totale dei pazienti risultati
positivi al test. Indica qual è la probabilità che il paziente con un test positivo abbia veramente la malattia oggetto
del test.
VALORE PREDITTIVO NEGATIVO (VPN): il n. dei pazienti negativi al test effettivamente sani, rispetto al totale dei pazienti risultati negativi al test. Indica qual è la probabilità che il paziente con un test negativo sia effettivamente esente
dalla malattia oggetto del test.
VPN e VPP indicano cioè la probabilità che un risultato positivo/negativo del test diagnostico rifletta la presenza/assenza di malattia.
sione, viene proposta la dieta elementare, che
è veramente dura a 10 anni.
Il follow-up della EE si basa su visite cliniche
regolari durante le quali controllare i sintomi,
l’aderenza alla terapia e la comparsa di eventuali effetti avversi. Si tratta solo di un suggerimento dettato dalla necessità di migliorare
la capacità di riconoscere le complicazioni
associate, la cui incidenza al momento non
è nota. Nei bambini andrebbe considerata
caso per caso l’opportunità di ripetere endoscopia ed esofagogramma. L’opzione che
gli autori della linea guida suggeriscono è di
ripeterle ad intervalli non inferiori alle 4 settimane, fino a che non si arrivi a controllare i
sintomi e a risolvere l’eosinofilia.
Nuovo colloquio con Alice ed i suoi genitori
Riferisco ad Alice e ad i suoi genitori che non
sono ancora disponibili schemi consolidati di
terapia e di follow-up e che data la possibilità
di ricorrenza della malattia, sarà necessario
ripetere nel tempo almeno l’endoscopia. Ma
la scelta di fare una dieta sulla base dei risultati di SPT e di APT ha qualche dato a sostegno in letteratura e quindi possiamo sperare
che, anche dopo la sospensione dei cortisonici, la malattia non torni grazie alla dieta
mirata. Insomma siamo all’inizio di un lungo
percorso da fare insieme.
Cosa ho imparato:
• la disfagia è un sintomo di allarme, che
richiede una valutazione immediata;
• il 50-80% dei soggetti con EE ha allergie
ed una sensibilizzazione ad aeroallergeni
può provocare EE;
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• nelle malattie di recente definizione come
la EE gli accertamenti possono essere numerosi (siamo nel campo del parere degli
esperti), perché non ci sono ancora algoritmi diagnostico-terapeutici consolidati,
per selezionare solo gli esami e i trattamenti essenziali;
• il ruolo di facilitatore e di fiduciario che il
pediatra può avere tra famiglia e Centro
specialistico è molto utile per una diagnosi ed un trattamento in tempi adeguati;
• questo ruolo richiede adeguate competenze comunicative ed una buona disponibilità di tempo da dedicare allo studio e
alla comunicazione.
BIBLIOGRAFIA
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Alice e lo speck