Ridotto Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) in pazienti

Ridotto Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) in pazienti
schizofrenici in assenza di una correlazione con le misure lineari
del corpo calloso: studio di Risonanza Magnetica Nucleare
Smaller Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) and absence of correlation
with callosal linear measures in schizophrenic patients:
a Magnetic Resonance Imaging study
ADELE QUARTINI*, ANGELA IANNITELLI*, FRANCESCA PACITTI**, CATIA ZUCCA*,
CLAUDIO DI BIASI***, GIANFRANCO GUALDI***, GIUSEPPE BERSANI*
*Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, III Clinica Psichiatrica, Università di Roma, La Sapienza
**Dipartimento di Medicina Interna, Università de L’Aquila
***Unità TC-RMN, I Clinica Medica, Università di Roma, La Sapienza
RIASSUNTO. Introduzione. Numerosi lavori hanno riscontrato in diversi gruppi di pazienti schizofrenici delle disfunzioni nel
transfer di informazioni tra i due emisferi. Indagini di Brain Imaging hanno evidenziato modificazioni nelle dimensioni e/o nella forma del Corpo Calloso (CC) in un elevato numero di pazienti schizofrenici, suggerendo un’eventuale base anatomica dell’alterata trasmissione, in eccesso o in difetto, tra i due emisferi telencefalici. Obiettivo dello studio è stato quello di confrontare alcune variabili morfologiche del CC, studiate con RMN, in un campione di pazienti schizofrenici e di controlli sani, e di
valutarne le possibili correlazioni con il quadro clinico. Materiali e metodo. In sezioni sagittali mediane, ottenute da immagini di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), sono stati misurati, in un campione di 20 pazienti schizofrenici ricoverati presso
la III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma La Sapienza, confrontati con 16 controlli sani, l’area del CC (CCA), l’area
cerebrale (BA), il diametro antero-posteriore del CC (LCC) ed il Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR). La valutazione psicopatologica dei pazienti è stata eseguita con la somministrazione delle scale SANS, SAPS e PANSS. Risultati. I pazienti schizofrenici presentano un significativo ridotto valore del CCBR rispetto ai controlli sani (p=0.041). Nessuna significativa correlazione è emersa tra le altre variabili in studio e tra queste ed il quadro psicopatologico. Solo nel gruppo dei controlli sani è
emersa una significativa correlazione tra CCBR e LCC (p=0.0327). Conclusioni. Lo studio documenta un valore di CCBR
più piccolo negli schizofrenici e la presenza di una correlazione positiva tra CCBR e LCC solamente nel gruppo dei controlli
sani.
PAROLE CHIAVE: Corpo Calloso (CC), schizofrenia, Risonanza Magnetica Nucleare (RMN).
SUMMARY. Introduction. Several reports have suggested that some schizophrenic patients may have dysfunction in the
transfer of information between the two cerebral hemispheres. Thus, the presence of an abnormal Corpus Callosum (CC) in
schizophrenic patients suggests a possible anatomic basis for abnormal cognition resulting from either an increase or a decrease in communications between the two cerebral hemispheres. The aim of the study was to compare MRI CC characteristics in a sample of schizophrenic patients and in a group of matched normal subjects and to investigate possible correlations
between the psychopatological status assessed by SANS, SAPS and PANSS and the CC measures. Material and Method. Using in vivo Magnetic Resonance Imaging, midsagittal scans were used to calculate CC area (CCA), Brain Area (BA), CC
length (LCC) and Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) in 20 male schizophrenic inpatients, whose psychopatological status had been previously assessed by SANS, SAPS and PANSS, and in 16 matched healthy control subjects. Results. The schizophrenic patients had a significantly smaller value of CCBR (p=0.041) than the control subjects. No correlation was found
between LCC, CCA and CCBR in schizophrenics, whilst CCBR correlated significantly with LCC (p=0.0327) only in the
healthy controls. Conclusions. The study confirms previous researches indicating a smaller CCBR in schizophrenia and, by
showing an absence of correlation between CCBR and LCC only in the patient’s group, suggests a possible role of an alterated development of such cerebral structure in schizophrenia.
KEY WORDS: Corpus Callosum (CC), schizophrenia, Magnetic Resonance Imaging (MRI).
E-mail: [email protected]
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Ridotto Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) in pazienti schizofrenici
INTRODUZIONE
Il Corpo Calloso (CC) è una formazione cerebrale
costituita da un grosso contingente di fibre commissurali tese trasversalmente tra i due emisferi telencefalici.
Si presenta sotto forma di una lamina che appare nel
fondo della scissura interemisferica quando i due emisferi telencefalici vengono divaricati. Le sue fibre, penetrando entro gli emisferi, partecipano alla costituzione della volta dei ventricoli laterali e si irradiano, in
gran parte, nel centro semiovale.
In una sezione sagittale mediana il CC appare come
una lamina quadrilatera di sostanza bianca a direzione
pressoché orizzontale, incurvata all’estremità anteriore
ed a quella posteriore. Si distinguono in esso le seguenti parti: il ginocchio, che ne costituisce la porzione riflessa anteriore e continua in una specie di cuneo, denominato rostro, che si spinge fino al davanti della commissura anteriore e di qui sulla lamina terminale che
rappresenta l’estremità anteriore del telencefalo; lo
splenio, che forma l’estremità arrotondata posteriore; il
tronco, che ne rappresenta la porzione principale, situato tra splenio e ginocchio.
Le fibre del CC originano da grandi cellule piramidali della corteccia telencefalica, spesso come collaterali di fibre di proiezione e, in genere, collegano fra loro
regioni corticali simmetriche. Le fibre del tronco possono essere distinte in superiori esterne, superiori interne, medie ed inferiori. Le fibre superiori esterne derivano dalla porzione posteriore del lobo frontale e del
lobo temporale e da tutto il lobo parietale. Le fibre superiori interne originano dal giro frontale interno, dal
lobulo paracentrale, dal precuneo, dal lobulo parietale
superiore, dal giro del cingolo e dalle porzioni marginali superiori delle circonvoluzioni pre- e postcentrali.
Dal giro frontale medio, dai tratti medi dei giri precentrale e postcentrale e dal lobulo parietale inferiore derivano le fibre medie, mentre quelle inferiori provengono dall’opercolo silviano ed, in parte, dal lobo temporale. Le fibre del ginocchio mettono in connessione
le porzioni anteriori ed orbitarie dei lobi frontali, mentre quelle dello splenio provengono dal giro temporale
medio, dal giro del cingolo, dal precuneo e, specialmente, dalla corteccia occipitale e parietale (1,2).
La possibilità di una relazione tra schizofrenia ed un
anomalo transfer d’informazione interemisferica via
CC è stata, ed è tuttora, oggetto di considerevoli studi.
Indagini di Brain Imaging hanno evidenziato modificazioni nelle dimensioni e/o nella forma del CC in un
elevato numero di pazienti schizofrenici, suggerendo
un’eventuale base anatomica dell’alterata trasmissione,
in eccesso o in difetto, tra i due emisferi telencefalici (3).
Già Rosenthal e Bigelow (4), agli inizi degli anni
settanta, evidenziavano la presenza di alterazioni
morfologiche a carico del CC in uno studio postmortem su soggetti affetti da schizofrenia.
Nel 1986, Nasrallah, et al. (5), in una delle prime indagini di Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), osservavano un ispessimento nella porzione anteriore e
media del CC in pazienti schizofrenici di sesso femminile, a conferma dei risultati autoptici.
Per contro, nel 1988 Uematsu e Kaiya (6) documentavano un aumentato spessore a carico del terzo anteriore del CC, come più frequentemente associato a pazienti schizofrenici maschi destrimani.
Nel 1990, Coger e Serafetinides (7) sottolineavano
la presenza di un “problema associato col trasferimento d’informazione fra i due emisferi cerebrali per
alcuni gruppi di schizofrenici”. Nei soggetti con esordio sintomatologico tardivo e con preponderanza di
sintomatologia positiva, il substrato funzionale sarebbe stato, infatti, un ridotto spessore del CC e, quindi,
del transfer interemisferico, mentre quelli con esordio precoce e prevalente negativizzazione avrebbero
mostrato un aumentato spessore del CC ed un eccessivo transfer. Studi successivi non confermavano tali
risultati (8).
Numerose indagini di RMN, seppure in maniera
contraddittoria (9-11), hanno documentato la presenza, in pazienti schizofrenici, di una ridotta area del CC
(CCA) (12,13) e di un minore rapporto area del CC/
area cerebrale (CCBR) (13,14). Casi di schizofrenia
sono stati descritti in associazione a disgenesie callosali (3) e a variazioni della sagoma del CC (15). Ancora,
un alterato transfer di informazione interemisferica, in
relazione alle dimensioni di specifiche parti del CC nei
soggetti schizofrenici, è stato suggerito da numerosi
studi di neuropsicologia e neurofisiologia (9,10).
Le differenti tecniche di RMN utilizzate, l’eterogeneità clinica e psicopatologica della sindrome schizofrenica, il sesso (16), la prevalenza di utilizzo della mano destra rispetto alla sinistra o viceversa (17), l’età
(18), potrebbero giustificare l’inconsistenza dei risultati tuttora acquisiti.
Obiettivo dello studio è stato quello di confrontare
le variabili morfologiche del CC fin qui descritte, studiate con RMN, in un campione di pazienti schizofrenici e di controlli sani e di valutarne le possibili correlazioni con il quadro clinico.
MATERIALI E METODO
Sono stati sottoposti ad esame di RMN cerebrale 36
soggetti destrimani, di sesso maschile, di cui 20 pazienti
con diagnosi di schizofrenia secondo i criteri del DSMIV (19) (Paranoide, n=7; Indifferenziata, n=6; Disorga-
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Quartini A, et al.
nizzata, n=4; Catatonica, n=3), ricoverati presso il reparto della III Clinica Psichiatrica dell’Università di Roma
La Sapienza, e 16 controlli sani. L’età media dei soggetti
in anni è stata di 29.6 ± 9.2 per i pazienti schizofrenici e
di 29.26 ± 6.26 per i controlli sani. L’età di esordio della
malattia era di 19.08 ± 3.99, la durata media di questa di
9.08 ± 7.54. La valutazione psicopatologica è stata condotta mediante la somministrazione delle seguenti rating
scales: Scale for the Assessment of Positive Symptoms
(SAPS), Scale for the Assessment of Negative Symptoms
(SANS) e la Positive and Negative Sindrome Scale
(PANSS) (20). Tutti i pazienti avevano assunto terapia
neurolettica.
Il gruppo di controllo era costituito da 16 soggetti sani, che avevano effettuato un esame di RMN per sospette lesioni da trauma cranico, risultati poi negativi sia clinicamente sia con esame RMN.
Criteri di esclusione per tutti i partecipanti allo studio
sono stati: presente o passato abuso di alcool e/o stupefacenti, ischemie cerebrali, demenza, epilessia, morbo di
Parkinson o anamnesi positiva per altre malattie neurologiche, pregressi interventi di neurochirurgia, ritardo
mentale e qualsiasi altra condizione controindicante
un’indagine RMN. Tutti i soggetti hanno rilasciato il loro
consenso informato allo studio.
Gli esami di RMN sono stati eseguiti con un Magnetom Siemens operante ad alto campo, con potenza del
magnete di 1.5 Tesla. Sono state eseguite sezioni nei tre
piani dello spazio, utilizzando sequenze di tipo SpinEcho (SE) ed Inversion Recovery (IR), pesate in T1 e T2
e in Densità Protonica (DP). Le sezioni sagittali SE pesate in T1 (tempo di ripetizione TR = 600 msec; tempo di
eco TE = 15 msec) sono state effettuate con uno spessore delle fette di 4 mm.
La sezione sagittale mediana è stata utilizzata per il
calcolo delle misurazioni dell’area del CC (CCA), dell’area cerebrale (BA), del CCBR e del diametro anteroposteriore del CC (LCC) (Figura 1). Criteri per un corretto riconoscimento della sezione sono stati: 1) il riconoscimento di distinti limiti tra CC e sostanza cerebrale
vicina; 2) la visualizzazione di un chiaro corso dell’acquedotto di Silvio; 3) la precisa delimitazione delle creste dei giri corticali anteriori e posteriori al CC; 4) la visualizzazione della ghiandola pineale e di quella pituitaria (21).
Le misurazioni sono state eseguite in cieco rispetto alla diagnosi da due differenti operatori (interrater-reliability = 0.9), attraverso l’impiego di un processore semiautomatico (Bioscience Software Research). Tutte le misure sono state corrette in considerazione dell’unità di misura dell’immagine di RMN utilizzata.
Prima di procedere all’elaborazione statistica per tutte le misurazioni effettuate, sono state eseguite delle correzioni, relative alla variabilità individuale, delle strutture esaminate usando la seguente formula: misure lineari
corrette di LS = LS/ LCI x K, dove LS indica il valore del-
Figura 1. Sezione sagittale mediana di RMN cerebrale. Nel riquadro
centrale è indicato il Corpo Calloso con il valore medio della sua
lunghezza (LCC) nel gruppo dei pazienti schizofrenici
la dimensione esaminata (per es. LCC), LCI rappresenta
la Larghezza Cerebrale Individuale (per il piano della
misurazione) e K è una costante (=100).
I dati raccolti sono stati analizzati statisticamente utilizzando il test t di Student, al fine di valutare differenze
eventuali tra le misure del CC negli schizofrenici e nei
controlli sani. Il coefficiente di correlazione del momento-prodotto di Pearson è stato impiegato per verificare la
possibile relazione tra le differenti misurazioni neuroanatomiche.
RISULTATI
La misura media del CCBR ± SD è risultata pari a
8.52 ± 1.00 negli schizofrenici ed a 9.25 ± 1.05 nei controlli sani, con una differenza significativa tra i due
gruppi analizzati (p=0.041), come mostrato dal test t di
Student (Tabella 1).
Tabella 1. Test t
Soggetti
LCC ± S.D.
CCA ± S.D. CCBR(% ) ± S.D.
Schizofrenici
(n=20)
Controlli
(n=16)
P
7.401 ± 0.588
622.2 ± 115.2
8.52 ± 1.00
7.793 ± 1.136
625.4 ± 135.5
9.25 ± 1.05
0.22
0.93
0.041*
Misure di CCA (mm2), LCC (cm) in pazienti con schizofrenia e
controlli.
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Ridotto Corpus Callosum Brain Ratio (CCBR) in pazienti schizofrenici
Non è stata trovata alcuna correlazione significativa
tra LCC, le misure della CCA (p=0.1233) ed i valori
del CCBR (p=0.92) nel campione dei pazienti schizofrenici, mentre una correlazione positiva è stata trovata tra CCBR e LCC nel gruppo dei soggetti sani
(p=0.0327) (Tabella 2).
Tabella 2. Coefficiente di correlazione di Pearson
LCC
Schizofrenici
(n=20)
Controlli
(n=16)
Schizofrenici
(n=20)
Controlli
(n=16)
Schizofrenici
(n=20)
Controlli
(n=16)
CCA
CCBR
LCC
CCA
CCBR
P=0.123
P=0.40
P=0.42
P=0.07
P=0.92
P=0.40
P=0.032*
P=0.07
P=0.123
P=0.92
P=0.42
P=0.032*
*Sono indicati i valori dei coefficienti di Pearson tra le variabili in
studio nel confronto tra il campione di schizofrenici e quello dei
controlli sani.
CONCLUSIONI
In accordo con quanto riportato in letteratura, i dati emersi dal nostro studio non indicano una riduzione
di LCC o di CCA nei soggetti schizofrenici rispetto ai
controlli sani (9-11). In linea con questi studi (10,11),
non è stata trovata alcuna correlazione positiva tra le
misure ottenute ed i punteggi delle scale della psicopatologia. A conferma delle conclusioni di Rossi, et al.
(13), il presente lavoro documenta un valore di CCBR
più piccolo negli schizofrenici e, dato nuovo, la presenza di una correlazione positiva tra CCBR e LCC solamente nel gruppo dei controlli sani.
Questi risultati lasciano pensare ad un diffuso alterato sviluppo delle strutture cerebrali nella schizofrenia, con l’assenza di un equilibrio tra CCBR, CCA e
LCC, valori che sembrano comportarsi come variabili
indipendenti. Solamente nei soggetti sani l’aumento di
CCBR è seguito da una modica riduzione di CCA
(p=0.07) e da una significativa riduzione di LCC
(p=0.032), come a prevenire una eccessiva e forse esagerata crescita del CC durante le differenti fasi dello
sviluppo cerebrale. Tra i pazienti schizofrenici, invece,
la riduzione di CCBR non è seguita da un aumento di
CCA (p=0.40) né di LCC (p=0.92).
In accordo con quanto riportato da Rossi, et al. (13),
tale discrepanza potrebbe essere determinata dalla
presenza nei sani di un bilanciamento tra CCBR, CCA
ed LCC durante un periodo critico di sviluppo embrionale; tale bilanciamento sarebbe impedito negli
schizofrenici, da cui potrebbe derivare una riduzione
di CCBR senza una modificazione compensatoria di
CCA e di LCC.
Secondo la teoria del maldevelopment cerebrale, è
possibile ipotizzare che la presenza di qualche fattore
patogenetico possa giocare un ruolo di primo piano
nelle prime fasi di sviluppo embriologico del Sistema
Nervoso Centrale (SNC). D’altra parte, considerando
che alterazioni del CC sono state riportate in associazione a numerose anomalie cerebrali e considerando
che lo stesso sviluppo del CC è intimamente associato
a quello di altre strutture cerebrali (il fornice, la commisura ippocampale, il setto pellucido, il giro del cingolo, ecc.), puo essere ipotizzabile che fattori patogenetici attivi nel determinare alterazioni in differenti
aree del SNC possano essere ugualmente attivi durante la formazione del CC.
Alla luce di quanto finora esposto, risulterebbe interessante sia valutare l’importanza del CC come principale struttura d’associazione interemisferica, nello
sviluppo e nel funzionamento delle restanti strutture
cerebrali, sia svolgere ulteriori ricerche su quelle aree
del CC (rostro, ginocchio, corpo, istmo, splenio) possibili sedi di anomalie al fine di comprendere meglio
l’implicazione di tale struttura nella patogenesi della
schizofrenia.
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