Attuali concetti sull`impiego di idrocortisone in infusione continua

Editoriale
Vol. 97, N. 1, Gennaio 2006
Pagg. 32-36
Attuali concetti sull’impiego di idrocortisone in infusione continua
nella polmonite grave acquisita in comunità
Marco Confalonieri, Roberto Trevisan
Riassunto. Nonostante i progressi della terapia antibiotica e di supporto, la mortalità dei
pazienti con grave polmonite acquisita in comunità, ricoverati in terapia intensiva, rimane alta, specialmente se si sviluppa sepsi con le sue complicanze. È pertanto cruciale
individuare precocemente la gravità della polmonite allo scopo di ottimizzare monitoraggio e terapia per i pazienti. Studi sulle concentrazioni polmonari e plasmatiche di citochine in pazienti con polmonite mostrano una compartimentalizzazione della risposta flogistica, che raramente appare nel plasma o persiste nel tempo. Nel caso di polmoniti gravi, la flogosi fuoriesce dal polmone, in particolare i livelli di IL-6 e PCR aumentano
persistentemente nel sangue periferico, e questo si associa ad una prognosi peggiore e
possibile sviluppo di complicanze legate alla sepsi. L’idrocortisone e altri glucocorticoidi
hanno un potente effetto modulatore sulla flogosi e sull’equilibrio tra fattori pro- ed anti-infiammatori. Recenti studi clinici randomizzati suggeriscono l’impiego di infusione
prolungata di basse dosi di idrocortisone non solo nella sepsi conclamata, ma ancora più
precocemente nelle polmoniti acquisite in comunità di grado severo, allo scopo di accelerare la risoluzione della polmonite stessa e prevenire lo sviluppo di complicanze legate alla sepsi. Tale strategia terapeutica sembra anche ridurre significativamente la durata
della ventilazione meccanica, la degenza ospedaliera e la mortalità intra-ospedaliera.
Parole chiave. Idrocortisone, insufficienza respiratoria acuta, polmonite acquisita in
comunità, sepsi grave.
Summary. Prolonged infusion of hydrocortisone in patients with severe community acquired
pneumonia.
Despite advances in antimicrobial therapy and supportive measures, mortality for patients with severe community-acquired pneumonia admitted to the intensive care unit remains high, especially in case of development of sepsis with its complications. So, the early detection of the severity of pneumonia is crucial to achieve an optimal monitoring and
treatment of the patients. Studies of serum and lung cytokines levels in patients with
pneumonia show a compartimentalized response, that rarely appears in the serum. In
case of severe community-acquired pneumonia inflammation spill over from the lungs,
particularly there is a persistent increase of IL-6 and CRP in serum, and this is associated with a worst prognosis and possible development of sepsis-related complications. Hydrocortisone and other glucorticoid agents have a powerful modulating effect on inflammation and balance between pro- and anti-inflammatory factors. Recent randomized controlled clinical trials on patients with severe community acquired pneumonia support the
use of prolonged infusion of low doses of hydrocortisone to accelerate the resolution of the
pneumonia and prevent the development of complications due to sepsis. Moreover, this
therapeutic approach seems to be associated with a significant reduction in duration of
mechanical ventilation, in length of hospital stay and mortality in hospital.
Key words. Acute respiratory failure, community-acquired pneumonia, hydrocortisone,
severe sepsis.
Struttura Complessa Pneumologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Trieste.
Pervenuto il 3 giugno 2005.
M. Confalonieri, R. Trevisan: Idrocortisone in infusione continua nella polmonite grave acquisita in comunità
Introduzione
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mia e azotemia, alterazione del sensorio. È stato
osservato che i criteri proposti per la classificazioLa polmonite infettiva acuta nel paziente non
ne di severità, pur se dotati di elevata sensibilità,
immunodepresso ha un ampio spettro di gravità:
possono avere una specificità bassa7. Il rapporto
PaO2/FiO2<250 può avere
più frequentemente può
un elevato valore predittiessere considerata una
vo positivo, ed a nostro papatologia curabile a domiI l t r a t t a m e n t o c o n i n f u s i o n e c o n t i n u a a b a srere dovrebbe essere di recilio, ma è anche la prinse dosi con idrocortisone per una settimana
gola presente in ogni valucipale causa di infezione
in aggiunta alla terapia antimicrobica contazione di gravità, pur con
acquisita in comunità che
3
venzionale è stato recentemente proposto ,
la nota limitazione che tarichiede il ricovero in tes
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le indice non può essere
rapia intensiva1). Mentre
c h e e d i s t u d i c l i n i c i c o n t r o l l a t i r a n d o m i z z aapplicato con pari valore
l’approccio diagnostico-teti, allo scopo di ridurre le complicanze sepsidi predittività in presenza
rapeutico classico tende a
correlate della polmonite grave acquisita in
di patologie respiratorie
privilegiare gli aspetti micomunità e la mortalità ad esse associata.
croniche invalidanti (es.
crobiologici e antibiotici,
BPCO).
studi recenti hanno evidenziato le potenzialità
patogene della componente flogistica sistemica
Razionale dell’uso prolungato
nella polmonite grave. In effetti, nonostante i prodei cortisonici a basse dosi
gressi della terapia antibiotica e di supporto, la
nelle polmoniti gravi acquisite in comunità
mortalità dei pazienti con grave polmonite acquisita in comunità ricoverati in Terapia Intensiva riL’infiammazione in corso di polmonite infettiva
mane alta, dal 22 al 54%2, specialmente se si svitende di solito ad essere localizzata nel polmone
luppa sepsi con le sue complicanze [shock settico,
che cerca di compartimentalizzare la risposta flosindrome da distress respiratorio dell’adulto
gistica nel sito di infezione. Questa prima risposta
(ARDS), o sindrome da disfunzione multiorgano
infiammatoria ha effetti benefici che aiutano la
(MODS)].
guarigione, ma in alcuni casi avviene un’alterazione dei meccanismi di regolazione, per cui le citochine infiamatorie prendono il sopravvento su
Riconoscimento della polmonite grave
quelle anti-infiammatorie con diffusione della floacquisita in comunità
gosi oltre il sito di infezione e trasformazione della patologia da locale a sistemica. Studi sulle conDato che solo alcune polmoniti acquisite in cocentrazioni plasmatiche e su liquido di lavaggio
munità presentano caratteristiche di severità pobronchiolo-alveolare (BAL) delle concentrazioni di
tenzialmente pericolose per lo sviluppo di complicitochine nei pazienti con polmonite hanno docucanze letali, il tempestivo riconoscimento di una
mentato come la maggior parte delle polmoniti non
polmonite come polmonite «grave» rimane un resevere presenta flogosi localizzata ed autolimitanquisito fondamentale per adeguati monitoraggio e
te, mentre i pazienti che sviluppano polmonite setrattamento da riservarsi ad ambiente idoneo come
vera mostrano aumento dei livelli di citochine non
le Unità di terapia intensiva respiratoria (UTIR) o
solo nel BAL, ma anche e soprattutto a livello sile Unità di Rianimazione. Si tratta infatti di pastemico8. In particolare, le concentrazioni di citozienti in condizioni critiche, caratterizzate da insufficienza respiratoria totalmente o parzialmente
chine si mantengono elevate nel tempo in quei parefrattaria alla sola ossigenoterapia, pazienti che
zienti che sviluppano dapprima una condizione di
necessitano di monitoraggio polifunzionale e freSIRS (sistemic inflammatory reaction sindrome)
quentemente anche di supporto ventilatorio sia
che evolve in sepsi complicata (shock settico,
non invasivo che tradizionale. Negli ultimi 10-15
ARDS, MODS). Tra i pazienti con polmonite seveanni, diversi tentativi di identificare criteri utili
ra acquisita in comunità, coloro che decedono, difper definire la gravità di una polmonite comunitaferentemente da coloro che sopravvivono, mostraria sono stati per lo più indirizzati ad orientare la
no un persistente incremento dell’interleuchina 6
scelta del medico sulla necessità di ospedalizzazio(IL-6) plasmatica9. Nella pratica clinica può essene, come lo Score System proposto da Fine, nello
re utilizzata la misurazione seriata della proteina
studio PORT4. Le Società scientifiche pneumologiC reattiva (PRC) plasmatica, la cui sintesi epatica
che americana e britannica5,6 hanno meglio definidipende in gran misura dalla IL-6 e che, come riportato da Smith e coll10, si mantiene elevata in
to i criteri per cui un paziente con polmonite deve
ricevere monitoraggio e trattamento intensivi: nequei pazienti con polmonite che hanno una evolucessità di ventilazione meccanica e/o presenza di
zione negativa, mentre decresce rapidamente in
shock settico, ovvero ipotensione arteriosa, infilquei pazienti che rispondono alla antibioticoteratrati multilobari e indice di ossigenazione
pia.
PaO2/FiO2 < 250mmHg. Inoltre dovrebbero essere
I glucocorticoidi, i più importanti inibitori napresi in considerazione anche la presenza di tachiturali dell’infiammazione, non sono sempre efficapnea (frequenza respiratoria >30 atti/minuto) e seci nella soppressione degli stati infiammatori signi di distress respiratorio, aumento di creatininestemici a rischio per la vita.
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Recenti Progressi in Medicina, 97, 1, 2006
È attualmente noto che a livello cellulare, il fattore di trascrizione fattore nucleare-κB (NF-κB) –
attivato da segnali infiammatori – e il recettore per
i glicorticoidi α (GRα) – attivato dai glicocorticoidi
endogeni o esogeni – hanno funzioni diametralmente opposte (stimolazione vs. inibizione) nella
regolazione dell’infiammazione. Una volta attivati,
NF-κB e GRα possono reciprocamente inibirsi l’un
l’altro tramite un’interazione proteina-proteina che
previene il loro legame al DNA e la successiva attività transcrizionale. L’attivazione in eccesso rispetto alla capacità di legame (inibitoria) di uno dei
fattori di trascrizione rispetto all’altro devia le risposte cellulari verso un’aumentata (disregolata) o
ridotta (regolata) trascrizione di mediatori dell’infiammazione nel tempo11. Studi longitudinali hanno dimostrato un aumento progressivo dell’attivazione di NF-κB nel tempo in colture di cellule ematiche mononucleate provenienti da pazienti non
sopravvissuti a shock settico e in leucociti periferici di donatori normali stimolati in vitro con campioni seriati di plasma proveniente da pazienti non
sopravvissuti per ARDS indotta da sepsi12,13.
Meduri e coll.11 hanno recentemente dimostrato che colture di leucociti da sangue periferico di
soggetti normali esposte a campioni di plasma proveniente da pazienti con ARDS evolutivo trattati a
lungo con metilprednisolone mostravano sia un
aumento progressivo del legame citoplasmatico di
GRα a NF-κB, sia una concomitante riduzione del
legame di NF-κB al DNA e della trascrizione di
TNF-α e IL-1β. Similmente, un altro studio ha riportato una significativa riduzione dell’attività di
NF-κB nel tempo in colture di cellule mononucleate ottenute da sangue periferico di un paziente con
shock settico che aveva ricevuto terapia con idrocortisone14. Nello studio ARDS, i pazienti trattati
con metilprednisolone, rispetto ai controlli, avevano una progressiva e sostenuta riduzione dei valori circolanti di TNF-α, IL-1β, e IL-6. Analogamente, in pazienti con shock settico, alcuni studi hanno dimostrato che l’infusione con idrocortisone
provoca una significativa riduzione dei valori circolanti delle proteine trascritte dal fattore nucleare NF-κB (fosfolipasi A2, IL-6, IL-8, selectina-E solubile) e di PCR, mentre dopo sospensione della terapia è stato osservato un effetto rebound per tutti
questi mediatori15-17. Questo ultimo rilievo sottolinea la breve durata dell’azione anti-infiammatoria
dell’idrocortisone e l’importanza del trattamento
prolungato ai fini di raggiungere un controllo sostenuto dell’infiammazione sistemica.
Studi clinici sull’uso dei cortisonici
nei pazienti critici con polmonite grave
ed infiammazione sistemica
La presenza di una resistenza tessutale ai corticosteroidi indotta dalla flogosi sistemica e/o un’inadeguata secrezione adreno-corticale degli stessi potrebbe spiegare perché alcuni studi clinici che avevano sperimentato i cortisonici ad elevate dosi per
breve periodo non avessero avuto risultati positi-
vi18, mentre più recenti trial randomizzati hanno
evidenziato efficacia e sicurezza del trattamento
prolungato con glucocorticoidi a dosi da basse a moderate in pazienti con shock settico catecolaminedipendente19,20, severa polmonite da Pneumocystis
carinii 21, SARS o sindrome respiratoria acuta severa22, e ARDS non rispondente a terapia convenzionale23. In questi studi, i pazienti randomizzati a
prolungata terapia glucocorticoide, diversamente
dai controlli, avevano una significativa riduzione
nel tempo dei livelli di citochine infiammatorie circolanti24. Per quanto riguarda le polmoniti gravi acquisite in comunità, un recente studio retrospettivo
ha riportato che, tra i pazienti con polmonite comunitaria severa in ventilazione meccanica, quelli cui
veniva somministrato metilprednisolone per 9±7
giorni (per lo più per ottenere broncodilatazione)
avevano una risposta infiammatoria sistemica e
polmonare attenuata e tendenzialmente una minor
mortalità (36% vs. 67%; p=0,37)25.
Lo studio clinico più importante sull’uso dei cortisonici nelle polmoniti gravi acquisite in comunità
è apparso nel 2005 sulla maggiore rivista scientifica in ambito respiratorio3.
In questo studio multicentrico i pazienti ricoverati in UTIR o in Terapia Intensiva per polmonite
severa acquisita in comunità, oltre a ricevere antibioticoterapia secondo le linee-guida, sono stati
randomizzati per un’infusione continua di idrocortisone o placebo. L’idrocortisone è stato somministrato in bolo e.v. di 200-mg seguito da infusione
continua a 10 mg/h per 7 giorni. Gli end-point primari dello studio erano il miglioramento del rapporto PaO2:FiO2 (PaO2:FiO2 >300 o aumento 6100
dall’arruolamento), del punteggio MODS (sindrome da disfunzione multi-organo) al giorno 8 e la riduzione dell’insorgenza di shock settico ritardato.
Sono stati inclusi nello studio quarantasei pazienti. All’ingresso nello studio, il gruppo randomizzato
per ricevere idrocortisone aveva un ridotto
PaO2:FiO2, un punteggio radiografico del torace superiore e un’aumentata concentrazione di proteina
C reattiva (PCR). Il giorno 8, i pazienti trattati con
idrocortisone avevano, in confronto ai controlli, un
significativo miglioramento del rapporto PaO2:FiO2
(p=0,002), del punteggio radiografico (p<0,0001),
una significativa riduzione dei livelli di PCR
(p=0,01), del punteggio MODS (p=0,003), e ridotta
insorgenza di shock settico (p=0,001). La terapia
con idrocortisone è risultata associata con una significativa riduzione della durata della degenza
ospedaliera (p=0,03) e della mortalità (p=0,009).
DISCUSSIONE
Un’attenta valutazione della letteratura suggerisce come il mancato riscontro di effetti benefici
con glucocorticoidi nei trial precedenti che avevano usato alte dosi di cortisonici per tempo limitato
in pazienti con sepsi e iniziale ARDS potrebbe esser dovuto molto probabilmente alla breve durata
del trattamento cortisonico.
M. Confalonieri, R. Trevisan: Idrocortisone in infusione continua nella polmonite grave acquisita in comunità
Tra i tanti studi che supportano questa ipotesi,
un trial randomizzato in pazienti con polmonite severa acquisita in comunità ha riscontrato come una
singola dose di idrocortisone (10 mg/kg) somministrata prima degli antibiotici non abbia alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di TNF-α 24.
Nonostante il dosaggio e la durata della terapia
con idrocortisone nel nostro studio siano simili a
quelli utilizzati in un recente studio randomizzato
in pazienti con shock settico, il trattamento dei nostri pazienti è stato iniziato molto più precocemente nel corso della sepsi per accelerare la risoluzione della polmonite e prevenire l’insorgenza
delle complicanze legate alla sepsi. A questo riguardo, il trattamento con idrocortisone si è dimostrato molto efficace, dato che i pazienti sono migliorati più rapidamente dei controlli sia come
scambio gassoso sia radiograficamente e dato che
nessuno dei soggetti trattati con cortisonico ha sviluppato shock settico ritardato o ARDS.
La relazione tra la riduzione dei livelli di PCR
e l’assenza di mortalità e di complicanze legate alla sepsi confermano il concetto che il contenimento della infiammazione sistemica è una fondamentale priorità nella terapia dei pazienti con polmonite grave acquisita in comunità. La evoluzione nel
tempo della risposta infiammatoria può informare
sulla necessità di aggiungere una terapia immunomodulatrice come l’infusione continua di idrocortisone, dato che l’incremento persistente di IL6 e PCR si associa ad una prognosi peggiore.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Conclusioni
I dati emersi dalla letteratura scientifica degli
ultimi anni25 ed i risultati preliminari di un
recente studio randomizzato in pazienti con
polmonite severa acquisita in comunità3 sostengono l’originale ipotesi che il controllo dell’infiammazione con infusione prolungata di
basse dosi di idrocortisone accelera la risoluzione della polmonite e previene lo sviluppo di
complicanze legate alla sepsi. In questo studio, un ciclo di sette giorni di infusione continua di idrocortisone a basse dosi era associato
a una significativa riduzione della durata della ventilazione meccanica, della degenza ospedaliera e della mortalità intra-ospedaliera.
13.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Marco Confalonieri
Azienda Ospedaliera-Universitaria
Struttura Complessa Pneumologia
Strada di Fiume, 447
34100 Trieste
E-mail: [email protected]
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