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G It Diabetol Metab 2015;35:77-84 Rassegna La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete mellito di tipo 2: dalle variazioni della geometria e funzione allo scompenso cardiaco conclamato RIASSUNTO G. Cioffi1, P. Faggiano2, A. Rossi3 1 Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca, Trento; 2Unità di Cardiologia, Spedali Civili di Brescia, Brescia; 3Divisione di Cardiologia, Dipartimento di Medicina, Università e Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Verona Corrispondenza: dott. Giovanni Cioffi, Dipartimento di Cardiologia, Casa di Cura Villa Bianca, via Piave 78, 38100 Trento e-mail: [email protected] G It Diabetol Metab 2015;35:77-84 Pervenuto in Redazione il 13-01-2015 Accettato per la pubblicazione il 02-02-2015 Parole chiave: diabete mellito, funzione ventricolare sinistra, massa ventricolare sinistra, scompenso cardiaco Key words: diabetes mellitus, left ventricular function, left ventricular mass, heart failure I processi fisiopatologici attraverso i quali un cuore con funzione normale passa a una condizione di scompenso cardiaco (SC) in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2 (DM) sono complessi e multifattoriali. È ben noto che il ventricolo sinistro di un paziente con DM tende gradualmente a rimodellare in modo concentrico aumentando lo spessore parietale e mantenendo invariati i diametri cavitari. L’aumento della massa e/o dello spessore relativo di parete che ne deriva compensano l’aumento della pressione sistolica intracavitaria causata dall’aumento della pressione arteriosa, delle resistenze vascolari, dalla ridotta compliance ed elasticità arteriosa (tutte condizioni tipicamente presenti nel DM), e mantiene livelli di stress telesistolico ventricolare sinistro (VS) tali da preservare la funzione sistolica. Questo equilibrio, comunque, non sempre si realizza: il DM è spesso accompagnato da una crescita eccessiva di massa VS, una condizione patologica chiamata “massa inappropriata”, la quale è un potente predittore di SC e morte nei pazienti con DM. Fattori emodinamici e non emodinamici sono coinvolti in questi processi di mal adattamento. Tra quelli emodinamici ricordiamo l’ipertensione arteriosa (che coesiste in oltre ¾ dei casi con il DM) che induce un aumento del post-carico VS che può stimolare la crescita della massa, l’alterazione di base per la progressione della disfunzione sistolica VS asintomatica nello SC in questi pazienti. Nei soggetti diabetici studiati in prevenzione primaria, l’associazione tra disfunzione sistolica VS misurata come accorciamento centroparietale e mortalità cardiovascolare (principalmente per SC) è indipendente e più potente della presenza di geometria/ipertrofia concentrica VS, il che suggerisce che la disfunzione sistolica asintomatica VS è espressione di deficit contrattile, non meramente il risultato di un’alterata geometria VS. Come accennato, fattori non emodinamici quali predisposizioni genetiche e ambientali, variazioni intra-miocardiche di vie metaboliche legate alla crescita muscolare (per esempio l’insulino-resistenza, l’endotelina, i prodotti finali della glicazione e altri stressor neuro-ormonali) concorrono allo sviluppo di eccesso di massa e disfunzione sistolica VS. Queste condizioni sono anche fortemente associate al grado d’insufficienza renale cronica frequentemente presente nei pazienti con DM: degna di nota è l’evidenza che l’impatto negativo dell’ec- 78 G. Cioffi et al. cesso di massa e disfunzione sistolica VS asintomatica nello sviluppo di SC e mortalità cardiovascolare, rimane rilevante anche considerando il peso che ha l’insufficienza renale cronica nella genesi di questi gravi eventi clinici. Altri fattori non emodinamici che possono contribuire a spiegare il legame tra eccesso di massa, disfunzione sistolica asintomatica, SC e mortalità cardiovascolare sono condizioni cliniche DM-correlate quali la carenza di vitamina D, l’obesità, la sindrome delle apnee notturne, la sindrome metabolica e/o l’ipertrigliceridemia isolata. SUMMARY Left ventricular systolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus: from asymptomatic changes in geometry and function to overt heart failure The pathophysiologic processes leading a normal heart to chronic heart failure (HF) in patients with diabetes mellitus (DM) are complex and multifactorial. The left ventricle (LV) gradually remodels concentrically by increasing the wall thickness while the chamber volume remains almost unchanged. The increase in LV mass and relative wall thickness compensates the high intra-cavitary systolic pressure resulting from the increased blood pressure, vascular resistance, reduced arterial compliance and elasticity – all conditions typically present in patients with DM – normally maintaining LV systolic stress at a level that preserves LV systolic function. Sometimes, however, this balance is not achieved. DM is often accompained by excessive LV mass growth, a pathologic condition referred to as “inappropriately high LV mass” (iLVM), and a strong prognosticator of HF and death in these patients. Hemodynamic and non-hemodynamic factors are involved in these maladaptive compensatory processes. Hemodynamic mechanisms include arterial hypertension (which is seen in more than three-quarters of DM patients), increasing the LV afterload which contributes to stimulating the LV mass growth, the baseline disorder for the progression of LV dysfunction to HF in these patients. In DM patients studied in primary prevention, the relation between impaired LV systolic function measured as midwall shortening and CV deaths (mainly due to HF) is independent of and stronger than LV concentric geometry and/or hypertrophy; this suggests asymptomatic LV systolic dysfunction is an expression of contractile myocardial dysfunction, not merely a result of altered LV geometry. Non-hemodynamic conditions for LV mass growth in patients with DM, iLVM and LV dysfunction include genetic and environmental factors and changes in intra-myocardial metabolic pathways linked to muscle growth (e.g. insulin resistance, endothelin, advanced glycation end products and other neuro-hormonal stressors). These conditions are also closely related to chronic kidney disease (CKD) in DM patients. iLVM tends to parallel kidney dysfunction and — more important — its adverse impact on HF and CV mortality risk remains significant even after adjustment for CKD, which is a strong risk factor for adverse CV outcomes. Other non-hemodynamic conditions too can per se favor the development of HF in DM patients: they include vitamin D deficiency, obesity, obstructive sleep apnea syndrome, metabolic syndrome and/or isolated hypertriglyceridemia. Introduzione Il diabete mellito di tipo 2 (DM) è una condizione clinica associata a un incremento significativo di rischio per scompenso cardiaco (SC) e malattia coronarica e morte cardiovascolare (CV) con un’incidenza di nuovi casi che sta assumendo rapidamente dimensioni epidemiche a causa dell’aumento dell’età media della popolazione mondiale e dell’obesità(1,2). Numerosi studi realizzati nelle ultime 3 decadi hanno dimostrato la presenza di un’elevata quota di pazienti diabetici con disfunzione asintomatica della fase diastolica ventricolare sinistra (VS) in soggetti con normale frazione d’eiezione (FEVS), suggerendo (la storia dirà in modo affrettato) che il danno miocardico nei soggetti con DM si realizzi primariamente ed esclusivamente (almeno nella fase iniziale e intermedia della malattia) a livello dei processi che attengono alla fase diastolica, piuttosto che sistolica VS(3-7). In questa rassegna cercheremo di descrivere la storia naturale della geometria e funzione sistolica VS di un cuore battente in un paziente con DM, partendo dalle precoci variazioni che avvengono durante la fase asintomatica della cardiopatia diabetica fino alla fase avanzata dello scompenso cardiaco conclamato. Variazioni asintomatiche della geometria e funzione VS nel paziente diabetico Nei pazienti con DM, la geometria VS si modifica progressivamente tendendo a rimodellare in modo concentrico attraverso un aumento dello spessore delle pareti(8,9) e spesso anche della massa cardiaca. Nella pratica clinica questo comportamento si riscontra molto frequentemente alla valutazione ecocardiografica. Infatti, una condizione di rimodellamento concentrico o ipertrofia concentrica è presente in circa la metà dei soggetti con DM senza storia di cardiopatia(10). Le alterazioni emodinamiche indotte dal DM (aumento della rigidità arteriosa, delle resistenze periferiche, della pressione arteriosa che è presente in oltre l’80% dei soggetti diabetici)(11,12) certamente giocano un ruolo importante nelle variazioni della geometria VS sopra descritte, ma ne spiegano solo in parte la genesi. È stata dimostrata, in soggetti con DM, la mancanza di correlazione tra i parametri ecocardiografici e i livelli pressori arteriosi(13), suggerendo la presenza di cause addizionali a quelle emodinamiche (stressor neuro-ormonali, predisposizioni genetiche e ambientali, fattori di crescita miocardica, fattori che inducono fibrosi e apoptosi quali citochine e proto-oncogeni, attivazione del sistema renina-angiotensinaaldosterone, insulino-resistenza, endotelina, prodotti finali della glicazione) che possano portare alla produzione di un eccesso di massa miocardica VS(14-16). Questa condizione, che consiste in una crescita di tessuto miocardico che eccede quella necessaria a compensare il carico emodinamico VS, è stata analizzata in diversi studi(17-23) ed è stata definita “massa inappropriata”, valutata come rapporto tra massa misurata e massa predetta nel singolo paziente (calcolata in base all’altezza corporea, sesso e lavoro cardiaco). La presenza di massa inappropriata è stata diagnosticata in una rilevante quota di pazienti con ipertensione arteriosa o stenosi aortica ed è associata a un profilo di elevato rischio per eventi CV e a una prognosi sfavorevole(17-23). Recentemente, in uno studio il cui scopo era quello di valutare specificamente la La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete mellito di tipo 2 79 Fattori emodinamici • Ipertensione arteriosa • Rigidità arteriosa • Aumento resistenze periferiche Aumento della massa Geometria concentrica Figura 1 Evoluzione del cuore diabetico da una normale geometria e funzione verso l’ipertrofia concentrica e la disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica. Fattori emodinamici e non emodinamici sono alla base dei processi fisiopatologici che sottendono a tali fenomeni di mal adattamento del tessuto miocardico nei pazienti diabetici. RAA: renina-angiotensina-aldosterone. Diabete mellito Riduzione contrattilità Aumento della massa Riduzione contrattilità Eccesso di massa (fibrosi) Massa inappropriata prevalenza e i fattori associati alla massa inappropriata nei pazienti con DM in prevenzione primaria(24), abbiamo studiato 708 soggetti diabetici senza cardiopatia nota e valutato la presenza di massa inappropriata con ecocardiografia transtoracica definita come rapporto tra massa misurata e predetta > 28%(18-21). La massa inappropriata era presente in 166 soggetti (23%) e associata al sesso femminile e ai fattori che definiscono la sindrome metabolica quali un aumentato indice di massa corporea e l’ipertrigliceridemia. Inoltre, analizzando i pazienti arruolati nel “Verona Study”, abbiamo più recentemente dimostrato che la massa inappropriata è un indice prognostico negativo indipendente per mortalità CV anche nei soggetti con DM, e ha in questi soggetti un potere prognostico addizionale rispetto ai tradizionali fattori di rischio(25). Le ragioni di questi risultati sono in grande parte dovute al fatto che la condizione di “massa inappropriata” si concretizza prevalentemente nei soggetti con geometria concentrica e disfunzione sistolica VS asintomatica(19,23,26) (Fig. 1). Dalle alterazioni della geometria alla disfunzione sistolica VS nel diabete Non è un dato sorprendente quello relativo all’associazione tra geometria concentrica, massa inappropriata e disfunzione sistolica VS. Lo sviluppo a cascata di alterazioni fisiopatologiche legate all’eccesso di massa sono state descritte molti anni or sono da pionieristiche esperienze effettuate su topi uremici(27,28). Sin da quei tempi fu chiaro che il DM era uno stato metabolico induttore di massa miocardica in eccesso attraverso meccanismi emodinamici e non emodinamici capaci di attivare processi che acceleravano la fibrosi e l’apoptosi miocardica e che alteravano il corretto posizionamento delle nuove fibre miocardiche che si apponevano tra loro in Fattori non emodinamici • Fattori di crescita • Proto-oncogeni • Neuro-ormoni • Citochine (interleuchine) • Sistema RAA Disfunzione sistolica ventricolare sinistra serie piuttosto che in parallelo portando alla costruzione di un sarcomero anomalo, disfunzionante nella fase sia di rilasciamento sia di contrazione, come dimostrato attraverso il riemergere di geni fetali miocardio-specifici nei cuori scompensati da un sovraccarico cronico VS(29). In particolare, questa anomala disposizione delle fibre miocardiche, che vengono completamente sostituite nel cuore umano ogni 30 giorni, si verifica quando l’eccesso di massa di sviluppa in modo concentrico, come avviene proprio nei soggetti diabetici. Gli effetti sulla meccanica miocardica sono profondi, in particolare sulle fibre circonferenziali disposte nella porzione centrale della parete miocardica (midwall level), che sono principalmente deputate alla funzione di pompa (eiezione) e il cui funzionamento è più dipendente dalla geometria VS rispetto a quello delle fibre longitudinali, che decorrono in due strati (endocardico ed epicardico) disposti a 90 gradi rispetto alle fibre circonferenziali e hanno la diversa principale funzione di ottimizzare e distribuire su tutto il miocardio VS lo stesso carico sistolico durante la contrazione della camera. Queste alterazioni della meccanica centroparietale miocardica sono anche molto precoci, anticipano di molti lustri le variazioni della FEVS che resta invece normale per lungo tempo ancora(30,31) e possono essere studiate con l’ecocardiografia trans-toracica attraverso la misura dell’accorciamento centroparietale (midwall shortening)(31). La riduzione patologica di tale accorciamento è un precoce e accurato indice della fase di transizione tra la normale funzione cardiaca, la disfunzione asintomatica e la sindrome dello scompenso cardiaco(32), ma anche un potente predittore di eventi CV in pazienti con ipertensione arteriosa(33), con storia di scompenso cardiaco e normale FEVS(34) e soprattutto nei pazienti diabetici(35), come da noi dimostrato recentemente in uno studio dedicato. In questa analisi, 360 pazienti diabetici senza storia di cardiopatia hanno effettuato un ecocardiogramma di base e sono stati seguiti durante un periodo durato dal 1990 al 2007. 80 G. Cioffi et al. All’arruolamento 140 pazienti (39%) mostravano una disfunzione sistolica VS asintomatica definita come ridotto accorciamento centroparietale delle fibre circonferenziali. Durante il lungo follow-up, 31 (8,6%) pazienti sono morti per causa CV, avvenuta in 21 dei 140 pazienti (15%) con ridotto accorciamento centroparietale e in 10 dei 220 pazienti (4,5%) con normale funzione sistolica VS (p = 0,006). L’analisi di regressione multivariata di Cox dimostrava che un ridotto accorciamento centroparietale e una più bassa velocità di filtrato glomerulare erano le due variabili indipendenti che caratterizzavano i pazienti morti per causa CV. Molto interessante il dato derivante dall’analisi delle curve di sopravvivenza dei soggetti con e senza disfunzione sistolica VS. Esse avevano un andamento sovrapponibile per i primi 10 anni di follow-up, per poi divergere successivamente raggiungendo la significatività statistica a 14 anni dalla valutazione basale, confermando da un lato la possibile lunga durata della disfunzione sistolica VS asintomatica, dall’altro la possibile diagnosi precoce di questa condizione con l’ecocardiografia standard. Prevalenza della disfunzione sistolica del diabetico asintomatico Si è accennato nell’introduzione al fatto che per molti anni la cardiopatia diabetica sia stata valutata principalmente come patologia della fase diastolica piuttosto che sistolica, circostanza legata al fatto che i numerosi pazienti diabetici studiati presentavano spesso una disfunzione asintomatica della fase diastolica VS mostrando invece una normale FEVS. Più recentemente, tuttavia, ricercatori di diversi centri(35-40) hanno inconfutabilmente dimostrato che la cardiomiopatia diabetica spesso nasce come pura disfunzione sistolica VS, nonostante la sua forma asintomatica. Tali evidenze sono state possibili grazie all’utilizzo di tecniche ecocardiografiche e misure alternative e più accurate della FEVS, la quale, come abbiamo detto, sovrastima largamente la funzione sistolica VS particolarmente nei pazienti con rimodellamento/ipertrofia concentrica(30,31), nei quali la valutazione della funzione sistolica VS con la sola FEVS è insufficiente, se non spesso ingannevole. Grazie a tale approccio, Faden et al.(40) hanno riscontrato la presenza di disfunzione sistolica in 201 dei 386 pazienti diabetici (52%) analizzati nello studio SHORTWAVE, nel quale sono stati reclutati soggetti con DM senza cardiopatia nota né ischemia inducibile a una valutazione funzionale. In ragione del suo disegno articolato, questo studio, nel quale la disfunzione sistolica VS è stata definita come riduzione dell’accorciamento delle fibre miocardiche circonferenziali e/o longitudinali, è certamente quello che riporta la più alta prevalenza di disfunzione sistolica in soggetti con DM valutati in prevenzione primaria. Nello studio italiano DYDA(36), terminato l’anno precedente allo studio di Faden et al.(40), la prevalenza della disfunzione sistolica VS riscontrata alla valutazione ecocardiografica era stata del 34% (751 i partecipanti), nel Verona study del 39%(35). In questi due studi, comunque, gli autori considerarono solo l’accorciamento delle fibre circonferenziali miocardiche come indice di funzione sistolica VS. I risultati di tutti questi recenti studi sono molto rilevanti dal punto di vista fisiopatologico e clinico, se si considera che fino a un passato molto prossimo la prevalenza della disfunzione sistolica VS nei pazienti asintomatici con DM si credeva essere molto bassa, attestandosi tra il 3-6%(41). Patologie diabete-correlate che concorrono allo sviluppo della disfunzione sistolica VS Dal punto di vista fisiopatologico, la cardiomiopatia diabetica non può essere derubricata come un’entità a sé. Numerose, infatti, sono le patologie strettamente correlate al DM che concorrono individualmente e in modo rilevante allo sviluppo della disfunzione sistolica VS. Tali patologie, per l’elevatissima prevalenza e i particolari meccanismi eziologici, non possono essere considerate comorbilità del DM, ma vere condizioni diabete-correlate. Abbiamo già citato l’ipertensione arteriosa, presente in circa l’85% dei soggetti diabetici, la cui genesi dipende in gran parte dalla capacità che il DM ha di aumentare la rigidità arteriosa e le resistenze periferiche(11,12). È sufficiente qui ricordare come la coesistenza di DM e ipertensione porti a un ulteriore peggioramento della disfunzione sistolica VS asintomatica (misurata come accorciamento delle fibre longitudinali miocardiche) rispetto a quanto sia già ridotta questa funzione nei pazienti diabetici normotesi rispetto al gruppo di controllo di soggetti sani(42). Non meno stretta e clinicamente rilevante è la relazione esistente tra DM e insufficienza renale, presente in oltre un terzo (circa 35%, secondo i dati recenti dello studio NANHES III)(43) dei soggetti diabetici. Sono ampiamente noti i meccanismi attraverso i quali l’insufficienza renale si associa alla disfunzione sistolica VS. Essa induce, infatti, attraverso meccanismi emodinamici (ipertensione reno-vascolare, aumento del volume ematico) e non emodinamici (citochine, TNF-alfa, neuroormoni)(44,45) la produzione di massa miocardica in eccesso che è direttamente proporzionale al grado d’insufficienza renale, così come la prevalenza e la gravità della disfunzione sistolica VS(23). Nella nostra esperienza, effettuata su un vasto gruppo di soggetti con rischio medio-elevato per eventi CV, la prevalenza di un patologico accorciamento delle fibre circonferenziali miocardiche era progressivamente più elevata (25%, 42%, 64%, 89% e 100%) dallo stadio 1 a 5 dell’insufficienza renale. Questi risultati spiegano la grande predisposizione dei pazienti diabetici con insufficienza renale allo SC. La sindrome delle apnee notturne è un’ulteriore condizione patologica presente frequentemente nei soggetti diabetici (tra 60-80% nelle varie casistiche)(46-48) che, attraverso i prolungati momenti di ipossiemia durante il sonno, inibendo la produzione di ossido nitrico, aumentando i livelli di attività del sistema simpatico, producendo danno cellulare miocardico diretto e l’aumento di produzione di massa miocardica e geometria concentrica(49), favorisce lo sviluppo di disfunzione sistolica VS(50). La disfunzione sistolica ventricolare sinistra nel paziente con diabete mellito di tipo 2 Necessario qui ricordare la coesistenza tra DM e carenza di vitamina D (presente nella quasi totalità di questi soggetti). La vitamina D catalizza circa il 12% delle reazioni biochimiche dell’organismo umano e, tra queste, favorisce la sintesi delle proteine contrattili cardiache con un meccanismo genomico di attivazione dell’RNA messaggero che codifica per tali proteine, ma anche permette, a livello del reticolo sarcoplasmatico liscio, la produzione di energia cellulare miocardica. La carenza di tale sostanza ha l’effetto di rallentare il turnover fisiologico dell’actina e miosina e ridurre i livelli energetici miocardici riducendo la soglia ischemica del tessuto miocardico(51). Infine, l’obesità e l’ipertrigliceridemia, presenti nella strutturata sindrome plurimetabolica in circa il 50% dei pazienti diabetici(52), costituiscono condizioni favorenti la disfunzione sistolica VS sia attraverso l’attivazione di neuro-ormoni e sostanze infiammatorie sia per danno miocardico diretto di tipo tossico. In particolare, nei soggetti obesi diabetici, l’ipertrofia VS si associa più alla resistenza insulinica e all’iperinsulinemia conseguenti al DM che all’iperglicemia in sé(53). La spiccata azione anabolizzante dell’insulina, infatti, porta all’aumento del numero e dimensioni delle miofibrille miocardiche, il che spiega l’inclinazione al DM e all’insufficienza cardiaca dei soggetti obesi insulino-resistenti. Questa predisposizione è particolarmente evidente nei soggetti con elevato indice di massa corporea in cui le alterazioni metaboliche si manifestano in un quadro di ipertensione arteriosa e una più intensa produzione di fattori infiammatori che avviene a livello del tessuto adiposo(54). Esiste, dunque, un mondo di patologie che accompagnano il DM o per le quali il DM rappresenta l’eziologia, il fattore scatenante o l’acceleratore che devono essere considerate nella pratica clinica, diagnosticate, trattate singolarmente e neutralizzate perché individualmente rilevanti riguardo alle alterazioni strutturali e funzionali del miocardio (Fig. 2). Figura 2 Tra la condizione di base clinicamente irreale rappresentata da un ideale soggetto con “diabete mellito puro” senza cardiopatia nota e normale geometria e funzione ventricolare sinistra e la condizione di soggetto diabetico con scompenso cardiaco, c’è un mare di patologie diabete-correlate che concorrono individualmente a sviluppare la disfunzione sistolica ventricolare sinistra che già nella sua iniziale natura asintomatica ben rappresenta la cardiopatia diabetica. Tra parentesi sono segnalate le prevalenze delle singole patologie nella popolazione di soggetti con diabete valutati in studi di prevenzione primaria. 81 Disfunzione sistolica VS sintomatica (scompenso cardiaco) e diabete Come evidente da quanto sopra, lo SC nel paziente con DM è un evento clinico conseguente all’eziologia multifattoriale del danno metabolico di cui il DM è portatore e all’effetto delle patologie diabete-correlate sopra citate. Da questo complesso intreccio di stimoli negativi che alterano la geometria e funzione sistolica VS, emerge il dato clinicamente rilevante che proviene dallo studio LIFE(55,56), che ha dimostrato la diminuita risposta dei soggetti ipertesi con DM alla terapia farmacologica antipertensiva in termini di riduzione dell’ipertrofia VS e soprattutto di miglioramento della disfunzione sistolica VS asintomatica. Questo dato conferma quanto il DM aumenti la velocità di progressione verso lo SC e quanto sia necessario attivare precocemente tutti i trattamenti farmacologici e non farmacologici per controllare il DM stesso e tutte le condizioni diabete-correlate. Nei soggetti diabetici, la sindrome dello SC in alcuni casi insorge quando il ventricolo sinistro perde la sua geometria concentrica, si dilata e la FEVS si riduce, evoluzione questa verso il modello dilatativo ipocinetico VS che può costituire l’atto finale della storia naturale di alcuni cuori diabetici. In un contesto di pazienti con SC e ridotta FEVS, la prevalenza della popolazione diabetica varia tra il 20% e il 30% (studi CONSENSUS, ATLAS, SOLVD, RESOLVD). In questi pazienti, la presenza di DM riduce notevolmente la possibilità di un miglioramento o della normalizzazione della FEVS nel tempo dopo terapia farmacologica ottimizzata. In uno studio dedicato alla valutazione del fenomeno del “rimodellamento inverso” (reverse remodeling) e miglioramento della FEVS, abbiamo infatti determinato i fattori associati a tale comportamento clinicamente e prognosticamente favorevole: essi erano l’eziologia non ischemica dello SC, la storia di iperten- Diabete Ipertensione 85% Carenza di vitamina D 100% Insufficienza renale 35% Sindrome metabolica (obesità, ipertrigliceridemia) 50% Sindrome delle apnee notturne 60-80% Scompenso cardiaco 82 G. Cioffi et al. sione arteriosa, la fattibilità della terapia beta-bloccante e l’assenza della malattia diabetica(57). Forse più frequentemente e soprattutto nelle donne, il modello geometrico del paziente con DM che va incontro a SC resta quello del rimodellamento/ipertrofia concentrica. In uno studio di comunità, Bursi et al. hanno riportato una prevalenza del 38% di pazienti con DM nel sottogruppo di soggetti con SC e FEVS normale(58). Ulteriormente, hanno dimostrato che la mortalità di questi soggetti con FEVS normale era sovrapponibile a quella con FEVS ridotta. In entrambi i gruppi tuttavia, l’essere diabetico rappresentava una condizione di aumentato rischio per eventi CV. In un unico studio, la presenza di DM risultava essere ininfluente, anzi, paradossalmente protettiva, sulla mortalità: è il caso del sottogruppo di soggetti ospedalizzati per SC del registro italiano IN-HF Outcome con grave insufficienza renale(59). Evidentemente, in questi pazienti con cuori particolarmente disfunzionanti, recentemente ospedalizzati per SC e con velocità di filtrato glomerulare media di 28 ml/min/1,73 m2, la presenza di DM costituiva semplicemente un marker di quanto già prodotto in termini distruttivi dalla malattia diabetica e l’essere sopravvissuti a tutto questo probabilmente identificava soggetti con risorse psicofisiche particolarmente elevate. Per ragioni genetiche e ambientali, dunque, nel paziente con DM l’evoluzione della disfunzione sistolica VS dalla fase asintomatica allo SC conclamato può essere molto differente. Questa eterogeneità di espressione fenotipica del cuore che va incontro a SC è piuttosto rara se riferita a un’unica condizione eziopatogenetica e può considerarsi una caratteristica abbastanza unica del cuore diabetico. Conclusioni Ciò che abbiamo descritto in questa rassegna attiene ai processi fisiopatologici che sono alla base dello sviluppo della disfunzione sistolica VS che nei soggetti con DM ha una prevalenza molto alta, ha un significato prognostico negativo a lungo termine chiaramente documentato e che si manifesta nella sindrome dello SC dopo una fase in cui è presente in forma asintomatica e con fenotipi cardiaci che possono essere molti eterogenei. Questa fase asintomatica ha una durata di tempo variabile, che può essere anche di diverse decadi, che dipende dalle capacità che il singolo paziente diabetico ha nel suo sistema CV di compensare questa drammatica predisposizione allo SC che ha complesse e multifattoriali eziologie che comprendono il DM per se, unitamente a numerose patologie DM-correlate. La presenza di DM, dunque, aumenta la probabilità di SC (rischio valutato di circa 4 volte superiore rispetto ai soggetti non diabetici) indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio CV quali la coronaropatia e l’ipertensione arteriosa. La precoce identificazione dei soggetti con DM e disfunzione sistolica VS nella fase asintomatica della malattia cardiaca ha grande rilevanza clinica e prognostica e forti implicazioni di carattere economico, perché consente l’immediata attivazione dei trattamenti farmacologici e non farmacologici che permettono di prevenire o ritardare l’evolu- zione della cardiopatia diabetica dalla fase asintomatica alla fase di SC conclamato. Questa opportunità diventa necessità alla luce dei ridotti effetti di tali trattamenti terapeutici evidenziati nei cuori diabetici rispetto a quelli non diabetici in prevenzione sia primaria sia secondaria e nei soggetti con FEVS normale o ridotta. Da quanto riportato in questa rassegna deriva che nel gruppo di pazienti diabetici con disfunzione sistolica VS asintomatica, il principale obiettivo da perseguire è la riduzione della massa e della fibrosi miocardica; i farmaci che hanno l’effetto più potente per raggiungere tale obiettivo sono gli ACE-inibitori, i sartani, i calcio-antagonisti diidropiridinici e gli agenti antagonisti dell’aldosterone. Il secondo obiettivo è rappresentato dal controllo del DM e delle patologie DM-correlate. Una volta realizzatasi la progressione della disfunzione sistolica VS nello SC, le linee guida internazionali di gestione clinica della sindrome forniscono dati completi utili nella gestione di questi soggetti, anche se tale evenienza deve lasciare spazio alla riflessione su quanto non sia stato precocemente fatto in termini di diagnosi e trattamento precoce per evitare questo grave evento rimarchevole dal punto di vista clinico e allarmante dal punto di vista prognostico. 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