essia - ARPA Lombardia
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PROGETTO DI RICERCA E.S.S.I.A. EFFETTI SULLA SALUTE DEGLI INQUINANTI AERODISPERSI IN REGIONE LOMBARDIA BACKGROUND L’inquinamento dell’aria è associato a numerosi effetti sulla salute dell’uomo resi evidenti, nel passato, da sporadici episodi di inquinamento estremo tra cui nel 1952 l’episodio conosciuto come London smog (smoke+fog) disaster, che causò nella capitale britannica più di 12.000 decessi, la maggior parte dei quali in pazienti con malattie respiratorie preesistenti. I livelli di particolato totale sospeso (TSP) avevano raggiunto in quel periodo concentrazioni pari ad almeno 3.000 µg/m3 , accompagnati da concentrazioni di SO2 particolarmente elevate. I risultati di studi epidemiologici condotti negli ultimi dieci anni hanno mostrato che anche l’esposizione a concentrazioni più basse, frequentemente presenti anche in aree metropolitane d’Europa e Stati Uniti, possono produrre effetti a breve termine e contribuire allo sviluppo di patologie o all’aggravamento di condizioni preesistenti, quali asma e malattie respiratorie croniche, tumore del polmone e malattie cardiovascolari. Gli effetti osservati sono di tipo acuto (aggravamento di sintomi respiratori e cardiaci in soggetti predisposti, infezioni respiratorie acute, crisi di asma bronchiale, disturbi circolatori ed ischemici) e si manifestano nei giorni di maggiore inquinamento, oppure sono di tipo cronico (sintomi respiratori cronici quale tosse e catarro, diminuzione della capacità polmonare, bronchite cronica, tumore polmonare e si presentano per effetto di esposizioni di lungo periodo. Gli effetti a breve termine dell’inquinamento dell’aria sono stati generalmente investigati utilizzando analisi di serie temporali. In queste analisi, i possibili outcomes sono valutati in relazione a variazioni giornaliere delle concentrazioni ambientali degli inquinanti dell’aria. Molti degli studi di serie temporali hanno indagato le variazioni della mortalità e dei ricoveri ospedalieri. I due studi più importanti finora condotti sono il Progetto APHEA (Air Pollution and Health: a European Approach) in Europa ed il NMMAPS (National Morbidity, Mortality, and Air Pollution Study) negli Stati Uniti (Tabella 1). Questi due mega-studi, sebbene differenti per molte caratteristiche delle popolazioni investigate, hanno fornito risultati notevolmente concordanti. In Italia, lo studio “MISA” ha seguito un simile approccio producendo dati per il periodo 1996-2002 in 15 centri urbani, tra cui la città di Milano. I risultati, nel complesso, hanno confermato quanto messo in luce dai grandi studi internazionali. Le città italiane hanno mostrato, mediamente, una temperatura ed un livello di PM10 più elevato rispetto alle città europee e statunitensi indagate. La variazione percentuale di mortalità associata all’incremento di 10 µg/m3 di PM10 è tuttavia inferiore a quella europea mentre è nettamente superiore a quella USA. Tabella 1: Stima dell’incremento percentuale (vp) della mortalità totale giornaliera a un giorno dall’incremento di 10 µg/m3 della concentrazione di PM10 fornita dai più recenti studi multicentrici condotti in Italia, Europa e Stati Uniti. MISA (Italia) 11 città APHEA-2 (Europa) 21 città 1 NMMAPS (Stati Uniti) 100 città vp mortalità PM10 mediano Temp. Mediana 0.31 46.2 15.5 0.41 40.0 13-15 0.19 27.1 14.5 ESPOSIZIONE: L’INQUINAMENTO DA PARTICOLATO FINE Varie considerazioni d’ordine fisiologico e tossicologico indicano che le polveri fini e ultrafini rappresentano l’inquinante più rilevante da un punto di vista biologico. Grazie alla loro dimensione possono essere respirate e penetrare nel polmone profondo; sono costituite da varie sostanze con proprietà tossiche quali solfati, nitrati, metalli e numerose sostanze chimiche assorbite sulla superficie; hanno una elevata proprietà di penetrare negli ambienti chiusi e vengono trasportate anche a lunga distanza. Rappresentano un inquinante ubiquitario e diffuso in modo uniforme nelle realtà urbane. A causa dell’irregolarità geometrica delle particelle reali, la loro dimensione viene generalmente indicata come “diametro aerodinamico equivalente” che corrisponde al diametro di una particella sferica, di densità unitaria, che ha lo stesso comportamento aerodinamico della particella in esame. La frazione di particelle definita respirabile è quella che giunge ai bronchioli respiratori e agli alveoli. Le polveri fini con diametro inferiore a 10µm (PM10 ) hanno origine da processi di combustione (veicoli, impianti domestici, industrie) e possono essere di origine primaria (generate direttamente) ovvero possono formarsi per trasformazione chimica dalle emissioni primarie di ossidi di zolfo e di azoto. Per questo motivo, e anche perché l’andamento della loro concentrazione è legato a fattori meteoclimatici su cui è difficile se non impossibile intervenire, le polveri fini rappresentano gli inquinanti più difficili da contrastare. E’ questo, ad esempio, il caso della Regione Lombardia caratterizzata da un contesto meteo-climatico sfavorevole tipico della pianura padana (elevata stabilità atmosferica e ridotta velocità del vento) che dà luogo a scarsa capacità di rimescolamento dell’atmosfera ed all’accumulo di inquinanti soprattutto nel periodo invernale. Molti inquinanti si sono ridotti nell’ultimo periodo (SO2, CO, NO2, Benzene) come documenta il rapporto tecnico Qualità dell’Aria e Salute edito nel gennaio 2006 da ARPA (Agenzia Regionale per l’Ambiente) e Regione Lombardia. Dalla Figura 1 si può osservare come invece negli ultimi anni i livelli di PM10 nella nostra regione si sono mantenuti pressoché stabili nonostante l’attuazione di importanti misure per contrastare l’inquinamento urbano. 2 Figura 1: andamento temporale del particolato aerodisperso nella città di Milano e provincia Media Annuale ( µg/m3) Città di Milano e Zona Critica - PTS e PM10 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Anni (Gen. - Dic.) PTS Comune di Milano PTS Zona Critica esterna a MI PM10 Comune di Milano PM10 Zona Critica esterna a MI EFFETTI SULLA SALUTE DEGLI INQUINANTI ATMOSFERICI Quattro aspetti degli effetti sanitari dell’esposizione a questi inquinanti meritano in particolare di essere indagati. SOTTOPROGETTO 1: Previsione della mortalità e morbosità attribuibili agli inquinanti atmosferici Negli ultimi anni la ricerca epidemiologica ha messo in rilievo oltre agli effetti di alcuni inquinanti primari (SO2, NO, CO) e secondari (O3, NO2) anche gli effetti sanitari specifici attribuibili all’azione tossica della frazione sottile o ultrasottile delle particelle sospese (PM10, PM2.5). La valutazione della distribuzione geografica, degli andamenti temporali, della costituzione chimica di tali particelle nelle realtà urbane e l’esame dei loro effetti sanitari restano un terreno di ricerca ancora aperto. In considerazione del contributo già fornito dagli studi condotti in Italia sugli effetti a breve termine e dei problemi tuttora aperti è necessario mettere a punto ulteriori modelli di previsione della quota di mortalità (decessi) e di morbosità (ricoveri ospedalieri) attribuibile all’inquinamento atmosferico urbano e di sperimentarne e valutarne l’applicazione sul campo in aree selezionate della Regione Lombardia caratterizzate da inquinamento documentato in termini qualitativi e quantitativi. Il progetto prevede sia l'utilizzo di dati esistenti, sia l'acquisizione di nuovi dati di mortalità e morbosità e sui livelli di inquinamento. Obiettivi specifici 1. Valutare l’associazione tra inquinamento atmosferico urbano, in particolare da PM10 e PM2.5 e mortalità e morbosità a breve termine studiando la forma della relazione dose-risposta, l’interazione tra inquinanti gassosi e polveri, l’interazione con le variabili meteorologiche; 2. valutare il numero assoluto di decessi ed il numero di ricoveri ospedalieri attribuibili all’inquinamento atmosferico urbano, utilizzando anche i risultati degli studi analitici italiani già condotti; 3. valutare l’effetto della esposizione acuta ad inquinanti ambientali in popolazioni potenzialmente suscettibili come soggetti sopravissuti ad infarto del miocardio o ad un ictus cerebrale, con scompenso cardiaco, con aritmia, diabetici, o affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); 3 4. valutare l'attendibilità delle stime della quota di mortalità e morbosità attribuibile all'inquinamento atmosferico emerse dall’analisi dei dati dello studio MISA, attraverso lo sviluppo di nuovi modelli previsionali, l’acquisizione di nuovi dati sulle concentrazioni di inquinanti e la revisione della qualità dei dati di inquinamento ambientale. Fasi principali, protocolli e metodologie disponibili Workpackage 1.1 – acquisizione dati di esposizione Acquisizione da ARPA Lombardia dei dati meteorologici e dei dati di monitoraggio giornaliero degli inquinanti particolati e gassosi su tutto il territorio regionale lombardo. Valutazione della completezza e qualità dei dati meteorologici e di inquinamento ed elaborazione preliminare dei dati (selezione dati validi, calcolo di indici di tendenza centrale e dispersione su base giornaliera). Workpackage 1.2 – acquisizione dati su eventi avversi Acquisizione da Regione Lombardia (Servizio di Epidemiologia e flussi informativi) dei dati di mortalità e morbosità (Schede di Dimissione Ospedaliera) per le patologie “naturali” (non traumatiche), con particolare riferimento a malattie respiratorie e cardiovascolari. Workpackage 1.3 – analisi della associazione esposizione-eventi avversi Analisi statistica della relazione dose-risposta fra livelli dei diversi inquinanti e mortalità/morbosità giornaliera attraverso l’utilizzo di Modelli Additivi Generalizzati (GAM) per dati poissoniani. Le analisi valuteranno anche le interazioni fra inquinanti e altre covariate e la forma della relazione dose-risposta. Metanalisi dei risultati ottenuti nelle singole zone, attraverso l’applicazione di modelli statistici ad effetti fissi e casuali (Fixed and Random Effect Models) e modelli gerarchici Bayesiani (con l’uso del software WinBUGS) Stima della quota di mortalità e morbosità attribuibile all’inquinamento atmosferico sulla base dei risultati della metanalisi e dei dati di inquinamento (con appropriati modelli per il trattamento dell’incertezza). Workpackage 1.4 – stima degli esiti a distanza Follow-up della mortalità di soggetti con patologie selezionate (sopravissuti ad infarto del miocardio o ictus cerebrale, con scompenso cardiaco, con aritmia, diabetici, o affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva). Risultati attesi e trasferibilità dei risultati a. Fornire un contributo metodologico per lo sviluppo di modelli di stima del fabbisogno sanitario; b. stimare il numero di decessi e di ricoveri ospedalieri evitabili a livello regionale in funzione di differenti livelli di inquinamento. I risultati ottenuti avranno le seguenti ricadute in termini di salute pubblica: stima dei costi economici e sociali della mortalità/morbosità legata all’inquinamento; stima delle domanda e offerta di prestazioni sanitarie per le patologie allo studio; implementazione di programmi di prevenzione primaria dei danni derivati dall’inquinamento atmosferico (rivalutazione e organizzazione dei sistemi di trasporto urbano). SOTTOPROGETTO 2: Effetti cardiovascolari dell’esposizione a polveri sottili e ruolo di fattori genomici. Tutti i più importanti studi di serie temporali sugli effetti a breve termine dell’inquinamento (NMAMPS in USA, APHEA in Europa e MISA in Italia) hanno concordemente mostrato nei giorni immediatamente successivi all’elevazione dei livelli di inquinanti atmosferici un eccesso di mortalità e di ospedalizzazione dovute in particolare ad eventi cardiovascolari, in aggiunta a quelli 4 respiratori (più ovvii). Un recente studio italiano D’Ippoliti e coll. ha valutato i livelli di inquinanti dell’aria in relazione alle ospedalizzazioni giornaliere per infarto miocardico acuto (IMA) nella popolazione di Roma utilizzando un’analisi case-crossover ed ha messo in luce un’associazione positiva per i livelli di particolato totale, NO2 e CO con il rischio di infarto miocardico acuto. Nel tentativo di individuare i meccanismi di azione che provocano tali effetti cardiovascolari, particolare attenzione è stata rivolta a possibili modificazioni dell’emostasi indotte dagli inquinanti dell’aria. Dall’insieme dei dati disponibili emerge che gli effetti a carico dell’apparato cardiovascolare sono legati alle particelle più fini (PM2.5, 1.0 e inferiori) che possono giungere agli alveoli, provocare la liberazione di sostanze reattive e da lì passare anche direttamente nel sangue dove possono influenzare la funzione cardiaca ed i processi di coagulazione aumentando il rischio di trombosi e infarto(Figura 2). Gli inquinanti dell’aria potrebbero esercitare effetti diretti a livello del sangue e dei tessuti e/o effetti indiretti attraverso la produzione di stress ossidativo a livello polmonare e di risposte infiammatorie. Gli effetti diretti possono avvenire tramite passaggio degli inquinanti, quali agenti gassosi, costituenti solubili del PM2.5 e particolato ultrafine, attraverso l’epitelio polmonare nella circolazione. In aggiunta, l’attivazione di riflessi nervosi in seguito ad interazione con recettori polmonari potrebbe provocare modificazioni dell’attivazione del sistema nervoso autonomo e contribuire all’iniziazione di aritmie cardiache o alla instabilità di placche vascolari. D’altra parte, in studi sull’uomo è stata anche osservata un’associazione tra i livelli di PM e la variabilità della frequenza cardiaca. In uno di questi studi, gli effetti erano presenti soltanto in soggetti anziani con preesistente malattia cardiovascolare. L’esposizione a PM è stata associata ad incremento della frequenza cardiaca, anche se l’evidenza disponibile appare meno robusta delle dimostrazioni dell’alterazione della variabilità della frequenza cardiaca. Un aumento significativo della frequenza cardiaca in associazione ai livelli di PM è stato riportato da Pope e colleghi e da Liao. Al contrario una diminuzione della frequenza cardiaca è stata osservata in uno studio di panel condotto a Boston. 5 Inalazione del Particolato Effetti Autonomici Ossido Nitrico Ipercoagulabilità (D-dimero, Fattore VII, fibrina solubile, Protrombina1+2) Effetto diretto sulle vie aeree/infiammazione Particolato trasportato nel sangue Attivazione/Disfunzione endoteliale Attivazione Leucocitaria (sE- e P-selectina, vWF, vasodilatazione) (CD11b, CD62L, CD14, sL-selectina) Risposta di fase acuta Danno Miocardico/ (PCR, Fibrinogeno) Infiammazione Evento Cardiovascolare Figura 2. Possibili meccanismi fisiopatologici per gli effetti cardiovascolari del particolato. Adattato da Utell e coll. 2002 Questi effetti diretti rappresentano una possibile spiegazione dell’osservazione di risposte cardiovascolari rapide, quali l’incremento dei rischio di infarto miocardico, che si verifica dopo poche ore dall’esposizione. Effetti più tardivi, che iniziano dopo molte ore o giorni, ed effetti indiretti di tipo cronico possono avvenire attraverso l’induzione di stress polmonare ossidativo e/o infiammazione causata dagli inquinanti inalati. A sua volta, questi eventi possono contribuire all’instaurarsi di uno stato infiammatorio sistemico che può attivare pathways omeostatici e causare alterazioni della funzione vascolare e un’accelerazione di fenomeni aterosclerotici. Studi sperimentali su animali suggeriscono che l’esposizione a particolato ambientale, oltre a provocare reazioni infiammatorie a livello respiratorio e sistemico, sia associata ad alterazioni dei livelli circolanti dei parametri correlati alla coagulazione. Queste alterazioni sono state associate ad aumentata ipercoagulabilità sistemica osservata negli stessi modelli. Nell’uomo, sono disponibili dati che dimostrano un’associazione dei livelli sierici di fibrinogeno, fattore di von Willebrand, fattore VIII e proteina-C reattiva con l’esposizione a particolato atmosferico. Studi sperimentali in vitro ed animali suggeriscono che l’esposizione ad inquinanti atmosferici possa anche alterare i livelli di t-PA, e PAI. Peters e coll hanno studiato la viscosità del plasma, che è in gran parte determinata dalle concentrazioni di fibrinogeno, dopo un severo episodio di inquinamento dell’aria. In questa popolazione, la viscosità era maggiore durante l’incidente, indicando un possibile nesso causale con i livelli di inquinamento. I dati sperimentali ed epidemiologici finora disponibili suggeriscono che alterazioni l’emostasi possono mediare gli effetti nocivi degli inquinanti dell’aria. Tuttavia, ulteriori evidenze sono necessarie per confermarne il ruolo nell’uomo, anche considerando che gli studi finora condotti sono stati spesso limitati alla valutazione di singoli parametri coagulativi, frequentemente investigati in gruppi di soggetti non rappresentativi della popolazione generale. 6 In particolare, la maggiore difficoltà di ricerca sta nel conoscere con accuratezza tipo ed entità della esposizione individuale, molto difficile a livello della popolazione di una città. Per questo motivo, la possibilità di studiare gruppi di lavoratori esposti a polveri fini di cui sono note composizione e concentrazione può rivelarsi una preziosa occasione in quanto garantisce le condizioni ideali per studiare effetti su parametri correlati alla coagulazione ed al sistema cardiovascolare. Obiettivi dello studio Obiettivo principale del progetto è identificare i meccanismi di azione biologica che mediano e determinano il rischio di eventi cardiovascolari associato agli inquinanti dell’aria. In particolare, valutare se l’esposizione professionale a concentrazioni note di polveri sottili (PM) provoca alterazioni di parametri potenzialmente associati ad ipercoagulabilità e ridotta fibrinolisi. Inoltre lo studio si propone di esaminare eventuali pathway molecolari e genetici che possono mediare e modificare l’azione del PM. Fasi principali, protocolli e metodologie Workpackage 2.1 – reclutamento dei soggetti dello studio Vengono reclutati circa 70 lavoratori sani esposti a polveri fini nella produzione di prodotti in acciaio nell’area bresciana. L’analisi delle polveri viene effettuata mediante analizzatore di polveri GRIMM serie 1100 basato su tecnologia light-scattering per il conteggio delle singole particelle. L’aria ambiente da analizzare viene aspirata nella cella di misura dello strumento da una pompa interna. Come evidenziato da analisi preliminari (vedi figura 3), l’esposizione dei soggetti dello studio comprende diverse frazioni con prevalenza di materiale particolato di diametro<1 µm (PM1.0). Le frazioni a basso diametro aereodinamico sono state principalmente indicate come causa degli effetti cardiovascolari. Sono già disponibili dati di funzionalità respiratoria, ematochimica e tossicologica. E’ stato inoltre preparato un questionario individuale che permetterà di raccogliere informazioni dettagliate su esposizione professionale e extra-professionale a polveri, stili di vita, dieta, storia clinica, terapie in atto, possibili confondenti e modificatori di effetto. Sarà inoltre possibile reclutare soggetti non esposti nella stesso impianto oltre che soggetti esposti ad inquinamento ambientale urbano in modo da valutare variazioni dei parametri di coagulazione e infiammazione confrontando: inizio turno vs fine turno settimanale in acciaieria; lavoratori esposti in acciaieria vs non esposti; lavoratori esposti in acciaieria vs esposti a inquinamento urbano. In particolare, la possibilità di reclutare addetti dello stesso impianto non esposti a polveri, garantirebbe la comparabilità delle abitudini di vita, dello stato socioeconomico e della residenza geografica. Figura 3: Concentrazione di particelle aerodisperse in acciaieria secondo il diverso diametro aerodinamico equivalente 7 Workpackage 2.2 –coagulazione, fibrinolisi e attività piastrinica In una prima fase dello studio vengono confrontati i parametri di coagulazione e infiammazione di questi soggetti all’inizio del turno settimanale di lavoro ed alla fine della settimana. Per questo, dopo una completa informazione e firma di modulo di consenso informato, saranno prelevati due campioni di sangue di 30 ml circa per ogni soggetto, a distanza di 4 giorni. Data l’elevata variabilità circadiana che caratterizza molti dei fattori presi in considerazione, i due prelievi saranno effettuati alla stessa ora del giorno. Gli effetti sulla coagulazione saranno valutati tramite misurazione dei seguenti parametri: 1. potenziale endogeno di trombina (ETP) su plasma congelato: è un test dinamico che riflette il bilancio tra le forze pro- ed anti-coagulanti presenti nel plasma; 2. PFA 100 su sangue intero fresco: è un indice di aggregabilità piastrinica basato sulla determinazione del tempo di chiusura che sarà effettuato al momento del prelievo con Platelet Function Analyzer (PFA-100(TM)); 3. tPA PAI e d-dimero su plasma congelato come indicatori di attivazione della coagulazione e della attività fibrinolitica; 4. emocromo con formula su sangue intero fresco; 5. PCR; 6. frammento 1,2; 7. antigene di von Willebrand; 8. determinazione delle molecole di adesione cellulare circolanti I-CAM e V-CAM. Workpackage 2.3 –suscettibilità genetica Fattori genetici individuali genetici possono determinare la suscettibilità agli effetti degli inquinanti dell’aria. Nel presente studio valuteremo se la presenza di genotipi ed aplotipi specifici modifica il rischio associato con l’esposizione a PM. Tra i loci valutati sarà incluso il gene metabolico Glutathione-S-transferase M1 (GSTM1), recentemente indicato quale modulatore degli effetti cardiovascolari del PM, e le varianti polimorfiche del fattore VII della coagulazione di altri geni implicati nei processi di coagulazione. Prevediamo inoltre l’utilizzo di tecniche di expression microarray e proteomics per studiare 8 differenze dell’espressione genica determinate dall’esposizione a polveri. Queste metodiche permetteranno di accertare la presenza di un fingerprint prodotto dall’esposizione a livello dell’espressione del mRNA e delle proteine sieriche. Workpackage 2.4 –studi futuri di genomica e metilazione del DNA Il protocollo per il reclutamento dei pazienti ed il pre-processamento dei campioni ematici includerà la raccolta di materiale biologico al fine di creare una bio-banca per studi futuri di genomica e metilazione del DNA. La costituzione di tale repository è subordinata al consenso informato dei soggetti interessati. E’ stato proposto che l’esposizione a PM possa indurre reazioni infiammatorie associate a modificazioni dell’espressione di geni in pathways immunitari, dello stress ossidativo e della coagulazione. Gli studi di genomica permetteranno di identificare la presenza di alterazioni della espressione del mRNA e delle proteine sieriche. L’analisi globale e su geni candidati della metilazione del DNA permetterà di valutare possibili alterazioni dei meccanismi di regolazione della espressione. Nel presente progetto si propone di predisporre adeguate misure nel preprocessamento dei campioni al fine di acquisire materiale biologico adeguato (DNA, linfociti criopreservati, RNA) per studi futuri. Risultati attesi e trasferibilità dei risultati Gli accertamenti previsti permetteranno di mettere in luce eventuali alterazioni biochimiche e funzionali che possono condurre dall’esposizione alla comparsa di eventi cardiovascolari in modo da comprendere più approfonditamente il meccanismo biologico alla base degli incrementi di mortalità e ospedalizzazione per causa cardiovascolare associati all’inquinamento dell’aria in numerosi studi epidemiologici. I risultati del presente progetto saranno fondamentali nella definizione del rischio nella popolazione, necessaria per la stima dell’efficacia di misure di contenimento delle emissioni e lo sviluppo di programmi di prevenzione sanitaria. Inoltre, i risultati risponderanno alle priorità del Piano Nazionale della Prevenzione che pone tra gli obbiettivi principali la prevenzione del rischio cardiovascolare. SOTTOPROGETTO 3: Modelli di esposizione, alterazioni della coagulazione ed effetti cardiovascolari. Nell’ultimo decennio, la disponibilità di statistiche correnti di mortalità e di morbosità, nonché di procedure di analisi sempre più sofisticate, ha permesso di valutare gli effetti a breve termine dell’inquinamento atmosferico nei grandi centri urbani. E’ stata osservata una correlazione delle variazioni giornaliere delle concentrazioni di inquinanti atmosferici con la mortalità ed i ricoveri, in particolare per malattie cardiovascolari e respiratorie rilevate nei giorni successivi. L’indicazione della presenza di effetti avversi sulla salute dell’uomo ha portato alla riduzione dei limiti ambientali di qualità dell’aria ed all’attuazione di misure di contenimento e controllo in vari paesi. Il lavoro di un gruppo di ricerca della Harvard University School of Public Health, con il quale abbiamo in corso una collaborazione, ha sviluppato ed introdotto le tecniche, ormai divenute standard, di disegno dello studio (case-crossover design, definizione del lag-time) e analisi dei dati (Hierarchical bivariate time series models, generalized additive distributed lag models, tecniche resistenti all’errore di misurazione, metodi di controllo dei confondenti) che hanno permesso di evidenziare questi effetti a breve termine. E’ stato proposto che gli effetti a breve termine siano causati dall’anticipazioni di eventi avversi (morti od ospedalizzazione). L’entità temporale della anticipazione di eventi a breve termine, che potrebbe variare da poche ore ad alcuni mesi, è ancora 9 incerta Un problema di particolare interesse è l’influenza degli inquinanti ambientali su possibili effetti a lungo termine: in particolare il tumore polmonare, che è stato associato in studi occupazionali ad esposizioni ad alti livelli degli inquinanti presenti nell’aria urbana, rappresenta un endpoint di particolare interesse. Obiettivo dello studio Il progetto di ricerca ha i seguenti obbiettivi specifici: • sviluppo di metodi avanzati di disegno di studi epidemiologici ed analisi statistica; • sviluppo di modelli per la determinazione della esposizione personale, dell’assorbimento e della clearance di inquinanti dell’aria in presenza dei livelli ambientali attuali; • studio dei meccanismi di azione biochimici, molecolari e genetici degli inquinanti atmosferici. Fasi principali, protocolli e metodologie Work-package 3.1 – caratterizzazione dell’esposizione e creazione di modelli geografici L’associazione tra le concentrazioni giornaliere di inquinanti dell’aria nell’ambiente esterno ed effetti cardiovascolari e respiratori è stata messa in luce in numerosi studi. È ipotizzabile che gli effetti tossici prodotti dipendano dalla dose di inquinanti che raggiunge gli organi ed i tessuti. La dose locale potrà causare modificazioni biochimiche, molecolari e genetiche che condurranno, in tempi variabili, allo sviluppo di patologie conclamate. La base della valutazione dell’esposizione sarà costituita dalle rilevazioni ambientali effettuate in Lombardia dall’Agenzia Regionale per la Protezione dell’Ambiente (ARPA). Il territorio della Regione Lombardia verrà diviso in 9 aree omogenee per emissioni locali, caratteristiche metereologiche e geografiche (Figura 4). In ognuna delle aree omogenee sono state identificate delle stazioni appartenenti alla rete di monitoraggio della qualità dell’aria che forniranno le misurazioni per caratterizzare i livelli di SO2, NO2, Benzene, CO, O3, PM10 e PM2.5 di ciascuna area (cfr. tabella 2 sottostante). Saranno sviluppati dei modelli per la valutazione dell’esposizione dei soggetti in base alla loro residenza che permetteranno di costruire degli indici di esposizione individuale. Figura 4: Divisione della Lombardia in aree omogenee secondo i parametri di qualità dell’aria 10 Elenco stazioni di campionamento ambientale divise per zona di appartenenza Aree 1 2 3 Nome stazione MI Juvara MI Zavattari MI Senato MI Messina MI Parco Lambro Limito Saronno Santuario (Scuola Moro) Busto Accam Cantù Meda BG-Goisis Lallio BS Broletto BS Sarezzo Inquinanti misurati SO2 y NO2 y Benzene CO y O3 y PM10 y PM2,5 y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y 11 y y y y y y Classificaz stazione BU TU TU BU BS BU BS IS BS BU BS IS BU BU Elenco stazioni di campionamento ambientale divise per zona di appartenenza Aree 4 5 6 7 8 9 Nome stazione Inquinanti misurati SO2 BS Rezzato BS Ziziola CR Libertà MN Ariosto PV Minerva PV Folperti Lodi Vignati CR Crema XI Febbraio Crema Indipendenza Abbiategrasso MI Magenta Melegnano Vigevano Viadana MN BG Treviglio BS Ospitaletto BS Lonato MI Trezzo Turbigo Cuggiono Inzago Rivolta d'Adda Lonate pozzolo (VA) Casalmaggiore (CR) Piadena (CR) PIzzighettone (CR) Como Centro LC centro VA Vidoletti VA Copelli SO Centro Morbegno SO Chiavenna LC Colico Tirano SO Bormio CO Erba LC Merate BS Darfo Benzene y y y NO2 y y y y y y y y y y y y y CO y y y O3 y y y y y y y PM10 y PM2,5 y y y y y y y y y Y y y y y y y y y y y y y y y y y y Y y Y Y y y y y y y y y y y y y y y y y Y y Y Y y y y y y y Y y y y y y Y y y y y y y y y y y y y y Y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y y Y Y Y Classificaz stazione BS BS TU IU TU BU TU BS TU TU BU TU TU BU TU BS BU BS IS IU IU IU TS BS BS BU TU TU BS TU TU BU BS BS TU BU BS TU BS Tecniche di georeferenzazione (GIS, Geographic Information System) saranno utilizzate per valutare la correlazione delle variazioni geografiche dell’inquinamento dell’aria e della localizzazione delle fonti di emissione con alterazioni dello stato di salute. Work-package 3.2 – effetti dell’inquinamento atmosferico sul rischio trombotico Il rischio di sviluppare patologie acute e croniche è anticipato da alterazioni pre-cliniche di molecole coinvolte nei meccanismi patogenetici. Le alterazioni dei livelli di proteine plasmatiche osservate in corrispondenza dei giorni di picco di inquinamento dell’aria suggeriscono che gli inquinanti atmosferici sono in grado di modificare l’espressione di geni specifici ed influenzare profondamente l’omeostasi cellulare. Studi sperimentali su animali suggeriscono che l’esposizione a particolato ambientale possa provocare reazioni infiammatorie a livello respiratorio e sistemico associate ad alterazioni delle 12 proteine di fase acuta e dei livelli circolanti dei parametri correlati alla coagulazione. Queste alterazioni sono state associate ad aumentata ipercoagulabilità sistemica osservata negli stessi modelli animali. Nell’uomo, sono disponibili dati che dimostrano un associazione dei livelli sierici di fibrinogeno e proteina-C reattiva con l’esposizione a particolato atmosferico. Alcuni studi effettuati su soggetti esposti hanno mostrato anche alterazioni dei livelli di t-PA e fattore VIII. Tuttavia, gli studi disponibili nell’uomo sono spesso limitati alla valutazione di singoli parametri, frequentemente investigati in gruppi di soggetti non rappresentativi della popolazione generale. Il presente progetto permetterà di verificare se l’inquinamento dell’aria modifica parametri di coagulazioni misurati in 1.300 soggetti sani e 1.300 pazienti con trombosi venosa profonda arruolati presso il Centro Emofilia e Trombosi dell’Ospedale Maggiore di Milano. I parametri di coagulazione investigati (tabella 3) possono essere suddivisi in tre gruppi e interessano i tempi di coagulazione ed i livelli di omocisteina (Gruppo 1), i livelli di anticoagulanti naturali (Gruppo 2) e l'attivazione della coagulazione ed altri parametri coagulativi (Gruppo 3). Tabella 3: Biomarcatori considerati nel presente studio Gruppo #1 -Coagulation Times, Factors, and Homocysteine levels Prothrombin Time (Extrinsic Pathway) activated Partial Thromboplastin Time Fibrinogen Factor VIII (ONLY ON 500 controls) Basal Plasma Homocystein Log Post-Load Homocystein, Log Delta Homocystein, Gruppo #2 - Levels of Natural Anticoagulants Functional Protein C, anticoagulant determination Functional Protein C, amyloiditic determination Antigen Protein C Protein S (function) Protein S (total) Protein S (free) Functional Antithrombin Determination Gruppo #3 - Coagulation Activation & Other Markers Fibrinogen Fragment F1+2 Thrombin antithrombin complexes D-dimer Activated Protein C Von Willebrand factor Antithrombin, Antigen L’esposizione a particolato e ad altri inquinanti dell’aria nei giorni precedenti al prelievo sarà stimata utilizzando il database ARPA delle concentrazioni degli inquinanti dell’aria, come illustrato nel work-package 1. Gli indirizzi di residenza dei soggetti dello studio saranno geocodificati utilizzando software di analisi geografica. Per ogni indirizzo saranno ottenute informazioni specifiche quali distanza dalle strade principali, altitudine e densità abitative. I livelli di inquinamento presso l’indirizzo del soggetto nel periodo precedente la data di reclutamento saranno stimati utilizzando dei modelli geografici basati sulle reali misurazioni delle stazioni più vicine, sulla velocità e direzione del vento, sulla densità abitativa e sulla 13 distanza da strade principali. Il progetto prevede la creazione di un unica banca dati che sarà accessibile on-line dai diversi centri a tutti i ricercatori autorizzati. Il linkage dei dati avverrà unicamente tramite un codice soggetto attribuito a ciascun partecipante all'inizio dello studio. La verifica della qualità dei dati sarà effettuata tramite controlli logico-formali. L'analisi statistica esprimerà unicamente valori e stime di gruppo. Verranno esaminate le relazioni tra variabili di esposizione interna ed esterna, tra variabili di esposizione e variabili di dose, tra variabili di esposizione/dose e variabili di effetto, tenuto conto di possibili confondenti o modificatori di effetto. La collaborazione con la Harvard University favorirà l’uso di strategie di analisi avanzate e permetterà anche di sviluppare nuove tecniche statistiche. Saranno utilizzati pacchetti specializzati di analisi statistica (SAS, Stata, Splus, R) con l’uso di programmi creati per il presente progetto. Risultati attesi e trasferibilità dei risultati Unitamente al progetto di cui al punto precedente, le indagini previste permetteranno di associare a stime individuali di esposizione le alterazioni biochimiche e funzionali che possono condurre dall’esposizione alla comparsa di eventi cardiovascolari. Comprendere più approfonditamente il meccanismo biologico alla base degli incrementi di mortalità e ospedalizzazione per causa cardiovascolare associati all’inquinamento dell’aria può fornire ulteriori elementi per la stima dell’efficacia di misure di contenimento delle emissioni e lo sviluppo di programmi di prevenzione sanitaria. SOTTOPROGETTO 4 - La salute del feto e del neonato in presenza di inquinamento ambientale L’evidenza del forte impatto dell’esposizione a fumo passivo sul normale accrescimento del feto suggerisce che anche gli inquinanti dell’aria alle attuali concentrazioni potrebbero produrre effetti avversi durante il corso della gravidanza. Recenti studi epidemiologici, condotti in vari paesi, hanno evidenziato una probabile relazione tra alti livelli di inquinanti presenti nell’aria (particelle totali sospese, SO2, CO, NO2, idrocarburi policiclici aromatici) ed esiti della gravidanza quali basso peso alla nascita, prematurità e ritardo dell’accrescimento intrauterino (IUGR). Esiste una non completa concordanza tra gli studi a causa di differenze nella valutazione degli esiti, difficoltà nella misurazione dell’esposizione, utilizzo dei dati di esposizione in periodi differenti della gestazione e diverso controllo di possibili fattori confondenti. A tutt’oggi le conoscenze sull’impatto dell’inquinamento dell’aria sul feto ed il suo sviluppo sono ancora limitate. Obiettivo dello studio Valutare l’associazione tra l’esposizione in gravidanza a PM10 di donne residenti in Regione Lombardia che hanno partorito in regione negli anni 2003 e 2004 e alcuni parametri fisiologici e patologici del neonato misurati alla nascita. Fasi principali, protocolli e metodologie Workpackage 4.1: caratterizzazione dell’esposizione La base della valutazione dell’esposizione sarà costituita anche in questa indagine dalle rilevazioni ambientali effettuate in Lombardia dalla Agenzia Regionale per la Protezione dell’Ambiente (ARPA). Verranno considerate le nove aree omogenee per emissioni locali, caratteristiche metereologiche e geografiche già illustrate in precedenza. In ognuna delle aree omogenee sono state identificate le stazioni della rete di monitoraggio della qualità dell’aria che forniranno le misurazioni per caratterizzare i livelli di PM10 di ciascuna area. Analogamente a quanto indicato nel sottoprogetto 3. saranno sviluppati modelli per la valutazione dell’esposizione dei soggetti in base alla loro residenza che permetteranno di costruire degli indici di esposizione individuale 14 Workpackage 4.2: valutazione degli esiti alla nascita Gli esiti alla nascita sono valutabili tramite i Certificati di Assistenza al parto (CEDAP), disponibili per gli anni 2003 e 2004 per tutti i nati in Regione Lombardia da donne residenti in Regione. I CEDAP sono costituiti da tre parti: 1. Informazioni socio-demografiche dei genitori: data di nascita, cittadinanza, luogo di nascita e di residenza, titolo di studio, condizione professionale o non professionale, posizione nella professione, ramo di attività economica, stato civile, data del matrimonio; 2. Iinformazioni sulla gravidanza: precedenti concepimenti, consanguineità tra padre e madre, numero di visite di controllo effettuate, numero di settimane compiute di gravidanza alla prima visita di controllo, numero di ecografie, altre indagini perinatali effettuate (amniocentesi, villocentesi, fetoscopia, funicolocentesi), decorso della gravidanza, difetto di accrescimento fetale, concepimento con tecniche di riproduzione medicalmente assistita, settimane di amenorrea, numero di nati, profilassi RH; 3. Informazioni sul parto e sul neonato: luogo del parto, modalità del travaglio, presentazione del neonato, modalità del parto, data e ora del parto, genere del parto, decorso della gravidanza, personale sanitario presente al momento del parto, persone presenti al momento del parto, sesso, tipo di genitali esterni, peso alla nascita (in grammi), lunghezza (in centimetri) circonferenza cranica (in centimetri), vitalità, punteggio Apgar (5° minuto), necessità di rianimazione, presenza di malformazioni. Saranno considerati, alla nascita, gli esiti seguenti: difetto di accrescimento fetale: variabile dicotomica rallentato accrescimento intrauterino/nessun rallentamento; peso alla nascita in grammi; lunghezza del bambino in centimetri; circonferenza cranica in centimetri; vitalità: variabile dicotomica nato vivo/nato morto; punteggio Apgar al 5° minuto; presenza di malformazioni: variabile dicotomica si/no. Valuta le malformazioni visibili al momento del parto, non tiene conto di quelle che potrebbero manifestarsi successivamente. Workpackage 4.3: analisi della associazione tra esposizione a PM10 e esiti alla nascita Per ciascuna delle donne incluse nello studio verrà calcolato un indice di esposizione a PM10 dipendente dalla residenza e quindi dall’appartenenza a una delle Aree in cui è stata divisa la Lombardia e dal periodo di tempo in cui la gravidanza si svolge. La costruzione di indici di esposizione diversi (per esempio, esposizioni medie, cumulative) calcolati su diverse finestre temporali in funzione dell’outcome, è possibile in quanto abbiamo a disposizione la concentrazione oraria di PM10 per 365 giorni all’anno. Le finestre temporali potranno comprendere tutta la gravidanza per esiti quali, ad esempio, il basso peso alla nascita oppure essere più brevi (mesi, giorni) per esiti a breve termine quali, ad esempio, il parto pre-termine. La relazione tra gli indici di esposizione ed esiti alla nascita verrà valutata globalmente e dopo stratificazione per Area della Regione Lombardia. Questo approccio permette un parziale controllo dei possibili confondenti (es. dieta, fumo, stato socio-economico, occupazione) che possono differire tra le diverse aree epidemiologiche. Il limite potrebbe essere quello relativo alle scarse variazioni nell’esposizione tra donne. Risultati attesi e trasferibilità dei risultati Data la vastità della popolazione esposta agli inquinanti dell’aria è di fondamentale importanza la identificazione dei campioni di soggetti particolarmente suscettibili. Oltre alla età anagrafica, considerata nei precedenti sottoprogetti, una condizione di estrema vulnerabilità è certamente rappresentata dalla vita e dallo sviluppo intra-uterino. Lo studio dell’associazione di tali condizioni con l’inquinamento dell’aria può fornire un altro fondamentale elemento per la 15 definizione del reale rischio nella popolazione, necessaria per la stima dell’efficacia di misure di contenimento delle emissioni e lo sviluppo di programmi di prevenzione sanitaria mirata alle porzioni suscettibili e “ad alto rischio” della popolazione generale. CONCLUSIONI Di seguito vengono allegati, complessivamente per i quattro sottoprogetti, il numero, la qualifica e l’affiliazione dei partecipanti; la previsione di spesa; i tempi delle diverse attività incluse nel programma di ricerca. E’ prevista una Relazione Intermedia per documentare lo svolgimento del primo anno di attività e per aggiornare il programma del secondo anno e verificarne le fasi di completamento. Prima degli allegati vengono riportate le basi bibliografiche del progetto delineato. L’aggiornamento continuo della documentazione internazionale sul tema del progetto è tra le attività già previste. Responsabile scientifico Pier Alberto Bertazzi* *Professore ordinario di Medicina del lavoro, Università degli Studi di Milano. Direttore Dipartimento di Medicina Preventiva Ospedale Maggiore Policlinico. Mangiagalli e Regina Elena; Direttore Dipartimento di Medicina del Lavoro e Centro Ricerche di Epidemiologia Occupazionale, Clinica e Ambientale EPOCA, Università degli Studi di Milano. Clinica del Lavoro Luigi Devoto, Via San Barnaba 8, 20122 Milano. 16 Bibliografia Aris R.M, Christian D., Hearne P.Q., Kerr K., Finkbeiner W.E., Balmes J.R. Ozone-induced airway inflammation in human subjects as determined by airway lavage and biopsy. Am Rev Respir Dis 1993;148:1363-72. Arribas, F., Canada, A., Perez-Boillos, M. J., Sunyer, J.. The concentration-response relation between air pollution and daily deaths. Environ Health Perspect, 2001; 109(10): 1001-1006. Bateson, T. 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Epidemiology 1998; 9: 495-503. 20 Personale partecipante al progetto inclusi consulenti esterni Cognome e nome Bertazzi Pier Alberto Pesatori Angela Consonni Dario Grillo Paolo Giacomini Sara Bonzini Matteo Qualifica Professore ordinario medicina del lavoro, epidemiologo Professore associato medicina del lavoro, epidemiologo Dirigente medico, epidemiologo Statistico medico Dottoranda in medicina del lavoro Medico del lavoro epidemiologo Sede Responsabile scientifico no Clinica del Lavoro Ricercatore no Clinica del Lavoro Analisi statistica no Clinica del Lavoro Gestione flussi informativi, analisi statistiche e georeferenziazione no Clinica del Lavoro Ricercatore no Clinica del Lavoro Biotecnologia, dottoranda in medicina del lavoro Clinica del Lavoro Marinelli Barbara Biologa molecolare Clinica del lavoro Rizzo Giovanna Biologa Clinica del Lavoro Tarantini Letizia biologo Clinica del Lavoro Corno Massimo Biologo Clinica del Lavoro Sartori Samantha Statistica Clinica del Lavoro Liberti Marco da acquisire Informatico Tecnico laureato Ricercatore medicina del lavoro Clinica del Lavoro Clinica del lavoro da acquisire Chimico Clinica del Lavoro Cattaneo Andrea Geologo Clinica del lavoro Professor, environmental medicine Ricercatore universitario medicina del lavoro, epidemiologo Harvard University, Boston, USA Schwartz Joel Baccarelli Andrea Mannucci Piermannuccio Professore ordinario malattie del sangue Tripodi Armando Ricercatore universitario Malattie del sangue Lecchi Anna Medico ematologo Chantarangkul Veena Biolologa Apostoli Pietro Biggeri Annibale Professore ordinario medicina del lavoro Professore ordinario Statistica Medica A carico del progetto Clinica del Lavoro Bollati Valentina Cavallo Domenico Funzione Università dell’Insubria Harvard University, Boston, USA Dipartimento medicina interna Fond. Policlinico-Mangiagalli Dipartimento medicina interna Fond. Policlinico-Mangiagalli Dipartimento medicina interna Fond. Policlinico-Mangiagalli Dipartimento medicina interna Fond. Policlinico-Mangiagalli Università degli studi di Brescia Università di Firenze 21 Consulente epidemiologia occupazionale Studi di gnomica epigenetica e gestione biobanca Studi di espressione genica e gestione bio-banca Prelievo e processamento campioni biologici Prelievo e processamento campioni biologici Gestione flussi informativi e bio-banca Gestione flussi informativi, analisi statistiche e georeferenziazione Gestione flussi informativi Segreteria organizzativa Consulente igiene industriale Determinazione esposizione ambientale Determinazione esposizione ambientale Consulente epidemiologia ambientale si no no si no si si si si no si si no Ricercatore no Consulente ematologo no Consulente ematologo no Esecuzione test di funzionalità piastrinica e emostasi Esecuzione test di funzionalità piastrinica e emostasi Consulente medicina del lavoro e igiene industriale Consulente analisi statistiche no no no si per consulenze Cognome e nome Qualifica Sede Francesco Forastiere Dirigente medico Dipartimento Epidemiologia ASL Roma E Zocchetti Carlo Ingegnere, epidemiologo Regione Lombardia Lanzani Guido Dirigente ARPA Lombardia Carfagno Nadia Assegnista di ricerca ARPA Lombardia Di Leo Anna Assegnista di ricerca ARPA Lombardia 22 Funzione Consulente epidemiologia occupazionale Consulente per la gestione flussi informativi Definizione esposizione ambientale Definizione esposizione ambientale Definizione esposizione ambientale A carico del progetto no no no no no