Le staminali del cordone ombelicale efficaci

Le staminali del cordone ombelicale efficaci
contro le metastasi dei tumori del seno, fegato e
rene o formatesi all' interno del cervello, nell'
uomo e in modelli sperimentali
Dopo una serie d' impressionanti risultati sperimentali su un' ampio numero di tumori
primitivi, le staminali del cordone ombelicale riescono oggi a bloccare la crescita anche
delle metastasi causate da alcune di tali neoplasie. Condizioni patologiche difficili da
trattare, quando non del tutto incurabili, con i farmaci tradizionali.
Solo l' ultimo dei numerosi successi in questo campo è rappresentato dal lavoro apparso
nel mese di Aprile 2011 su Brain Tumor Pathology, realizzato dai medici del
Department of Neurosurgery e del Department of Pediatrics, presso la Tohoku
University Graduate School of Medicine, e del Department of Pathology, nel Tohoku
University Hospital, a Sendai, nella prefettura di Miyagi (Giappone), il capoluogo della
regione colpita proprio in quei mesi dal terribile terremoto.
Il trattamento viene coordinato dal giovane Professore Shin-Ichiro Osawa, che riesce a
salvare tre bambini con metastasi al cervello in condizioni disperate. Uno dei piccoli
pazienti deve la vita al trapianto di staminali del cordone ombelicale, dopo che per ben
due volte la neoplasia si era riformata, nonostante fosse stato trattato prima con con una
resezione chirurgica radicale, poi con una radioterapia molto intensa, per distruggere il
tumore intracranico.1
Le metastasi risultano la più comune neoplasia del sistema nervoso centrale.2 Negli Stati
Uniti quelle al cervello presentano un' incidenza da 4 a 11 casi ogni 100.000 abitanti. I
più importanti fattori di rischio risultano sicuramente la chemioterapia adiuvante e l'
ormono-terapia , presenti nel 94% dei pazienti in età non anziana.3
Nei bambini giapponesi i tumore primitivi sono il rabdomiosarcoma, cancro dei muscoli
volontari striati, in due soggetti, e il neuroblastoma, neoplasia maligna del cervello, nel
terzo. Vengono affrontati per mezzo di terapie tradizionali, apparentemente con
successo. Ma purtroppo, dopo vari mesi di remissione, sviluppano metastasi non
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epiteliali, formatesi al di sotto della membrana del tentorio, che separa il cervelletto dal
resto del sistema nervoso centrale. La forte compressione nella fossa posteriore porta a
gravi effetti neurologici.
. Il piccolo paziente, che riceve il trapianto di staminali cordonali insieme a
chemioterapia a dosi elevate, manifesta una remissione completa. Tutti e tre i bambini
sono vivi e senza deficit neurologici, 12 mesi dopo la diagnosi di metastasi cerebrale.1
Il 4 Gennaio 2012 Medical Research pubblica uno studio sulla cura delle metastasi del
carcinoma epatocellulare nel polmone per mezzo delle staminali del cordone ombelicale.
Viene usato il tipo mesenchimale, fatto crescere in un terreno di coltura specifico per
due volte consecutive, con una moltiplicazione esponenziale delle cellule.
Le staminali cordonali CD133+ agiscono efficacemente su un modello murino di
metastasi del fegato umano, come confermano i dati sperimentali, analizzati da un
software statistico. Dalla quarta settimana riescono ad inibire la crescita delle metastasi
nel polmone, con un progresso evidentissimo rispetto al gruppo di controllo, che non
presenta alcun miglioramento. Questo risultato positivo potrebbe essere in parte legato al
blocco della proliferazione delle cellule tumorali nella neoplasia primitiva del fegato,
realizzato proprio dalle staminali del cordone ombelicale.4
Nell' Aprile 2010 Cancer Letter pubblica una ricerca sull' efficacia delle staminali del
cordone ombelicale, di tipo mesenchimale, nella terapia delle metastasi causate dal
tumore del seno. Bloccano la proliferazione delle cellule maligne grazie alla sovraregolazione della Phosphatase and Tensin Homolog (PTEN), una proteina che
normalmente determina la soppressione delle neoplasie umane nascenti. Ottiene questo
risultato prevenendo la crescita cellulare eccessiva e la divisione troppo rapida o
attivando l' apoptosi, la morte cellulare programmata.5 L' importante osservazione di
questi studiosi viene avvalorata da diverse ricerche scientifiche.6 7 Purtroppo le
mutazioni del gene, che codifica la PTEN, risultano una causa frequente dello sviluppo
di molti tumori8 e della resistenza delle metastasi, anche ai farmaci più moderni.9 10 Il
merito della scoperta va al Dottor Bo Sun11 ed ai suoi colleghi dell' Adult Stem Cell
Research Center, presso il College of Veterinary Medicine, nella Seoul National
University (Corea del Sud), del Laboratory of Stem Cell and Tumor Biology e del
Department of Veterinary Biotechnology, anch'essi presso la Seoul National University.
La guarigione dalla neoplasia primaria della mammella oggi sta diventando una realtà
sempre più frequente. Di recente sono sono stati pubblicati i nuovi dati per l' Italia, che
indicano un' ulteriore crescita della sopravvivenza negli ultimi anni: dall' 84% a quasi il
90% ed oltre il 98% per le donne a cui venga diagnosticato in fase iniziale.12 Ben diversa
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la situazione per le metastasi, per cui la mortalità risulta sempre molto elevata, anche se
in Svezia si stanno sperimentando nuovi farmaci, almeno per allungare la speranza di
vita delle donne colpite. 13
Fattori di rischio risultano la negatività dei recettori ormonali per gli estrogeni,14 il
ritardo della sua diagnosi,15 la giovane età, il numero di linfonodi interessati dal tumore
primario, cioè nella sede iniziale, le dimensioni ridotte di esso e la positività allo human
epidermal growth factor receptor 2.16
Questi scienziati hanno iniziato le loro ricerche, partendo da precedenti studi che
sottolineavano l' influenza delle cellule staminali sul quelle tumorali, sia per la
somiglianza del micro-ambiente, in cui si sviluppano e da cui vengono entrambe
profondamente influenzate,17 sia per il possesso di caratteristiche genetiche simili: il
fatto di essere fortemente indifferenziate, auto-riprodursi velocemente e potersi
sviluppare in vari tipi cellulari.18 19 Alcuni ricercatori hanno osservato in modelli murini
cellule metastatiche trasformarsi in normali, quando inserite nel micro-ambiente delle
staminali di topo. Mentre negli ultimi anni si sono moltiplicate le prove della proprietà
delle staminali cordonali di sopprimere la crescita in cellule in rapida proliferazione,
come quelle del cancro o i linfociti T.20
Gli studiosi dell' Adult Stem Cell Research Center modificano geneticamente le
staminali del cordone ombelicale, trasferendo ad esse la capacità di sovra-regolare la
PTEN e aumentare la secrezione della Dickkopf-related Protein 1 (DKK1),21 la proteina
dalla “grande testa”, così chiamata per la sua caratteristica struttura con un' estremità
molto più ampia. Essa deprime la via “canonica” di trasmissione dei messaggi biologici
del Wingless Integrate (WNT), una rete di proteine coinvolta nell' avvio dei meccanismi
del cancro e nella sua proliferazione,22 nonché nell' inibizione dell' apoptosi.23 Ciò viene
realizzato per mezzo di Small Interfering RNA (siRNA). Chiamati anche Short
Interfering RNA o RNA Interferenti Brevi, perché sono molecole di acido
deossiribonucleico lunghe solo tra i 20 ed i 25 nucleotidi, in grado di inibire singoli geni
e svolgere numerosi altri ruoli biologici.24 Le informazioni, che trasportano, di solito
vengono inserite nei cromosomi delle staminali cordonali per mezzo di un plasmide,
cioè un vettore virale.
Attraverso questo metodo, dopo tre giorni le staminali del cordone ombelicale, poste in
coltura con le cellule metastatiche del tumore della mammella, ne fermano con successo
la moltiplicazione, come testimonia la consistente riduzione dei markers specifici per la
loro proliferazione e per la progressione del cancro. Che questo effetto positivo sia
legato a fattori solubili risulta avvalorato dal fatto che si manterrebbe inalterato, anche se
le staminali venissero rimosse prima del contatto del micro-ambiente, da esse creato, con
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le cellule neoplastiche. Tuttavia in questo caso giocherebbe un ruolo decisivo la sola
accresciuta formazione della proteina PTEN. Mentre i test confermano che l' inibizione
della proliferazione metastatica del cancro del seno è dovuta anche alla produzione della
DKK1 da parte delle staminali cordonali e quindi alla soppressione della via di
comunicazione delle WNT, quando i due tipi cellulari vengano inseriti nella stesso
mezzo di coltura, a diretto contatto fra loro.20
Sempre il Dottor Bo Sun ha pubblicato un altro importante studio sulla validità delle
staminali del cordone ombelicale nella terapia delle metastasi nel polmone, derivate dal
tumore della mammella. E' apparso su Cytotherapy nel 2009, anche in questo caso frutto
della collaborazione con gli altri ricercatori del Laboratory of Stem Cell and Tumor
Biology e dell' Adult Stem Cell Research Center, nel College of Veterinary Medicine,
presso la Seoul National University, oltre che con il Professor Kyung-Sun Kang, il
Laboratory of Bioengineering e lo Zoonotic Disease Institute, sempre nello stesso
Ateneo.
In questo caso lo scienziato sudcoreano trapianta staminali del cordone ombelicale e
mesenchimali del tessuto adiposo in due gruppi di topi, affetti dalla neoplasia
metastatica del seno di origine umana. Le staminali cordonali risultano efficaci nell'
inibire intensamente la carcinogenesi fin dai primi stadi della malattia per mezzo dell'
attivazione dell' apoptosi. Non determinano alcun effetto collaterale o complicazione
medica. Inoltre manifestano un' attività terapeutica molto superiore a quella delle
mesenchimali del tessuto adiposo.25
Contro questo tipo di metastasi, era stata dimostrata l' utilità delle staminali cordonali
anche dal Department of Anatomy and Physiology, presso il College of Veterinary
Medicine, nella Kansas State University, a Manhattan, (USA), Ateneo dove negli ultimi
anni sono state realizzate alcune delle più importanti scoperte sulle nuove terapie
sperimentali del cancro con le staminali del cordone ombelicale. Questo brillante
risultato veniva ottenuto dal team dell' Assistant Professor Raja Shekar Rachakatla,
autore del libro Targeted Use of Umbilical Cord Matrix Stem Cells for Cancer Therapy.
L' anno successivo ha partecipato alla fondamentale ricerca del Kansas State University,,
per la terapia del tumore primitivo della mammella, sempre con staminali del cordone
ombelicale.26 Il suo studio è apparso sul numero dell' Agosto 2008 di Cancer
Investigation e si basava sulla modificazione genetica di queste cellule, in modo che
potessero sintetizzare in grande quantità l' interferone beta (INF-beta. Sono state infuse
per tre volte, ad intervalli di una settimana, in animali da esperimento portatori della
metastasi del cancro del seno umano. Contemporaneamente venivano trattati con il
farmaco antitumorale 5-fluoro-uracile.27
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Gli scienziati americani hanno individuato le staminali del cordone ombelicale all'
interno della neoplasia in alta concentrazione, ma non nel resto dell' organismo, segno
della loro proprietà d' indirizzarsi in modo specifico verso le aree caratterizzate da
importanti lesioni patologiche, fibrosi od infiammazione.
La duplice terapia portava alla soppressione della moltiplicazione delle cellule tumorali,
in modo ancora più efficace rispetto ai trattamenti separati con 5-fluoro-uracile e
staminali cordonali, seppure anch'essi mostrassero risultati positivi.27
In passato la prima metastasi trattata con successo per mezzo delle staminali del cordone
ombelicale è stata quella provocata dal carcinoma renale. Il rapporto su questa
sperimentazione clinica veniva pubblicato dalla prestigiosa rivista scientifica Nature,
nella sezione Bone Marrow Transplantation, sul numero del Dicembre 2006. Un
paziente è stato curato con successo dal Professor Takami e dalla sua equipe del
Department of Cellular Transplantation Biology e del Department of Urology, nella
Kanazawa University Graduate School of Medicine, a Kanazawa (Giappone).28
Anche in questa neoplasia la malattia metastatica conferisce una prognosi sfavorevole.
Fino al 30% dei pazienti la presenta già al momento della diagnosi e circa il 40% dei
soggetti affetti da un tumore locale successivamente sviluppa questa grave patologia. A
differenza del carcinoma renale in fase iniziale, che risulta curabile nel 96% dei casi con
la resezione chirurgica, la forma metastatica presenta un tempo di sopravvivenza
mediano di solo 12-15 mesi e a 5 anni il tasso di sopravvivenza appare inferiore al 5%.
Ciò a causa della resistenza alla chemioterapia tradizionale. Il motivo risiede nella
caratteristica di questa metastasi di possedere proprietà immunogene. Per questa ragione
la terapia con citochine, come l'interferone e l' interleuchina-2, da sole o in
combinazione, viene considerata una delle principali forme di trattamento. Tuttavia, il
tasso di risposta sembrerebbe non superiore al 20% e di solito con risultati parziali e di
breve durata.29
Da qui l' importanza della terapia sperimentale di questo paziente colpito da una variate
particolarmente grave, resistente proprio alle citochine. Dopo l' infusione delle staminali
cordonali, il trapianto ha attecchito in modo regolare ed il malato presenta oggi una
totale regressione della patologia, collegata, secondo gli scienziati, ad una forte risposta
immunologica di tali cellule contro la metastasi: probabilmente si differenziano in
potenti linfociti T citotossici. Il primo significativo successo della medicina rigenerativa
con staminali del cordone ombelicale in questo delicato settore.28
Durante l' intervento e nella convalescenza non si sono presentati effetti collaterali di
rilievo, eccetto un lieve Graft Versus Host Disease (GVHD), la reazione del trapianto
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contro l' organismo del malato.28 Questa complicazione, che può portare in molti casi a
gravi conseguenze, colpendo la pelle, il fegato o l'intestino, verrebbe completamente
evitata utilizzando staminali autologhe del cordone ombelicale, diffondendo la
conservazione delle proprie staminali al momento della nascita. Queste cellule risultano
le uniche davvero sicure, oltre a presentare molti altri vantaggi rispetto a tipi di staminali
differenti.30 Ad esempio, quelle del sangue periferico, nella terapia delle metastasi del
carcinoma renale, determinano un' incidenza di GVHD acuta, di grado II o superiore, del
53% e di quella cronica del 21%.31 Anche le staminali del midollo osseo causano questi
due pericolosi problemi nel 17-47% e nel 27-28% dei pazienti, rispettivamente. Tali
complicazioni comportano un elevato tasso di mortalità.32 33
1) Osawa S, Kumabe T, Saito R, Sonoda Y, Niizuma H, Watanabe M, Tominaga T. - Infratentorial brain metastases of
pediatric non-epithelial malignant tumors: three case reports. - Brain Tumor Pathol. 2011 Apr;28(2):167-74.
2) Gavrilovic IT, Posner JB. - Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. - J Neurooncol. 2005 Oct;75(1):514.
3) Dott. Antonio Silvani – Metastasi Cerebrali ed Indicazioni Terapeutiche – Dipartimento Neuro-oncologia –
Vigevano 7 Marzo 2009
4) Discussion Human Umbilical Cord Blood Mesenchymal Stem Cells on Hepatocellular Carcinoma Metastasis and Its
Mechanism – Medical Research
5) Chu EC, Tarnawski AS (October 2004). "PTEN regulatory functions in tumor suppression and cell biology". Med.
Sci. Monit. 10 (10): RA235–41.
6) Li Z, Wang L, Zhang W, Fu Y, Zhao H, Hu Y, et al. Restoring E-cadherin-mediated cell-cell adhesion increases
PTEN protein level and stability in human breast carcinoma cells. - Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007;363:165–
170
7) Fournier MV, Fata JE, Martin KJ, Yaswen P, Bissell MJ. Interaction of E-cadherin and PTEN regulates
morphogenesis and growth arrest in human mammary epithelial cells. - Cancer Res. 2009;69:4545–4552
8) "Scientists Discover Anti-Cancer Mechanism that Arrests Early Prostate Cancer". August 4, 2005 – Memorial SloanKettering Cancer Center
9) Frattini M, Saletti P, Romagnani E, Martin V, Molinari F, Ghisletta M, et al. PTEN loss of expression predicts
cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. - Br. J. Cancer. 2007;97:1139–1145
10) Jiang Z, Pore N, Cerniglia GJ, Mick R, Georgescu M-M, Bernhard EJ, et al. Phosphatase and tensin homologue
deficiency in glioblastoma confers resistance to radiation and temozolomide that is reversed by the protease inhibitor
nelfinavir. - Cancer Res. 2007;67:4467–4473
Via G. Peroni 400 ed. 7/b – 00131 ROMA – Telefono 06.45218210 – Fax 06.45218212 – P.I e C.F. 10172721002
11) Il Dottor Bo Sun lavora nell' Adult Stem Cell Research Center, presso il College of Veterinary Medicine, alla Seoul
National University (Republic of Korea). Ha operato nel Zoonotic Disease Institute e nel Laboratory of Stem Cell and
Tumor Biology, sempre presso il College of Veterinary Medicine, alla Seoul National University.
12) Eugenio Paci - ISPO – Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica (ex CSPO – Centro per lo Studio e la
Prevenzione Oncologica) - Valutazione dell’impatto dello screening mammografico: mortalità, stadiazione e uso di
chirurgia conservativa. Uno studio di popolazione - 2011 by ISPO – Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica
Firenze
13) Vera Martinella (Fondazione Veronesi) - Seno, come rallentare il tumore. CONGRESSO EUROPEO DI ONCOLOGIA - 30
settembre 2011 - Corriere della Sera - Salute
14) Slimane K, Andre F, Delaloge S, Dunant A, Perez A, Grenier J, Massard C, Spielmann M. - Risk factors for brain
relapse in patients with metastatic breast cancer. - Ann Oncol. 2004 Nov;15(11):1640-4.
15) What are the risk factors for bone metastases?- 01/05/2012 – American Cancer Society
16) Heitz F, Rochon J, Harter P, Lueck HJ, Fisseler-Eckhoff A, Barinoff J, Traut A, Lorenz-Salehi F, du Bois A. Cerebral metastases in metastatic breast cancer: disease-specific risk factors and survival. -Ann Oncology - 2011
Jul;22(7):1571-81.
17) Hendrix MJC, Seftor EA, Seftor REB, Kasemeier-Kulesa J, Kulesa PM, Postovit L-M. Reprogramming metastatic
tumour cells with embryonic microenvironments. - Nat. Rev. Cancer. 2007;7:246–255
18) Ivanova NB, Dimos JT, Schaniel C, Hackney JA, Moore KA, Lemischka IR. A stem cell molecular signature. Science.2002;298:601–604
19) Lotem J, Sachs L. Epigenetics and the plasticity of differentiation in normal and cancer stem cells. - Oncogene.
2006;25:7663–7672
20) Sun B, Yu KR, Bhandari DR, Jung JW, Kang SK, Kang KS. - Human umbilical cord blood mesenchymal stem cellderived extracellular matrix prohibits metastatic cancer cell MDA-MB-231 proliferation. - Cancer Lett. - 2010 Oct
28;296(2):178-85.
21) DKK1 dickkopf 1 homolog (Xenopus laevis) [Homo sapiens]Gene ID: 22943, updated on 9-Apr-2012
22) Taketo, M Mark. "Shutting down Wnt signal-activated cancer." - Nature Genetics - 36. (2004): 320-22. 23) Luu,
Hue. "Wnt/β-catenin Signaling Pathway as Novel Cancer Drug Targets." - Current Cancer Drug Targets - 4. (2004):
653-71.
24) Hamilton AJ, Baulcombe DC, A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants,
Science. 1999 Oct 29;286(5441):950-2 25) Sun B, Roh KH, Park JR, Lee SR, Park SB, Jung JW, Kang SK, Lee YS,
Kang KS. - Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells in a mouse breast cancer metastasis model. Cytotherapy. 2009;11(3):289-98, 1 p following 298.
26) Ganta C, Chiyo D, Ayuzawa R, Rachakatla R, Pyle M, Andrews G, Weiss M, Tamura M, Troyer D. - Rat umbilical
cord stem cells completely abolish rat mammary carcinomas with no evidence of metastasis or recurrence 100 days
post-tumor cell inoculation. - Cancer Res. 2009 Mar 1;69(5):1815-20.
Via G. Peroni 400 ed. 7/b – 00131 ROMA – Telefono 06.45218210 – Fax 06.45218212 – P.I e C.F. 10172721002
27) Rachakatla RS, Pyle MM, Ayuzawa R, Edwards SM, Marini FC, Weiss ML, Tamura M,Troyer D. - Combination
treatment of human umbilical cord matrix stem cell-based interferon-beta gene therapy and 5-fluorouracil significantly
reduces growth of metastatic human breast cancer in SCID mouse lungs. - Cancer Invest. 2008 Aug;26(7):662-70.
28) Takami A, Takamatsu H, Yamazaki H, Ishiyama K, Okumura H, Ohata K, Konaka H,Asakura H, Namiki M,
Nakao S. - Reduced-intensity unrelated cord blood transplantation for treatment of metastatic renal cell carcinoma: first
evidence of cord-blood-versus-solid-tumor effect. - Bone Marrow Transplant. 2006 Dec;38(11):729-32.
29) N T Ueno and Y C Cheng - The future of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metastatic renal
cell carcinoma in the era of target-specific therapy - Bone Marrow Transplantation (2006) 38, 711–714. doi: 10.1038 /
sj. Bmt. 1705523
30) Nicolas H. Zech ; Nikolas Broer ; Iris Ribitsch ; Mathias H. Zech ; Karl-heinz Broer ; Kubilay Ertan ; Karl-heinz
Preisegger - The rationale behind collecting umbilical cord blood – 2010 – Scentific Commons – DOAJ Directory of
Open Access Journals
31) Childs R, Chernoff A, Contentin N, Bahceci E, Schrump D, Leitman S et al. - Regression of metastatic renal-cell
carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation.- N Engl J Med - 2000;343: 750
32) Ueno NT, Cheng YC, Rondon G, Tannir NM, Gajewski JL, Couriel DR et al. - Rapid induction of complete donor
chimerism by the use of a reduced-intensity conditioning regimen composed of fludarabine and melphalan in allogeneic
stem cell transplantation for metastatic solid tumors. - Blood - 2003; 102: 3829–3836.
33) Blaise D, Bay JO, Faucher C, Michallet M, Boiron JM, Choufi B et al. Reduced-intensity preparative regimen and
allogeneic stem cell transplantation for advanced solid tumors. - Blood - 2004;103: 435
Via G. Peroni 400 ed. 7/b – 00131 ROMA – Telefono 06.45218210 – Fax 06.45218212 – P.I e C.F. 10172721002