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Arte e Cognizione
Aggiornamento2005 Unrapportosuirecentiprogressidellascienzachestudiailcervello ArteeCognizione Unrapportosuirecentiprogressidellascienza chestudiailcervello ArteeCognizione Aggiornamento2005 THE EUROPEAN DANA ALLIANCE FOR THE BRAIN EXECUTIVE COMMITTEE WilliamSafire,Chairman EdwardF.Rover,President ColinBlakemore,PhD,ScD,FRS,ViceChairman PierreJ.Magistretti,MD,PhD,ViceChairman CarlosBelmonte,MD,PhD AndersBjörklund,MD,PhD JoëlBockaert,PhD AlbertGjedde,MD,FRSC StenGrillner,MD,PhD MalgorzataKossut,MSc,PhD RichardMorris,Dphil,FRSE,FRS DominiquePoulain,MD,DSc WolfSinger,MD,PhD PiergiorgioStrata,MD,PhD EvaSyková,MD,PhD,DSc ExecutiveCommittee BarbaraE.Gill,ExecutiveDirector LaEuropeanDanaAlliancefortheBrain(EDAB)riuniscecirca150traipiu grandispecialistidelleneuroscienzedi27paesi,compresi5premiNobel, chesisonodaticomeobbiettivodisensibilizzareilpubblicosul’importanza dellaricercasulcervello.Fondatanel1997,questaorganizzazioneèattiva avarilivellidallaboratoriodiricercafinoalpubblico. Perulterioriinformazioni : TheEuropeanDanaAlliancefortheBrain Dr.essa BéatriceRoth,PhD CentredeNeurosciencesPsychiatriques SitedeCery 1008Prilly/Lausanne e-mail :[email protected] Copertina : ©Keystone/SPL/Dr.JohnMazziottaetal. Visioni del cervello : un rapporto sui recenti progressi della scienza che studia il cervello Aggiornamento2005 ArteeCognizione 5 Introduzione diStoryC.Landis,PhD 9 ArteeCognizione diMichaelS.Gazzaniga,PhD Iprogressidellaricercasulcervellonel2004 15 Lepatologiecheappaiononelcorsodell’infanzia 23 Idisturbidelmovimento 31 Lelesionidelsistemanervoso 39 Neuroetica 45 Idisturbineuroimmunologici 51 Ildolore 57 Idisturbipsichiatricieledipendenze 63 Idisturbisensorialiedellefunzionicorporali 71 Cellulestaminalieneurogenesi 79 Idisturbidelpensieroedellamemoria 87 Referenze 93 Immaginateunmondo... Introduzione di Story C. Landis, PhD Director,NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke, NationalInstitutesofHealth I numerosi esempi di ricerca pionieristica presentati in questo aggiornamento, per le neuroscienzesonol’esordiodiunostraordinarioperiododiindagini.L’integrazionecrescente delle neuroscienze, sostenuta dalle nuovetecnologieedallosviluppoditerapie mirate, offrono importanti opportunità che avrannoprofonderipercussionisullasalutee ilbenesseredell’uomo. Analizzandolericercheraccolteinquestoaggiornamento,sinotacomelo spettacolaremiglioramentodeglistrumentiedelletecnichechepermettonodiesplorareilcervelloabbiapermessodirealizzareunnumeroconsiderevoledistudiescoperte,alivellimoltodifferentidistrutturaedifunzionecerebrali.Lenuovetecnichedi«imaging »permettonoperesempio nonsolodistudiareidettaglistrutturalidelcervelloinvivo 1,2,madiseguire conprecisioneancheicambiamentialivellodeineurotrasmettitori 3. Lapossibilitàdiosservareemisurareglielementidelcervelloconmaggiore precisione e ricchezza di dettagli, aiuta a comprendere meglio le causedellepatologieneurologiche.Lacomprensionedellemalattieedei relativiprocessidivengonocosìpiùprecisieampi.Unodopol’altro,idifferentitassellidelmosaicocervello,formanounasolaimmagineall’interno deicomplessimeccanismibiomeccanici.Questanuovavisionedell’organo cervello permette di collegare differenti malattie con vie biologiche comuni,laconvergenzadidatièlabaseperriuscireadimmaginarenuovi approcci terapeutici. Per esempio, è stato evidenziato un nesso tra la malattiadiParkinson,lacoreadiHuntingtonelademenzaacorpidiLewy. Ilpuntocomuneconsistenellatossicitàdelleproteinechesiaccumulano neineuroni.Comprenderelecomponenticritichedelladegradazionedelle proteineedimparareacontrollarlasuunmodelloanimale,offriràl’opportunitàdicrearenuoviinterventiterapeuticiperalleviareisintomi,ritardare 5 oarrestarelaprogressionediquestetremalattie 4.Iprocessiinfiammatori colleganolasclerosimultiplaallepatologiegeneratedallereazioniautoimmuninelsistemanervoso.Irecentirisultatidellaricercasullasclerosi multiplaottenutigrazieainuoviprocessidellavisualizzazionechepermettonodiosservareindividualmentelecelluleimmunitarienell’organismo 5 e ifarmacichearrestanolaprogressionedellamalattia 6,sonounulteriore esempioditecnicheetrattamenticheoffrirannoampieapplicazioni. I trattamenti per i disturbi causati dalle lesioni del sistema nervoso, ad esempiolelesionidelmidollospinale,sonofruttodilunghiannidiricerche.Imetodicheconiuganodiversiapproccicomeitrapiantidicellule,la somministrazionedisostanzechestimolanolaricrescitadegliassonieche neutralizzanolemolecoleinibitrici,hannopermessodiottenererisultati spettacolari nei modelli animali con il recupero parziale della capacità motoriaedellacoordinazione 7.Alcuniricercatoriutilizzandolabioingegneria e le nanotecnologie, hanno costruito dei ponti biosintentici per collegareleduepartidellalesione.Perottenereunariparazionepiùcompleta,hannoiniettatonuovecelluleefattoridicrescita 8,9. Idisturbineurologicirappresentanounpesantecostoumanoedeconomico.Essisimanifestanosottodiverseforme :idisturbidelmovimento (comel’atassiaelasclerosimultipla),lemalattieneurodegerative(comela malattiadiParkinson),lelesionitraumatichedelcervelloedelmidollospinale,l’epilessia,idisturbimentali,ladipendenzadalledrogheodall’alcol, i doloricronici.Contrastarneladiffusioneesvilupparedeitrattamentiefficacièoggiunaprioritàancheperchémoltidiquestidisturbisimanifestano neglianziani,unapopolazioneincontinuacrescitaneipaesioccidentali. Cometestimoniatodaiprogressipresentatiinquestorapporto,laricerca neurologicaèperfortunaalcentrodegliinteressidiunacomunitàdiscienziatigiàmoltonumerosaeincrescita,traiqualisiannoveranoalcunidei ricercatori più dotati delle scienze biomediche. Quotidianamente sono pubblicate importanti scoperte sulle malattie neurologiche, grazie alle qualicapiamosempremegliol’origine,laprogressioneeilmeccanismo d’azionedellemalattiechecolpisconoilcervelloeilsistemanervoso. 6 Prima di divenire dei trattamenti efficaci, le innumerevoli conoscenze acquisitedagliscienziatidevonopassareattraversounlungopercorsoche permetteditradurrelenozioniappresealivellomolecolareinterapieda affidareaimedici.Questotipodiricerca,dettatraslazionale,trasformale Introduzione conoscenzefondamentaliinterapiepronteperessereutilizzatenell’uomo. Oggiessacostituisceunaparteimportantedellaricercabiomedicasvolta daiNationalInstitutesofHealth(NIH),chel’annoscorsohannolanciatola Roadmap,un’iniziativaperaffinareeaccelerareilprocessodiricercaedi conseguenzaperpermetteredipassarepiùrapidamentedaglistudiaitest suipazienti. Lemiericerchevertonosoprattuttosugliaspettifondamentalidellosviluppocerebrale.Peresempio,cercodicapirequalèilruolodeigeninel cablaggio del cervello, ma anche di comprendere come la «plasticità cerebrale »intervieneinquestomeccanismoefinoachepuntolastruttura funzionale del cervello è predeterminata. Queste domande, che sono state alungoalcentrodellaricercafondamentalesulcervello,oggisono divenuteilcentrodellericerchepertrovaredeitrattamentiefficaciperle malattieneurologiche. I trattamenti promettenti sono stati costruiti su decenni di scoperte fondamentali sul modo in cui il cervello si sviluppa, costituisce le connessioni e funziona, sia esso sano sia malato. Tuttelestrategieterapeuticheattuali,seesaminateneldettaglio,hanno un debito verso la ricerca fondamentale. I trattamenti promettenti sono staticostruitisudecennidiscopertefondamentalisucomeilcervellosi sviluppa,comeessocostituisceleconnessioniefunziona,siaessosanosia malato.Nélastimolazioneprofondadelcervello,néleprotesineuronali, dueambitineiqualilaricercaèattualmentemoltoattiva,esisterebberose nonsisapessecomeicircuiticerebralicontrollanoimovimentidallostadio molecolarefinoaquellomuscolare.Senzalaperseveranzadeiricercatori chehannoconsacratotuttalalorocarrieraallascopertadiunsologene, ogginonavremmonélaterapiagenica,néitestperlemalattieassociate ai geni, né i modelli animali che imitano le malattie dell’uomo. E cosa sapremmosenzagliannidilavoroduranteiqualisiècostituitoilsapere chepermetteairicercatoridicomprenderelecapacitàdiunacellulastaminale, del fenomenale potenziale che offre queste cellule per curare o guarirealcunedellemalattieneurologichepiùdevastanti ? Leneuroscienzesonoadunmomentocritico.Sappiamomapparelafunzioneel’attivitàdeigeni,siamoingradodigeneraredeineuronimaturi a partire dalle cellule staminali e di esplorare il modo in cui il cervello tratta lefunzionicomplesse.Perònonsiamoingradodiguarireiltremito parkinsoniano (e ancora meno impedire la progressione della malattia), 7 nonsappiamoinsegnareadunbambinoaffettodaautismoadinteragire conilsuoambiente,nonsappiamoriparareidanniprovocatidallasclerosi multipla.Occorrecheglispecialistidelleneuroscienzechelavoranonei laboratorienegliospedali,accelerinoilpassaggiodallateoriaallapratica. 8 Arte e Cognizione : L’educazione artistica può favorire lo sviluppo di altre competenze cognitive ? di Michael S. Gazzaniga, PhD N on è recente l’idea secondo la quale l’educazioneartisticafacilitaaltreacquisizioni cognitive.PeripiccoliEinsteinsitrovanoin commerciodeivideoper«intrattenereestimolarelosviluppodeibambiniimmergendoli nellamusica,l’arte,illinguaggioelescienze della natura ». Alcune campagne pubblicitarie dell’American Express mostrano Sheryl Crow eStingchevantanolericadutepositive delle lezioni di musica sull’apprendimento dellamatematicaedellescienze.Questaconvinzionehapervasolacultura popolare. Èvero ?Inrealtàs’ignorasel’educazioneartisticaabbiauneffettosulcervellooseinfluenzialtriambitidell’apprendimento.Idaticheindicanoun possibilenessotral’apprendimentoartisticoecertecompetenzecognitive nonsonomaistatiriprodottiosonopuramentecorrelativi.Questonon significachenonpotrebbeesistereunnessocausale,iricercatoripotrebberononaverecercatonelladirezionegiusta. Unadelleideeerrateepiùcomunisull’impattocerebraledelleattivitàartisticheprovienedalcosiddetto« effettoMozart »,lateoriasecondolaquale unbambinocheascoltaqualcheminutodiMozartselacavameglionelle abilitàspazio-temporali.Inaltreparole,sefateascoltareMozartaivostri figli,sarannopiùbraviinalgebra.Pubblicatanellarivista Nature nel1993 daricercatoridell’UniversitàdellaCalifornia,questateoriaèdiventatala referenzaperchiaffermachegrazieadellelezionidimusicaèpossibile rinforzare le competenze in matematica e in scienze, ma nessuno dei numerositentativiperriprodurlahaavutounbuonesito. 9 Taleasserzionehatuttaviapermessod’imparareastudiareneltempo(anni) sialerelazionitraleattivitàartisticheelaconoscenza,sialasuaripercussionesullastrutturadelcervelloedelpensiero.Orasidevecercaredistabilireunnessocausaletralostudiodellamusicaelealtrecompetenze cognitive,nonaccontentarsididaticorrelativi.Sisapocosullaripercussione dell’espressione artistica su altri ambiti e nulla sui meccanismi cerebrali di trasferimentochepotrebberoessereutilizzatipermettereinrelazione le conoscenzeacquisiteinambitoartisticoaquellodellamatematica,delle scienze,dellinguaggioodelleinterazionisociali. Si deve cercare di stabilire un nesso causale tra lo studio della musica e le altre competenze cognitive, non accontentarsi di dati correlativi. La fondazione Dana ha costituito un fondo di due milioni di dollari in favorediunostudioinnovativoperdeterminareglieventualieffettidell’educazioneartisticasuimeccanismicognitividibaseesulleregionicerebrali responsabiliditaliprocessi.Èilpiùgrandestudiomairealizzatoinquest’ambito e riunisce sei eccellenti laboratori delle neuroscienze sparsi negli USA, John Jonides, dell’Università del Michigan, Mark D’Esposito, dell’UniversitàdellaCalifornia,Berkeley,BrianWandell,dellaStanfordUniversity, Laura-AnnPetittoeKevinDunbar,delDartmouthCollege,MichaelPosner eHelenNeville,dell’Universitàdell’Oregon,ElizabethSpelke,dellaHarvard University,eiostesso,esploreremonell’ambitodiquestostudiodifferenti aspettiditregrandiquestioni:sel’educazioneartisticafacilital’acquisizione di altre competenze accademiche, se stimola lo sviluppo di particolari processicognitivisuscettibilidi averedeglieffettigeneralichesiestendono adunvastoinsiemedicompiti,qualisonoimeccanismicerebraliinfluenzatidall’apprendimentoartisticoecomequestimeccanismisiriferiscono adaltreareedell’apprendimento. 10 Leduegrandiquestionicheaffronteremonellostudiosono :sel’educazioneartisticamodificalestrutturecerebralieseesisteun’etàlimiteper l’acquisizionediquest’apprendimento.Moltitipidiallenamento–dallosport alla fisica, fino alla musica – modellano le strutture cerebrali. Andando spessoin bicicletta s’impara a pedalare sempre più rapidamente e suonandodifrequenteilpianosimiglioral’abilitànell’eseguireBach.Questo è presumibilmente dovuto all’aumento della velocità d’elaborazione. Occorreoradeterminareselelezionidipianopossonoavereuneffetto favorevolesuambitinonartistici,comelamatematica,lescienze,lelingue eleinterazionisociali. Arte e Cognizione Unodeiprincipaliobiettividellostudioèidentificareleareedelcervello sollecitatedaun’attivitàartisticachepotrebberoessereutilizzateperaltri compiti.Lespecifichefacoltàcognitivecheiricercatoriesaminerannoper determinareipossibiliimpattidell’apprendimentoartisticosonoilcontrollo dell’attenzione, la memoria di lavoro, la facoltà d’astrazione, il trasferimentodell’informazionetragliemisfericerebrali,illinguaggio,laletturae lascrittura,l’interazionesocialeeleabilitàmatematiche. Uno dei principali obiettivi dello studio è quello di identificare le aree del cervello sollecitate da un’attività artistica che potrebbero essere utilizzate per altri compiti. Lemodernetecnichedivisualizzazionedell’attivitàcerebrale,permettono diosservareleregionicheilcervelloutilizzapercompiereundeterminato compito.Utilizzandodifferentimetodologie(compreselamisuracomportamentale standard delle abilità, il trasferimento verso altri ambiti del comportamentoeletecnichedimisurazionedelcervello)elepiùrecenti tecnichedianalisicerebrale,tralequalilavisualizzazioneperrisonanza magneticafunzionale(fMRI),ipotenzialievocati(ERP),laspettroscopia otticanelvicinoinfrarosso(NIRS)elavisualizzazionedeltensoredidiffusione(DTI),iricercatoripotrannoscegliereletecnichepiùadeguateailoro studi.Peresempio,segliallievid’artedrammaticariesconoconpiùfacilità dialtriapassaredauncompitoall’altroeadaffrontaresottoangolidifferentidellemansionichenonsonoinrelazioneconlacommedia,saranno utilizzati la fMRI, la ERP e la NIRS. Con queste tecniche sarà possibile determinaresequestistudentihannoacquisitodellecompetenzeparticolari,qualisonoimeccanismicerebralichesottendonoquestecompetenze efinoachepuntoquesteultimepossonoestendersiadaltriambiti. Ilsecondopuntofondamentaledellostudioèquellodeiperiodisensibili,le finestre temporali durante le quali è più facile acquisire una particolare competenza.Ènotocheesistonodeiperiodisensibiliperl’apprendimento dellelingue.Finoa10mesiibebèsannodistinguereledifferenzefonetichedituttelelingue,questacapacitàdeclinarapidamentetra10e12 mesi. Ci sono dei periodi specifici anche per l’acquisizione delle competenze artistiche ?Sefosseilcaso,questopotrebbeavereunimpattosulnostro sistemaeducativo.Lostudiocercheràdideterminareseesisteun’etàfavorevoleeseladuratadellapraticahaun’influenzasulleacquisizioni.Iricercatoritenterannodistabilireseglistudentichehannoavutoun’intensa educazione artistica a « differenti » età del loro sviluppo presentano dei «miglioramentimentalidifferenziati»,mantenendocostantelapraticadelle 11 lorodisciplineartistiche.Essiesaminerannoiperiodisensibilinell’ambito delladanza,dell’artedrammatica,lapitturaelamusica.Studierannol’età allaqualeilbambinohacominciatoapraticarel’attivitàelaripercussione sulsapereel’apprendimento.Cercherannodicapireseleregioniattivate daidifferenticompitivarianoinrelazioneall’etàallaqualeilbambinoha cominciatol’attivitàeiltempopiùomenolungocheconsacraaquest’attività artistica. Sarà forse possibile determinare se è più importante l’età alla qualeilbambinocominciaun’attivitàartisticaoppureiltempocheegli gliconsacra. I risultati di questo studio potranno avere un impatto sulle decisioni future sul ruolo dell’arte nei programmi scolastici. Tale studio possiede un’importanza particolare, infatti, educatori e direzionidellescuoles’interroganosulruolodellaformazioneartisticaneiprogrammiscolastici.Perdecenni,lepersoneimplicatesisonodomandatese un’intensaformazioneartisticaarricchisceinqualchemodolamenteose l’unicoeffettoèquellodiprogredirenelladisciplinaartisticaprescelta.I risultatidiquestostudiopotrannoavereunimpattosulledecisionifuture delruolodell’arteneiprogrammiscolastici,cosìcomeoffrireun’immagine complessivadell’impattocerebraledell’educazioneartistica. 12 I progressi della ricerca sul cervello nel 2004 Le patologie che appaiono nel corso dell’infanzia Dibattito sulle cause dell’autismo 16 Il ricablaggio del cervello migliora la lettura nei bambini affetti da dislessia 18 Le questioni fondamentali sullo sviluppo del cervello 20 15 È difficileimmaginarechefinoapocotempofa,siattribuival’autismo alle incapacitàdeigenitorieladislessiaall’indolenzadelbambino.Grazie ai progressidellagenetica,dellabiochimicaedelletecnichedi imaging, queste ed altre malattie che appaiono nel corso dell’infanzia sono oggi riconosciutecomeanomaliedelcervello.Ancheduranteil2004ineuroscienziatihannopubblicatodeglistudidestinatiamigliorarelacomprensionedell’originediquestepatologie. Dibattito sulle cause dell’autismo L’autismoèunamalattiastraziante.Quandosimanifestanoisintomi,un bambinochesembravasvilupparsinormalmente,sirichiudeinsestesso, regredisceemanifestadellestereotipiegestuali. Ilpesoemotivoefinanziarioperlefamiglieèimmensoecom’ècomprensibile,igenitoridesideranoconoscerel’originedellamalattia.Unpiccolostudioapparsonel1998sullarivista Lancet, realizzatodaAndrewWakefield e isuoicolleghidelRoyalFreeHospitalandSchoolof MedicinediLondra, ipotizzavachecerticasid’autismopotesseroessereprovocatidalvaccino combinatomorbillo-rosolia-parotidite(MRP) 10.Questostudiohagenerato undibattitointensosullasicurezzadeivaccinidestinatiaibambini,discussionechenonèstataplacatanemmenodalle numerosesmentiteapparse inseguito,cheriaffermavanolasicurezzadeivaccini. Inmaggio,l’InstituteofMedicine(IOM)hariapertoquestodossierperla terzavolta,ribadendochenonesisteunaprovascientificachedimostri unarelazionetrailvaccinoel’autismo 11.Sebbeneavessegiàrealizzatoa questo proposito nel 2001 due rapporti – uno sul vaccino MRP, l’altro sul vaccinochecontenevailtimerosal,unasostanzacontenentemercurio utilizzatacomeagentediconservazione–l’IOMhadecisodiriesaminare la questione alla luce di nuovi studi epidemiologici e di laboratorio. Le conclusioni del rapporto del 2004 raccomandano zittire l’inutile controversia sui vaccini e di consacrare tempo e soldi per studi sull’autismo più promettenti. 16 Adoggi,nonèancoranotalacausadell’autismo,siritienechequestapatologiaderividall’interazionedipiùgeniedafattoriambientalinonancora conosciuti.Sebbeneisintomisimanifestanodopoi2-3anni,sonosempre piùnumerosiidaticheconvalidanolatesisecondolaqualeleanomalie cerebraliappaionomoltoprima,inuteroopocodopolanascita. Leregioninellequaliavvieneuneccessivocablaggiosonoimplicatenell’elaborazione sensitiva di base, ne consegue per il bambino malato un sovraccaricodistimolisensorialiodi« rumore ».Questoprovocaunasorta d’ingorgo che ostacola nella corteccia cerebrale la formazione dei circuiti d’integrazionealungadistanzanecessariall’acquisizionedellecompetenze d’alto livello, come il linguaggio o la facoltà di interagire con l’ambientecircostante.Simanifestanoiclassicisintomidell’autismo :una regressionedellinguaggio,unripiegosusestessielafissazionesudeterminati oggetti o rituali. Courchesne sostiene che questi sintomi classici potrebberoessereinterpretaticomelareazionediunamentenormalead unanormalecablaggiocerebrale. Le patologie che appaiono nel corso dell’infanzia Basandosisuunostudiopubblicatonel2003,secondoilqualelacirconferenzacranicadeibambiniaffettidaautismoaumentainmodostraordinario duranteilprimoannodivita(mesiprimadell’apparizionedeisintomi),Eric Courchesne e i suoi collaboratori dell’Università della California a San Diego,hannopubblicatonel2004differentistudisullepossibilioriginidi quest’aumentoeccessivoesullarelazionechepotrebbeavereconl’autismo.Nell’articoloapparsoinluglioin MolecularPsychiatry 12 einagosto nellarivistaCurrentOpinionsinNeurology 13,Courchesneeisuoicollaboratorisostengonocheloschemaanormaledicrescitacranicaosservato nei bambiniaffettidaautismo–unacrescitaimprovvisaseguitatrai5ei 12 anni,daunosviluppopiùlentodelnormale–ègeneratodaunadisfunzionenel« cablaggio »cerebrale.Inalcuneareecerebraliilcablaggiodel cervelloètroppodenso,inaltreèdeficitario. Unadiversateoriasull’anomaliadelcablaggiocerebraleèstatapubblicata ingiugnosull’EuropeanArchivesofPsychiatryandClinicalNeuroscience da Manuel Casanova, ricercatore al Medical College della Georgia 14. Casanovahapresentatonuoviargomentiperlasuateoria(espostaindifferentiarticoliprecedenti,traiqualiunoapparsoneldicembredel2003) 15, secondolaqualeunaparticolarestrutturaanatomicadibasedelcervello, denominata minicolonna, potrebbe contribuire all’autismo e ad altre malattiecomelaschizofrenia. Ineuroninonsonodistribuitiacasonellacortecciamasonoorganizzatia strati lungo colonne verticali e formano delle unità fondamentali denominateminicolonne.Questestruttureanatomichesonocostituiteda80a 100neuronicheinviano,ricevonoedintegranoisegnalidaaltrineuroni. Casanova e altri ricercatori, ritengono che le minicolonne funzionino in 17 modosimileadeimicroprocessorideicomputerechesianoallabasedelle immensecapacitàditrattamentodell’informazionechel’uomonecessità perimparareecomunicare. Deglistudirealizzatiinprecedenzahannorivelatochelepersoneaffette da autismo hanno un eccessivo numero di minicolonne e che queste strutturesonoinsufficientementesviluppate.Basandosisuunamodellizzazionealcomputerdelleminicolonne,Casanovasostienechel’autismo provocaunariduzionedeimeccanismid’elaborazionedelleinformazioni, perquestaragionelepersoneaffettedaautismosonomenoabilinella discriminazionedeisegnaliinentrataed’integrazionedell’informazione. Questo potrebbe spiegare l’ipersensibilità al rumore e ad altri stimoli sensoriali osservati spesso nei bambini autistici, oltre alle difficoltà nell’acquisireillinguaggioenellosviluppodialtrecompetenzedialtolivello perlequalioccorrechedifferentiregionicerebralilavorinoinsieme. Le pubblicazioni apparse nel 2004 hanno permesso ai ricercatori di riconsiderare i concetti di base sull’autismo. Ancheseleloroteoriedifferisconosualcuniaspetti,CasanovaeCourchesne ritengono che la ricerca sull’autismo non dovrebbe focalizzarsi sulla disfunzione di particolari aree cerebrali – come le irregolarità dei neuroni,ol’areadelgirofusiforme,un’areadelcervellolacuidisfunzione erastataassociataall’autismoechenellepersonenormaliserveperriconoscereivoltiumani–maconcentrarsisuquestionid’ordinesistemico, comeilcablaggiodelcervelloeiltrattamentodell’informazione.Sebbene nonesistaancoraunconsensosulladirezionechelaricercadeveassumere,lepubblicazioniapparsenel2004hannopermessoairicercatoridi riconsiderareiconcettidibasesull’autismo. Il ricablaggio del cervello migliora la lettura nei bambini affetti da dislessia 18 Le tecniche di visualizzazione dell’attività cerebrale, come la risonanza magneticafunzionale(fMRI),sonostateutilizzatedarecentistudiperidentificareleregionidelcervelloimplicatenellalettura.Questohapermesso diidentificaredelledifferenzed’attivazionecerebralenellepersoneaffette da dislessia, un’anormale acquisizione della lettura. Nel 2004 dei ricercatori hanno utilizzato la fMRI per determinare se un sostegno mirato potevaaiutareibambinidislessicialeggerecomeglialtribambini.Bennett A.ShaywitzeisuoicolleghidellaYaleUniversityhannopubblicatonel numerodimaggiodelBiologicalPsychiatry, unarticolochedimostracome Nel 2004 dei ricercatori hanno utilizzato la fMRI per determinare se un sostegno mirato potesse aiutare i bambini dislessici a leggere come gli altri bambini. Lostudiohacoinvolto77bambini(49affettidadislessia,28lettoritipo) d’etàcompresatra6e9anni.Trentasettebambinidislessicihannopartecipatoadunprogrammadisostegnointensivochemetteval’accentosulla comprensionedeifonemi(cioèisuonicome« ba »e« pa »)elementidibase essenziali all’acquisizione del linguaggio e della lettura. Dodici bambini hannopresoparteadunprogrammadisostegnoclassicoutilizzatonelle scuole,checombinadiversistrumenti :l’insegnamentospeciale,leistruzionisullalinguaelapronunciaedaltrerisorse.Unterzogruppodilettori tipofungevadatestimone.TuttiibambinisonostatisottopostiadunafMRI all’inizioeallafinedellostudioperdeterminarequaliregionidelcervello erano attivate quando erano mostrate ai bambini delle lettere sullo schermodiuncomputer.Infine,lecapacitàdiletturadeibambinisono statevalutateancheconl’ausiliodialtriteststandardizzati. Le patologie che appaiono nel corso dell’infanzia il programma intensivo di sostegno fonologico che hanno utilizzato, ha permessononsolounmiglioramentodellecapacitàdiletturapiùmarcato rispettoadaltriprogrammiadoperatidallescuole,mahaancheindottoun ricablaggiopermanentedelcervello.Inseguitoaquestariorganizzazione siosservanoneidislessicidelleattivazionicerebralisimiliaquelleriscontrateneicervellideilettorinormali 16. Dopo un anno, la capacità di lettura dei bambini dislessici sottomessi al programma di sostegno fonologico era significativamente migliorata – anchesenonparagonabileaquelladeilettoritipo–mentresinotavaun leggerodeterioramentonelgruppochehaseguitounsostegnoclassico. Le esplorazioni realizzate con la fMRI hanno evidenziato sia nel lettore tipo sianeibambiniconsostegnofonologico,unamaggioreattivazione nelleregionidellobocerebralesinistro,normalmenteassociateallinguaggioeallalettura.(Primadelsostegnofonologicoquestibambinicompensavanoleinsufficienzedelcervellosinistromobilizzandolestrutturedel cervellodestro). Adunannodallafinedelprogrammadiricerca,alcunibambinidelgruppo disostegnofonologicosonoritornatiperdegliesamidicontrollo.Unesame fMRIhadimostratochelestrutturedelcervellosinistrocontinuavanoad essereattivatedallaletturaechequest’attivazioneerapersinoaumentata nell’areaoccipito-temporale,unaregioneimportanteperlaformazioneeil 19 riconoscimentodelleparolelacuiattivitàaumentaconilgradualesviluppo dellecapacitàdilettura.Sebbenealtristudiavesserogiàdimostratocheil ricablaggiodelcervellopermetteunmiglioramentodellaletturanellepersoneaffettedadislessia,questostudioevidenziasiaperlasuaampiezzasia perleproveportate,chel’effettodiricablaggioèduraturo. Le questioni fondamentali sullo sviluppo del cervello Alcunidisturbicheappaionodurantel’infanziasonodovutiadunosviluppoanormaledelcervellonelcorsodellavitaintrauterina.Nerisultano dellesindromirare,cheprovocanounritardomentale,l’epilessiaolaparalisicerebrale,solopercitarequalcheesempio.Nel2004sonostatipubblicatideglistudiilcuiobiettivoeraidentificareigeniresponsabilidiqueste sindromi,nellasperanzadifareprogredirelenostreconoscenzesullosvilupponormaledelcervello,inparticolaredellacortecciacerebrale. Anchenellemiglioricircostanze,ilmeccanismoattraversoilqualesicostituiscelacortecciacerebraleècomplessoedavvienepergradi.Essoprende avvioneiprimimesidellagravidanzaquandoiprecursorideineuroniche siformanoneiventricolicerebralimigranoversol’alto,scalandounpo’come lepiantedifagioli,isostegniformatidallecellulegliali.Quandoineuroni smettonodimigrareformanoglistratiinferioridellacorteccia.Le ondate successivedineuronisiarrampicanopiùinaltocostituendoglistraticorticalisupplementari. Iricercatorihannoidentificatonelcorsodegliultimianniduegeni,l’ASPM elamicrocefalina,chepartecipanoalcontrollodiquestomeccanismo(altri quattrogenipotrebberoessereimplicati,manonsonoancorastatiidentificati).Lamutazionedell’ASPMedellamicrocefalina,provocanolamicrocefalia.Lepersoneaffettedaquestapatologiahannoallanascitauncervello eunatestaditagliasignificativamenteinferiorealnormaleepresentanoun ritardomentale.BruceLahneisuoicolleghidelHowardHughesMedical Institute, Università di Chicago, hanno pubblicato nel 2004 in Human Molecular Genetics, due articoli nei quali tratteggiano l’evoluzione molecolaredell’ASPMedellamicrocefalinaneltempoeindifferentispecie animali 17,18. 20 Lamicrocefalinahasubitodeicambiamentispettacolariall’iniziodell’evoluzionedeiprimati(circa25-30milionidiannifa),cioèalmomentoincuiè comparsoilramoevolutivochehaportatoinseguitoallosviluppodegli scimpanzéedegliumani.Perl’ASPM,ilcambiamentoèstatopiùtardivo Sempreinambitogenetico,ChristopherWalsheilsuogruppodellaHarvardMedicalSchoolhaannunciatonelnumerodimarzodiScience lascoperta del gene chiamato GPR56, che potrebbe contribuire alla suddivisione della corteccia in aree specializzate, associate a delle funzioni particolaricomeillinguaggioelecapacitàcognitive 19.Iricercatorihanno costatatochelemutazionidiquestigeniprovocanolapolimicrogiriabilateralefrontoparietale,unasindromeraracaratterizzatadaunadisorganizzazionedellacortecciacerebralechesitraduceconunritardomentale,dei disturbidellinguaggio,delledifficoltàmotorieealtriproblemi.Laspecializzazionedellacortecciacerebralerisultadall’azionedeglistimolisensorialiedalleesperienzepersonalichepermettonodirinforzareeplasmare le connessioni tra i neuroni, questo studio sottolinea che anche i geni svolgonounruolodicontrollofondamentale. Le patologie che appaiono nel corso dell’infanzia (circa5-6milionid’annifa)esisituanelmomentoincuiilramodegliscimpanzéhadatoorigineallaspecieumana.Gliautoriconcludonocheicambiamentisignificatividiquestigeni,chesonocorrelaticonl’aumentoconcomitantedellatagliadellacortecciaosservatanelcorsodell’evoluzione, mostranochesial’ASPMsialamicrocefalinacontribuisconoinmodosignificativoalnormalesviluppodellacortecciacerebraleumana. 21 I disturbi del movimento Test clinici nella malattia di Parkinson 24 Un nuovo modello animale della malattia di Parkinson rinforza l’interesse per i proteasomi 25 Non dimentichiamo i mitocondri 27 Alcuni risultati per gli altri disturbi del movimento 28 23 N elcorsodiunannochenonhaapportatoprogressiclinicidirilievo, l’interessedegliscienziatiedellepersoneaffettedadisturbimotorisiè concentratosuiprogressidellaricercafondamentalecapacididareorigine anuovitrattamenti. Test clinici nella malattia di Parkinson Ilfattopiùrilevantedel2004apropositodellamalattiadiParkinsonèstato l’annunciodell’insuccessodiuntestclinicoconilGDNF (glial cell linederived neurotrophic factor), un fattore di crescita che contribuisce a nutrire e proteggere i neuroni del cervello. Secondo uno studio pilota realizzatonel2003conunnumeroristrettodicasi,ilGDNFdisintesiintrodottodirettamenteneiventricolicerebraliharallentatolaprogressionedei disturbidelmovimentoprovocatidellamalattia.Lostudioinquestionenon eraindoppiociecoeipazientisapevanodiricevereilGDNF.Perescludere l’effettoplacebo,èstatorealizzatounaltrostudioconunnumeromaggiore dipersone,indoppiociecocontrollatoconplacebo.Irisultatidellostudio suvastascala,comunicatiaTorontonell’ottobre2004duranteilcongresso dell’American Neurological Association (ANA), non hanno confermato quelliottenuticonlostudiopilota.Occorrequindiriconsiderareirisultati positiviottenutiinprecedenzaconunnumeroristrettodicasiosuglianimali,rilevandoneilcaratterepreliminare. IlfuturodelleterapiebasatesuifattoridineuroprotezionecomeilGDNFo altri, è ancora poco chiaro. Molti ricercatori credono ancora nelle loro capacità protettive sui neuroni distrutti selettivamente dalla malattia di Parkinson(nellasostanzaneraeinaltrezonecerebrali).Alcuniscienziati, cercanodicapireseunadiversamodalitàd’infusione(peresempioaumentandoildosaggio)potrebbemigliorareirisultati.AnthonyLang,delToronto WesternHospital,chahaannunciatoduranteilcongressodell’ANAilfallimentodeltestindoppiocieco,harivelatodeiproblemidisicurezzanei duestudi,oltrecheneitestrealizzatisuglianimali.Conquesti datisupplementarièlecitochiedersiseAmgen,ilproduttoredelGDNF,perseguirà quest’approccio.Attualmentesonoallostudioaltremodalitàdisomministrazionedeifattorineuroprotettori.Risultatiincoraggiantisonostatiottenutisulmodelloanimaleutilizzandodeivettoriviraliingradoditrasportare ifattorineurotroficiversolezonecolpitedalla malattia. 24 Unrisultatopromettenteèstatoottenutonelcorsodel2004nell’ambito deifarmaciaggiuntiviperlamalattiadiParkinson:sièpotutodimostrare I disturbi del movimento che larasagilinaneiprimistadidellamalattiapuòrallentarnelaprogressione.Il trattamentoantiparkinsonianoidealerestalalevodopa(L-dopa), somministratapercompensarelaproduzioneinsufficientedidopamina, unneurotrasmettitoreprodottodallasostanzanera.Lalevodopamigliora alcunecomponentimotoriedellamalattia,madopoilquintoannoditrattamentogeneragravieffetticollateralimotori.Perquestaragioneimedici prescrivono ai primi stadi della malattia altre sostanze che agiscono egualmentesulsistemadopaminergico.Quandolalevodopadivieneveramentenecessaria,spessosisomministrainassociazioneconlaselegilina (Deprenyl,Eldepryl)perrinforzarneglieffetti. Un risultato promettente è stato ottenuto nel corso del 2004 nell’ambito dei farmaci per la malattia di Parkinson. Irisultatiregistratidaglistudisuanimali,suggerisconochelaselegilinaeun suoderivatodinuovagenerazione,larasagiline,nonsilimitanoacontrastareisintomidellamalattiadiParkinson,manerallentanolaprogressione. Nelnumerodiaprile2004diArchivesofNeurology, irisultatipropostida un consorzio clinico denominato Parkinson Study Group 20 evidenziano che la rasagilina potrebbe avere un effetto benefico. In uno studio a doppiociecoungruppodipazientiaiprimistadidellamalattiachenon assumeva un trattamento sostitutivo, ha ricevuto la rasagilina quotidianamenteperdodicimesi.All’altrogruppoèstatosomministratounplaceboperi primiseimesielarasagilinaperiseimesiseguenti.Selarasagilinaavesse solamentecamuffatoisintomi,dopododicimesiiduegruppidi pazientiavrebberodovutotrovarsialivellisimilidideclinoparkinsoniano,la malattiaavrebbedovutoprogredireallostessomodoneiduegruppi. Iricercatorihannoinveceosservatocheipazienticheavevanoassuntola rasagilinaperdodicimesistavanounpo’megliodeipazientichel’avevano presasoloperseimesi,sipuòquindidedurrechelamalattiaeraprogredita meno rapidamente nei pazienti del primo gruppo. Se questi risultati sarannoconfermatidaaltristudi,larasagilina,cheprovocaeffetticollaterali minoridellaselegilina,completeràlagammadeifarmacicontrolamalattia diParkinson. Un nuovo modello animale della malattia di Parkinson rinforza l’interesse per i proteasomi Lascopertadel2004nell’ambitodellaricercasullamalattiadiParkinson chesiricorderàpiùalungoconsisteinunnuovoepiùprecisomodelloanimaledellamalattia.Sviluppandotalemodelloiricercatorihannoricreato 25 neltopodellecondizionimoltosimiliaquelleosservatenellamalattiadi Parkinson.Ilmodellosibasasuun’alterazionedelsistemadidegradazione delleproteineintracellularidenominatocomplessoUPS(Ubiquitin-ProteasomeSystem). I ricercatori hanno ricreato nel topo delle condizioni molto simili a quelle osservate nella malattia di Parkinson alterando il sistema di degradazione delle proteine intracellulari denominato complesso Ubiquitin-Proteasome System. Lecellulepossiedonodiversimodipersbarazzarsidelleproteinedifettose. Unodeipiùingegnosièquellodiinserirenelleproteinedaeliminareuna piccolamolecola,l’ubiquitina,chefungedasegnaleperattivarnel’eliminazione. Le proteine associate all’ubiquitina sono raccolte dai proteasomi dovesonoscisseinframmentidaeliminare. L’UPS ha attirato l’attenzione dei ricercatori per differenti ragioni. Una delle caratteristiche chiave della malattia di Parkinson è l’accumulo di ammassidiproteinenellecelluledellasostanzaneraeinaltreregionidel cervellocheconiltempodistruggonolecellule.Un’anomalianelsistema UPS potrebbe essere in parte responsabile di quest’accumulo. Occorre aggiungere che numerose proteine associate alla malattia di Parkinson sembranoavereunruolochiavenelsistemaUPSdiriciclaggio delleproteine, delle mutazioni di queste proteine possono essere all’origine di formerare,ereditaried’apparizioneprecocedellamalattia. Inunostudioicuirisultatisonostatipubblicatinell’edizionedel21giugno degliAnnalsofNeurology, KevinSt.P.McNaught,C.WarrenOlanoweil lorogruppodelMountSinaiSchoolofMedicine,NewYorkCity,hanno provocatounapatologiamoltosimileallamalattiadiParkinsonesponendo deitopiadegliinibitorideiproteasomi 21. 26 Circaduesettimanedopol’iniezionediuninibitoredeiproteasomi,prodottodaibatteriosintetico,sonoapparsineglianimalideisintomiditipo parkinsonianocomelalentezzadeimovimenti,larigiditàeiltremito.Isintomisonopeggioratineimesisuccessiviepotevanoesserealleviaticonla somministrazione di levodopa. La tomografia ad emissione di positroni (PET)el’esameautopticodeicervellihaevidenziatodeicambiamentisimili aquelliprovocatidallamalattiadiParkinson,compresol’accumuloanormalediproteinenellasostanzaneraeinaltreregionidelcervellocolpite nellamalattianell’uomo. I disturbi del movimento Oltreadoffrireunmodellodellamalattiapiùverosimiledeiprecedenti,lo studiodiMcNaughtedeisuoicolleghihafornitonuoveindicazionisugli effettilegatialladisfunzionedelsistemaUPS.Inrispostaagliinibitoridei proteasomi,lecellulenervosedell’interocervellohannointensificatol’attivitàdeiloroproteasomi,sololasostanzaneraelealtreregionicerebrali solitamentelesedallamalattia,sonostateincapacidimantenerequesta reazionedicompensazioneoltrequalchesettimana.Irisultaticonfermano quindilateoriasecondolaqualelamalattiadiParkinson si manifesta a causa di una particolare vulnerabilità dei neuroni della sostanza nera e delleareealeiassociate. Non dimentichiamo i mitocondri Idatiappenadescrittiindicanocomeladisfunzionedeiproteasomiconil conseguente accumulo di proteine difettose e probabilmente tossiche, contribuisconoallamortedeineuronicerebralivulnerabilinellamalattiadi Parkinson,manonspieganol’originedelladisfunzionedell’UPS. Iprimiindizisullepossibilicausesonopervenutidaglistudigeneticirealizzatisupersoneportatricidiformerare,ereditarieed’apparizioneprecoce, primadeiquarant’anni,dimalattiadiParkinson.Gliscienziatihannoidentificatodellemutazionisupiùgeni,moltidiquestigenicodificanoperdelle proteinechesvolgonounruolonell’UPS. Leproteinepossiedonoruolimoltepliciinsenoallacellula,alcunedelle mutazioniresponsabilidellamalattiadiParkinsonsembranodisorganizzare imitocondri,gliorganellichefornisconoallecellulel’energianecessaria perlosvolgimentodellediverseattivitàcellulari.Ladisorganizzazionedei mitocondri può portare alla situazione di stress ossidativo che ha un duplice effetto negativo, si riduce la quantità d’energia disponibile e aumentalaconcentrazionediradicaliliberi.Gliscienziatiipotizzanoche esistaunarelazionecomplessatraquestimeccanismielamalattiadiParkinson :ladisfunzionedeimitocondrielostressossidativocontribuiscono alla disorganizzazione dell’UPS. Ne risulta un accumulo delle proteine difettoseetossichecheaggravaladisfunzionedeimitocondrielostress ossidativo,finoaprovocarelamortedeineuroni. L’importanza della disfunzione mitocondriale è stata convalidata da una ricercapubblicatanelnumerodel21maggio2004diScience. Iricercatori hanno identificato un nuovo gene responsabile della forma ereditaria d’apparizione precoce della malattia di Parkinson 22. Una collaborazione 27 multi-istituzionaledicinquepaesicondottadaNicholasW.Wood,dell’InstituteofNeurologydiLondra,GeorgAuberger,dell’UniversitàJ. W.Goethe diFrancoforte,ilcuiautoreprincipaleèEnzaMariaValente,dell’Istituto Mendel di Roma, ha studiato una regione del cromosoma 1 sulla quale Wood eValenteavevanoidentificatolapresenza diungenecheaumenta il rischio della forma precoce di malattia di Parkinson. Combinando le analisigeneticheinSicilia,incentroItaliaeinSpagnasufamiglieconforme precocidimalattiadiParkinson,iricercatorihannodimostratochealcuni di questi casi erano stati generati dalla mutazione di un gene denominato PINK1. I ricercatori hanno dimostrato che alcuni di questi casi erano stati generati dalla mutazione di un gene denominato PINK1. StudiandolaproteinaPINK1sucelluleinvitro,Valenteeisuoicolleghi hanno costatato che essa si accumulava sulla superficie dei mitocondri, doveprobabilmentecontribuisceallasopravvivenzadeimitocondriincaso di stress molecolare. Gli autori hanno dimostrato che le mutazioni del PINK1responsabilidelleformeprecocidimalattiadiParkinson,rendonoi mitocondridellecelluleinvitropiùvulnerabiliallostressindottosperimentalmente.AumentandoilivellidellaproteinanormalePINK1siampliala protezionecontrolostressindottoartificialmente. InunostudioprospetticopubblicatonelnumerodisettembredegliAnnals ofNeurology, ilgruppoitalianodiValentehafornitoqualcheindicazione preliminaresecondolaqualelemutazionidelPINK1aumentanoilrischio disviluppareanchelaformacomune,nonereditariaed’apparizionetardivadellamalattiadiParkinson 23. 28 Unaltroimportanteesempiosullenumerosefunzionisvoltedalleproteine nellamalattiadiParkinsonèstatofornitodaJieShen,JamesJ.Palacinoei suoicollaboratoridellaHarvardUniversity 24.Inunarticolopubblicatoil 30 aprilenelJournalofBiologicalChemistry, iricercatorihannostudiatole conseguenzedellasoppressionedelgenechecodificaperlaproteinaparkinaneltopo,lecuimutazioniprovocanolaformadiapparizioneprecoce dellamalattiadiParkinson.Iricercatorihannoscopertocheitopiprivati dellaparkina,hannoimportantiperturbazionidellafunzionemitocondriale edellostressossidativo,ciòsuggeriscechequestaviaenonilsistema ubiquitina-proteasomipotrebbeesserelacausadellaneurodegenerazione osservatanellamalattiadiParkinson. Nel2004sonostatiregistratideiprogressisperimentaliperglialtridisturbidel movimentoesonoiniziatideitestclinicichecontinuerannoneiprossimianni. Nellasclerosilateraleamiotrofica(SLA)ineuronimotorisubisconounprocessodegenerativo,imuscoliricevonosempremenoimpulsinervosi.In uno studio pubblicato in Experimental Neurology a febbraio, Jonathan Glass e i suoi colleghi dell’Emory University evidenziano – grazie a del materialeprovenientedall’esameautopticodeitessutiumaniedeimodelli murinidellaSLA–cheladegenerazionepotrebbecominciareallaconnessionetrainervieimuscoli,nonalivellodelcorpodelneurone 25.Iricercatoridovrannoconfermarequesteosservazioniperstabilirelanaturaela causadiquestalesionealivellodellegiunzionineuromuscolari. I disturbi del movimento Alcuni risultati per gli altri disturbi del movimento Lastimolazioneprofondadelcervello,ottenutacondeglielettrodiminiaturizzatiimpiantatinelcervello,hapermessounsollievosintomaticoperi pazientiadunostadioavanzatodellamalattiadiParkinsonedelladistonia. I risultati preliminari presentati nell’ambito di congressi medici, hanno dimostratochelastessatecnicapotrebbeessereutilizzataconsuccesso anchepercontrollareisintomimotoridellamalattiadiGillesdelaTourette, unapatologiacomplessacheassociaallelesionineurologichedeidisturbi delcomportamento.Iricercatoristannoelaborandodeiprotocolliperitest cliniciaffinchésipossavalutarelasicurezzael’efficaciadellastimolazione profondadelcervello,laprudenzaèd’obbligo. 29 Le lesioni del sistema nervoso Combinazioni ingegnose per ridurre il danno 33 Bloccare la proteina Nogo 35 Costruire ponti 36 31 L aricercasullelesionidelsistemanervosoèproseguitanelcorsodel 2004concentrandosisullosviluppoditrattamentiingradodistimolarela rigenerazionedeltessutonervosoleso.Gliscienziatiperseguonodifferenti strategieperattivareimeccanismidiautoriparazionedelsistemanervosoe persuperaregliostacolichesioppongonoaquestariparazione,cosìda aiutare le persone vittime di incidenti cerebrovascolari (ICV), di lesioni traumatichedelmidollospinaleodeitraumicerebraliarecuperarelefunzioniperse.Irisultatiottenutipermettonodicomprenderemegliolevie molecolariimplicatenellacascatadireazionichesiinnescanoinseguitoad unalesioneacutadelsistemanervosocentrale(SNC).Lacomprensionedi questi meccanismi aprirà nuove piste per lo sviluppo di trattamenti in gradodilimitareidanniemigliorarelecapacitàrigenerative. Ildoppioobbiettivo–lalimitazionedeidanniacutieilristabilimentodelle capacitàfunzionali–fadeltrattamentodellelesionitraumatichedelSNC unproblemacomplesso,impossibiledarisolvereconstrategiesemplici. Ciascunodeidueobiettivicomprendeunnumeroelevatissimodifattori in gioco,lepossibilitàdiraggiungerel’obiettivoterapeuticoconunsolo trattamentosonolimitate.Latendenzaattualeconsistenelmettereinatto unaseriediinterventiterapeuticiochirurgiciattentamentecoordinati,fin dalprimoistantecheseguel’episodiotraumatico.Piùgruppidiricercatori sono riusciti stimolare il processo di rigenerazione ottenendo benefici combinando due o tre terapie che si erano dimostrate promettenti nel corsoditestrealizzatiinprecedenza.Ancheseleterapierigenerativenon hannoancoradatoprovadellaloroefficacianell’uomo,irisultatiregistrati nell’animaledilaboratoriosonoincoraggiantieattiranograndeattenzione siadapartedegliscienziatisiadallepersonecheconvivonoconleconseguenzeditraumidelSNC. 32 Neitraumimidollari,unodeiprincipaliostacoliallariabilitazionestanell’incapacitàdeineuronidifarricresceregliassoniediristabilireleconnessioni conlepartidelsistemanervosoegliorganipostioltrelalesione.Dopouna lesione completa o una contusione del midollo spinale convergono sul luogodellalesionedellecelluledisostegnodenominatecellulegliali,illoro ruolo dovrebbe essere quello di limitare i danni. Tuttavia nella lesione l’accumulodicelluleglialiportaallaformazionediunacicatriceglialeche impedisce ogni tentativo di ricrescita degli assoni. Il trattamento di una lesionemidollareperessereefficacedevequindiagirecontemporaneamente su più fattori; annullare gli effetti della cicatrice, neutralizzare le Solo intervenendo su questi differenti fronti sarà possibile tentare di recuperare la motorietà e le percezioni sensoriali perse in seguito ad una lesione. Combinazioni ingegnose per ridurre il danno Datalanaturadegliostacoli,iprogressisonolenti.Unatralescopertepiù notevolièstataquelladeiricercatoridelMiamiProjecttoCureParalysis, riportatain NatureMedicine digiugno 26 daMaryBartlettBungeeisuoi colleghi.Iricercatorihannodimostratocheuntrapiantodicelluleassociato a due farmaci sperimentali ha permesso di ottenere un miglioramento significativoneitopiparalizzatiinseguitoadunalesionemidollare.Perla primavoltairicercatorihannocombinatotrestrategiecheavevanodato esistipositiviintestrealizzatiinprecedenza.Gliscienziatihannodapprima gettatounapasserellaattraversolalesioneutilizzandounatecnicasviluppatanellorolaboratoriogiàmoltianniprima.Lapasserellaèstataottenuta trapiantandodellecelluledisostegnodelsistemanervosoperifericochiamatecellulediSchwann.InseguitohannoinnalzatoiltassodiAMPciclico (cAMP),unmessaggeromolecolaremoltoimportante,iniettandoaitopi unaformadiquestasostanzaassociataadunfarmacocheneimpedivala degradazione,ilrolipram. Le lesioni del sistema nervoso molecoleinibitricicosìdapermetterelaricrescitadegliassoni,sostenerele cellulelesemaancorainvita,costituireattraversoilluogodellalesioneuna sortadipasserellaaffinchégliassonipossanoutilizzareeinviaredeisegnali chimiciperristabilireleconnessioninervose. Dopoquestatriplaterapiasiècostatatoneglianimaliunmiglioramento spettacolaredellamarciaedellacoordinazionemotoria.Glispecialistiritengonochequest’approcciopotrebbeessereutilizzatonell’uomoesperano cheiprimitestclinicipossanoavvenirealpiùpresto. L’interessesuscitatodall’articolodiMaryBartlettBungeèstatorinforzato daunostudiopubblicatoingiugnodaMarieFilbineisuoicolleghidel HunterCollegediNewYorkedelGeorgetownUniversityMedicalCenter diWashington,D.C.27.Perpromuoverelarigenerazioneassonaleneiroditorigliscienziatihannoutilizzatoilrolipramassociatoaduntrapiantoditessutomidollareembrionale.Questotrattamentosomministratoadeitopi conunalesionedelmidollospinaleindottasperimentalmentehapermesso dibloccarelaformazionedellacicatriceglialeemigliorareilrecuperofunzionaleneglianimali. 33 L’elevazionedeitassidicAMPèstataalcentrodiunostudiodellaboratorio di Mark Tuszynski 28, ricercatore all’Università della California a San Diego.GliscienziatihannoiniettatoilcAMPadeitopiprimadipraticare unalesionedelmidollospinale.Immediatamentedopolalesioneiricercatorihannoutilizzatodellecellulestromalidelmidolloosseoperformare unasortadiponteall’internodellalesionetrattandolecelluletrapiantate conlaneurotrofina-3,unfattoredicrescitachesostieneineuroni. Una settimana dopo hanno iniettato la neurotrofina-3 direttamente nel midollospinalenellazonadeltrapianto,perstimolarelecellulenervosead emetteredeiprolungamentioltrelalesione.Dopotremesi,gliassonineitopi trattatisonoricresciutiinmodosignificativo,estendendosioltrelalesione. Questo trattamento profilattico non è utilizzabile per nuove lesioni, gli autorisuggerisconochepotrebbeessereutilenellelesionicronichedel midollospinale. Altri studi confermano il ruolo centrale del cAMP nella rigenerazione della cellula nervosa. AltristudihannoconfermatoilruolocentraledelcAMPnellarigenerazione dellacellulanervosa.DimpleBhatteisuoicolleghidellaStateUniversity of NewYorkat StonyBrookhannopubblicatonellarivista Science 29 uno studiochedimostra buoni risultati rigenerativi sui nervi del pesce zebra trattaticonilcAMP.SempresuScience, JamesM. Harpereisuoicolleghi delJohnsHopkins 30, hannopubblicatounostudiochedimostralacapacità del cAMP di indurre la ricrescita degli assoni in «neuroni promotori» trapiantati, precedentemente derivati dalle cellule staminali embrionali. DongYaZhueisuoicolleghidell’UniversitàdiCalgaryhannocostatato cheilcAMP attivaunaproteinadenominataCREB,l’attivazioneerastrettamentecorrelataconl’apparizionedinuovineuroninell’ippocampo 31,evidenziandol’esistenzadiunmeccanismoattraversoilqualeilcAMPagisce sullarigenerazionedeineuroni. 34 Conunaltrotipod’approccio,gliscienziatidelBaylorCollegeofMedicine direttidaStephenDavieshannocercatodiimpedirelosviluppodellacicatricegliale,chefadabarrieraallaricrescitadegliassoni,somministrandoun antiinfiammatorionaturalechiamatodecorina 32.Dopolasomministrazione continuadiquestasostanzaperottogiorniconsecutiviadeitopiportatori diunalesionedelmidollospinale,iricercatorihannocostatatochelemolecoleinibitricidenominatecondroitinsolfatiproteoglicanieranodiminuite del90 %echelaricrescitaassonaleeratriplicata. La ricerca continua a consacrare numerose attenzioni allo studio della proteina Nogo e a come la famiglia di queste proteine impedisce la ricrescita degli assoni. Nel 2000 quando è stata scoperta la prima proteina Nogo, gli scienziati speravano di avere trovato la molecola che impedisselaricrescitaassonaleechefossesufficienteinibirlaperpromuoverelarigenerazioneassonale.Inmolticredetterodipoterrisolvereuno dei grandi problemi della ricerca sul midollo spinale. Nel 2001 è stato scopertoilrecettoreNogo,l’annoseguenteèstatoidentificatounpiccolo peptide che vi si lega. Nel 2004 una dozzina di pubblicazioni hanno ampliato le conoscenze su questa famiglia di proteine, dettagliando la struttura e la funzione dei differenti sottotipi, la modalità di interazione tra lemolecole,ilruolocheessesvolgononellacrescitaenell’inibizione degliassonieilruolodeglieventisegnalatidallecelluleoltrelalesione nella ricrescita assonale. Questo intenso e minuzioso lavoro sulla Nogo comincia a portare i frutti sul piano clinico : nel 2005 dovrebbe prendere avvioilprimotestconunanticorpoumanizzatochebloccalaproteina Nogo. Una nota particolare va fatta a tre studi che nel corso del 2004 hanno presentatodegliapproccidifferentidell’inibizionedelrecettoreNogo.In questi tre studi i ricercatori hanno ampliato il possibile approccio terapeuticointeragendononsolocontrolaproteinaNogomaancheconaltre molecoleinibitricipresentinellamielina,laguainaprotettricecheavvolge lecellulenervose.DegliscienziatidellaboratoriodiStevenStrittmatter, dellaYaleUniversity,hannoannunciatoinlugliochedopoaverebloccato il recettore Nogo si è constatata una gemmazione degli assoni a livello della corteccia, migliorando il recupero funzionale nei due modelli sperimentali di ICV 33. Alcuni ricercatori della società di biotecnologie BiogenIdecdirettidaWeiweiLi,hannoannunciatoinagostodiaveremesso a puntounanticorpomonoclonalechebloccailrecettoreNogo 34.Applicato a dei neuroni di ratto in vitro, questo anticorpo ha promosso lo sviluppo degli assoni. In febbraio dei neurochirurghi del Children’s Hospital di Boston diretti da Dietmar Fischer hanno utilizzato la terapia genica contro il recettore Nogo 35. Gli scienziati hanno costatato che la terapia aveva una ricaduta positiva sulla rigenerazione degli assoni del nervo ottico unicamente se le cellule bersaglio erano allo stadio di « crescita attiva », cioè se il loro programma intrinseco di crescita era stato attivato condeifattoristimolantisintetizzatidacelluleimmunitarie chiamatemacrofagi. Le lesioni del sistema nervoso Bloccare la proteina Nogo 35 Costruire ponti La bioingegneria e la nanotecnologia sono entrate a fare parte della ricerca suitraumimidollaridaquandogliscienziatitentanodiaiutaregli assoni a farsi strada attraverso il territorio ostile nella lesione. Oltre ad offrireagliassoniunastrutturadisostegno,ipontipossonoessereutilizzati perimmagazzinareoattrarrelecellule,opercontribuirealladifferenziazionedellecellulestaminaliinspecificitipidineuroni.Numerosigruppi accademicieindustrialigareggianopersviluppareunasortad’impalcatura biosinteticadestinataadessereimpiantatanelsistemanervosopercostituiredasupportoallacrescitanervosa.Idifferentimetodiincludonodei materialibiodegradabili,deitubimicrofabbricaticostituitidageldicollageneodipolimerisinteticineiqualigliassoniinviadiricrescitafanno la spola. Una volta nel midollo, il liquido iniettato si assembla e costituisce un reticolo tridimensionale di nanofibre posizionate in modo da interagire con le cellule. Ingennaio,ungruppodiricercatoridellaNorthwesternUniversitydiretto da Samuel Stupp ha messo a punto un’«impalcatura per la gemmazione neuronale »allostadioliquidochepuòessereiniettatanelmidollo spinale 36. Una volta nel midollo, il liquido si assembla e costituisce un reticolo tridimensionale di nanofibre posizionate in modo da interagire con lecellule.L’impalcaturaeraarricchitacondeipeptidichestimolano la differenziazione cellulare e «disseminata » di progenitori neuronali, i precursorideineuroni,chesisonorapidamentedifferenziatiinneuroni. In testrealizzatinelratto,lasoluzione–chesipresentacomeungel–si è trasformata in un’impalcatura solida a contatto con i tessuti midollari od oculari. 36 Un altro esempio di ponte biofabbricato è stato presentato in maggio durantelaconferenzadell’AmericanAcademyofNeurology,dadeiricercatoridellaMayoClinic 37.UngruppodiscienziatispecializzatiiningegneriadeitessutidirettidaMichaelYaszemskihaconcepitoemicrofabbricato, conl’ausiliodimodelliinformatici,un« trapiantodimidollospinalebiodegradabile », un condotto polimerizzato nel quale sono state formate dellescanalaturedicellulediSchwannperguidaregliassoni.Dopoessere stato impiantato nel midollo spinale, gli assoni hanno cominciato a crescerelungolescanalatureesonouscitidall’altraestremità.Ilgruppo dellaMayo Clinicstaoratestandodifferentifattoridicrescitaealtrecellule disostegnoperottimizzarelecondizionidellaricrescitanervosa.Sispera Le lesioni del sistema nervoso chelacombinazionediquestimetodipossaportarelascienzaafareun passoavantiversoilrecuperodellefunzionidelsistemanervosopersein seguitoaduna lesione. 37 Neuroetica Le iniziative del governo americano 40 Le iniziative delle università e delle istituzioni private 40 Neuroetica clinica 41 Gestione etica delle scoperte fortuite 42 Etica e « ottimizzazione » 43 39 N egliultimianni,glisbalorditiviprogressitecnologicidelleneuroscienze hannopermessodiosservareeinterveniresulcervelloumanoconuna precisioneedun’efficaciasenzaprecedenti.Lenuoveopportunitàsollevanodomandedinaturaeticasuquestioniconsideratefinoadoggicome puramente cliniche o scientifiche. Questo nuovo campo di riflessione, denominatoneuroetica,datalarapidaevoluzionedelleneuroscienzeela responsabilitàchenederiva,ciobbligaadunconfrontocontinuo. Come giudicare equamente un ragazzo diciassettenne con un’infanzia segnatadallaviolenzaedatraumi,accusatodiavereuccisounvicinodi casachenongliavevafattonulla ?Checosapensaredell’usodifarmaci,da partedipersoneinbuonasalutechedesideranomigliorareleprestazioni dellorocervello ?Chièingradodideciderequalitrattamentimedicisono necessariadunadonnacondellelesionicerebraliirreversibilichelaconfinanoadunostatovegetativo ?Mentrel’opinionepubblicasicommuove perisingolicasi,gliintellettuali,iricercatorieicliniciriflettonoinsiemeper proporreconsiderazioniteoricheepossibilisoluzionipratiche.Disciplina seriaecontroversa,laneuroeticaentranell’etàadulta. Le iniziative del governo americano Laneuroeticahaottenutoperlaprimavoltailriconoscimentoufficialedal governo federale nel gennaio 2004, quando il Comitato di Bioetica del Presidente Americano si è occupato di questo soggetto durante una riunioneintitolata«Neuroscience,NeuropsychiatryandNeuroethics :An Overview » 38.Numeroseagenziefederalihannopartecipatoaglistudie all’analisi critica dei differenti aspetti di questa disciplina. La diffusione dellaneuroeticaètestimoniatadainumerosidibattitipresentisuisitiWebe dallepubblicazionidinumerosienti,tracuilaNationalBioethicsAdvisory Commission,ilNationalHumanGenomeResearchInstituteel’Officefor HumanResearchProtection.IlComitatodiBioeticadelPresidentemonitoraeriportaiproblemidellabioeticamedicasollevatidaambiticomela ricercasullecellulestaminalielaprospettivadellaclonazioneumana. Le iniziative delle università e le istituzioni private 40 Il dipartimento di bioetica della Case Western Reserve University di Cleveland,proponecorsidineuroeticaneimastereneicorsididottorato. NelmesedisettembreiNationalInstitutesofHealth(NIH)hannopromosso questo dipartimento a centro d’eccellenza per la ricerca in ambito dell’etica,deldirittoedellescienzesociali.NegliUSAesistonoaltritrecentri Neuroetica d’eccellenzainquestocampo.APaloAltoinCalifornia,laStanfordSchool ofMedicinehacostituitoungruppomultidisciplinareinteramenteconsacrato alle questioni etiche sollevate dalle tecniche di visualizzazione dell’attivitàcerebrale.Intuttoilpaesenasconoprogrammidineuroetica che spesso s’inseriscono in strutture di bioetica preesistenti all’interno delleuniversità. Leassociazioniprofessionali,consideranolaneuroeticacomeunambito di discussione della massima importanza i cui sviluppi giungono in un momentocruciale.Nelsettembredel2004laDanaFoundationel’AmericanAssociationfortheAdvancementofSciencehannopubblicatoun librointitolato NeuroscienceandtheLaw, basatosuundibattitodiuna trentinadigiuristispecializzatinelleneuroscienze.LaSocietyforNeuroscience ha riconosciuto alla neuroetica una priorità strategica e le ha consacrato ampio spazio nel suo rapporto annuale del 2004 39. Infine l’HastingsCenternelsuorapportodimaggio,sièoccupatodiunadelle questioni bioetiche più complesse :ilcontrolloelamanipolazionedelle funzionidei geni 40. Neuroetica clinica James Bernat, professore di neurologia, in un articolo pubblicato sul numerodimaggiodi Neurologic Clinics, esaminalaquestionedelconsenso informato passando in rassegna le problematiche più recenti. In particolare, egli si sofferma sul problema delle decisioni « per sostituzione »,cioèiprovvedimentichedevonoesserepresidalrappresentante delpazienteprima,duranteodopounintervento.Bernataffermacheil neurologodeveconoscereidirittieticiegiuridicideipazientiedeiloro rappresentanti,oltrecheleprocedurestabilitenelcasodipazientineurologicamentedebilitati 41. Conl’avventodellerecentitecnicheperdeterminarlo,ancheilconcetto medicodimortecerebrale,suscitanuoviinterrogativicherichiedonola definizionedinormegenerali.Èquantoemersodaunostudiochehaparagonatoledirettivesullamortecerebralein106ospedaliamericani.Irisultatihannoevidenziatodelledifferenzesignificativesudiversipunti :laqualificaeilnumerodeimediciabilitatiadichiarareunpazientecerebralmente morto ;iteststandardrichiesti ; quali test sono riconosciuti, dall’elettroencefalogrammaall’ecografiaDopplertranscranica.Sebbenefosselecito aspettarsidelledifferenzedovutealladimensionedeglistabilimentiealle risorsemateriali,gliautoridellostudiosonoallarmatidall’ampiezzadelle 41 variazioni osservate nelle direttive emanate dai diversi ospedali. Essi suggerisconodiconvocareungruppodiesperti,peresempiosuiniziativa del American College of Critical Care Medicine e di certe associazioni professionali, per elaborare una norma nazionale secondo la quale sarà pronunciatalamortecerebrale 42. Qual è la relazione tra la morte cerebrale e il dono degli organi ? Anchesegliospedaliamericaniavesserogiàadottatounanormacomune in quest’ambito, esisterebbe già un altro dilemma neuroetico ;qualèla relazionetralamortecerebraleeildonodiorgani ?Negliultimianniè emersounconsensochestabilisceunadistinzionetrailipotenzialidonatori.Ilprimogruppodidonatorinonpresentaun’attivitàcerebraleesono quindi dichiarati cerebralmente morti anche se hanno ancora il sistema cardiovascolareinfunzione.Ilsecondogruppoècostituitodapazientiche nonpossonoesserepiùsalvatimachepossiedonoancoraalcunisporadici gruppidineuronicheemettonodeisegnaliintermittenti.Ipazientiche fannopartedelprimogruppo,possonodonareorganietessuti,mentregli appartenentialsecondogruppo,ancheseadempionoquasituttiicriteridi mortecerebraleenonpossonoesseredichiaratimortifinquandoilcuore batteancora,possonodonareunicamenteitessuti 43. Gestione etica delle scoperte fortuite Durante lo svolgimento di studi clinici è emersa un’altra particolare questione neuroetica : come devono comportarsi i medici davanti alle scoperte fortuite, evidenziate nel corso di uno studio clinico ? Accade frequentementeneglistudicheutilizzanolafMRI,laqualitàfotograficae l’altarisoluzionedelleimmaginipermettonotalvoltadiscopriredatinon ricercati,chepotrebberosegnalarelapresenzadipatologiesconosciute al soggetto. 42 Nell’ambitodiunostudioeffettuatoalloStanfordCenterforBiomedical Ethics,JudyIlleseisuoicollaboratorihannoesaminato151scanfMRI :in 10 casi (6,6 %) sono state evidenziate delle situazioni che richiedevano accertamentiemisurecliniched’importanzavariabilesenzarelazionecon ilsoggettodellaricerca 44.Laformuladiconsensoinformatoutilizzataa Stanfordrichiedecheipartecipantiallaricercaclinicaindichinoilnomedi unmedicogenerico,precisandochesarannoilpazienteeilmedicoadecideresucomeintervenireincasodiscopertefortuiteottenutenelcorsodi unostudio. Neuroetica AltristudisugliscanfMRI,mostranounaprevalenzadellescopertefortuite dell’ordinedel1a2 %,menoelevatadiquellaregistratanellostudiodi Stanford, ma la problematica etica non cambia sostanza. L’editorialista Alex Mamourian, ospite sul numero di aprile dell’American Journal of Neuroradiology, affermacheinunprogettodiricerca,iruoliabitualitra medicoepazientenonsonoapplicabilienonesistonodalledirettivelegali allequaliriferirsi.Ognicentromedicodovrebbepredefinireunaprocedura comuneallascopertadidatifortuiti,Mamourianraccomandachenelcorso dellaricercasianoaffiancatiairicercatoridegliespertidellaletturadelle immaginiprovenientidallavisualizzazionecerebrale 45. Un’osservazione pubblicata nell’ambito dello studio di Stanford richiede che i ricercatori che utilizzano degli scan cerebrali siano meglio informati sulla questione delle scoperte fortuite. Taleprecauzionehaunamaggiorerilevanzasesiconsiderachespessoi ricercatorisonopiùabituatiacercarenelleimmaginifMRIdeicontenuti scientificipiùcheclinici.InseguitoallostudiodiStanfordèstatoprecisato cheiricercatoricheutilizzanodegliscancerebralisianomeglioinformati sullaquestionedellescopertefortuiteechenelconsensoinformatosiano evidenziateleeventualilimitazioninellaletturadegliscan 46.Ilconsenso informatodovrebbespiegarechiaramentecheognipartecipazionevolontariaadunostudiodifMRIsulcervelloimplicatretipidirischio :lostress emotivodisapersiaffettidaunapatologiacerebrale,ilcostodiulteriori esami e le complicazioni mediche che potrebbero derivarne. Gli autori concludonochenonsipuòveramenteparlarediconsensoinformato,se questipuntinonsonomenzionati. Etica e « ottimizzazione » Larapiditàconlaqualelediversetecniche,laproduzionedifarmaciei nuovi apparecchi convergono le une verso le altre è testimoniata dalla nascitadiunanuovadisciplinaconprefissoNBIC :leNano-Bio-Info-Cogni tecnologie. L’etico Wrye Sententia, direttore del Center for Cognitive LibertyandEthics,osservanelnumerodimaggiodegliAnnalsoftheNew York Academy of Sciences che le recenti scoperte nelle neuroscienze cognitiveimpongonoallanostraculturaeaisistemigiuridicidiconsiderare l’acquisizionedinuoveconoscenzesulcervelloesullapsiche.Aquesto propositoeglicitailparalleloconlaleggesulcopyrightdigitale,cheha cambiatocompletamenteidatidellaleggesullaproprietàintellettuale 47. L’autoreinsistesullanecessitàdicrearedeimodellianaliticigrazieaiquali 43 potràessereprotettala« libertàcognitiva »dell’individuo,valeadireilcontrollocheegliesercitasuisuoistaticerebralieprocessimentali. UnadiscussionepubblicatasuVirtualMentor, larivistadieticadell’American Medical Association, ha identificato tre grandi soggetti di preoccupazione in merito all’ottimizzazione « chimica » delle facoltà cognitive. Dapprimalasicurezza :ifarmacicheagisconosulcervellosonospessostati concepitiperunutilizzotemporaneo,s’ignoranoirischidiun’assunzionea lungotermine.Laresponsabilitàpersonale :unfumatorecherifiutadiassumereunfarmacoantitabaccoriconosciutocomesicuroedefficace,deve essereritenutoinqualchemodoresponsabiledellasuascelta ?Infinela libertàpersonale,soggettopiùastrattomanonmenoimportantedeiprimi due.Lapossibilitàdiinterveniresullalibertàpersonalediunindividuo,sia perreprimereicomportamentipericolosisiaperaltriscopid’utilitàpubblicaesistegiàcondellesostanzechepossonoagireinquestosenso(gli psicofarmaci), ma non c’è ancora una legge che protegge l’uomo da eventualiabusi 48.L’articolononproponeunasoluzioneaquestiproblemi mainsisteaffinchésenetengacontoneldibattitosull’ottimizzazionedelle funzionicerebrali. SecondoquantoscrittoinunarticolopubblicatoinNatureNeuroscience, è possibileintavolareunadiscussioneeticautileedefficace,acondizione checisiachiarezzaeconsensosuduepuntifondamentali :iprincipietici sollevatidalladiscussioneeifattisuiqualisidiscute 49.Pocoallavoltai principi etici assumono forma grazie all’enorme lavoro di riflessione e all’intensodibattitodiidee,mentreifattisuiqualisidiscutecontinuanoa cambiare strattonati dalla velocità alla quale avanzano le neuroscienze. 44 I disturbi neuroimmunologici Recenti progressi della ricerca nella sclerosi multipla 46 Gli altri disturbi neuroimmunologici 47 La neuroprotezione 49 45 A nche nel 2004 la sclerosi multipla (SM) è stata una priorità per la ricercaneuroimmunologica.Iricercatorihannocontinuatoilloropercorso dicomprensionedellecauseedeimeccanismiperscoprireopportunità terapeutiche innovative. Nel contempo, hanno identificato dei disturbi neuroimmunologicioneuroimmuniinunnumerocrescentedialtrepatologiecheimplicanolapartecipazionesiadelsistemanervososia diquello immunitario.Nelcorsodel2004ineuroimmunologihannocompiutosignificativiprogressinellacomprensionedell’originedialcunemalattieneuroimmunologicheesonoriuscitiaprepararedellestrategieperprevenirne ocurarnealcune. Recenti progressi della ricerca nella sclerosi multipla Lasclerosimultipla(SM)simanifestaquandocertielementidelsistema immunitarioattaccanoilsistemanervosocentrale(SNC),interrompendola comunicazione tra i neuroni. Non è del tutto chiaro il meccanismo che conduceallalesionedeineuroni,maèevidentecheconoscernel’origine eziopatogenicafaciliterebbelosviluppodiefficacistrategieterapeutiche. Questoèl’obiettivodiStasiaAndersonedeisuoicolleghideiNational InstitutesofHealth(NIH)diBethesdanelMaryland,ilcuistudioèstato pubblicato negli Annals of Neurology di maggio 2004 50.Iricercatoriin questionehannoutilizzatounmodelloanimalediSMdenominatoencefalomieliteautoimmunesperimentale(EAS)perstudiarecomelecellule immunitarieattaccanoilSNC. Percomprendereilprocessoinfiammatorioiricercatorihannoiniettatoagli animalidellecelluleTmarcatemagneticamente.LecelluleTsonocellule delsistemaimmunitariosospettatediessereall’originediunapartedei dannineuraliosservatinellaSM.Utilizzandolavisualizzazioneperrisonanzamagnetica(MRI)gliscienziatihannoavutomododiseguirelamigrazione delle cellule T verso il midollo spinale, dove hanno provocato le lesionineuronali. 46 Sebbenelarisonanzamagneticasiaspessoutilizzatapervalutarelaprogressionedellasclerosimultipla,lostudioinquestionehadimostratoperla primavoltachequestatecnicapuòessereimpiegataperseguireildivenire delle cellule immunitarie in seno all’organismo vivente. Forseilmetodo appenadescrittopermetteràdiosservareiprocessiautoimmunianchein altre patologie e magari anche di ottimizzare gli effetti delle terapie di immunomodulazioneancorasperimentali. I disturbi neuroimmunologici AncheilgruppodiscienziatidirettodaKennethSmith,delGuy’s,King’s& St.Thomas’SchoolofMedicine,aLondra,hautilizzatoilmodelloanimale dell’encefalomieliteautoimmuneperstudiarelasclerosimultipla 51.Iricercatorihannocercatodicapireseilflecainide,unfarmacochebloccaparzialmenteicanalialsodio,riduceladegenerazionedegliassoniosservata nellamalattia.Gliassonisonoiprolungamentideineuroniattraversoiquali lacellulanervosasicollegaconlealtrechelestannoaccanto.Inpassatola ricercasullasclerosimultiplaerafocalizzatasullademielinizzazione,valea dire la distruzione progressiva della mielina, una sostanza che avvolge come una guaina protettrice gli assoni nervosi. Recentemente è stato scopertocheanchegliassonipossonoesseredistruttinellaSM,questo dannocontribuiscealdeficitfunzionaleirreversibileosservatonellaforma progressivadellamalattia. L’originedelladegenerazioneassonalenonènota,iricercatorihannoipotizzatocheessapotesseessererallentatadaunbloccoparzialedeicanalial sodiograzieaiqualisiformal’influssonervoso.Irisultatidellericerche hannoconfermatol’ipotesi :neglianimalitrattaticonilflecainidesiosserva unaumentodellapercentualediassonirimastiintatti(da83a98 %)rispetto aglianimalidicontrollo(62%).Èquindilecitosupporrecheilflecainidee le molecolesimiliproteggonogliassonidallasclerosimultiplaedaaltri disturbineuroinfiammatori. Uno dei mezzi per ridurre la frequenza delle crisi nelle persone affette da sclerosi multipla consiste nel ridurre lo stress psicologico. Molti altri farmaci si sono dimostrati promettenti nel trattamento della sclerosimultipla.BibianaBielekovaeisuoicollaboratoridelNIHhanno riportatonelnumerodigiugnodiProceedingsoftheNationalAcademyof Sciences cheildaclizumab,unimmunosoppressorecheimpedisceilrigetto dopountrapiantodiorgani,haridottodicirca80 %l’attivitàinfiammatoria neipazientichenonavevanorispostoall’interferonebeta,iltrattamento standarddellaSM 52.Ildaclizumabèstatoinoltrebentolleratodaipazienti. Nessunodeinumerositentativivoltiacontenerelasclerosimultiplapuò considerarsiveramenteefficaceeall’oraattualenonesisteunvalidotrattamentocurativo.Èquindiimportanteinvestirenellaricercaditrattamentiin gradodiridurreilnumeroel’intensitàdellecrisi.Inquestosenso,secondo una metanalisi pubblicata nel British Medical Journal dimarzo,unodei mezziperottenerequestirisultaticonsistenelridurrelostresspsicologico nellepersoneaffettedasclerosimultipla 53. 47 Gli autori hanno valutato 14 studi accuratamente controllati costatando che lo stress psicologico influenza il decorso della malattia. Questi dati potrebberoaprirenuoveopportunitàperiltrattamentodellasclerosimultipla,checombinalagestionedellostressallasomministrazionedifarmaci percontrollarelepotenzialirisposteimmunitarieindesiderabili. Gli altri disturbi neuroimmunologici Nelcorsodel2004sièdimostratal’implicazionedelsistemaimmunitarioin differentidisturbineurologiciepsichiatrici.Ungruppodiricercatoridell’InstituteofMolecularMedicinediOxford,Inghiltera,direttodaAngela Vincenthaevidenziatodeglianticorpidiretticontroicanalidelpotassio(un segnod’infiammazione)inungruppodipazienticolpitidaencefalitelimbica, un’affezioneneurologicacaratterizzatadadisturbidellamemoria,confusioneedellecrisi 54.L’immunoterapiaharidottoiltassodiquestianticorpiin circalametàdeipazientieilmiglioramentodellostatodisalutedellepersone hapotutoessereevidenziatocondeitestneuropsicologici.Imeccanismi infiammatorisembranosvolgereunruoloimportanteanchenellaschizofrenia. TaniaBordaeisuoicolleghidell’UniversitàdiBuenosAireshannodimostratocheunmeccanismoautoimmuneèpresenteinquestagravemalattia mentale.Illorolavorohaevidenziatolapresenzadianticorpidiretticontro unasostanzachimicacerebraleneipazientiaffettidaschizofreniaparanoie 55. Dei meccanismi autoimmuni sembrano implicati anche nella sindrome neurologica paraneoplastica (SPN), uno stato neurologico molto debilitanteassociatoaitumori.LaSPNpotrebbemanifestarsipoichéilsistema immunitario,oltreaitumorimaligni,attaccherebbeanchealcunepartidel sistema nervoso centrale. I tentativi realizzati nel 2004 per ricreare dei modelliautoimmunidiSNPsonofalliti. Tuttavianell’ambitodiunostudiopubblicatonelnumerodiagostodiBrain, HannahPellkofereisuoicolleghidell’UniversitàdiMonacoinGermania, iniettandoadeirattidellecelluleT–chenormalmenteattaccanolecellule cancerogene–hannoprovocatounareazioneinfiammatoriacheinteressavaleregionidelSNCabitualmenteleseneipazientiaffettidaSPN 56.Il modelloinquestioneconfermal’ipotesidellapresenzadiunacomponente autoimmuneacelluleTnellagenesidellesindromiparaneoplasticheneurologicheosservatenegliuomini. 48 UngruppodiscienziatidellaStateUniversityofNewYorkdirettidaSheldonRothenberghaidentificatodeglianticorpidiretticontroilrecettore La neuroprotezione Unodeinuovi,emozionatiecontroversiambitidellaneuroimmunologiasi occupadellaneuroprotezione,ladifesadellecellulenervosedadanniirreversibiliconl’ausiliodelsistemaimmunitario.Alcunistudidimostranoche la neuroprotezione potrebbe essere possibile grazie a delle molecole immunitariecheoltreadessereinnocueperilsistemanervoso,sembrano capacidiproteggerlo. I disturbi neuroimmunologici dell’acidofolicoinun’elevatapercentualedidonnechehannopartorito bambiniaffettidaanomaliedeltuboneuralecomelaspinabifida ol’anencefalia (delle malformazioni secondarie ad uno sviluppo incompleto del sistemanervoso) 57.Lapresenzadeglianticorpicheimpedisconoall’acido folico di legarsi al relativo recettore ed inibiscono l’assorbimento dalla placenta, potrebbero spiegare per quale ragione la somministrazione di acidofolicoriduceilrischiodimalformazioniancheindonnesenzauna carenzaevidentediquestamolecola. Nell’ambito della neuroprotezione, gli sviluppi incoraggianti sono accompagnati da delusioni. IrisultatidellostudiodirettodaSusannaByramedaisuoicolleghidellaLoyola University,aChicago,sonostatipubblicatinelnumerodel5maggiodelJournalofNeuroscience 58.Ungruppodiricercatoriavevaprecedentemente dimostratochecertecelluledelsistemaimmunitario(lecelluleT CD4+)mantengonoinvitatemporaneamentelecellulenervoselese,sitrattavaquindi dideterminarelecircostanzenellequaliesseesercitanoquestaneuroprotezione.LostudioinquestionehadimostratocheperattivarelecelluleTCD4+, occorrelapresenzadellecellulechepresentanol’antigene(CPA).Èlaprima volta,fannonotaregliautori,chesidimostrainvivocheilmeccanismodi neuroprotezionerichiedeleCPAall’internodelsistemanervosocentrale. Nell’ambitodellaneuroprotezione,glisviluppiincoraggiantisonoaccompagnatidalledelusioni.Alcunistudiavevanoindicatochele« celluleTreattiveallamielina »,proteggevanolecellulenervosesperimentalmenteesposteadellesostanzenocivesumodelloanimale.Per confermare questa osservazione,T.BuckyJoneseisuoicolleghidelMedicalCenterdell’Ohio StateUniversity,hannoutilizzatoquestotipodicelluleTper«immunizzare »deirattiportatoridilesionisperimentalidelmidollospinale 59. Consorpresairicercatorihannocostatatouna«esacerbazionedellalesione, un’elevata perdita di neuroni rubrospinali, un accumulo di cellule T nel 49 midollospinaleeun’attivazionedeimacrofagipiùpronunciata »neglianimalitrattatirispettoaglianimalitestimone.Contrariamentealleattese,le celluleTreattiveallamielinainvecediproteggerelecellulenervose,le hannoulteriormentelese. Anchesemoltistudinonhannopotutoevidenziarelecapacitàneuroprotettricidicertemolecoledelsistemaimmunitario,ungruppodiricercatori direttodaCharlesHowepressolaMayoClinicaRochester,èriuscitoa dimostrare che certe cellule immunitarie oltre a proteggere le cellule nervoseinduconounarigenerazione 60.Secondoirisultatineglianimalidi laboratorio,unamolecoladelsistemaimmunitariodenominatarHIgM22 inducelarimielinizzazionedeineuroni,lacuiguainamielinicaèstatalesa nell’ambitodiunmodellosperimentaledellasclerosimultipla.Gliautori suggerisconochequestirisultatipossonoaveredelleimplicazioniterapeuticheimportantinonsoloperlasclerosimultipla,maanchepermoltealtre patologieneurologiche,inclusigliincidenticerebrovascolarielamalattia di Alzheimer. 50 Il dolore La deplezione neuronale per controllare il dolore 52 Misura del dolore nelle persone affette dalla malattia di Parkinson 53 Combattere l’emicrania con i triptani 54 Le differenze uomo-donna nella percezione del dolore e dell’ansia 55 Dolore ed effetto placebo 55 51 U nfilosofoanonimohaaffermatoche«ildoloreèinevitabilemalasofferenzaèunascelta».Iricercatorisiinteressanodalungotempoaldolore, allasuaorigine,alperchésimanifesta,masoprattuttoacomecombatterlo egestirlo.Neglistudipubblicatinel2004iricercatorihannoutilizzatola delezione dei neuroni nocicettivi, i neuroni che rispondono agli stimoli dolorosi, somministrando un analogo della capsaicina. Per sconfiggere l’emicraniagliscienziatihannoutilizzatodeifarmacicheattenuanol’infiammazioneneurogenalegandosiairecettoridellaserotonina.Unaltrostudio hamisuratolasensazionedolorosapercepitadallepersoneaffettedalla malattiadiParkinsonscoprendounapossibilealterazionedellevieneurali inpiùregionidelcervello.Ungruppodiricercatorihacostatatoconsorpresacheseledonneeranopiùsensibiliaglistimolidolorosidegliuomini, dei dolori di debole intensità ma persistenti, potevano avere un effetto ansiogenopiùpronunciatonegliuomini.Daevidenziareinfine,traimolteplicistudisull’effettoplacebo,lascopertadiunaregionedelcervelloin gradodimodificarelemanifestazionifisichedeldolore.Questaregioneè associataall’effettoplaceboeall’affettività. La deplezione neuronale per controllare il dolore Spessoildoloredacrampo,ildoloreneuropaticoeidoloripostoperatori oltre ad essere controllati in modo inadeguato sono accompagnati da effetti collaterali devastanti. Gli oppiacei sono somministrati per i dolori fortiemoderatiancheseèrisaputochequestifarmacinonsonoefficaciin tuttelecircostanze.Altremodalitàditrattamentodeldolorepossonoprovocaredellecomplicanzetalidarendereinefficaceiltrattamentoaldolore. DeiricercatoridelNationalInstituteofDentalandCraniofacialResearch hannocostatatocheladeplezionedicertineuroninocicettivipermettedi controllareidoloriseveriediattenuareglieffettisecondarisullefunzioni sensorialiemotorie.Ladeplezionenervosapuòessereutilizzatapercurare ildoloreprovocatodallanevralgiadeltrigemino,dall’artrite,daineurinomi perifericiedaformeavanzatedimalattiemetastatiche. 52 IricercatorisisonoconcentratisulruolosvoltodalcanalecationicoTRPV1 (Transient Receptor Potential, sottofamiglia V, membro 1), o recettore vanilloide,neineuroninocicettividellaradicedorsaleedelganglionedel trigemino.Questineuronisonoresponsabilidellapercezionedeldolore secondaria all’iperalgia infiammatoria, (esagerazione della percezione algica),all’osteoartrite,alcancro.Iricercatorihannocostatatochelasomministrazione di resiniferatoxin (RTX),associandosipotentementeconil Il dolore TRPV1induceunatossicitàcalcicachedistruggeselettivamenteineuroni. Questotrattamentosperimentalehabloccatol’iperalgiainfiammatoriadei nervineirattieildoloreartriticonelcane.InoltreiricercatorihannocostatatocheincolturailRTXaumentailtassodicalciointracellularedeineuroni sensibiliallavanilloidedeigangliumanidellaradicedorsalesenzacoinvolgereineuronivicini.Inrelazionealletecnicheutilizzate,glieffettidelRTX sisonomantenutiperunperiodochevariavada20giorniaunanno. Lostudio,direttodaLaszloKaraipubblicatonelnumerodifebbraiodel JournalofClinicalInvestigation 61,suggeriscecheladeplezioneselettiva deineuroninocicettivicontrollaildoloreinmodoefficacerisparmiandoi neuronichenonesprimonoirecettorivanilloide. Misura del dolore nelle persone affette dalla malattia di Parkinson QuasilametàdeipazienticolpitidallamalattiadiParkinsonèaffettada dolori, ma raramente esso è identificato come una componente della malattia.Ildolorepuòesseregeneratodalladistonia(untonomuscolare anormalo),dallarigiditàdellemembra,daidisturbigastrointestinali,cefalee o sintomi sensoriali che talvolta precedono l’apparizione dei disturbi motori.Ildoloreparkinsonianoprimarioimplicaleviesensorialideigangli dellabaseeleviedopaminergiche. Quasi la metà dei pazienti colpiti dalla malattia di Parkinson è affetta da dolori, ma raramente esso è identificato come una componente della malattia. Nelnumerodi Neurology 62 del22giugno,deiricercatoriisraelianidiretti daRuthDjaldettihannoriportatounresocontosullavalutazionedellapercezione dolorosa in pazienti affetti dalla malattia di Parkinson a esordio unilaterale,dolorosainalcunicasi,indoloreinaltri,oltrecheinpazienti che presentavano una risposta fluttuante ai farmaci. I ricercatori hanno studiato36personeaffettedaParkinsonaesordiounilaterale,15persone conunarispostafluttuanteaifarmacie28casicontrolloinbuonasalute di etàcorrispondenteaquelladeipazienti.Essihannovalutatoildolore soggettivoperlesoglietattili,perlasensazionealcaldoelesogliealdolore provocatodalcalore(heatpainthresholds,HPTs). Djaldettieisuoicollaboratorihannoscopertocheipazientiaffettidalla malattiadiParkinsonhannodelleHPTsignificativamentepiùbassedeicasi controllo ;leHTPsonosignificativamentepiùbassenelleformedolorose 53 dellamalattiarispettoalleformeindolori;sonoegualmentesignificativamentepiùbasseselemembrasonolesedallamalattiasiasequestaèin forma dolorosa sia indolore ; non c’è differenza nelle HPT tra i periodi « on » oppure« off »dellamalattianeipazientichepresentanodellerisposte fluttuantiaifarmaci. Altristudihannodimostratochelaviainibitricedeldolorechediscendedal mesencefalo,èparzialmentedopaminergica(nellamalattiadiParkinsonle celluledelcervellocessanodiprodurreladopamina,cosìchelepartidel cervellochecontrollanoimovimentimuscolarinonricevonopiùisegnali). Uneffettodirettodeineuronineiganglibasalisuineuronidopaminergici delmesencefalosuggerisceunapossibilealterazioneinquestavia.Sebbenel’esattomeccanismodiquestascopertanonsiaancorachiaro,alcuni datineuroanatomicieneuropsicologicisuggerisconocheleanomaliedei ganglidellabasesonoimplicatinellapercezionedeldolorenellepersone affettedallamalattiadiParkinson, l’ipotesi più verosimile è l’alterazione dellaviacheconducelostimolodoloroso. Combattere l’emicrania con i triptani SecondoiricercatoridellaHarvardMedicalSchool,lepersonecheoltre all’emicraniasoffronodiallodiniacutanea,un’ipersensibilitàdellapelleagli stimolinondolorosi,dovrebberoutilizzareprontamentedeifarmacidenominatitriptani,senzaiqualil’emicraniarischiadipeggiorareediventare semprepiùdifficiledacurare.Itriptanisonodegliagonistiselettividella serotonina, legandosi ai recettori serotoninergici del cervello, inducono unavasocostrizionedeivasisanguigniextracerebralieriduconol’infiammazioneneurogena.Paragonandoglieffettideitriptaniin34crisidiemicraniaaggravatadaallodiniacutaneaalmomentodeltrattamentoe27crisi privediallodinia,iricercatorihannocostatatocheseitriptanisonosomministratiprimadellamanifestazionedell’allodinia,ildoloreemicranicoscompareduranteiltrattamento.Seifarmacisonosomministratiquandol’allodiniaègiàpresente,laloroazioneèlimitataenonriesconoabloccareil doloreemicranico. 54 RamiBursteineilsuogruppohannoosservatocheitriptanibloccanola comunicazionetraineuronicentralieperiferici,essenzialeperlaformazione dell’allodinia. Taleosservazioneèstataconfermatadall’esamesulratto : dopolastimolazionedelladuramadre(lamembranafibrosachericopreil cervelloeilmidollospinale)ineuroninocicettividelmidollospinalehanno sviluppatoun’ipersensibilitàaglistimolisullapelleesulladuramadre. Il dolore PubblicatenegliAnnalsofNeurology 63 digennaiolescopertediBurstein, risultati di ricerche condotte nella fine degli anni ‘90, dimostrano che durante le crisi d’emicrania certi gruppi di neuroni cerebrali hanno una sensibilitàesacerbataerisentonocomealgicideglistimolinormalmente indolori,dacuiidoloripulsatilidelvisoedelcorpochespessoaccompagnanol’emicrania. Le differenze uomo-donna nella percezione del dolore e dell’ansia Recentistudidimostranocheuominiedonnenonpossiedononélastessa sensibilitàaldolorenélastessapercezione.DeiricercatoridellaMcGill Universityhannoscopertonel2004cheundoloredideboleintensitàedi lungadurata,puòesserepiùansiogenopergliuomini,ancheseerapercepitod’intensitàinferiorerispettoaquellopercepitodalledonne. PubblicatonelnumerodiaprilediPain 64,lostudiodellaMcGillUniversity vertevasu10uominie10donne.Aquestisoggettièstataapplicatalocalmentelacapsaicinasulvisoesullecaviglie.Essidovevanoannotarel’intensitàdeldolore,lamancanzadiconfortel’ansiaprovocatidapprimadall’applicazioneeinseguitodallarimozionedicapsaicina.Ledonnehanno notatopiùintensamentedegliuominil’intensitàdeldoloreelaspiacevolezza,tuttaviagliuominihannosegnalatopiùintensamentel’ansialegataal dolore.Occorreaggiungerechegliautorihannorilevatonegliuomini,ma nonnelledonne,unacorrelazionepositivasignificativatral’ansiael’intensitàoltreallaspiacevolezzadeldolore. Recenti studi mostrano che le sostanze placebo inducono dei cambiamenti dell’attività cerebrale analoghi a quelli prodotti dai farmaci. Numerosistudidimostranocheglistatipatologicicomeadesempiol’emicraniaeidolorimuscoloscheletrici,tendonoadesserepiùdolorosinella donnarispettoall’uomo.Altrilavorisuggerisconochelapropensionedegli uominineltrovareildolorepostoperatoriomenointensodiquelloche temevano,potrebbespiegarsiconunlivellodiansiaediapprensioneparticolarmenteelevatoprimadell’intervento. Dolore ed effetto placebo L’effettoplacebo,lacapacitàdiunasostanzasenzaun’azionefarmacologicadimiglioraredeisintomigrazieall’impattopsicologico,incuriosisceda moltotempoimedici.Recentistudidimostranochelesostanzeplacebo induconodeicambiamentidell’attivitàcerebraleanaloghiaquelliprodotti 55 daifarmaci.Deiricercatoridell’universitàdellaCaliforniaaLosAngeles, riportanonelnumerodimarzodi NeuroImage 65 diavereidentificatouna vianervosaattraversolaqualeilfattodiessereconvintidell’efficaciadiun placebomodificalapercezionedeldolore. Iricercatorihannostudiatoleimmaginidelcervelloottenuteconlatomografiaademissionedipositroni(PET)di52pazientichepresentavanola sindrome del colon irritabile, una patologia frequente caratterizzata da doloreaddominalecronico.Dei52pazienti,23ricorrevanoaunplacebo somministratoquotidianamentepertresettimane.Tuttiipazientihanno tenutoundiariodeisintomi. LeimmaginiPET,hannoevidenziatounaridottaattivitànell’ariacingolare anterioredorsale,areasituataalcentrodelcervellochesiattivainpresenza didoloreedianalgesia.Iricercatorichehannoanalizzatoegualmentel’attivitàdellacortecciaprefrontaleventrolateraledestra,lazonadelcervello associataall’inibizionedelcomportamento,degliimpulsi,delpensieroe delleemozioni,hannonotatosottoplacebounincrementodell’attivitàdi questastruttura. Iricercatoriritengonochequestirisultatisiaccordanoconla« teoriadel disturbo » ;rifletteresugliaspettiaffettivideldolore(adesempiol’inconfort)hacomeconseguenzainvolontarial’abbassamentodell’attivitàdelle regionicerebraliassociateadeglistimolinegativicomeildolore. Matthew D. Lieberman e i suoi colleghi hanno costatato che il fatto di crederenell’efficaciadiunplaceboattivalacortecciaprefrontaleventrolaterale,cheasuavoltabloccal’attivitàdell’areacingolareanterioredorsale. Questostudioèilprimoadevidenziareunavianervosachecollegauna regionedelcervelloassociataalplaceboeall’affettivitàadunaregionecon deirapportistretticonlapercezionedeldolorevalutatamenoinconfortevolesottoplacebo. 56 I disturbi psichiatrici e le dipendenze La schizofrenia 58 La depressione 59 I nuovi sviluppi della farmacoterapia 60 Le dipendenze 62 57 P er tradizione, la salute mentale è stata trascurata dai servizi americani della salute, i ricercatori stanno ora concentrando i loro sforzi in alcuni ambitidellanostrasocietàincuilasituazioneèinquietante.Secondouno studiopubblicatoinaprilenellarivista ArchivesofGeneralPsychiatry, la sindromedastresspost-traumatico(post-traumaticstressdisorder,PTSD) provoca gravi danni nei giovani detenuti. In un’indagine realizzata su 900 giovani(uominiedonne,ispanici,bianchieafroamericani)arrestatied imprigionati nella prigione di Cook County nell’Illinois, più del 11 %dei prigionierimanifestaisintomidellostresspost-traumatico 66.Iricercatori chesioccupanodialtridisturbimentalichevannodallaschizofreniafino alladipendenzaallanicotina,cercanotrattamentiemezzidiprevenzione efficaci,peroffrireprospettivediguarigionepiùsicure. La schizofrenia Nellungopercorsodellacomprensionedeimeccanismicerebralicheinduconolaschizofrenia,glistudigeneticiefarmacologicievidenzianol’importanzadeirecettoriNMDA.Secondoun’analisidellaletteraturarealizzata daDanielWeinbergeredaP.J.Harrison,pubblicatanelnumerodilugliodi MolecularPsychiatry, latrasmissionedelglutammato,mediatadalrecettore NMDA, potrebbe essere disturbata dai prodotti di differenti geni implicati nella plasticità sinaptica e nello sviluppo del cervello 67. Nel numerodigiugnodiPsychopharmacology, JosephCoyleeGuochuanTsai, psichiatri di Harvard, indicano che il sito della glicina, una particolare regionedelrecettoreNMDAimplicatanellasuamodulazione,èunpotenzialeobiettivoperifarmacichemiglioranolecompetenzecognitiveeche agisconosuldelirioesull’isolamentosociale 68.Altristudirealizzatiperconfermarel’esistenzadialcunigeniassociatiallaschizofrenianonhannodato irisultatisperati :èilcasodiungrandestudiomulticentricoaustralianodi linkagegenetico,icuirisultatisonostatipubblicatinelnumerodiagostodi MolecularPsychiatry. Questolavorononhapermessodiconfermareun possibileruolodialcunigenidelcromosoma22q,chesiritenevanosuscettibilidiprovocarelaschizofrenia 69. 58 LerecentiricerchenonsifocalizzanoesclusivamentesulrecettoreNMDA elareteditrasmissionedelglutammato.Deigenetistidell’Universitàdi Creta, hanno dimostrato la partecipazione di altri due sistemi di neurotrasmettitori–laserotoninaeladopamina–nellosviluppodellaschizofreniarispettivamenteattraversoigenideirecettori5-HTR2aeDRD3 70. NegliStatiUniti,unostudiodelNationalInstituteofMentalHealth(NIMH) Gliscienziaticontinuanoastudiareancheifattoridirischionongenetici. L’interesseinquestoambitodiricercaèstatorinvigoritodaunrecente studiorealizzatodallopsichiatraAlanBrownedeisuoicollaboratori.Pubblicatoinagostoin ArchivesofGeneralPsychiatry, èilprimostudioche conferma con delle prove sierologiche la ben nota teoria secondo la quale, un’influenzanelcorsodeiprimitremesidigravidanzaaumentasensibilmente il rischio che il bambino sia affetto da schizofrenia 72. Esaminandouncampionedi189siericongelatimoltianniinprecedenza,dicui alcuni erano stati raccolti durante i primi tre mesi di gravidanza e altri provenivanodasoggetticontrollod’etàcorrispondente,ilgruppodiAlan Brown ha costato che la presenza del virus dell’influenza nei campioni moltiplica di un fattore sette il rischio di schizofrenia nel nascituro. Se questirisultatifosseroconfermati,illavorodiBrownavràcontribuitoin modo incisivo sia alla comprensione dei meccanismi che sottintendono la schizofrenia sia alla messa in atto di ulteriori strategie preventive di ordinepubblico. I disturbi psichiatrici e le dipendenze hastabilitocheilrischiodischizofreniaeraaggravatodalgeneGRM3, che come il gene del recettore NMDA disorganizza la trasmissione del glutammato 71. La depressione Sebbene fino ad oggi non siano state identificate chiaramente le cause specifichedelladepressione,iricercatoriconcordanonell’implicazionedi fattorigeneticieambientali.Siconfermal’ipotesicheunostressparticolarmenteintensonelcorsodell’infanziapuòsvolgereunruolodeterminante. Gli autori ipotizzano che ciascuno dei sottotipi di depressione risponda differentemente ai farmaci, lasciando sperare per il futuro lo sviluppo di trattamenti più mirati. NelnumerodiaprileNeuropsychopharmacology, CharlesNemeroffeisuoi colleghi,hannopropostodidistinguereuncertonumerodisottotipididepressionedistinguibilil’unodall’altrodalpuntodivistabiologicoedacomegli individuihannovissutoimomentidistressneiprimiannidivita 73. Unatale ipotesiaprenuoveprospettivesuilavoriscientificisvoltinegliannipassati, suggerendocheleprecedentiindaginipossonoesserestateconfusedalla tendenzaaraggrupparesemplicementeconununicotermine« depressione »differentisottotipinosologicibendistinti.Gliautoriipotizzanoche ciascunodeisottotipididepressionerispondadifferentementeaifarmaci, lasciandosperareperilfuturo,losviluppoditrattamentipiùmirati. 59 Il laboratorio di Helen Mayberg, all’Università di Toronto, ha utilizzato la visualizzazione medica per monitorare gli effetti di una terapia particolare per la depressione, la terapia cognitivo comportamentale. Come descritto nel numero di gennaio degli Archives of General Psychiatry, man manochelostatodisalutedeipazientimiglioravagrazieaquesto trattamento,la PETharivelatodeicambiamentiin alcunicircuiticerebrali, inparticolarenellacortecciaenelsistemalimbico 74.Gliscienziati,hanno costatatoegualmentecheleareeincuisiproducono questicambiamenti corrispondonoaquellezonecerebralisoggettea dei cambiamentidopo untrattamentoconilparoxetin(Paxil),unantidepressivo. I nuovi sviluppi della farmacoterapia In due pubblicazioni apparse nel numero di agosto di Molecular Psychiatry, H.K.ManjiealtriricercatoridelNIMHrilevanolanecessitàdi svilupparenuovifarmaciperidisturbibipolari.Inuovifarmacidovrebbero basarsisullecrescenticonoscenzedeimeccanismifisiopatologicidiquesti disturbi.Invecedeimedicinalianticonvulsivantieantipsicoticiatipiciutilizzatiperiltrattamentodiquestapatologia,gliscienziatidelNIMHchiedono nuovicompostifarmaceuticichepossiedanoglistessimeccanismid’azione diquelliutilizzatifinora,maconeffettipiùmirati 75.Gliscienziatiraccomandanolosviluppodifarmaciingradodiincrementarelaplasticitàcellulare (lafacoltàdelcervellodiadattarsiaicambiamenti)ediinterferireconlo stressneurochimicochedanneggiaicircuiticerebraligiàvulnerabili 76. Mentreeraincorsounroventedibattitosullarelazionetraantidepressivie ilsuicidioneigiovani,ungruppodiricercatoridell’UniversitàdiBostonha pubblicatonelJournaloftheAmericanMedicalAssociation del21luglioi risultatidiunvastostudiocheparagonavailtassod’ideazioneedicomportamento suicidali rilevati nei giovani utilizzatori di tre antidepressivi d’usocorrente 77.HershelJickeisuoicollaboratorihannoriportatodeitassi disuicidiosimilineigiovanicheassumevanodegliinibitoriselettividella ricaptazionedellaserotonina–fluoxetina(Prozac)oparoxetina(Paxil)– e quellicheassumevanol’amitriptilina(Elavil,Endep),unantidepressivo triciclico. (Il tasso inferiore è stato registrato in un quarto gruppo, che assumeva un altro antidepressivo triciclico, la dotiepina, Prothiaden o Dosulepin.)Illivelloeraunpo’piùelevatoperlaparoxetina,maladifferenzanoneraindicativa. 60 Interminidisicurezza,iricercatoridell’UniversitàdiBostonhannocostatato cheilrischiodisuicidio,valutatoconiltassod’ideazioneeicomportamenti I clinici, i ricercatori e i politici si dicono preoccupati per la crescente tendenzanelprescrivereaigiovanidegliantipsicoticisenzapreciseindicazioni. Un gruppo di ricercatori della Vanderbilt University diretti dal pediatraWilliamCoopersegnalanelnumerodiagostodegli Archivesof Pediatric and Adolescent Medicine che dal 1996 al 2001 il numero di utilizzatori degli antipsicotici è quasi raddoppiato tra i bambini e gli adolescentinelprogramma« ManagedCare »dellostatodelTennessee 78. Gliautoriaffermanochequest’aumentoriguardaingranparteigiovani ai qualièstatapostaladiagnosidialterazionedell’umore,didisturbida deficit di attenzione/iperattività (ADHD) o altre anomalie che comunque non rientrano nelle precise indicazioni per l’uso degli antipsicotici. Gli autorimettonoinguardiacontrol’abusodiquestesostanzeericordano gli imprevedibili effetti collaterali con conseguenze gravi nei pazienti più giovani. I disturbi psichiatrici e le dipendenze suicidali,perciascunodeiquattrogruppistudiatieramaggioreneiprimi novegiorniditrattamento.Inquestoperiodolavigilanzadella famigliae degliamici,maanchedeiprofessionistidellasalute,deveesseremassima. In un piccolo studio della durata di sei settimane, i ricercatori hanno somministrato quotidianamente delle deboli dosi di mefipristone ottenendo un miglioramento misurabile dell’umore, del flusso verbale e di due forme di memoria spaziale. Sempre in ambito farmacologico, da segnalare un interessante studio il cui obiettivo era la verifica dell’esattezza di un concetto teorico pubblicato inagostonellarivista Neuropsychopharmacology. IlneurologoAllan Youngeisuoicolleghidell’UniversitàdiNewcastleuponTyne,presentano irisultatipreliminarisecondoiqualiilmifepristonemiglioralefunzioni neurocognitivenellepersonecheassumonodeifarmacipercurareil disturbobipolare 79.Datochedeitassicostantementeelevatidicortisolo, l’ormonedellostress,alteranolefunzionicognitiveeaggravanoisintomi delladepressione,iricercatorihannoipotizzatochebloccandonelcervello un tipo di recettori al cortisolo fosse possibile attenuare o eliminarne i sintomi. In un piccolo studio della durata di sei settimane, i ricercatori hanno somministrato quotidianamente delle deboli dosi di mefipristone (molecolanotaancheconilnomediRU-486,lapillolaabortiva),ottenendo unmiglioramentomisurabiledell’umore,delflussoverbaleedidueforme dimemoriaspaziale.Questirisultatidovrannoessereconfermatidastudi piùampi. 61 Le dipendenze Ifattorineurotroficigiànotiperillororuolofondamentalenellasopravvivenzaeladifferenziazioneneuronale,sembranounelementochiavenello sviluppodelledipendenze.Nell’articolopubblicatoinfebbraioinHumana Press, EricNestlereC.A.Bolanosdimostrano,fattiallamano,cheifattori neurotroficirimodellandoicircuiticerebralilegatiall’apprendimento,alla memoriaeall’umore,sonoinparteresponsabilideicambiamentimolecolaricellulariecomportamentaliosservatinelledipendenze 80. Per quel che concerne la dipendenza all’alcol, Norman Spear ed Eric Truxell,ricercatoriaBinghamtonUniversity,riportanonelnumerodiagostodiAlcohol:ClinicalandExperimentalResearch deidatiinteressanti.Se sidàaccessoadeicucciolidiratto(conmenodi18giorni)adelleconcentrazioni di etanolo del 30 %, gli animali ne consumano spontaneamente considerevoliquantitàsenzalanecessitàdiintrodurreparticolariprocedureperabituarlialconsumo.Quandolaconcentrazioneèridottaal10o al20 %,irattiappenanatisidimostranopiùgolosirispettoailorocongeneri di18giorniopiù.Alcontrarioirattichehannoilloroprimocontattocon l’etanolo in età adulta, lo rifiutano a tutte le concentrazioni 81. Sembra quindicheimeccanismicerebralidacuidipendel’accettazionedell’alcol e di conseguenza la potenziale dipendenza, siano presenti fin dalla più giovane età e che subiscano cambiamenti importanti passando all’adolescenza.Questaparticolaritàpotrebbedivenireunnuovoobiettivoperlo sviluppodinuoveterapie. 62 Nuoviinteressantidatisonoemersiperiltrattamentodelladipendenzaalla nicotinanegliadolescenti.L’interesseènatoinseguitoallapubblicazione sulnumerodiagostodi ConsultingandClinicalPsychology diuntestclinicorandomizzatoconilbupropionerealizzatodaJoelKilleneisuoicolleghi 82.Iricercatorihannocostituitoduegruppicompostidauncentinaiodi adolescenti ciascuno, al primo gruppo i ricercatori hanno applicato un cerottoconnicotinaesomministratounadosequotidianadibupropione, alsecondogruppouncerottoconplacebo.Sebbenedopo26settimanedi trattamento,iltassod’astinenzaerasolamentedell’ordinedel25 %neidue gruppi,lamaggiorpartedeipartecipantiharidottoilconsumoefumava solamentequalchesigarettaalgiorno.Moltiavevanosmessodifumare quotidianamente,dimostrandoperlomenouneffettoparzialeenuove pisteperfuturericerche.Questostudiorappresentailprimotestrandomizzato,controllatoconplacebo,diunfarmacoperlaterapiaalladipendenzadanicotinanegliadolescenti. I disturbi sensoriali e delle funzioni corporali Aumento del peso e neurosviluppo 64 Oltrepassare la barriera ematoencefalica 65 Lo stimolo della fame 66 Il ciclo sonno-veglia e la sua regolazione 67 Il controllo delle crisi epilettiche 68 63 I disturbisensorialiedellefunzionicorporalisonouncampodiindagine riccodisfideperlaricercasulcervello.Pensiamoaduegrandisoggetti : l’obesitàeidisturbidelsonno.Duepatologiechecolpisconomilionidiindividuienonseneconosconoancoraimeccanismifondamentali.Studiare questiealtridisturbidellefunzionicorporeeinrelazioneconilcervello, come l’epilessia, significa cercare innovative opportunità terapeutiche. Inambitodiobesità,nel2004iricercatorisisonointeressatiallaleptina,un ormonesintetizzatodaltessutoadiposocheinfluenzailpesoattraverso l’azionesull’ipotalamo.Scopertanel1994,laleptinacontinuaadessere oggettodimoltericerche.Gliscienziatistudianocomepuòessereattivata oppure bloccata, come essa interviene nel mantenimento dell’equilibrio energeticodell’organismool’importanzachepotrebbeaverenelladeterminazionedelpeso.Importantiricerchesonostaterivolteallarelazionetra itrigliceridieilpeso,eacomeilsegnaledellafamearrivaalcervello. Glistudisulsonnohannopermessodiscoprirequellochepotrebbediventareunobiettivofarmacologicoperiltrattamentodellanarcolessiaehanno evidenziatounneurotrasmettitorechepotrebbeessereutilizzatopercombattereuncertonumerodidisturbidelsonno.Nell’ambitodell’epilessiai ricercatorihannoesploratol’efficaciadeitrapiantidicelluleecomeicambiamentideidendritipossonooriginaredellecrisi. Aumento del peso e neurosviluppo Laleptinacontrollalasensazionedellafameagendosulcervello.Maqual èl’effettosuicircuitineuronali?Alcunistudipubblicatinel2004esaminanoalcuniaspettidiquestocomplicatomeccanismo. 64 Lepochissimepersoneaffettedalladeficienzageneticadellaleptina,presentano un’obesità patologica. La maggior parte degli individui in forte sovrappesononsonocarentiinleptina,masonoresistentiallafunzionedi controllo ponderale che essa esercita. Visto che i topi reagiscono alla leptinainmodosimileagliuomini,deiricercatoridell’OregonHealthand ScienceUniversitydirettidaRichardB. Simerlyhannostudiatoneitopi carentidileptinaleviediproiezionedelnucleoarcuatonell’ipotalamo 83. Essihannocostatatochequestevienervoseeranodisorganizzateinmodo irreversibile,lasomministrazionedileptinaaglianimaliadultinonha prodottonessuneffetto.Alcontrario,seisupplementidileptinasono somministratiallostadioperinatale–cioèquandoquest’ormoneaumentalasua Ilrisultatoevidenziailpotenzialeneurotroficodellaleptinasullacreazione delle strutture ipotalamiche che a loro volta inviano dei segnali che regolanol’assunzionediciboel’usodienergia.Questidatipotrebbero cominciareachiarirelepossibilirelazionitracerteformediobesitàel’alimentazionedellamadreolosvilupponeonatale.Sembrainoltrecheuna sovralimentazione o una sottoalimentazione ad uno stadio critico dello sviluppocerebralepossaaveredeglieffettiimportantiedilungadurata. Questi dati potrebbero cominciare a chiarire le possibili relazioni tra certe forme di obesità e l’alimentazione della madre o lo sviluppo neonatale. Un’altraricercarealizzatadaJeffreyM. Friedmaneisuoicollaboratorialla RockefellerUniversity,eTamasL. Horvath,dellafacoltàdimedicinadella YaleUniversity,haanalizzatoinessitraalimentazioneeneurosviluppo.I ricercatorihannoscoperto,neitopiaffettidallacarenzadileptina,degli input sinapticialteratiperduetipidineuronidell’ipotalamocheregolano l’equilibrioenergetico 84.Utilizzandodeitopicheesprimevanounaparticolareproteinafluorescenteverdeneineuronistudiati,iricercatorihanno notatocheitopiadultiavevanopiùconnessioninervoseconineuroniche stimolavanolafamerispettoaquellichestimolavanoilsensodisazietà. Dopolasomministrazionedileptina,gliscienziatihannorilevatoneicircuiti cerebrali una normalizzazione delle connessioni neurali. Il ribaltamento dellasituazione,attestatodaicambiamentielettrofisiologicieultrastrutturali,èoccorsorapidamente,nelleseioresuccessiveallasomministrazione dileptina. I disturbi sensoriali e delle funzioni corporali concentrazioneneiroditori–idannidellevienervosesonocompletamente ristabiliti.(Negliuominiillivellodellaleptinaaumentanellafaseprenatale.) I risultati dimostrano che la leptina agisce sulla plasticità dell’ipotalamo adultoeinpartespiegaimeccanismichesottendonoil setpoint, ilpeso cheilcorpocercadimantenerecostantepurconleggerevariazioni.Una strategiaefficacecontrol’obesitàpotràforsederivaredallacomprensione deifenomenidiricablaggiodelcervelloedaimezzichesipotrannoutilizzareperprovocarloopermodificarlo. Oltrepassare la barriera ematoencefalica Datochelaleptinasopprimel’appetito,èlecitopensarechelepersone sovrappeso od obese, abbiano delle deboli concentrazioni tissutali di quest’ormone.Maèunerrore.Quasituttigliindividuiobesihannoalti 65 livellidileptinacheèsintetizzatadallecelluleadiposepresentiinabbondanza negli individui obesi. Nei soggetti sovrappeso essa non funziona normalmenteenondàalcervellol’ordinedicessaredimangiare. L’originedellaresistenzaallaleptinapotrebbeesseremolteplice,unatrale differentipossibilità,lasuaincapacitàdioltrepassarelabarrieraematoencefalica.UngruppodiricercatoridelVeteransAffairsMedicalCenter,della facoltàdimedicinadell’universitàdiSt.Louis,hastudiatocomequesta barrierainvisibilecheproteggeilcervellodagliagentipatogeniedaaltri pericoli,bloccalaleptina.WilliamA. Bankseisuoicolleghihannosomministratoadeitopidellatteintero,moltoriccointrigliceridi,ilipidipresenti nelsangueenociviallasalute.Illatteinibisceimmediatamenteiltrasporto di lipidi verso il cervello, ma se è impoverito dalle materie grasse non generaquest’effetto. Dopolasomministrazionediunfarmacocheriduceiltassosanguignodi trigliceridi,neitopinutriticonlatteintero,iltrasportodellaleptinariprende edessaricominciaasvolgereilsuoruolo.Iricercatorihannoconclusoche itrigliceridipossiedonounruolonellaresistenzaallaleptina,questirisultati potrebberoaprirenuovepisteterapeuticheperl’obesità.Ècomunquegià possibiletrarreunaprimaconclusioneperlepersoneobese,riducendoi livelliditrigliceridicondeicambiamentialimentari,laleptinapotràregolare meglioilpeso. Lo stimolo della fame Laghrelinèunormonecheinviaalcervellolostimolodellafame.Negli adultilasuaconcentrazionesanguignaaumentaprimadeipasti,quandoè piùfortelasensazionedellafameediminuisceconl’assunzionedicibo. 66 Degliscienziatidell’UniversitàdellaCaliforniaaLosAngelesedellostato dellaLouisianaaBatonRouge,hannoanalizzatoitassicircolantidighrelin inuominigiovani,magriedobesi,ogni7minutiper24ore 86.Irisultati di questostudiopubblicatidaJulioLicinioeisuoicolleghihannorilevato unfenomenofinoadorasconosciuto :durantelanotte(tramezzanotte e le sei), nei soggetti magri la ghrelin raggiunge dei tassi ancora più elevati cheprimadeipasti.Iricercatorinonhannoosservatoquestopicco nellepersoneobese,icuilivellirestanopressochécostantinelle24ore. Durantelostudiosonostatimisuratiancheitassidileptinaediadiponectina,degliormonichepartecipanoallaregolazionedelconsumodienergia dell’organismo. Il ciclo sonno-veglia e la sua regolazione I ricercatori che lavorano sul sonno hanno realizzato dei progressi nell’ambitodellanarcolessiaedellaregolazionedelsonno. Studiandoneicomplessimeccanismimolecolari,gliscienziatihannoscopertoneitopichedeitassibassionullidiunparticolareneuropeptidechiamatoorexina,provocadeisintomiprossimiallanarcolessiaumana :glianimalisiaddormentanoimprovvisamente,sonoestremamentesonnolentida svegli e presentano degli accessi improvvisi di debolezza muscolare o manifestazionicatalettiche.L’orexina,chiamataancheipocretinaèsintetizzatadaineuronidell’ipotalamo,senemisuraillivellonelliquidocerebrospinalesianell’uomosianeltopo. I disturbi sensoriali e delle funzioni corporali Èpossibileipotizzare,cheilsovrappesosioppongaallefluttuazionideitassi dighrelinoppureinterferiscaconlostimolodellafamecheaiutailcervello aregolareilpeso.Questostudiopermettedicomprenderemeglioilruolo chequestoormonesvolgenell’obesitàenerilevailpotenzialescientifico. I ricercatori hanno concluso che i farmaci con un effetto agonista sui recettori dell’orexina potrebbero essere utili per il trattamento della narcolessia. UngruppodelHowardHughesMedicalInstitutedelSouthwesternMedical Center dell’Università del Texas diretto da Masashi Yanagisawa ha costatatocheneitopisperimentalmenteresicarentidineuroniproduttori diorexinaechepresentanodeisintomidinarcolessiaedicatalessi,lasomministrazionediorexinaaumentalavigilanzaefascompariregliaccessidi debolezza muscolare 87. I ricercatori hanno concluso che i farmaci con un effettoagonistasuirecettoridell’orexinapotrebberoessereutiliperil trattamentodellanarcolessia.Questotipoditrattamentopotrebbeessere utileancheperlenumerosepersonechesoffronod’insonnia. Unaltroneurotrasmettitoreharecentementedimostratodiavereunruolo importantenellaregolazionedelsonno.Iricercatoridell’Universitàdella California,aIrvine,edelScrippsResearchInstitutehannodimostratoche il neuropeptide S (NPS), una proteina presente nel cervello, aumenta moltolavigilanzaepermettedigestiremegliolarispostaallostressnei roditori 88. Il gruppo in questione, diretto da Rainer K. Reinscheid ha evidenziatochel’NPSèprodottodaineuronidiunaregionedeltronco cerebralesituatatraillocuscoeruleus eilnucleodiBarrington,dovesono modulatelereazionidivegliaed’ansia.Gliscienziatihannolocalizzatoi 67 recettoridelNPSanchenell’amigdalaeneltalamo,delleregionicerebrali associateallostress. Nuovifarmacipotrebberoagireamplificandooinibendol’azionedelNPS, edessereutilizzatipercurareunavarietàdidisturbidelsonnochevanno dallafaticaallanarcolessia,passandodaunlivelloanormalmenteelevatodi vigilanzadiurna.L’NPSpotrebbeoffrireimportatitrattamentiancheperl’ansia. Il controllo delle crisi epilettiche Nel corso del 2004 alcuni ricercatori hanno compiuto un importante passo avanti nello studio sull’epilessia studiando l’acido gamma aminobutirrico (GABA), un neurotrasmettitore che inibisce le crisi epilettiche spontanee tipiche di questa malattia. Sebbene esistano dei farmaci che rinforzanol’azionedelGABA,sonoancoranumeroselecrisiresistentiad ogni trattamento. Persuperarelaterapiaclassicaedotteneredeinuovi risultatiKerryW.Thompson,ricercatorealVAGreaterLosAngelesHealthcare System e all’Università della California, a Los Angeles, e Lucie M. Suchomelova,ricercatriceall’AccademiadellescienzedellaRepubblica ceca,aPraga,hannotrapiantatonellasostanzaneradeirattiaffettidacrisi epilettichespontanee,dellecellulegeneticamenteriprogrammateperla produzionediGABA 89.Lecrisieipicchiepilettiformisonostatimonitorati pertregiornidopoiltrapiantoeunasecondavoltadopounasettimana. LecelluleproduttricidiGABAtrapiantateairattihannoavutounchiaro effettoinibitoresullecrisiesuipicchiepilettiformi,unrisultatomaiosservato fino ad ora. Occorre ricordare però, che il trapianto cellulare nel troncocerebraleimplicaunatecnicacomplessacheperilmomentonon puòessereutilizzatainclinica.Piùdellametàdeglianimalisonomortinel corsodell’esperienza,sarannoquindinecessarinuovistudiperprecisare alcuniaspettidellaliberazionedelGABA.Irisultatisembranotuttaviaindicarecheitrapiantidicelluleottenutetramitel’ingegneriagenetica,lacui utilitàèstatatestatainrapportoconaltremalattieneurologiche,potrebbe ungiornoessereutilizzataancheperiltrattamentodell’epilessia. 68 Altrericerchesull’epilessiahannoevidenziatodelleperturbazionialivello deicanaliionicipostisullemembranecellularideineuroni.Questicambiamenti potrebbero spiegare uno dei meccanismi delle crisi e della loro propagazione 90. Un’epilessia sperimentale del lobo temporale ha permessodievidenziarealivellodellecelluledendritiche,deicambiamenti deicanalidelpotassiocheaccresconol’eccitabilitàel’attivitàdeineuroni. I disturbi sensoriali e delle funzioni corporali Ilgruppodiricercatoriamericaniedeuropeiall’originediquestostudio direttodaChristopheBernard,delBaylorCollegeofMedicine,hastabilito chequesticambiamentichealteranoleproprietàelettrichedell’input-output deidendritidellecellulepiramidalidell’ippocampo,aggravailrischiodi iniziazionedellecrisi. 69 Cellule staminali e neurogenesi Cellule staminali di denominazione d’origine non controllata 72 Traumi precoci riducono la neurogenesi in età adulta 73 Le cellule cerebrali giovani imparano più rapidamente 74 Nuove cellule staminali con spettacolari abilità 74 Le cellule staminali neuronali possono cambiare destinazione 75 I vasi sanguigni incoraggiano la crescita delle cellule staminali 75 Una molecola di RNA induce la differenziazione delle cellule staminali in neuroni 76 Le cellule staminali embrionali favoriscono la rigenerazione dei tessuti 76 Scoperta una nuova fonte di cellule staminali 77 71 S’ ipotizzaval’esistenzadellaneurogenesi,laformazionedinuovineuroninelcervello,dallametàdegliannicinquanta,maneèemersalacertezzasolonel1998.Gliscienziaticercanooradicapireilruolodiqueste cellule. Nel 2004, è stato dimostrato che esse sono determinanti per l’apprendimentoelamemoria,probabilmentecontribuisconoallaprotezionedelcervellodallelesionisecondarieallostress. Lecellulestaminalineuronali,versatiliedindifferenziate,dannoorigineai neuroni. Esse costituiscono la speranza per il trattamento di numerose malattiecheledonoilcervello,inparticolarelemalattieneurodegenerative, caratterizzate dalla progressiva morte delle cellule indispensabili al suobuonfunzionamento.Sipresumechelecellulestaminalipresentinel cervelloadultositrasforminoinunagrandevarietàdicellule,programmate perlosvolgimentodideterminaticompiti.Questaparticolaritàdellecellule staminalipotrebbeaprireinnovativeopportunitàterapeutiche.Lecellule staminali indifferenziate potrebbero essere trattate in coltura con delle sostanzecosìdaorientareillorosviluppoversounospecificotipodineurone,utilizzabileperrimpiazzarequellilesi.Taleapprocciopermetterebbe dievitareilproblemaeticopostodall’usodellecellulestaminaliembrionali eirischid’infezionegeneratidaitrapiantidicelluled’origineanimale. Le opinioni divergono sul potenziale delle cellule staminali adulte. Esse sono considerate pluripotenti, cioè in grado di dare origine a differenti tipi di tessuti. Diversi studi apparsi nel 2003 avevano ipotizzato che le cellulestaminaliadultenongenerasserodifferentitessuti,masifondessero con le cellule già presenti. I più recenti studi pubblicati nel 2004 mostrano invece che le cellule staminali adulte possiedono un elevato gradodiversatilità. Cellule staminali di denominazione d’origine non controllata 72 Si distinguono classicamente due tipi di cellule cerebrali : i neuroni, in gradoditrasmetteregliimpulsinervosielecellulegliali,lecelluledisostegno che adempiono numerose importanti funzioni. Recenti studi dimostranochecertecellulestaminalineuronalidannoorigineacelluleadulte concaratteristichegliali.Neirisultatipubblicationlineil3dicembre2004in ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences, ArturoAlvarez-Buylla e i suoi colleghi dell’Università della California a San Francisco, hanno dimostratochelecelluleglialisonoiprogenitoridinumerositipidicellule cerebrali,neuronicompresi 91.Iricercatorihannoutilizzatonellorolavoro Questa importante scoperta sull’origine delle cellule staminali e la nuova tecnica sarà utile per successive ricerche. nonsololecelluleglialimaancheilorodiscendenti.Perfarquestohanno utilizzatolatecnicaclassicacheconsistenel«contrassegnare »lecellule glialiconunvirusmodificato,aggiungendoalvirusungenechepuòessere ritrovatonellecellulegliali.Questosegnodiriconoscimentopermettedi osservareildiveniredellecelluleglialiedellecellulecheessegenerano (dapprimaneitopimodificatieinseguitoneglianimalinormali).Conquesto metodoiricercatorihannocostatatochelecellulegliali,oltreasvolgereil lororuolodisostegnoabituale,produconotuttiiprincipalitipidicelluledel cervello, neuroni compresi. L’importante risultato ottenuto offre nuove provesull’originedellecellulestaminalieunanuovatecnicachesaràutile perulterioriricerche. Cellule staminali e neurogenesi diricercalecelluleglialiradiali,cheservonodaguidaesostegnoainuovi neuroniquandomigranoversolalorodestinazione.Gliscienziatihanno sviluppatounnuovometododimarcaturachepermettedicontrassegnare Traumi precoci riducono la neurogenesi in età adulta Deglistudieffettuatisull’animaledalaboratoriodimostranochelostress cronico inibisce la neurogenesi nell’ippocampo, la regione del cervello associataallamemoriaeallavitaemotiva.NelnumerodiagostodiNature Neuroscience, deiricercatoridellaPrincetonUniversitydirettidaElizabeth Gouldhannodimostratocheneirattidigiovaneetà,separatipermolto tempodallamadresiriscontrainetàadultaunaneurogenesiinferiorealla media 92. Questi ratti mostrano inoltre un’altra anomalia. Solitamente il cervellosiproteggedallostressimprovvisointerrompendotemporaneamentelaneurogenesi,neirattiprivatidellamadreprecocemente,daadulti inpresenzadiunasituazionedistressintenso(comeilcontattoconl’odore divolpe),ilcervellononèingradodiattivarequestarisposta,probabilmenteacausadellamancanzadicellulegiovani. Tali risultati confermano quelli ottenuti precedentemente che dimostravanoglieffettialungoterminedellostresssulcervello.Grazieallenuove tecnichedivisualizzazionedell’attivitàcerebrale,sièevidenziatochele personeaffettedastresspost-traumatico(SPT),ledonnevittimediabusi sessualinelcorsodell’infanziaoledonnechesoffronodialcuneforme di depressione cronica, hanno un ippocampo di taglia inferiore alla media. Secondoaltristudiidannisubitiall’ippocampoprovocavanodelle alterazionialivellodellamemoriaedellefunzionicognitive.L’ipotesidegli 73 autoridell’articolopubblicatoinNatureNeuroscience, ècheigiovanineuronisonopiùimportatirispettoaineuroniadultiperilbuonfunzionamento echeunariduzionedellaneurogenesipotrebbeesseresecondariaaidanni provocatidallostresscronico. Le cellule cerebrali giovani imparano più rapidamente Altrericerchedimostranocheigiovanineuronipotrebberocontribuirein modo ancor più marcato ad altre funzioni dell’ippocampo : l’apprendimentoelamemoria.Inunostudiopubblicatonelnumerodel13maggiodi Nature, Christoph Schmidt-Hieber e i suoi colleghi in Germania, hanno dimostratocheneirattilamembranacellularedeinuovineuronidifferisce sostanzialmentedaineuroniadulti.Unadellediversitàrilevatesonoleproprietàelettrichechedeterminanolanascitadinuovesinapsi,meccanismo fondamentalenell’apprendimentoenellamemoria.Inoltre,lapotenzializzazionealungotermine–unparticolarecomportamentoelettrofisiologico considerato come una possibile spiegazione cellulare della formazione dellamemoria–èpiùpronunciataneigiovanineuroni.Gliautoriritengono quindicheinuovineuronipossiedonodellecaratteristicheuniche,ideali performarenuoviricordi 93. Nuove cellule staminali con spettacolari abilità 74 Numerose prove sulla pluripotenza delle cellule staminali adulte sono emersenegliarticolipubblicatinelnumerodel24marzodel Journal of Neuroscience, dairicercatoridirettidaPaskoRakic,dellaYaleUniversitye FredGagedelSalkInstitute.Perlaprimavoltadeiricercatorichelavorano su animali adulti, in particolare dei ratti, hanno identificato delle cellule staminali o dei loro « precursori » nell’ipotalamo. La sorpresa di questa scopertaècollegataalfattochequestaregionedelcervello,asviluppo concluso,nonmostranessunsegnodineurogenesi.Quandolecelluledell’ipotalamosonostateposteincolturaincontattoconunapopolazionedi neuronidell’ippocampo,iduetipidicelluleimmaturesisonodifferenziate inneuronicapacidiprodurrediversitipidimessaggerichimici.Questa scopertaattestaperentrambiitipidicellule,purdifferentileunedalle altre,lanotevoleversatilità.Ineuronidell’ippocampohannoprodottounicamente dei neurotrasmettitori che agiscono direttamente sui neuroni adiacenti.Imessaggerichimiciprodottinell’ipotalamo,percontro,sonosia deineurotrasmettitorisiadeifattoriendocrini.Attraversolacircolazione sanguignaessiraggiungonol’ipofisicheasuavoltastimolanumerosealtre ghiandole.Gliautoriritengonocheisegnalicheorientanolosviluppodelle cellulenonsianopresentinellecellulestesse,manell’ambientecircostante. Le cellule staminali neuronali possono cambiare destinazione Lecellulestaminalineuronalisidifferenzianoinneuronididifferentitipi, mapossonoancheoriginaredellecellulecheappartengonoadellelinee completamentedifferenti.Nelnumerodel15lugliodiNature, FredGagee isuoicolleghidelSalkInstituteedell’UniversitàgiapponesediKumamoto hannodimostratochequandolecellulestaminalineuronalisonopostein colturainpresenzadicelluleendoteliali,lecellulechecostituisconoivasi sanguigni,circail6 %dellecellulestaminalimostradei«markers »proteinicicaratteristicidellecelluleendoteliali.Approfondendolostudio,iricercatorihannocostatatochequestotipodicelluleendotelialidavaoriginea vasi sanguigni ; quando erano trapiantate nel cervello di topo a livello embrionale,lecellulemostravanodellecaratteristicheendoteliali,male proporzioni erano inferiori a quelle osservate in vitro (circa l’uno per cento).Iricercatorihannoanchecercatodicapireselecelluleneuronali esprimevanounapluripotenzaeffettivaolaloroapparentetrasformazione incelluleendotelialierasolounartefattodovutoallapossibilefusionedelle staminaliconlecellulegiàpresenti.Aquestoscopogliautorihannoaccuratamente cercato, senza trovarli, dei segni di fusione cellulare, come i cromosomisoprannumerarioidoppinuclei.Gliscienziatihannoconcluso cheselecellulestaminalineuralisisonotrasformateincellulediuntipo radicalmente differente, non vi era stata fusione ma avevano effettivamenteoperatouncambiamentodidestinazione 95. Cellule staminali e neurogenesi Lo studio dimostra che le staminali nel cervello adulto possono essere messeincoltura,riprodotteedifferenziateindiversisottotipidineuroni, come dimostrato dalla moltitudine di messaggeri chimici prodotti. Dato cheineuronipossonoessereanchequellilesidapatologiecomelamalattiadiAlzheimeroquelladiParkinson,èlecitopensarecheungiornosi riusciràacoltivaredellecellulestaminaliascopoterapeutico 94. I vasi sanguigni incoraggiano la crescita delle cellule staminali Unaltrogruppodiricercatorihacoltivatoinvitrodellecelluleendotelialie deineuroni,perstudiareipossibiliinflussidelleprimesulleseconde.Risultatiprecedentiavevanodimostratochelecellulestaminalineuronalisono attorniatedavasisanguigni ;secondounarticolodiSallyTempleeisuoi colleghidell’AlbanyMedicalCollegeapparsonelnumerodi Science del 28 maggio,questivasinonformanounasemplicestrutturacircostante,ma costituisconounasortadi« incubatrice »chefavoriscelamoltiplicazione 75 dellecellulestaminalibloccandoleallostadiodiimmaturità.Iricercatori hannopostoincolturacontemporaneamentedellecellulestaminaliprovenientidacervelliditopiedellecelluleendoteliali,iduetipidicelluleerano Oltre alla tecnica che permette di ottenere rapidamente grandi quantità di cellule, questo studio potrebbe avere chiarito una tappa cruciale nello sviluppo delle cellule staminali. separatedaunastrutturaporosachepermettevadegliscambidisegnali biochimici. Con questo metodo si sono formati grandi lembi di cellule staminali indifferenziate che una volta estratte dalla loro «incubatrice » hannooriginatodeitipispecificidineuroni,adeitassimoltopiùelevati rispettoallecellulestaminalichenonsonostateincontattoconlecellule endoteliali.Oltreallatecnicachepermettediottenererapidamentegrandi quantitàdicellule,questostudiopotrebbeaverechiaritounatappacrucialenellosviluppodellecellulestaminali 96. Una molecola di RNA induce la differenziazione delle cellule staminali in neuroni Cisonoduemetodipertrasformarelecellulestaminaliimmatureinneuronifunzionali :ilprimoconsistenellostimolarleconvarifattorichimicio conlapresenzadialtrecellule,comenellericercheappenadescritte.Il secondometodoconsisteneltogliereilsistemadibloccodicuiessesono provviste.SecondounostudiopubblicatonelnumerodiCell del19marzo, un altro gruppo di scienziati diretto da Fred Gage ha identificato nelle cellulestaminalineuraliumaneadulteunRNAadoppiofilamentoinusuale (dsRNA). Quando esso si attacca alla proteina NRSF/REST, grazie alla qualeigenineuralisonoespressiunicamenteneineuronieridottialsilenzionellealtrecelluleimmature,sitoglieilfrenocheimpediscel’espressionedeigenielecelluleimmaturedivengonodeineuroniperfettamente funzionali. Contrariamente al dsRNA, scoperto in precedenza, questo dsRNAguidalosviluppodellacellulaattaccandosiadunaproteinaenon allamolecoladiDNA.Talescopertapotrebberivoluzionareimetodiutilizzatidagliscienziatichelavoranosullecellulestaminali 97. Le cellule staminali embrionali favoriscono la rigenerazione dei tessuti 76 Promettentimamoltopiùcontroverse,lecellulestaminaliembrionali(SE) continuanoadareprovadellorovalore.NelnumerodiScience del8ottobre, RobertBenezraeungruppodelMemorialSloan-KetteringCancerCenter edellaCornellUniversityhannodimostratocheleSEoltrearicostituire Cellule staminali e neurogenesi delle popolazioni di cellule decimate dalla malattia, sintetizzano delle sostanzesimiliacertifarmacichefavorisconolarigenerazionedeineuroni. Iricercatorihannoutilizzatoperillorostudiounaparticolarerazzaditopi portatori di una malattia cardiaca e hanno iniettato alle femmine non ancorafecondatedellecellulestaminaliembrionali ;ipiccoli,chesarebberomortiprimadellanascitaacausadellamalformazionecardiaca,sono naticonuncuorenormale.VistocheleSEnonattraversanolaplacenta,i ricercatorihannopotutostabilirechelarigenerazionedeltessutocardiaco osservataneineonatierastatastimolatadaunfattoredicrescita(l’insulinlikegrowthfactor)edaun’altramolecoladenominataWNT5a 98.Anchese questolavorononimplicadirettamentedeineuroni,essopuòesserecollegatoadunostudiodiJohnGearhartedeisuoicolleghidellaJohnsHopkins Universitypubblicatonel2003.Inquellostudiolecellulestaminaliembrionalihannoprodottodeifattoridicrescitacheavevanopermessoadeiratti paralizzatidibeneficiarediunrecuperopiùcompleto 99.Questistudiconfermanoilpotenzialeterapeuticodellecellulestaminaliembrionaliperle patologiecerebrali. Scoperta una nuova fonte di cellule staminali Deglistudiprecedentiavevanodimostratolapresenzanellaretinaumana dicelluleprecursoriconcapacitàdireplicazioneeversatilitàridotta.Iricercatorihannoorascopertounapiccolapopolazionediverecellulestaminali. Dei ricercatori hanno ora scoperto una piccola popolazione di vere cellule staminali nella retina dell’uomo. Nell’ambitodiunostudiopubblicatoin ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences del2novembre,DerekvanderKooyeisuoicolleghi dell’UniversitàdiTorontohannocoltivatodellecelluleretinicheprelevate post mortem da donatori d’età compresa tra zero e settant’anni 100.Le celluleinquestionesisonoriprodottesenzaesserestatemanipolatedai ricercatori (a parte l’aggiunta di fattore di crescita che ha permesso di accrescerneilnumero)edifferenziandosihannodatoorigineatuttiitipidi cellule retiniche, fornendo in questo modo un bell’esempio di pluripotenza,indipendentementedall’etàdeldonatore.Trapiantateadeitopidi ungiorno,lecellulestaminaliumanesisonoincorporateallaretinadegli animali. Per la prima volta delle staminali sono state trovate nell’occhio umano,forsequestascopertacomporteràinfuturodelleimplicazioniperil trattamentodeidisturbiallavista. 77 I disturbi del pensiero e della memoria La vaccinoterapia per la malattia di Alzheimer 80 Un cambiamento di rotta per gli inibitori della colinesterasi 81 Gli estrogeni sempre attuali 82 Comprendere meglio il funzionamento della memoria 83 Emozioni e memoria 84 79 L a ricerca sul pensiero e sulla memoria è contraddistinta da un’evoluzione contrastante : il 2004 è stato un anno segnato da incertezze cliniche, ad esempio le esitazioni legate all’efficacia degli inibitori della colinesterasiedegliestrogeninellaprevenzioneeneltrattamentodella malattiadiAlzheimer.Invecelaricercasull’immagazzinamentodeiricordie isuoimeccanismi,hannoevidenziatoimportantipassiavanti. La vaccinoterapia per la malattia di Alzheimer NegliultimianniirisultatineitrattamentivaccinaliperlamalattiadiAlzheimerhannoavutoaltiebassi ;glieffettiosservatiinunprimomomentonon sonostaticonfermatieil2004nonhafattoeccezione.Deglistudirealizzati su modello animale della malattia, hanno dimostrato che gli anticorpi possonodissolvereleplacchedisostanzabetaamiloide,segnocaratteristiconelcervellodellepersoneaffettedamalattiadiAlzheimer.Nonè statopossibiledeterminareinvece,seglianticorpihannouneffettosul groviglio di neurofibrille (costituite principalmente dalla proteina tau), secondoindicatoredellamalattia.(L’unicotestconglianticorpirealizzato sull’uomoèstatointerrottoprematuramenteinseguitoallecomplicanze apparseneipazienti.) Supponendo che gli anticorpi siano un rimedio per i danni diretti, occorre determinare se questa terapia arresta o rallenta il declino cognitivo una volta incominciato. InunostudioinnovatoredirettodaFrank LaFerla presso il laboratorio dell’Università della California ad Irvine, i ricercatori hanno testato la capacità degli anticorpi d’interagire sia con le placche sia con i depositi neurofibrillari in topi che presentavano il modello animale della malattia 101,102.Tregiornidopol’iniezionedianticorpinell’ippocampodei topi,leplacche eranoridottesignificativamente,duegiornipiùtardigli scienziati hanno osservato una riduzione significativa anche dei grovigli neurofibrillari. 80 Per la prima volta è stato evidenziato il nesso tra la diminuzione delle placchedibetaamiloideegliammassidineurofibrille.Lasequenzadei due fenomenisuggeriscechelacostituzionedineurofibrilleèinqualche modo indotta dalle placche stesse. Una terapia vaccinale innocua per i pazienti che permetta di eliminare le placche, potrebbe rallentare la progressionedellamalattiadiAlzheimeroarrestarlacompletamente. Un cambiamento di rotta per gli inibitori della colinesterasi Il2004èstatounannoimportantepergliinibitoridellacolinesterasi.Irisultati ottenutihannoconvintoilpubblicodell’efficaciadegliinibitoridellacolinesterasineltrattamentodellamalattiadiAlzheimer,macomedimostranoi risultatididuestudi,èancoratroppoprestoperpronunciarsiinmododefinitivo. I disturbi del pensiero e della memoria Mancano tuttavia degli elementi importanti. I ricercatori hanno notato per esempiochegliammassineurofibrillariscompaionosolosel’animale è trattato ad uno stadio relativamente precoce della malattia, una volta istallati solidamente gli ammassi sono insensibili al dileguamento delle placche.Inoltre,supponendocheglianticorpisianounrimedioperidanni diretti,occorredeterminaresequestaterapiaarrestaorallentaildeclino cognitivounavoltacheèincominciato. Nell’ambitodiunostudiocomunitariorealizzatonelRegnoUnito,deiricercatoridelAD2000CollaborativeGrouphannosomministratoquotidianamenteinmodorandomizzatoa565pazientiaffettidaunaformadaleggera amoderatadellamalattiadiAlzheimerdeldonepezil(Aricept)oppureun placebo, la durata del trattamento è stata lasciata alla discrezione dei medicicuranti 103.Dopodueanni,ipazientichehannoricevutoildonepezil presentavano un leggero miglioramento delle capacità cognitive e delleabilitànelleattivitàquotidiane,rispettoaipazientichefacevanoparte delgruppoplacebo.Nonèstataevidenziata,tuttavia,unadifferenzasulle prospettived’istituzionalizzazioneosuldeterioramentoglobaleinseguito allaprogressionedellamalattia. Iricercatorihannoconclusocheilfarmacoassicuraqualchebeneficio,ma nonèsufficientepergiustificarneilcostointerminidisalutepubblica. Inopposizione,unsecondostudiohadatorisultatipiùincoraggianti,anchese conunacasisticadifferente.LostudioèstatorealizzatodaRonaldPeterson, ricercatoreallaMayoClinicaRochesternelMinnesota,membrodelconsorzioamericanodeglistudicollaborativisullamalattiadiAlzheimer,egline ha presentato i risultati nell’ambito della giornata internazionale sulla malattiadiAlzheimer.Unadosequotidianadi10mgdidonepezilhaavuto una certa efficacia sui pazienti affetti da disturbi cognitivi leggeri (mild cognitiveimpairment,MCI) 104.IpazientiaffettidaMCI hannodeiproblemi dimemoriamagodonodibuonasaluteanchese essisviluppanolamalattia inunaproporzioneinusualmenteelevatadi casi. 81 Il test includeva 769 pazienti ai quali è stato somministrato il farmaco oppureunplacebo.Nelcorsodiciascunodeitreannidellostudio,lamalattiaharaggiuntoilsuoapicenel13 %deipartecipanti,nellapopolazione generalelapercentualeèinvecedel1a2%.Neiprimi18 mesi,laprogressioneèstatapiùlentaneipazientichehannoricevutoil donepezil rispetto a quelli che assumevano il placebo. Dopo 24 mesi tuttavia la percentualedeipazientichepresentavanolatotalitàdeisintomieraidenticaneiduegruppi. Unaquestioneancorainsospesoèsapereseibeneficiprecociindottidal donepezilsiprotraggononelcorsodellamalattia.Occorreproseguiregli studi ed osservare se i pazienti che all’inizio del trattamento sembrano trarreuncertobeneficiodalfarmacoechesviluppanolamalattia,neconservanouncertofavoredopo36mesiditerapiaoppureseildeclinocognitivoèidenticoaquellodeipazientichenonhannomaiassuntoilfarmacoe chehannosviluppatopiùrapidamentelamalattia. Dinnanziairisultaticontraddittorieinparteincompleti(leanalisideidatinon sonoancoraterminateegliultimirisultatipotrebberoapportaredelleprecisazioniinteressanti),iricercatoriritengonocheoccorronodeglistudirandomizzati,controllaticonplacebosupopolazionipiùvaste,perchiarirel’efficacia degliinibitoridellacolinesterasineltrattamentodellamalattiadiAlzheimer. Gli estrogeni sempre attuali L’effettodegliestrogenisulcorsodellamalattiadiAlzheimerèstatostudiatoconalcunistudiepidemiologici.Inquestistudièstatotestatol’effetto diunfarmacosuunadeterminatapopolazionemasenzailcontrolloconun placebo.Nonostanteilimitimetodologici,iprimirisultatihannodimostrato apiùripresechedeisupplementidiestrogenipermettonounariduzione delrischiodisvilupparelamalattiadiAlzheimernelledonne 105.Laricerca fondamentale aveva già dimostrato che gli estrogeni contribuiscono a rinforzareleconnessioniinterneuronali,taleprocessopotrebbespiegarei risultatiottenutiinquestistudi,maleosservazionirichiedonotuttaviadelle confermeconstudirandomizzatiecontrollaticonplacebo. 82 Nelgiugnodel2004,la«Women’sHealthInitiative(WHI)»,unostudioche hatestatoglieffettidegliestrogeniequiniconiugati(prividicomponenti progestiniche)sullamemoriadi5000donne,haconclusononsolochegli ormoninonriducevanoilrischiodidemenzamacheesacerbasserolaperdita dellefunzionicognitive 106.Risultatisimilieranogiàstatiregistratinel2003, Irisultatisonocontradditori,occorrecapirecomemaiglistudiepidemiologicimostranorisultatipositivimentreitestrandomizzaticonplacebonon evidenziano nessun beneficio e addirittura suggeriscono un potenziale incrementodelrischiodidisturbidellamemoria.Nell’ottobre2004iNational InstitutesofHealth(NIH)hannoorganizzatounmeetingnelcorsodelquale unaquarantinadiespertihannocercatodicapirequestoparadosso.Una possibilitàconsistenelcampionamentodeisoggetti,nellostudiodelWHI, le donne erano troppo anziane per beneficiare dalla terapia ormonale. Secondocertiricercatorilafinestraditrattamentofavorevoleperlasomministrazione di supplementi ormonali si situa attorno alla menopausa, nellostudiodelWHIl’etàmediadellepartecipantieradi71anni.Un’altra ipotesiècheneldeclinodellefacoltàcognitivemisuratonelcorsodicinqueanni,fossegiàpresentelamalattiadiAlzheimersenzapresentarne ancoraisegni.Terzaipotesi,gliestrogeniutilizzatiperlostudiononerano abbastanzasimiliagliormoniumaniperavereuneffettobenefico.Infine, quartaipotesi,èforsenecessariocheiltrattamentomimiilcicloormonale delladonnaperessereefficace,mentreilfarmacoèstatosomministrato sempreconlostessaposologia. I disturbi del pensiero e della memoria nell’ambitodiunostudiocontrollatoconplacebochetestavaun’associazione diestrogeniequiniconiugatieunprogestinicodisintesi(Prempro) 107. IlgruppodilavorodelNIHhainsistitosullanecessitàdisvilupparedei « markers »biologicichepermettonodisapereseunfarmaco,peresempio degli estrogeni, previene o rimedia i danni provocati dalla malattia di Alzheimer.Degliindicatoribiologicicheriflettonoilcorsodellamalattia permetterebberodiosservarel’impattodeifarmacieperestrapolazione potrebberoevidenziareuneventualemiglioramentosenzaessereobbligatiatestarlipercinqueodiecianni.Saràunobiettivocherichiederàtempi lunghieulterioriricerche,maversoilqualetendonogliscienziati,èquanto affermanogliespertichehannopartecipatoallariunionedelNIH. Comprendere meglio il funzionamento della memoria Mentre i ricercatori clinici s’ingegnano a combattere con ogni mezzo il declinocognitivo,gliscienziatidibasestudianoalivellomolecolareecellulareimeccanisminormalidellamemoriaedelrecuperodeiricordi. Gli studi realizzati nel 2004 si sono concentrati sull’identificazione delle regionidelcervelloresponsabilidellaformazione,dell’immagazzinamento edelrecuperodeiricordi.Jian-ZhongXiangeMalcolmBrown,ricercatori 83 pressolafacoltàdimedicinadell’UniversitàdiBristolhannopubblicatouna ricerca fondamentale che dimostra il ruolo di tre regioni della corteccia prefrontale (il girus cingolato ventromediale, orbitofrontale e anteriore) nellamemoriadelriconoscimentovisivoalungotermine 108.Utilizzandola risonanza magnetica funzionale (fMRI), i ricercatori hanno studiato la circolazionedelsanguenelcervellodellescimmiementresvolgevanodei compiti di memorizzazione. I risultati mostrano che certi neuroni della cortecciaprefrontalesiattivanoquandoglianimaliguardanodelleimmagini viste in precedenza. Per osservare l’attivazione di questi neuroni bastava aver mostrato in precedenza l’immagine anche solo una volta. Alcunistudieffettuatiprecedentementenell’uomoeidatiprovenientida pazienticheavevanosubitodeitraumicerebrali,avevanogiàpermessodi stabilirechelacortecciaprefrontaleintervienenelriconoscimentoalungo termine.Lostudioinquestionesièinvecefocalizzatosullamemoriaacorto termineeilriconoscimentod’immaginiappenaviste,dimostrandocheil riconoscimento è preso a carico dai neuroni situati nelle regioni della cortecciaprefrontalementrequandolescimmievedonoperlaprimavolta un’immaginesiattivaprincipalmenteillobotemporale. In un altro studio, i ricercatori dell’University College London diretti da RaymondDolanhannocombinatountestdimemoriaconlafMRIperlocalizzareleregionidelcervelloimplicatenell’evocazionedeiricordiassociata agliodori 109.Iricercatorihannomostratoadeivolontaridelleimmagini associateadunodore,poihannorimescolatoleimmaginiconaltremai visteehannostudiatotramiteunoscannercosaaccadevanelcervellodelle persone durante l’osservazione di immagini conosciute (associate agli odori)eimmaginisconosciute(nonassociateagliodori).Quandolepersoneosservanoleimmaginiassociateagliodori,siattivalacortecciapiriformeimplicatanell’olfattoanchesel’aromanonèpresente. Lostudioconfermaquantogiàscoperto :iricordiassociatiadaltreattività, comeleattivitàmotorieosensazioniuditiveovisive,attivanoleregioni dellacortecciaimplicateneltrattamentodiquesteinformazioni.Iricercatoripensanoquindichel’immagazzinamentodeiricordiimplicadifferenti zonecerebrali,questofattoforseattribuisceairicordilaqualitàtattilee l’impattosensorialechespessopossiedono. Emozioni e memoria 84 Da molto tempo è noto che non tutti gli eventi vengono ricordati con la stessa intensità, spesso sono i momenti emotivamente intensi che I ricercatori hanno trapiantato in ratti anestetizzati, un sistema che permettediosservarecosaaccadequandosonostimolatecontemporaneamentel’amigdala,unazonalegataaltrattamentodelleemozioniedelle regionidell’ippocampochepartecipanoalprocessodimemorizzazione. Altrigruppidiscienziati,compresoquellodiIkegaya,hannodimostrato che l’attività dell’amigdala basolaterale influenza la potenzializzazione a lungoterminedelgirodentatodell’ippocampoattraversounaconnessione della via perforante mediana. Per capire esattamente come avveniva l’influenzadell’amigdalasull’ippocampoiricercatorihannoimpiantatonell’amigdalabasolateraleenellaviaperforantemedianadeglielettrodiche permettonodistimolarequesteduestrutture.Poihannosistematonelgiro dentatounelettrodoingradodiregistrarel’output dellostimolo.Perattivare i neuroni dell’ippocampo avevano la scelta se stimolare la regione dellaviaperforantemedianaoppurel’amigdala. I disturbi del pensiero e della memoria ricordiamomeglio.YujiIkegayaeisuoicolleghidell’UniversitàdiTokyo, hannoidentificatolebasineuronalidiquestomeccanismo 110. Stimolandovigorosamentel’amigdalaelaviaperforantemedianacontemporaneamente,siosservavaunarispostapiùintensadell’ippocampoeun aumentodellapotenzializzazionealungoterminedeineuroni.Ciòsignifica chequandoèattivatal’amigdala,comeaccadeinpresenzadiunafortecarica emotiva,aumentanolepossibilitàcheuneventosiatrasformatoinricordo. La possibilità che un evento si trasformi in ricordo è maggiore se è attivata l’amigdala, una struttura cerebrale che si attiva nelle situazioni con una forte carica emotiva. Unostimolodeboledell’amigdalahaprodottoinveceilmeccanismocontrario :essoinibiscelarispostadelgirodentatoeinduceunadepressione durevoledeineuroni,perrenderlidinuovoattivièstatonecessariostimolarlipiùintensamente.L’identicofenomenoèstatoosservatoquandosi applicalostimoloallaviaperforantemediana.Iricercatorihannoconcluso chel’amigdalahalacapacitàdisegnalareall’ippocampoquandounevento nonèabbastanzaimportantedaesserericordato,anchesehageneratoa livello della via perforante mediana un’attività neuronale simile ad un eventoafortecontenutoemotivo. Un altro studio diretto da Gregory Quirk e i suoi colleghi della Ponce SchoolofMedicine,aPortoRico,hadimostratocheleproteinesintetizzate dallacortecciaprefrontalemedianasononecessariealladissipazionedella 85 pauracondizionata 111.Lapauracondizionataèunfenomenofrequente,è prodottadasituazionidivitanormaleegeneradifficoltàtalvoltagravi.Per esempio,unapersonachetemeilvuoto,vivràdellepaureintenseogni voltachesarànecessariooltrepassareunpontealvolantedellasuaauto. I ricercatoriconosconobeneimeccanismiattraversoiqualisiformanoi riflessicondizionatinelcervello,marimangonomisteriosiiprocessineuronaliimplicatinellalorodissipazione. Lasintesidinuoveproteineènecessariaallaformazioneeall’estinzione d’altri tipi di apprendimento, ma non era ancora stato determinato se questofenomenofossenecessarioperl’annullamentodeiricordilegatial sentimento della paura. PerchiarirequestopuntoilgruppodiGregory Quirkhacondizionatodeirattiastabilireunnessotraunsegnaleacustico bendeterminatoeunascaricaelettrica.Normalmenteglianimalidisimparanoquestotipodiriflessodopouncertonumerodivoltecheilsegnale nonèseguitodallascarica.Iricercatorihannoiniettatoairattiunasostanza cheimpediscelasintesidelleproteinenellaregionedelcervellonecessaria alla dissipazione dei ricordi, poi hanno esposto più volte gli animali al segnalesonorosenzaunascaricaelettrica.Glianimalisimostravanomeno paurosiduranteleseduted’allenamento,malapauraerapresenteancheil giornoseguente.Questaesperienzasuggeriscechelasintesidelleproteineènecessariaperconsolidareilricordochedissipalapaura. Gliscienziatiritengonocheinfuturoidatisulmododidisperdereiricordi dellapaurapermetterannodiproporredeitrattamentipiùefficaciperle personechesoffronod’ansia. 86 Referenze 1 Courchesne E, Redcay E, Kennedy D. The autistic brain: birth through adulthood. 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Lancet. 2004363(9427):2105-2115. 104 Peterson R. “Donepezil and VitaminEasTreatments for Mild Cognitive Impairment,” study presentedatInternationalAlzheimer’sdiseasemeeting(July18,2004):O1-05-05. 105 MulnardRA,CorradaMM,KawasCH.Estrogenreplacementtherapy,Alzheimer’sdisease,and mildcognitiveimpairment.CurrentNeurologyandNeuroscienceReports. 20044(5):368-373. 106 ShumakerSA,LegaultC,KullerL,etal.Conjugatedequineestrogensandincidenceofprobable dementiaandmildcognitiveimpairmentinpostmenopausalwomen:Women’sHealthInitiative MemoryStudy.JournaloftheAmericanMedicalAssociation. 2004291(24):2947-2958. 107 RappSR,EspelandMA,ShumakerSA,etal.Effectofestrogenplusprogestinonglobalcognitive functioninpostmenopausalwomen:theWomen’sHealthInitiativeMemoryStudy:arandomizedcontrolledtrial.JournaloftheAmericanMedicalAssociation. 2003289(20):2663-2672. 108 XiangJZ,BrownMW.Neuronalresponsesrelatedtolong-termrecognitionmemoryprocesses inprefrontalcortex.Neuron. 200442(5):817-829. 109 GottfriedJA,SmithAP,RuggMD,etal.Remembranceofodorspast:humanolfactorycortexin cross-modalrecognitionmemory.Neuron. 200442(4):687-695. 110 NakaoK,MatsuyamaK,MatsukiN,etal.Amygdalastimulationmodulateshippocampalsynaptic plasticity.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA. 2004101(39):14270-14275. 111 SantiniE,GeH,RenK,etal.Consolidationoffearextinctionrequiresproteinsynthesisinthe medialprefrontalcortex.JournalofNeuroscience. 200424(25):5704-5710. 92 Immaginate un mondo . . . … incuilamalattiadiAlzheimer,lamalattia di Parkinson, la sclerosi laterale amiotrofica, la retinite pigmentosa e le altre cause di cecità, saranno facilmente diagnosticate ad unostadioprecoceeimmediatamentecurate conmedicinalicheneimpedisconoildeterioramento prima che le lesioni divengano troppogravi. … in cui saranno noti i fattori ambientali e genetici che predispongono le persone allemalattiementali.Doveesistonodeiprecisi test diagnostici e dei trattamenti mirati –medicinali,sostegnopsicologico,interventi preventivi – disponibili e utilizzati su vasta scala. … incuilenuoveconoscenzesullosviluppo del cervello permetteranno sia di trarre un maggiorbeneficiodaiprimiannidiapprendimentosiadicombatterelepatologieassociate all’età. … incuilelesionidelmidollospinalenon sarannopiùsinonimodiparalisiavita,poiché saràpossibileprogrammareilsistemanervoso cosìdaricostruireicircuitineuralieristabilire l’attivitàmuscolare. … in cui gli individui non saranno più schiavi delle tossicodipendenze e dell’alcolismo, perché esisteranno dei trattamenti facilmente accessibili, che agendo a livello dellevienervosepermetterannod’interrompereifenomeniresponsabilidellecrisidiastinenza e il bisogno impellente di consumare dellesostanzegeneratricididipendenza. … in cui la vita delle persone non sarà più in balia della depressione e dell’ansia perché per curarle disporremo di efficaci medicinali. 94 Anchesetalevisionepuòsembrareirrealeed utopica, stiamo vivendo un momento della storia delle neuroscienze straordinariamente promettenteefecondo.Iprogressirealizzati dalla ricerca nel corso dell’ultimo decennio, oltrepassano le nostre aspettative. Le conoscenzesuimeccanismifondamentalidelfunzionamentocerebralesisonoampliateeoggi possiamo cominciare a trarre un beneficio praticodalloropotenziale. Abbiamo già cominciato a concepire delle strategie,dellenuovetecnicheedelleterapie per combattere differenti malattie e disturbi neurologici.Fissandodegliobiettiviterapeutici e applicando le conoscenze attuali, sarà possibile sviluppare dei trattamenti efficaci che,inalcunicasi,permetterannodiottenere laguarigionecompleta. Igrandiprogressidelleneuroscienzecipermettonoinoltredivalutarel’entitàdiciòche ancora non conosciamo. Questo fatto costituiscesenzadubbiounostimolochesprona la ricerca fondamentale ad esplorare questioni più ampie sul funzionamento della materiavivente,performulareledomandedi ordinecomplessocheportanoallescoperte scientifiche. La ricerca clinica e fondamentale svolta in modocoordinatodamigliaiadiscienziati,ha generato un insieme di conoscenze nelle diverse discipline, che variano dagli studi dellestrutturemolecolariedeimedicinali,alla visualizzazionecerebrale,allescienzecognitiveeallaricercaclinica,chepossonoessere messealserviziodellalottacontrolemalattie eidisturbineurologici. Come scienziati continueremo a progredire siaindividualmenteneinostririspettiviambiti, sia cooperando con i nostri colleghi di altri campiscientifici,moltiplicandoleoccasionidi collaborazioniinterdisciplinari. LaDanaAllianceforBrainInitiativeselaEuropeanDanaAlliancefortheBrainriuniscono degli specialisti nelle neuroscienze pronti ad intraprendere progetti ambiziosi, come abbiamo potuto osservare nel 1992 a Cold SpringHarbor,NewYork,dovefustabilitoun vero e proprio calendario di ricerca per gli Stati Uniti e una seconda volta nel 1997, quandosiècostituitoilgruppoeuropeocon isuoipeculiariobiettiviemete.Sitrattaora, daunaparteedall’altradell’Atlantico,difissarenuoviscopiperorientareiprogressiche possono essere realizzati a corto e a medio termine.Provandoadimmaginareifuturibenefici, cerchiamo di accelerare l’andamento di questa nuova era delle neuroscienze, per riuscire a raggiungere più rapidamente gli obiettiviprefissati. Gli obiettivi Combattere gli effetti devastanti della malattiadiAlzheimer. Inquestapatologiasi osserva il deposito cerebrale di una piccola frazione proteica denominata proteina amiloide, estremamente tossica per le cellule nervose.Grazieallasperimentazioneanimale oggisiconosceilmeccanismobiochimicoe genetico di quest’accumulo. Utilizzando il modello animale sono stati sviluppati nuovi medicinalieunvaccinopotenzialmenteefficace,siaperprevenireildepositodellaproteinaamiloidesiapercercaredirimuoverlo. Taliterapiechesarannoprossimamentesperimentate nell’uomo, offrono la speranza di combattere efficacemente questo meccanismopatologico. Scoprirelamigliorterapiaperlamalattiadi Parkinson.Imedicinalicheagisconosullevie dopaminergiche del cervello, hanno dato buoni risultati nel trattamento dei disturbi motorinellamalattiadiParkinson. Sfortunatamenteinmoltipazienti,dopo5a10anni questoeffettoterapeuticotendeadiminuire. Attualmente sono in via di sviluppo nuove molecolechecercano,daunlatodiprolungarel’azionedeimedicamentidopaminergici, dall’altrodifrenarelaselettivaperditaneurale cheèall’originedellamalattia.Peripazienti chenonrispondonoallaterapiamedicamentosa,esistelapossibilitàditrarreunbeneficio dall’approccio chirurgico denominato stimolazionecerebraleprofonda.Nuoveformedi visualizzazione cerebrale permetteranno di determinaresequestitrattamentiriesconoa salvareineuronidalladistruzioneearistabilire ilnormalefunzionamentodeicircuitineurali. Immaginate un mondo ... Lafiduciadelpubbliconellascienzaèessenzialeperadempierelanostramissione.Ildialogotrairicercatorielagentesaràbasilare soprattutto in considerazione delle conseguenze etiche e sociali del progresso della ricercasulcervello. Diminuirel’incidenzadegliictuscerebralie perfezionare il trattamento degli episodi acuti.Smetteredifumare,mantenereiltasso dicolesteroloeilpesocorporeoalivelliragionevoliconun’alimentazioneeun’attivitàfisica appropriate,sono,associatialdepistaggioeal trattamentodeldiabete,imodiperottenere unadiminuzionespettacolaredelnumerodegli incidenticerebrovascolariedellemalattiecardiache.Nelcasodegliictus,conunadiagnosi eduninterventoprecoce,ilpazientemigliora rapidamenteeipostumidellamalattiasono minori.Infuturoesisterannonuovitrattamenti voltiaridurrel’impattoacutodegliincidenti cerebrovascolarisullecelluledelcervello.Le nuovetecnichediriabilitazione,chetraggono profitto dalle conoscenze sulla capacità del cervellodirecuperaredopountrauma,permetterannodiprogredireinquestavia. Svilupparetrattamentipiùefficaciperidisturbi dell’umore come la depressione, la schizofrenia,idisturbiossessivieildisturbobipolare.Graziealladeterminazionedella 95 sequenza del genoma umano, saranno scopertiigenichepredispongonoadalcunedi questemalattie.Lerecentitecnichedivisualizzazione cerebrale offriranno l’opportunità diosservarel’azioneesercitatadaquestigeni nelcervello.Saràquindipossibileesaminare la disfunzione dei circuiti neurali nelle personecolpitedallepatologiedell’umore.Disporremodiunadiagnosipiùsicura,l’usodi medicinaligiàesistentisaràpiùefficaceela ricercaporrànuovebasiteorichepersviluppareagentiterapeuticiinnovativi. Scoprirelecausegeneticheeneurobiologiche dell’epilessia e migliorarne il trattamento.Comprenderel’originegeneticadell’epilessia e i meccanismi neurologici che scatenano le crisi, fornirà l’opportunità per una diagnosi preventiva e per trattamenti mirati. I progressi realizzati nel campo delle terapiechirurgicheoffrirannoinfuturodelle alternativeterapeutichemoltopreziose. Scoprire vie innovative per prevenire e curarelasclerosimultipla.Perlaprimavolta disponiamodimedicinalichemodificanoilde corsodiquestamalattia.Questenuovemolecolealteranolerisposteimmunitariedell’organismo, riducendo il numero e la gravità delle crisi. Nuovi metodi permetteranno di arrestare la progressione a lungo termine della sclerosi multipla, che è dovuta alla distruzionedellefibrenervose. Svilupparedeitrattamentipiùefficaciperi tumori del cervello. Molteformeditumori cerebrali sono difficili da curare, soprattutto quellemaligneosecondarieatumoridiorigine non cerebrale. Le tecniche di visualizzazione, la radioterapia mirata, i differenti metodi che trasportano le sostanze medicamentose al tumore, così come l’identificazionedimarkergenetici,faciliterannoladiagnosi e permetteranno di sviluppare nuove 96 pisteterapeutiche. Migliorareilrecuperodopolesionitraumatichealcervellooalmidollospinale.Attualmente sono allo studio dei trattamenti che limitanoidanniaitessuticonsecutiviaitraumi esisperimentanosostanzechepromuovono il ristabilimento delle connessioni nervose. Benprestoalcunetecnichedirigenerazione cellulare che permettono la sostituzione dei neuroni morti oppure lesi, passeranno dallo stadio della sperimentazione animale ai test clinici sull’uomo. Da segnalare anche il trapiantodimicrochipminiaturizzatichecontrollano i circuiti nervosi e ridanno una certa mobilitàagliartiparalizzati. Trovaresoluzioniinnovativeperlagestione deldolore.Ildolorenondeveesserepiùsottovalutato. La ricerca sulla sua origine e sui meccanismineurologicichelomantengono, fornirà agli specialisti delle neuroscienze gli strumenti di cui necessitano per sviluppare deitrattamentiantalgiciefficaciemirati. Combattere la tossicodipendenza all’origine,nelcervello.Iricercatorihannoidentificatoicircuitinervosiimplicatiinognunodei differentitipididipendenzaehannoclonato alcuni dei recettori più importanti di queste sostanze.Iprogressirealizzatinellavisualizzazione cerebrale, identificando i meccanismi neurobiologici che trasformano un cervello normaleinuncervellosottomessoalladipendenza,permetterannodisvilupparedeitrattamentiperannullareocompensaretalialterazioni. Comprendereimeccanismicerebraliimplicatinellarispostaallostress,all’ansiaealla depressione.Lasalutementaleèilrequisito indispensabileperunabuonaqualitàdivita. Lostress,l’ansiaeladepressione,oltreaperturbarelavitadellepersone,possonoavere un effetto devastante sulla società. Se capiremomeglioimeccanismidellarispostaallo stresseicircuitineuraliimplicatinell’ansiae La strategia Trarre vantaggio delle conoscenze fornite dalla genomica. Disponiamo oggi della sequenzacompletadeigenichecostituisconoil genomaumano.Nelcorsodeiprossimi10a 15anniavremolapossibilitàdistabilirequali genisonoattiviinogniregionedelcervello,in tuttiglistadidell’esistenzadallavitaembrionaleaquellaadulta,passandodall’infanziae dall’adolescenza.Saràallorapossibileidentificare nelle diverse patologie neurologiche o psichiatriche,igenialteratieleproteineassenti o anormali. Questo approccio ha già permessoagliscienziatidistabilirel’originegeneticadimalattiecomelacoreadiHuntington, l’atassiaspinocerebellare,ladistrofiamuscolareelasindromedelcromosomaXfragile. Leconoscenzefornitedallageneticaelesue applicazioni nella diagnosi clinica, promettono di rivoluzionare la neurologia e la psichiatria e rappresentano una delle maggiori sfide delle neuroscienze. La disponibilità di unnuovoepotentestrumento,imicrochipdi DNA, accelererà notevolmente questo processoaprendonuovevieperladiagnosiclinicaelaconcezionedinuovitrattamenti. Applicare le nostre conoscenze sullo sviluppo del cervello. Dal concepimento alla morte, il cervello passa attraverso differenti stadidellosviluppoconperiodidivulnerabilitàedicrescitachepossonoesserefavoriti oppure ostacolati. Per migliorare il trattamentodeidisturbidellosviluppocomel’autismo,idisturbidadeficitdiattenzioneeledifficoltà dell’apprendimento, le neuroscienze dovrannoelaborareunquadropiùdettagliato dellosviluppocerebrale.Siccomeilcervelloè l’unicoorganoadaveredeiproblemispecificamente collegati agli stadi dello sviluppo comel’adolescenzaolavecchiaia,capirnele trasformazioniinquelleprecisefasi,permetteràdisvilupparetrattamentiefficaci. Utilizzarel’enormepotenzialeoffertodalla plasticità cerebrale. Traendo profitto dalla neuroplasticità, cioè dalla capacità del cervellodiadattarsiedimodellarsi,ineuroscienziatifarannoprogredireleterapieperlemalattieneurodegenerativeeoffrirannometodi per migliorare la funzione cerebrale sia nei soggetti sani sia nelle persone malate. Nei prossimidiecianni,leterapiedisostituzione cellulareedipromozionedellaformazionedi nuove cellule neurali, daranno l’opportunità di ottenere nuovi trattamenti per gli ictus cerebrali, i traumi del midollo spinale e la malattiadiParkinson. Immaginate un mondo ... nella depressione, sapremo sviluppare delle strategiepreventiveedeitrattamentiefficaci. Comprenderel’essenzadell’essereumano. Comefunzionailcervello?Oggiglispecialisti nelleneuroscienzesonoingradodiporrele grandidomandesulfunzionamentodelcervellodell’uomoedifornireleprimerisposte. Qualisonoimeccanismiequaliicircuitinervosichepermettonoall’essereumanodiformare dei ricordi, di prestare attenzione, di percepire ed esprimere delle emozioni, di prendere delle decisioni, di utilizzare il linguaggio, di essere creativo ? Lo sforzo per sviluppare una teoria del funzionamento cerebrale, offrirà importanti opportunità per massimizzareilpotenzialedell’essereumano. Gli strumenti La sostituzione cellulare. I neuroni adulti non possiedono la facoltà di riprodursi per sostituirelecelluleperseinseguitoatraumio amalattie.Letecnichecheutilizzanolacapacitàdellecellulestaminalineurali(iprogenitorideineuroni)didifferenziarsiinneuroni, potrebberorivoluzionareiltrattamentodelle patologieneurologiche.Iltrapiantodellecellule staminali neurali, correntemente usato 97 nellasperimentazioneanimale,saràbenprestoapplicatoall’uomo.Controllarelosviluppo di queste cellule, dirigerle verso le precise regioni del cervello e indurle a stabilire le connessioni appropriate, sono le mollèterie questioni sulle quali la ricerca lavora senza sosta. Imeccanismidiriparazioneneurali. Utilizzandoimeccanismidiriparazionepropridel sistemanervoso,cheinalcunicasirigenerano ineuronieinaltriristabilisconoicircuiti,ilcervello ha la capacità di «riparare se stesso ». Rinforzarequestacapacitàsignificaridareuna speranzadiguarigioneallepersonevittimedi traumicraniciodilesionidelmidollospinale. Delletecnicheperarrestareoprevenirela neurodegenerazione.Moltepatologiecome lamalattiadiParkinson,lamalattiadiAlzheimer,lacoreaHuntingtonolasclerosilaterale amiotrofica,sonolaconseguenzadelladegenerazionediunaspecificapopolazionedicellule in una determinata regione cerebrale. I trattamenti attuali agiscono unicamente sul sintomo,nonalteranolaperditaprogressiva deineuroni.Lenuoveconoscenzesuimeccanismichesottendonolamortecellulare,offrirannometodiperprevenireladegenerazione cellulareequindiarrestarelaprogressionedi questemalattie. Le tecniche che modificano l’espressione geneticanelcervello. Nell’animaledalaboratorioèpossibilerinforzareoppurebloccare l’azionechecertigenispecificiesercitanosul cervello.Attualmentelemutazionigenetiche cheprovocanonell’uomomalattieneurologichecomelacoreadiHuntingtonelasclerosi laterale amiotrofica, sono sperimentate nei modelli animali per scoprire dei trattamenti capacidiprevenireifenomenidineurodegenerazione.Questetecnichehannofornitotra l’altro dati interessanti sul normale funzio98 namento del cervello durante lo sviluppo, l’apprendimentoelaformazionedeiricordi. La modulazione dell’espressione dei geni è unodeglistrumentipiùefficaciperstudiarei fenomeninormaliepatologicidelcervello,in futuro potrà essere utilizzata per curare numerosidisturbicerebrali. I progressi delle tecniche di visualizzazione.Sonostatieffettuatinotevoliprogressi nella visualizzazione strutturale e funzionale delcervello.Sviluppandodelletecnicheincui l’immaginedellafunzionecerebraleèdettagliata e rapida quanto le funzioni stesse, avremo a disposizione delle immagini in tempo reale. Queste tecnologie permetteranno allora ai ricercatori di osservare le regionidelcervelloimplicatenellariflessione, nell’apprendimentoenelleemozioni. Dispositivielettronicicapacidisostituirele vie cerebrali non funzionali. Nel prossimo futuro sarà certamente possibile aggirare le vie cerebrali non funzionali utilizzando dei microelettrodi capaci di registrare l’attività cerebrale.Illorocompitosaràquellodiconvertirel’attivitàdelcervelloinsegnalielettrici chesarannoinviatialmidollospinale,ainervi motoriodirettamenteaimuscoli.Deitrapianti costituitidabatteriediquestielettrodicollegati a dispositivi informatizzati e miniaturizzati, ridaranno speranza alle persone che hanno subito una lesione permettendo il recuperodell’integritàfunzionale. Inuovimetodidellaricercafarmaceutica.I progressi realizzati nel campo della biologia strutturale, della genomica e della chimica computerizzata, permettono ai ricercatori di creareunaquantitàdimolecolesenzaprecedenti,moltedellequalipossiedonoungrande interesseclinico.Indeterminaticasilenuove tecnichediscreeningadaltoflusso,utilizzate inparticolaredalle«genechips»edaaltre tecnologie,potrannodiminuireiltempocheintercorretralascopertadiunnuovoprincipio Il nostro obiettivo, il malato Oggi le neuroscienze hanno a disposizione opportunitàsenzaprecedenti.Abbiamoampliatoleconoscenzesulfunzionamentocerebrale, sull’origine delle malattie e sulla loro evoluzione. Un sofisticato arsenale di strumentieditecniche,cipermettediapplicarele nozioniacquisiteediaccelerareilprogresso nellaricercacerebrale. Gliscienziaticontinuerannoadesseregliartigiani del progresso. Non è possibile affrontare patologie cerebrali come la malattia di Alzheimer,lamalattiadiParkinson,ogliincidenti cerebrovascolari, senza che la ricerca fondamentale fornisca ai clinici gli elementi necessariperconcepiretrattamentiinnovativi eterapierivoluzionarie.Abbiamolaresponsabilitàsiadiproseguirelericerchesiadipromuovereilsostegnodelpubblico. Inserirelaricercainuncontestodivitaquotidiana è sempre stata un’impresa ardua. Il pubblicononvuolesolamentesaperecomee perché si ricerca, desidera sapere in che misuraeglistessoèimplicato.Nell’interesse dellepersonechesoffronodimalattieneurologicheopsichiatriche,èindispensabiledissipare la paura che la ricerca sul cervello possa essere utilizzata a fini nocivi o eticamentedubbi. Immaginate un mondo ... attivo e la sua valutazione clinica. In alcuni casilariduzioneditempopasseràdadiversi anniaqualchemese. Lanostramissionecomeneuroscienziatinon si limita alla ricerca propriamente detta, abbiamolaresponsabilitàdispiegareinmodo chiarodovecicondurrannoinuovistrumenti elenuovetecnologiescientifiche.Imembri della Dana Alliance degli Stati Uniti e della DanaAllianceEuropasiassumonovolentieriil compitodiaffrontareunnuovodecenniodi speranzaediintensolavoroincollaborazione conilpubblico. Occorredivulgarequegliambitidellaricerca scientificacheprestofornirannodelleapplicazioniinteressantiperl’essereumano.Incollaborazione con il pubblico, dobbiamo percorrerelefasiclinichecheseguonoglistadidi laboratorio. I progressi scientifici dovranno tradursiconautenticibeneficiperilmalato. Inostrimezzielenostretecnichediventano sempre più sofisticate, il pubblico potrebbe credere che vi siano degli abusi e che la ricercasulcervellodiaagliscienziatilapossibilitàdialterareciòchecostituiscelaspecificitàumana,ilcervelloeilcomportamento.È moltoimportantechelagentenondubitidell’onestà degli scienziati, della sicurezza dei testclinici–pietraangolaredellaricercaapplicata–edellariservatezzadeidatimedici. 99 Members of EDAB YvesAgid*, HôpitaldelaSalpêtrière,Paris,France MilkaCulic, UniversityofBelgrade,Yugoslavia AdrianoAguzzi, UniversityofZurich,Switzerland KayDavies*, UniversityofOxford,UK PerAndersen*, UniversityofOslo,Norway JoseMariaDelgado-Garcia, UniversidadPablo deOlavide,Seville,Spain JoãoLoboAntunes, UniversityofLisbon,Portugal DominqueAunis, INSERMStrasbourg,France CarlosAvendaño, UniversityofMadrid,Spain AlanBaddeley, UniversityofYork,UK Yves-AlainBarde*, UniversityofBasel,Switzerland CarlosBelmonte, InstitutodeNeurosciencias, Alicante,Spain YehezkelBen-Ari, INSERM-INMED,Marseille, France MichaelBerger, UniversityofVienna,Austria GiovanniBerlucchi*, UniversitàdegliStudidi Verona,Italy GiorgioBernardi, UniversityTorVergata-Roma, Italy AlainBerthoz*, CollègedeFrance,Paris,France KonradBeyreuther*, UniversityofHeidelberg, Germany AndersBjörklund*, UniversityofLund,Sweden ColinBlakemore*, MedicalResearchCouncil, London,UK JoelBockaert, CNRS,Montpellier,France AlexanderBorbély, UniversityofZurich, Switzerland ThomasBrandt, UniversityofMunich,Germany PatrikBrundin, UniversityofLund,Sweden HerbertBudka, UniversityofVienna,Austria JanBureš*, AcademyofSciences,Prague,Czech Republic IrinaBystron, UniversityofStPetersburg,Russia ArvidCarlsson, UniversityofGothenburg,Sweden Jean-PierreChangeux, InstitutPasteur,Paris,France JohannesDichgans, UniversityofTübingen, Germany RayDolan, UniversityCollege,London,UK YadinDudai*, WeizmannInstituteofScience, Rehovot,Israel KárolyElekes, HungarianAcademyofSciences, Tihany,Hungary;PresidentoftheHungarian NeuroscienceSociety UlfEysel, Ruhr-UniversitätBochum,Germany AlbertoFerrus*, InstitutoCajal,Madrid,Spain CesareFieschi, UniversityofRome,Italy RussellFoster, ImperialCollegeofScienceand Technology,London,UK RichardFrackowiak*, UniversityCollege, London,UK Hans-JoachimFreund*, UniversityofDüsseldorf, Germany TamásFreund, UniversityofBudapest,Hungary; PresidentofFENS LuisGarcia-Segura, InstitutoCajal,Madrid,Spain WillemGispen*, UniversityofUtrecht,The Netherlands AlbertGjedde*, UniversityofAarhus,Denmark JacquesGlowinski, CollègedeFrance,Paris, France SusanGreenfield, TheRoyalInstitutionofGreat Britain,London,UK StenGrillner*, KarolinskaInstitute,Stockholm, Sweden RiittaHari*, HelsinkiUniversityofTechnology, Espoo,Finland MarinaChernisheva, UniversityofStPetersburg, Russia NuranHariri, UniversityofEge,Izmir,Turkey FrançoisClarac, CNRS,Marseille,France NorbertHerschkowitz*, UniversityofBern, Switzerland FrancescoClementi*, UnversityofMilan,Italy GrahamCollingridge*, UniversityofBristol,UK MichelCuénod*, UniversityofLausanne, Switzerland AntonHermann, UniversityofSalzburg,Austria FlorianHolsboer*, Max-Planck-Instituteof Psychiatry,Munich,Germany PeterHolzer, UniversityofGraz,Austria SirAndrewHuxley*, UniversityofCambridge,UK GiorgioInnocenti, KarolinskaInstitute,Stockholm, Sweden LeslieIversen, UniversityofOxford,UK SusanIversen*, UniversityofOxford,UK JulianJack*, UniversityofOxford,UK MarcJeannerod*, InstitutdesSciencesCognitives, Bron,France BarbroJohansson, UniversityofLund,Sweden MarkkuKaste, UniversityofHelsinki,Finland AnnKato, CentreMédicalUniversitaire,Geneva, Switzerland RichardMorris*, UniversityofEdinburgh, Scotland;PresidentelectFENS ErwinNeher, Max-Planck-InstituteforBiophysical Chemistry,Göttingen,Germany ManuelNieto-Sampedro*, InstitutoCajal, Madrid,Spain AlexanderNozdrachev, StateUniversityof StPetersburg,Russia WolfgangOertel*, Philipps-University,Marburg, Germany JesOlesen, GlostrupHospital,Copenhagen, Denmark;ChairmanEuropeanBrainCouncil GuyOrban*, CatholicUniversityofLeuven,Belgium ChristopherKennard, ImperialCollegeSchoolof Medicine,London,UK ArpadParducz, InstituteofBiophysics,Szeged, Hungary HubertKerschbaum, UniversityofSalzburg, Austria GonulPeker, UniversityofEge,Izmir,Turkey; PresidentofTurkishNeuroscienceSociety HelmutKettenmann, Max-Delbrück-Centrefor MolecularMedicine,Berlin,Germany ChristinePetit, InstitutPasteuretCollège de France,Paris,France MalgorzataKossut*, NenckiInstituteof ExperimentalBiology,Warsaw,Poland RolandPochet, UniversitéLibredeBruxelles, Belgium EliasKouvelas, UniversityofPatras,Greece WernerPoewe, UniversitätsklinikfürNeurologie, Innsbruck,Austria OlegKrishtal*, BogomoletzInstituteofPhysiology, Kiev,Ukraine TheodorLandis*, UniversityHospital,Geneva, Switzerland LarsLannfelt, UniversityofUppsala,Sweden MartinLauritzen, UniversityofCopenhagen, Denmark DominiquePoulain, InstitutFrançoisMagendie, Bordeaux,France AlainProchiantz, CNRSandEcoleNormale Supérieure,Paris,France ElzbietaPyza, JagiellonianUniversity,Krakow, Poland MartinRaff*, UniversityCollege,London,UK WillemLevelt*, Max-Planck-Institutefor Psycholinguistics,Nijmegen,TheNetherlands GeoffreyRaisman, InstituteofNeurology, London,UK RitaLevi-Montalcini*, EBRI,Rome,Italy DeolindaLima, UniversityofPorto,Portugal JoaquimAlexandreRibeiro, UniversityofLisbon, Portugal JoséLopez-Barneo*, UniversityofSeville,Spain GiacomoRizzolatti*, UniversityofParma,Italy PierreJ.Magistretti*, UniversityofLausanne, Switzerland StevenRose, TheOpenUniversity,MiltonKeynes,UK RafaelMalach, WeizmannInstituteofScience, Rehovot,Israel DameNancyRothwell, UniversityofManchester,UK PaulMatthews, UniversityofOxford,UK BertSakmann, Max-Planck-InstituteforMedical Research,Heidelberg,Germany WilliamMcDonald*, RoyalCollegeofPhysicians, London,UK JacquesMehler*, CNRS/EHESS,Paris,France EldadMelamed, UniversityofTelAviv,Israel HannahMonyer*, UniversityHospitalof Neurology,Heidelberg,Germany SirMartinRoth*, UniversityofCambridge,UK SirMichaelRutter, UniversityofLondon,UK MartinSchwab*, UniversityofZurich,Switzerland MenahemSegal, WeizmannInstituteofScience, Rehovot,Israel IdanSegev, HebrewUniversity,Jerusalem,Israel TimShallice*, UniversityCollege,London,UK WolfSinger*, Max-Planck-InstituteforBrain Research,Frankfurt,Germany BarryEveritt, EuropeanBehaviouralPharmacology Society,UniversityofCambridge,UK DavidSmith, UniversityofOxford,UK AaseFrandsen, DanishSocietyforNeuroscience, CopenhagenUniversityHospital,Denmark HenkSpekreijse*, UniversityofAmsterdam, GüntherSperk, UniversityofInnsbruck,Austria DieterHeiss, EuropeanFederationofNeurological Societies,UniversityofKöln,Germany MichaelStewart, TheOpenUniversity,Milton Keynes,UK Klaus-PeterHoffmann, GermanNeuroscience Society,Ruhr-UniversitätBochum,Germany PetraStoerig*, Heinrich-HeineUniversity, Düsseldorf,Germany FerdinandHucho, EuropeanSocietyfor Neurochemistry,FreieUniversitätBerlin,Germany PiergiorgioStrata*, UniversityofTurin,Italy SimonKhechinashvili, GeorgianNeuroscience Association,BeritsashviliInstituteofPhysiology, Tbilisi,RepublicofGeorgia TheNetherlands EvaSykova, InstituteofExperimentalMedicine ASCR,Prague,CzechRepublic HansThoenen*, Max-Planck-Institutefor Psychiatry,Martinsried,Germany JózsefToldi, UniversityofSzeged,Hungary EduardoTolosa, UniversityofBarcelona,Spain MerabTsagareli, BeritashviliInstituteofPhysiology, Tbilisi,RepublicofGeorgia JerzyVetulani, InstituteofPharmacology, Krakow,Poland SylvesterVizi*, HungarianAcademyofSciences, Budapest,Hungary LordWaltonofDetchant*, Universityof Oxford,UK HansWinkler*, UniversityofInnsbruck,Austria SemirZeki*, UniversityCollege,London,UK KarlZilles*, Heinrich-Heine-University,Düsseldorf, Germany *originalsignatorytotheEDABDeclaration IviciaKostovic, CroatianSocietyforNeuroscience, Zagreb,Croatia JulienMendlewicz, EuropeanCollegeofNeuropsychopharmacology,ULBErasmeHospital,Brussels, Belgium AdaMitsacos, HellenicSocietyforNeuroscience, UniversityofPatras,Greece KatarzynaNalecz, PolishNeuroscienceSociety, NenckiInstituteofExperimentalBiology,Warsaw, Poland GenevièveRougon, SociétédesNeurosciences, UMR-CNRS,Marseille,France EricM.Rouiller, SwissSocietyofNeuroscience, UniversityofFribourg,Switzerland TerjeSagvolden, NorwegianNeuroscience Society,UniversityofOslo,Norway SusanSara, EuropeanBrainandBehaviourSociety, UniversitéPierreetMarieCurie,Paris,France AnaSebastião, PortugueseSocietyfor Neuroscience,UniversityofLisbon,Portugal FederationofEuropeanNeuroscienceSocieties Presidents/TermMembers WernerSieghart, AustrianNeuroscience Association,MedicalUniversityVienna,Austria FrancescArtigas, SpanishSocietyof Neuroscience,UniversityofBarcelona,Spain JosefSyka, CzechNeuroscienceSociety,Academy ofSciences,Prague,CzechRepublic FabioBenfenati, ItalianNeuroscienceSociety, UniversityofGenova,Italy ZviWollberg, IsraelSocietyforNeuroscience, UniversityofTelAviv,Israel GeraldBoer, DutchNeurofederation,Netherlands InstituteforBrainResearch,Amsterdam LeonZagrean, NationalNeuroscienceSociety ofRomania,CarolDavilaUniversityofMedicine, Bucharest,Romania EeroCastrén, BrainResearchSocietyofFinland, UniversityofHelsinki,Finland ErikdeSchutter, BelgianSocietyfor Neuroscience,UniversityofAntwerp,Belgium MaraDierssen, InternationalBehavioural&Genetic Society,Barcelona,Spain June2005 ADanaAlliancefortheBrainIncPublicationpreparedbyEDAB, theEuropeansubsidiaryofDABI StampatoinSvizzera6.2005
