telomerasi: un` arma a doppio taglio

TELOMERASI: UN’ ARMA A DOPPIO TAGLIO
Cos’ è la telomerasi?
La telomerasi è un enzima ribonucleoproteico in grado di replicare i telomeri, le estremità dei cromosomi eucaristici caratterizzati da una sequenza nucleotidica di ripetizioni in tandem di TTAGGG. Il roboenzima utilizza uno stampo interno di RNA e riboproteine tra cui TERC e TERT, la cui subunità catalitica ha una sequenza amminoacidica codificata dal gene specifico della trascrittasi inversa (figura a)per replicare il DNA. La telomerasi è conservata per preservare la lunghezza dei telomeri, in particolare delle cellule altamente proliferative. La relativa mancanza in molte cellule somatiche aiuta a proteggere gli esseri umani
dagli effetti dannosi di una proliferazione cellulare illimitata(cancro); però provoca arresto del ciclo cellulare indotto dalla p53.
Ciò conduce la cellula alla senescenza replicativa che culmina in necrosi o apoptosi. Al contrario le cellule altamente proliferative,come le cancerose,attivano le telomerasi continuando a preservare la lunghezza telomerica rendendole “immortali”.
Recenti studi hanno dimostrato attività telomerasica up-regolatrice nel 90-97% dei carcinomi ovarici.
La telomerasi nell’ ovaio…
…controllata da estrogeni
La proliferazione delle cellule granulose nello stroma e nella
zona corticale per garantire la follicologenesi, l’ ovogenesi e
la secrezione di ormoni sessuali prelude la presenza delle
telomerasi nelle linee staminali di origine ovarica per garantire la fertilità. A sostegno di questa tesi,studi in vitro hanno
dimostrato che privando topi del TERT o TERC si elimina
l’attività delle telomerasi e viene così compromessa la conservazione del telomero. Ne derivano difetti nello sviluppo e
ridotte capacità proliferativa delle cellule germinali e dei tessuti;di conseguenza l'infertilità è un fenotipo certo nelle generazioni murine successive. L'esame istologico (figura b) ha
confermato che ovaie TERC-carenti sono più piccole con granulosa ipertrofica;inoltre ha evidenziato uno spessore miometriale ridotto e corna uterine più brevi di lunghezza e diametro. L’'utero atrofico
e una compromessa ovulazione sono indicativi di una ridotta produzione di ormoni steroidi
da parte delle cellule
granulose
essendo
queste poco sviluppate
data l’ assenza di telomerasi che ne preserva
la funzione. Uno studio
ha sottoposte a fecondazione in vitro 54 donne di età minore di 37 anni con occulta insufficienza ovarica. Durante l’ esperimento si è osservata la mancanza dall' attività telomerasica e lunghezza esigua
dei telomeri nelle cellule granulose. Ciò ha suggerito che, le
anomalie nella lunghezza dei telomeri e nell’attività della telomerasi nelle cellule granulose umane possono fungere da
marcatori molecolari di sterilità. Nel verificare ciò i ricercatori
hanno studiato la scissione e lo sviluppo pre-impianto di embrioni ottenuti da fecondazione in vitro e in vivo di ovociti senza TERC. La fecondazione di questi ovociti contenenti telomeri più corti da
parte di spermatozoi TERC
positivi porta all’ atipica scissione e sviluppo degli embrioni,confermano la tesi
L'ovaio è sia una grande fonte di estrogeni che un importante
organo bersaglio dell'ormone. Attraverso meccanismi autocrini, gli estrogeni esercitano profondi e a volte sregolati effetti
sia sullo sviluppo benigno che maligno(carcinogenesi) dei
tessuti ovarici regolando le telomerasi. Studi in vivo hanno
dimostrato che il prelievo degli estrogeni induce all’atrofia
strutturale e alla disfunzione delle ovaie murine. Al contrario,una prolungata esposizione agli estrogeni aumenta il rischio tumorale. (figura c)
Figura a
Modello dei meccanismi regolatori degli
estrogeni sulle telomerasi.L'estrogeno
(E2) prodotto da
cellule della granulosa
in proliferazione (GC)
sotto l'azione autocrina,di GNRH e FSH
induce follicologenesi
fisiologica(A).Al contrario picchi di estrogeno incitano una
elevata attività delle
telomerasi che provoca allungamento dei
telomeri, e proliferazione tumorale delle
GC (B) e delle cellule
epiteliali (C).
Questi ormoni steroidei agiscono legandosi ai recettori nucleari degli estrogeni (ESR) i quali dimerizzano e si legano a fattori di risposta estrogenica (ERE) sui promotori di geni estrogen-target per regolarne la trascrizione. Il complesso estrogeno-ESR agisce principalmente attraverso ESR1 e
ESR2,dove ESR2 è la forma predominante per la proliferazione delle cellule granulose mentre ERS1 svolge un ruolo specifico nell’ovulazione, nella formazione del corpus luteum e dello sviluppo delle cellule interstiziali ghiandolari. Recenti studi
hanno dimostrato che ESR1 e ESR2 sono implicate nella regolazione della trascrizione genica di TERT delle telomerasi
sia nelle cellule differenziate che nelle cancerose. Studi in laboratorio dimostrano che entro 3 h dal trattamento con estrogeni delle cellule epiteliali di rivestimento ovarico (OSE),
l’ormone attiva la trascrizione di TERT attraverso un'azione
diretta sul suo gene ESR-positive human cancer cell lines.
Differenti prove sperimentali suggeriscono che l'esposizione
prolungata delle ovaie a concentrazioni elevate di estrogeni è
associata allo sviluppo di tumori ovarici. In vitro OSE in cui è
in atto tumorigenesi iniziata dal simian virus 40 (SV40) subiscono un precoce inizio dell’ iperplasia e un ridotto tempo di
sopravvivenza in risposta al trattamento estrogenico.Questi
studi sostengono l'idea che l'estrogeno svolge un ruolo importante nella genesi dei tumori ovarici, alterando i geni estrogenresponsive come TERT.
Conclusioni
Nel 2004 uno studio condotto da Ricercatori del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a New York ha esaminato
l'efficacia del farmaco sperimentale GRN163L in linee cellulari di carcinoma ovarico umano nell’ inibire la telomerasi
*.Nuovi studi sono mirati a scoprire meccanismi capaci di modellare l'attività telomerasica in OSE e in altre cellule
mediante estrogeni,fattori di crescita, e citochine.Ciò potrebbe consentire la prevenzione e il trattamento dei tumori
ovarici e aprire le porte a nuove tecniche in caso di infertilità per insufficienza ovarica.
*Fonte:AACR/Geron (2004) da:http://www.xagena.it/news/e-oncologia_net_farmaci/20568692db622456cc42a2e853ca21f8.html
Figura a,b: Www.liquidarea.com
Riferimento: “Telomerase in the ovary” Jun-Ping Liu and He Li (2010) da PubMed
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