Cocaina - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Cocaina
Cocaina
Il contenuto di cocaina nelle foglie
varia da 0.6% a 1.8%.
Che funzione ha la cocaina per la
pianta?
Insetticida
Erithroxylon Coca
Gli effetti pesticidi della cocaina risultano dal potenziamento della neurotrasmissione
octopaminergica negli insetti.
La cocaina e’ potente inibitore del “reuptake” neuronale dell’octopamina (svolge negli
insetti un ruolo analogo alla dopamina nei mammiferi).
Gli insetti che si nutrono sulla pianta di coca vanno pertanto soggetti a una “overdose”
della loro stessa octopamina.
“Non esiste mercato al mondo che renda più di quello della cocaina. Non esiste
investimento finanziario al mondo che frutti come investire in cocaina. Dietro il suo
candore nasconde il lavoro di milioni di persone”
Da ZERO ZERO ZERO, R. Saviano
1870
Papa Leone XIII
1881
John Stith Pemberton
In the U.S., an enterprising chap by the name of John Styth Pemberton brought out
his own version of Vin Mariani in 1881. He was moderately successful, but in 1885,
Atlanta banned the sale of alcohol. Clearly, something had to be done.
So Pemberton changed the recipe, took out the alcohol, and sold his new drink under
the name Coca-Cola. It was good, but not great.
1887
60 mg di coca in 250 ml
Asa Griggs Candler
In the U.S., an enterprising chap by the name of John Styth Pemberton brought out
his own version of Vin Mariani in 1881. He was moderately successful, but in 1885,
Atlanta banned the sale of alcohol. Clearly, something had to be done.
So Pemberton changed the recipe, took out the alcohol, and sold his new drink under
the name Coca-Cola. It was good, but not great.
Disillusioned that his fortune hadn't been made overnight, Pemberton sold the entire
operation to Asa Griggs Candler for a paltry $2,300
1887
60 mg di coca in 250 ml
Asa Griggs Candler
The success of Coca-Cola was largely due to Candler's aggressive marketing of
the product. Candler made millions of dollars from his investment
“L’effetto
psichico
[…]
consiste
nell’allegria e in una duratura euforia, che
non e’ diversa in alcun modo dalla
normale euforia di una persona sana […]
un lavoro duraturo, mentalmente intenso
o fisico puo’ essere svolto senza fatica; e’
come se i bisogni di cibo e sonno […]
fossero
completamente
svaniti
[…]
L’opinione unanime e’ che l’euforia […]
non e’ seguita da alcun sentimento di
stanchezza o altri stati di depressione”
1885
Coca raccomandata da Freud per trattamento dell’alcolismo, della
depressione, della stanchezza, etc
1885
Gocce contenenti cocaina erano spesso somministrate agli infanti per
alleviare il disagio dovuto alla comparsa dei denti (effetti dovuti all’azione
di anestetico locale della cocaina)
Gli utilizzatori di coca attualmente vengono suddivisi in
base all’uso in:
• Occasionali
inalano “strisce” di polvere a base di cocaina
cloroidrato; ciascuna striscia contiene circa 25 mg di
droga
• Frequenti
assumono elevate dosi attraverso ripetute inalazioni sia
di cocaina cloroidrato che di cocaina base libera (fumo)
• Abituali
si iniettano soluzioni acquose di cocaina cloroidrato o
fumano la base libera (da 0.1 a piu’ di 1 g); abuso fino a
esaurimento soldi; presenza di tolleranza
Current Trends in Cocaine and
Crack Use by High School Seniors
Il mercato della cocaina negli USA nel 2005 e’ stato stimato superiore ai
70 miliardi di $, superando aziende come Starbucks
Source: Johnston, L D., P. M. O’Malley, J. G. Bachman, and J. E.
Schulenberg. Monitoring the Future. “Long-Term Trends in Annual
Prevalence of Use of Various Drugs in Grade 12 (Table 16).” Ann Arbor, MI:
University of Michigan, 2010. Available at:
http://monitoringthefuture.org/data/10data/pr10t16.pdf. Accessed March 4,
2011.
Fortissima domanda da adulti single, professionisti con reddito elevato;
club drug
Cocaina: farmacocinetica
• L’alcaloide (base) che si ottiene dalla pasta di coca
viene convertito in sale cloroidrato (HCl) e cristallizzato
Piu’ stabile della forma basica a RT
Piu’ solubile in acqua
Spesso “tagliata”
Assunta per os, via intranasale, e.v.
Cocaina: farmacocinetica
• L’alcaloide (base) che si ottiene dalla pasta di coca
viene convertito in sale cloroidrato (HCl) e cristallizzato
• La cocaina HCl non e’ stabile al calore (non puo’ essere
fumata)
Puo’ essere trasformata nella forma
base (ad es con bicarbonato di soda). In
seguito si riscalda miscela e infine si
porta ad essicazione, ottenendo una
forma solida chiamata “crack” o “rock”
Cocaina: farmacocinetica
• L’alcaloide (base) che si ottiene dalla pasta di coca
viene convertito in sale cloroidrato (HCl) e cristallizzato
• La cocaina HCl non e’ stabile al calore (non puo’ essere
fumata)
• Dosi singole somministrate per via inalatoria (fumo) e
iniezione e.v. portano rapidamente a concentrazioni alte
di cocaina in circolo (+ lento per os o per via nasale)
Per
via
nasale,
a
causa
della
vasocostrizione, solo il 20-30% della
cocaina cloroidrato viene assorbita (picco
massimo plasmatico dopo 30-60 min)
Quando la cocaina viene fumata, il cervello viene esposto a
concentrazioni elevate e improvvise di questa sostanza (lipofila;
passa attraverso BEE) che non trovano riscontro nelle
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
concentrazioni venose periferiche
Actions
Actions of
of cocaine
cocaine
Fowler et al. (2001)
Per via nasale euforia e’ piu’ prolungata per
assorbimento piu’ lento (permane nel plasma fino a 6 h)
Cocaina: farmacocinetica
• L’alcaloide (base) che si ottiene dalla pasta di coca
viene convertito in sale cloroidrato (HCl) e cristallizzato
• La cocaina HCl non e’ stabile al calore (non puo’ essere
fumata)
• Dosi singole somministrate per via inalatoria (fumo) e
iniezione e.v. portano rapidamente a concentrazioni alte
di cocaina in circolo (+ lento per os o per via nasale)
• In circolo la cocaina viene rapidamente metabolizzata
da enzimi plasmatici (anche fegato)
• t1/2 plasm. 0.5 – 1.5 h (metaboliti come benzoilecgonina
anche per giorni nelle urine da ultima dose)
Cocaine metabolism, showing the role of
CYP3A4 in demethylation (toxic pathway)* and
human carboxylesterases (hCE-1 and 2) and
butyrylcholinesterase (BChE). Esterases are
found in virtually every tissue, clearing cocaine
extremely rapidly
* as norcocaine is a more potent vasoconstrictor than
cocaine and it retains the rest of cocaine’s
pharmacological effects
Cocaina: farmacocinetica
• La cocaina e’ rimossa + lentamente dal SNC dove
permane fino ad 8 h
• Alcol e altre droghe depressive spesso associate alla
cocaina per sopperire estrema eccitazione
Se presi insieme, etanolo e cocaina possono portare alla formazione
del cocaetilene (attivita’ biologica simile ma emivita maggiore)
Cocaina
Cocaetilene
(t1/2 ≥ 150 min)
Cocaethylene
• Alcohol inhibits metabolism of cocaine
• Alcohol + cocaine chemically react to form cocaethylene
• Only known example where body forms new psychoactive
compound from two others
•
Cocaethylene
– Similar effects to cocaine
– Greater cardiac toxicity than cocaine
– 3-5x the half-life of cocaine
– associated with seizures, liver damage,
compromised immune system
Cocaina: farmacodinamica
Tre effetti farmacologici
• Potente psicostimolante con forti qualita’ di rinforzo
• Potente vasocostrittore
• Potente anestetico locale
Cocaina: farmacodinamica
• La cocaina interagisce
neurotrasmissione
con
vari
sistemi
della
• La maggior parte delle azioni comportamentali e
fisiologiche dovute alla capacita’ di bloccare
ricaptazione di 5-HT, DA, NA
Affinita’ al trasportatore
Blocco ricaptazione DA + importante per
stimolazione, rinforzo e addiction della
cocaina
“Certi individui usano certe sostanze in certi modi ritenuti in certi momenti inaccettabili
da certi altri individui per certe o incerte ragioni” (Burglass & Shaffer, 1984)
E’ una malattia cronica e recidivante del comportamento – ricerca e uso compulsivi di
droga e tendenza di ricadute da astinenza – dipendenza fisica/psicologica?
Cocaina: farmacodinamica
• La cocaina interagisce
neurotrasmissione
con
vari
sistemi
della
• La maggior parte delle azioni comportamentali e
fisiologiche dovute alla capacita’ di bloccare
ricaptazione di 5-HT, DA, NA
• A concentrazioni relativamente alte, la cocaina inibisce
anche i canali del sodio voltaggio dipendenti
Meccanismo alla base della sua azione come anestetico locale (la
procaina e la lidocaina sono stati sviluppati a partire da cocaina)
Cocaina: effetti
Effetti lievi o moderati
Effetti gravi
Amplificazione dell’umore; euforia
Irritabilita’, ostilita’, ansia, paura
Aumento d’energia
Estrema energia o spossatezza
Disturbi del sonno; insonnia
Insonnia totale
Eccitamento motorio; inquietudine
Stereotipie motorie compulsive
Loquacita’; discorsi concitati
Sproloqui; linguaggio incoerente
Ideazione iperattiva
Fuga di pensieri disgiunti
Aumento dell’interesse sessuale
Diminuzione dell’interesse sessuale
Irritazione; aggressione verbale
Possibile violenza estrema
Lieve o moderata anoressia
Anoressia totale
Autostima esagerata
Mania di grandezza
Gli effetti reali osservati mostrano variabilita’ individuali (dose, via di
somministrazione, regime e durata della dose, contesto ambientale)
Cocaina: effetti
• Cocaina considerata droga simpaticomimetica
• In seguito a somministrazione acuta la cocaina provoca
- aumento della frequenza cardiaca
- vasocostrizione
- ipertensione
- ipertermia
A basse dosi queste alterazioni non dannose, mentre nell’uso
pesante possono aggiungersi crisi epilettiche, infarto del miocardio,
ictus o emorragia intracranica
Cocaina: effetti
• Cocaina considerata droga simpaticomimetica
• In seguito a somministrazione acuta la cocaina provoca
- aumento della frequenza cardiaca
- vasocostrizione
- ipertensione
- ipertermia
• La dopamina gioca un ruolo chiave negli effetti
soggettivi e comportamentali
Importanti nucleo accumbens e striato
Brain Pleasure Centers
EXECUTIVE FUNCTION
-Decision-making
-Weighing of risks vs. benefits
-Assigning emotional value to stimuli
-Suppressing emotional impulses
-Goal-directed behaviors
-social "control" (the ability to suppress
urges that, if not suppressed, could lead
to socially unacceptable or illegal
outcomes).
Responsible for the rewards of drug
use, sex, feeding and drinking.
Addictive drugs initially stimulate and later disrupt
natural pleasure centers in the brain
Cocaine modifies the action of dopamine in the brain. The dopamine-rich areas of the
brain are the VTA, the nucleus accumbens and the caudate nucleus. These areas are
collectively known as the ‘reward pathway’ of the brain. Cocaine binds to DATs on the
presynaptic membranes of DAergic neurons. This binding inhibits the removal of
dopamine from the synaptic cleft and its subsequent degradation by monoamine
oxidase in the nerve terminal. DA remains in the synaptic cleft and is free to bind to its
receptors on the postsynaptic membrane, producing further nerve impulses. This
increased activation of the DAergic reward pathway leads to the feelings of euphoria
and the ‘high’ associated with cocaine use.
Cocaina: effetti
• La probabilita’ di raggiungere lo “sballo” dipende da
occupazione DAT (almeno il 40-60% e’ richiesto)
velocita’ con cui avviene occupazione dopo
somministrazione (es. via e.v. e/o inalatoria vs via orale
e/o nasale)
livello basale di attivita’ della DA nella via mesolimbica
Actions
Actions of
of cocaine
cocaine
Fowler et al. (2001)
Cocaina: effetti
• La probabilita’ di raggiungere lo “sballo” dipende da
occupazione DAT (almeno il 40-60% e’ richiesto)
velocita’ con cui avviene occupazione dopo
somministrazione (es. via e.v. e/o inalatoria vs via orale
e/o nasale)
livello basale di attivita’ della DA nella via mesolimbica
• I recettori D1, D3 e, in misura minore, D2 sembrano
mediare la componente dopaminergica degli effetti
comportamentali della cocaina
Cocaina: effetti
• L’assunzione esagerata (binge) di cocaina porta ad una
specifica sindrome d’astinenza che si verifica
attraverso tre fasi:
crollo (paziente esausto e depresso)
privazione (anedonia, anergia, ansia, craving)
estinzione
[DA] sinaptica
Uso di cocaina
Euforia
Disforia
Craving per la cocaina
Tempo
Cocaina: effetti
• L’assunzione esagerata (binge) di cocaina porta ad una
specifica sindrome d’astinenza che si verifica
attraverso tre fasi:
crollo (paziente esausto e depresso)
privazione (anedonia, anergia, ansia, craving)
estinzione
• L’attivazione del SNC (anche convulsioni) con dosi
moderate e’ seguita da depressione, dsiforia, ansia,
craving – anche complicanze cardiovascolari
• L’uso ripetuto e/o di alte dosi di cocaina puo’ portare a
ipervigilanza, attacchi di panico, sviluppo di psicosi
paranoica con delirio e allucinazioni (es. “cimici da
coca”)
Cocaina: effetti
• La cocaina ha effetti neurotossici (danni persistenti
associati ad alterazioni nelle funzioni mnemoniche –
predisposizione demenza) – ipertermia con danno BEE
Cocaina e gravidanza
• La cocaina assunta da donne gravide ha effetti diretti (cocaina
passa placenta) e indiretti sul feto
Diretti
• Tossicita’ a carico di cuore, GI e SNC (sindrome
neurologica con disturbi del sonno, tremori,
irritabilita’, convulsioni; maggiore rischio di SIDS)
Indiretti
• Riduzione apporto O2 al feto per vasocostrizione
sistema vascolare materno – aumento pressione con
emorragie intracraniche, ipertrofia cardiaca, anomalie
vascolari
• Nascita prematura
• Altri fattori contribuiscono alla tossicita’:
malnutrizione e scarsa igiene
scarsa educazione sia fisica che affettiva
alterato comportamento interattivo madre-neonato
Cocaina: tratt. farm. della dipend.
• Desipramina (inibizione ricaptazione NA) come terapia aggiuntiva
in pazienti con diagnosi di abuso di cocaina
• Fluoxetina (inibizione
desipramina
ricaptazione
5-HT)
meno
efficace
di
• Vigabatrin (inibisce GABA-T) contrasta la compulsione verso
cocaina – riduce l’incremento di DA nel nucleus accumbens
• Terapie comportamentali e psicoanalisi
• Promesse terapeutiche:
farmaci dopaminergici (agonisti e antagonisti recettoriali, inibitori
DAT come metilfenidato)
immunizzazione (ma nell’uomo Ab anti-cocaina scompaiono
gradualmente)
Antagonisti cannabinoidi
Disulfiram e simili?
New Treatment Approaches
IMMUNOLOGICAL
• Antibodies made against cocaine,
to break-down the molecule and
stop its effects.
• Undergoing Phase III trials in US
• An inactive cholera toxin protein –
attach inactivated cocaine
• Immune system makes antibodies
against both
• When individual takes cocaine,
antibodies bind to it and prevent it
from reaching brain – high does
not occur, patient loses interest
A NIDA-supported study (2001) found evidence that combining disulfiram, a
medication long used to treat alcohol addiction, with buprenorphine, an opiateaddiction treatment medication, can reduce cocaine abuse among the more than 50
percent of heroin-addicted individuals who also abuse cocaine.
In the study, 20 patients addicted to heroin and cocaine were treated with
buprenorphine for their opiate addiction. Eleven of these patients were randomly
assigned to receive disulfiram also, and nine to get placebo pills.
Of the 15 patients who completed the 12-week study,
the 8 disulfiram-treated patients were abstinent from
cocaine for 7.8 weeks compared to 3.3 weeks of
abstinence for the 7 placebo-treated patients. Nearly
half of the patients in both groups achieved 3 weeks of
continuous abstinence, but disulfiram-treated patients
achieved that measure after 24.6 days, less than half
the 57.8 days it took placebo-treated patients.
Opiate use declined in both groups with no significant differences between disulfiram
and placebo-treated groups over the course of the study
Cocaine sobers up
Nature Medicine 16, 969–970 (2010)
“Given the comorbidity of cocaine and alcohol abuse … discouraging alcohol use with
disulfiram may also reduce cocaine intake. The results of several clinical trials
confirmed the efficacy of disulfiram in the treatment of cocaine dependence”
“… a closer look at the data revealed the
efficacy of disulfiram did not depend on
alcohol intake, suggesting the existence
of another mechanism different from the
one dependent on the accumulation of
acetaldehyde.”
Cocaine sobers up
Nature Medicine 16, 969–970 (2010)
Anfetamine
Anfetamine
– Catinone (Khat) – masticato/infuso, entro 48 h da raccolta
– Efedrina (da Ephedra vulgaris) (Ma Huang, da >5000 anni)
Isolata negli anni ’20; Struttura simile all’epinefrina
Contenuta in integratori per perdere peso (ora vietato)
Aumenta pressione arteriosa (rischio attacchi di cuore e
ictus cerebrali)
Broncodilatatore per asma
A causa della crescente richiesta di efedrina venne
sintetizzata l’anfetamina
– Nel 1932 SKF mise in commercio inalatore contenente
anfetamina in un bastoncino di cotone
– Nel 1935 pastiglie di anfetamina contro narcolessia
– Dopo II Guerra Mondiale aumento utilizzo anfetamina
Quella del qat è una corsa contro il tempo: gli effetti della pianta svaniscono in meno
di 48 ore dopo la raccolta. "Il nostro sistema di traffico non è efficiente: è perfetto"
dice Mark Odinga, un commerciante keniota. "Sai quanto ci mette una pianta ad
arrivare a Londra? Meno di 16 ore".
L’oro verde del Corno d’Africa – La Repubblica
Anfetamine
Anfetamine
– Catinone (Khat) – masticato/infuso, entro 48 h da raccolta
– Efedrina (da Ephedra vulgaris) (Ma Huang, da >5000 anni)
Isolata negli anni ’20; Struttura simile all’epinefrina
Contenuta in integratori per perdere peso (ora vietato)
Aumenta pressione arteriosa (rischio attacchi di cuore e
ictus cerebrali)
Broncodilatatore per asma
A causa della crescente richiesta di efedrina venne
sintetizzata l’anfetamina
– Nel 1932 SKF mise in commercio inalatore contenente
anfetamina in un bastoncino di cotone
– Nel 1935 pastiglie di anfetamina contro narcolessia
– Dopo II Guerra Mondiale aumento utilizzo anfetamina
From BW&Co catalogue (1928).
Unlike adrenaline, which has
to be injected, ephedrine is
active orally.
Anfetamine
Anfetamine
– Catinone (Khat) – masticato/infuso, entro 48 h da raccolta
– Efedrina (da Ephedra vulgaris) (Ma Huang, da >5000 anni)
Isolata negli anni ’20; Struttura simile all’epinefrina
Contenuta in integratori per perdere peso (ora vietato)
Aumenta pressione arteriosa (rischio attacchi di cuore e
ictus cerebrali)
Broncodilatatore per asma
A causa della crescente richiesta di efedrina venne
sintetizzata l’anfetamina
Oggi utilizzata per:
– Nel 1932 SKF mise in commercio inalatore contenente
Trattamento
acuto
anfetamina
indel
unbroncospasmo.
bastoncino di cotone
Trattamento e prevenzione dell’ipotensione indotta da anestesia spinale,
–epidurale
Nel 1935
pastiglie di anfetamina contro narcolessia
o intratecale.
raffreddore
per alleviare
congestione
nasale (pseudoefedrina)
–Trattamento
Dopo II Guerra
Mondiale
aumento
utilizzo
anfetamina
Anfetamine
Anfetamine
– Catinone (Khat) – masticato/infuso, entro 48 h da raccolta
– Efedrina (da Ephedra vulgaris) (Ma Huang, da >5000 anni)
Isolata negli anni ’20; Struttura simile all’epinefrina
Contenuta in integratori per perdere peso (ora vietato)
Aumenta pressione arteriosa (rischio attacchi di cuore e
ictus cerebrali)
Broncodilatatore per asma
A causa della crescente richiesta di efedrina venne
sintetizzata l’anfetamina
– Nel 1932 SKF mise in commercio inalatore contenente
anfetamina in un bastoncino di cotone
– Nel 1935 pastiglie di anfetamina contro narcolessia
– Dopo II Guerra Mondiale aumento utilizzo anfetamina
Anfetamine
Anfetamine
– Catinone (Khat) – masticato/infuso, entro 48 h da raccolta
– Efedrina (da Ephedra vulgaris) (Ma Huang, da >5000 anni)
Isolata negli anni ’20; Struttura simile all’epinefrina
Contenuta in integratori per perdere peso (ora vietato)
Aumenta pressione arteriosa (rischio attacchi di cuore e
ictus cerebrali)
Broncodilatatore per asma
A causa della crescente richiesta di efedrina venne
sintetizzata l’anfetamina
– Nel 1932 SKF mise in commercio inalatore contenente
anfetamina in un bastoncino di cotone
– Nel 1935 pastiglie di anfetamina contro narcolessia
– Dopo II Guerra Mondiale aumento utilizzo anfetamina
• Low or acute doses
– increased
alertness
arousal
level
&
– improve performance on simple
tasks
– produce mild euphoria
Benzedrine is the trade name of the racemic mixture of amphetamine (dl-amphetamine). The
drug was often referred to as "bennies" by users and in literature. It was marketed under this
brand name in the USA by SKF, starting in 1933
A 1970 advertisement for Obetrol, a
mixture
of
amphetamine
and
methamphetamine salts
Anfetamine
• Gruppo di droghe che producono vari effetti centrali e
periferici
SNC
Tremori, irrequietezza, aumento attivita’ motoria,
agitazione, insonnia, perdita appetito, euforia,
stimolazione respiratoria; miglioramento velocita’
processi cognitivi, attenzione e concentrazione
SNA
Segni e sintomi tipici della risposta di allerta (es.
vasocostrizione, ipertensione, tachicardia, etc.)
• Coinvolto il sistema mesolimbico per la stimolazione
comportamentale e aumento di attivita’ motoria; per
comportamenti stereotipati (es. costante ripetizioni di
azioni
senza
significato)
coinvolti
neuroni
dopaminergici dei gangli della base
Anfetamine
• Simpaticomimetici indiretti (struttura ricorda la DA)
• anfetamina
metamfetamina
MDMA
anfetamina
MDA
MDA
MDMA
Anfetamina: farmacodinamica
• Agonista simpaticomimetico indiretto
• Diversamente da cocaina, l’anfetamina aumenta il
rilascio di catecolamine da terminale nervoso
Amphetamine can modify the action of dopamine and noradrenalin in the brain.
Amphetamine increases the concentration of dopamine in the synaptic cleft in 3 ways:
• It can bind to the presynaptic
membrane of dopaminergic neurons
and induce the release of dopamine
from the nerve terminal
• It can interact with dopamine
containing synaptic vesicles, releasing
free dopamine into the nerve terminal
• It can bind to DAT, causing it to act
in reverse and transport free dopamine
out of the nerve terminal. Amphetamine
can also cause an increased release of
noradrenalin into the synaptic cleft.
High-dose amphetamine can bind to
monoamine oxidase in dopaminergic
neurons and prevent the degradation of
dopamine, leaving free dopamine in the
nerve terminal
Eur Child Adolesc Psychiatry (2012) 21:477–492
Release of dopamine from isolated
neurotransmitter vesicles by amphetamine
Amphetamine
control
(no amphetamine)
+ amphetamine
Anfetamina: farmacodinamica
• Agonista simpaticomimetico indiretto
• Diversamente da cocaina, l’anfetamina aumenta il
rilascio di catecolamine da terminale nervoso
• Come la metamfetamina, a dosi elevate puo’ inibite pure
le MAO
• Effetti simili a quelli indotti da cocaina
aumento vigilanza, ritardo insorgenza sonno, maggiore
confidenza, allegria, ridotta sensazione di fatica,
benessere generalizzato
Anfetamina: farmacocinetica
• Assunta per os, e.v., s.c.
• Assorbimento nel tratto G.I. lento (effetti dopo anche 30
min); “sballo” piu’ intenso e rapido per iniezione e.v.
• Metabolizzata lentamente dal fegato
• Escrezione urinaria metaboliti e forma immodificata
(emivita varia da 7 a >30 h in relazione a pH urinario)
• “Sballo” piu’ duraturo rispetto alla cocaina grazie a
emivita piu’ lunga
Metamfetamina: farmacocinetica
• Assunta per os, e.v., i.n., via inalatoria (“chasing the
dragon”)
• Effetti piu’ potenti dell’anfetamina
• Metabolizzata lentamente dal fegato
• Escrezione urinaria
immodificata (40%)
metaboliti
(60%)
e
forma
• “Sballo” piu’ duraturo rispetto alla cocaina grazie a
emivita piu’ lunga
Amphetamine vs. Cocaine
Amphetamine
Cocaine
Stimulant
Stimulant and local anesthetic
Man-made
Plant-derived
Smoking produces a long-lasting high
Smocking produces a brief high
50 % of the drug is removed from the
body in 12 hours
50 % of the drug is removed from tyhe
body in 1 hour
Increases DA release and blocks DA reuptake
Blocks DA re-uptake
Limited medical use
Limited use as local anesthetic in some
surgical procedures
Amfetamina, Metamfetamina:
“usi e costumi”
Amfetamina
Upper, benny, dexy, black beauty, diet pill
Metamfetamina
Meth, cristal meth, crank, zip, go, ice
• Consumatori di amfetamina o metamfetamina (speed
freak) fanno consumi esagerati (binge o run)
• Per moderare l’effetto stimolante seguente s.i.v. e
facilitare il sonno dopo run, somministrati anche
barbiturici, antidepressivi, eroina (speedball)
Patterns of High-Dose Use
• Amphetamines can be taken: (The initial effect is the “rush” and the period
that follows 4-16 hours is the “high”)
– Orally
– Intravenously (speed freak)
– Smoked (ice) - Methamphetamine hydrochloride is processed to
produce a potent, a smoked form of methamphetamine known as
“glass” or “ice”. This substance is called “ice” because it resembles
rock candy or a chip of ice.
Pure shards of methamphetamine hydrochloride,
also known as crystal meth
Meth Ice
• How is ice used?
• Ice is used by placing the substance in a glass pipe, heating it, and inhaling
the resulting vapors. The vapors enter the bloodstream directly through the
lungs and are rapidly transported to the brain. When ice is heated, its solid
crystals turn to liquid. When it cools, ice reverts to its solid state and is
therefore reusable. Since ice is odorless, it can easily be used in public
without being detected. In addition to its use for recreational purposes, ice
is often used in the workplace to increase alertness. Some users smoke ice
for days at a time and then “crash” in a deep sleep lasting 24 hours or
more.
•
Source: http://www.methamphetamineaddiction.com/methamphetamine_ice.html
Amfetamina/metamfetamina:
effetti dannosi
• L’uso pesante di anfetamina o di metanfetamina puo’
portare allo sviluppo tardivo di uno stato psicotico
(allucinazioni, paranoia con delirio di persecuzione)
• Con metamfetamina possibili flashback (recidive
psicotiche spontanee) anche se individuo in astinenza
(eventi stressanti possibile causa scatenante)
• La metamfetamina ha anche proprieta’ neurotossiche
(danno a carico di sistemi dopaminergici e
serotoninergici) – morte neuroni e rimpiazzo gliale
Modificato da Thompsonet al., J. Neurosci., 2004,24:6028 – 6036
Amfetamina/metamfetamina:
effetti dannosi
• Ipertermia cerebrale porta a deterioramento BEE (+ grave nelle
• strutture
L’uso pesante
limbiche) di anfetamina o di metanfetamina puo’
portare
allo sviluppo
uno
stato psicotico
• Edema,
aumento
infiltrazionetardivo
leucociti, di
stress
ossidativo,
danno DNA
• Attivazione
gliale con
perdita con
di neuroni
(allucinazioni,
paranoia
delirio di persecuzione)
• Aumento volume ventricoli
• Con metanfetamina possibili flashback (recidive
H-290/51 (antiossidante inibitore perossidazione
Risposte
simili con
MDMA
psicotiche
spontanee)
anche se individuo in astinenza
lipidica) efficace nel ridurre danno da stress alla
(eventi stressanti possibile
scatenante)
BEE in causa
modelli murini
• La metamfetamina ha anche proprieta’ neurotossiche
(danno a carico di sistemi dopaminergici e
serotoninergici) – morte neuroni e rimpiazzo gliale
Amfetamina/metamfetamina:
effetti dannosi
• L’uso pesante di anfetamina o di metanfetamina puo’
portare allo sviluppo tardivo di uno stato psicotico
(allucinazioni, paranoia con delirio di persecuzione)
• Con metamfetamina possibili flashback (recidive
psicotiche spontanee) anche se individuo in astinenza
(eventi stressanti possibile causa scatenante)
• La metamfetamina ha anche proprieta’ neurotossiche
(danno a carico di sistemi dopaminergici e
serotoninergici) – morte neuroni e rimpiazzo gliale
• Anfetam./metanfetam. provocano dipendenza, sindrome
di astinenza e tolleranza
10 years of Meth use
Amfetamina
• Uso clinico limitato
Disturbo da deficit di attenzione/iperattivita’ – DDAI
Narcolessia
Uso occasionale come stimolatore per aumentare la
memoria, l’attenzione e la concentrazione
Obesita’ (off-label – disapprovato)
Stimolanti non amfetaminici
• Efedrina (inibitore NAT; agonista α e β)
Somministrato e.v. in anestesiologia per aumentare
transitoriamente pressione sanguigna
Anticongestionante nasale (pseudoefedrina)
• Metilfenidato (inibitore DAT; stimola rilascio DA)
DDAI
Eur Child Adolesc Psychiatry (2012) 21:477–492
Overlapping but distinct putative mechanisms
of action of (a) methylphenidate (MPH) and (b)
amfetamine (AMF) at the dopamine synapse.
Stimolanti non amfetaminici
• Efedrina (inibitore NAT; agonista α e β)
Somministrato e.v. in anestesiologia per aumentare
transitoriamente pressione sanguigna
Anticongestionante nasale (pseudoefedrina)
• Metilfenidato (inibitore DAT; stimola rilascio DA)
DDAI
• Modafinil e armodafinil (inibitore DAT)
Narcolessia, disturbi del sonno, jet lag
Nootropo
How do ‘stimulants’ reduce hyperactivity in children and adults? How can
drugs which raise extracellular dopamine result in psychomotor slowing of
hyperactive children when dopamine is known to enhance motor activity,
such as in Parkinson’s disease?
??
?
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??
?
Neuronal DA release occurs in a pulsatile
manner during nerve impulses, and in a
steady non-pulsatile manner during rest
intervals between nerve impulses
DA rise in extracellular is counteracted by
three known mechanisms:
• rapid diffusion of DA from the synapse
• DA reuptake by DAT, which is situated
along the nerve cell membrane
• inhibition of further DA release by
extracellular action of DA on the
dopamine autoreceptors of the neuron
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
The normal resting or basal level of
extracellular dopamine is approximately 4
nM and transiently rises at least 60-fold to
about 250 nM during a normal nerve
impulse. This transiently elevated level of
extracellular dopamine falls back to 4 nM,
primarily by diffusion, but assisted by the
dopamine transporter
Low doses of stimulant drugs increase the
resting level of extracellular DA far more
than they increase the nerve-impulseassociated pulsatile output of DA.
By raising the baseline level of extracellular
dopamine, therefore, the net effect of the
low dose of the stimulant drug is to lower
the relative rise in the pulsatile release of
dopamine, expressed as a percent rise
from the baseline
The elevated resting level of dopamine
acts on the presynaptic dopamine D2
receptors which in turn inhibits the
stimulated release of additional dopamine
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
During nerve impulse DA release
up to 60-folds vs basal
When DAT is blocked (step 1) by
locomotor-inhibiting doses of
methylphenidate
or
dextroamphetamine the resting
extracellular level of dopamine
rises by about 6-fold.
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
During nerve impulse DA release
up to 60-folds vs basal
When DAT is blocked (step 1) by
locomotor-inhibiting doses of
methylphenidate
or
dextroamphetamine the resting
extracellular level of dopamine
rises by about 6-fold.
In turn, the elevated resting level
of DA acts on the presynaptic D2
receptors (step 2) to reduce the
relative rise in the impulsetriggered DA release (step 3) to
about 20-fold
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
During nerve impulse DA release
up to 60-folds vs basal
Extracellular levels of dopamine
Rest
(nM)
Normal
D-Amphetamine
(0.5 mg/kg)
During nerve
impulse (nM)
~4
~ 25
Higher doses of stimulants markedly
elevate the resting level of extracellular
DA at rest (by 14- to 35-fold) and during
the nerve impulses (by ~ 7-fold), resulting
in marked behavioral stimulation due to
generalized stimulation of SNC
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
When DAT is blocked (step 1) by
doses of
methylphenidate
or
~ dextroamphetamine
500
the resting
extracellular level of dopamine
rises by about 6-fold.
~ locomotor-inhibiting
250
In turn, the elevated resting level
of DA acts on the presynaptic D2
receptors (step 2) to reduce the
relative rise in the impulsetriggered DA release (step 3) to
about 20-fold
Low doses of stimulant drugs increase the
resting level of extracellular DA far more
than they increase the nerve-impulseassociated pulsatile output of DA.
By raising the baseline level of extracellular
dopamine, therefore, the net effect of the
low dose of the stimulant drug is to lower
the relative rise in the pulsatile release of
dopamine, expressed as a percent rise
from the baseline
The elevated resting level of dopamine
acts on the presynaptic dopamine D2
receptors which in turn inhibits the
stimulated release of additional dopamine
In addition, the elevated extracellular DA
appears to reduce the number of postsynaptic D1 and D2 receptors which are in
the functional high-affinity state for DA
(also reflecting desensitization)
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
At low therapeutic doses (0.2–0.5 mg/kg) to treat
attention deficit hyperactivity disorder, stimulant drugs
such as methylphenidate and dextroamphetamine reduce
locomotion in both humans and animal.
Low doses of l-DOPA, as well
as
other
dopamine-like
agonists, reduce locomotor
activity in animals
Molecular Psychiatry (1998) 3, 386–396
MDMA
MDMA
MDMA –– anfetamina
anfetamina entactogena
entactogena
– Sintetizzata e brevettata dalla Merck nel 1914
– Utilizzata da psicoterapisti negli anni ’70
– Nota anche come ecstasy
Aumenta le capacita’ di un individuo di
autoesaminarsi e di confrontare le emozioni
disturbanti o dolorose (“toccare dentro”)
Farmacocinetica MDMA
• Buon assorbimento orale. Tmax = 1-3 ore
• Buon distribuzione. Basso legame alle proteine plasmatiche (Vd 6L/Kg).
Presente: saliva, sudore
• Metabolismo:
• Citocromo P450 epatici
• Escrezione:
• Eliminazione renale (10-20% immodificato). Aumenta a pH urinario
acido.
• Emivita di eliminazione: MDMA (8-9 h)
• Possibile farmacocinetica non lineare a dosaggi elevati - aumenta
biodisponibilita’, emivita e la clearance epatica diminuisce (MDMA e MDA
inibiscono CYP2D6)
500
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Time (h)
10
12
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 4h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
600
500
400
300
200
100
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Time (h)
8
10
12
Farmacocinetica dosi repetute MDMA: intervallo 24h
Inibizione transformazione metabolica HMMA
300
250
200
150
100
50
0
0 2 4 6 810
24 28 32
48
HMMA plasma concentration (ng/ml)
MDMA plasma concentration (ng/ml)
Thus, the preexposure of CYP2D6 to the first dose impairs disposition of the second
dose and leads to accumulation of MDMA
500
400
300
200
100
0
0 2 4 6 810
24 28 32
48
Time (h)
Time (h)
Mathematical modelling
of MDMA pharmacokinetic data in humans indicates that a
period of 280 h without dosing is required for the activity of CYP2D6 to return to
normal.
However, alternative isoenzymes of CYP limit the effects of CYP2D6 inactivation
Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):505-8
Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):505-8
MDMA metabolism in rats and in humans. CYP isoenzymes involved in the N-demethylation and Odemethylenation metabolic reactions in rats are highlighted in blue whereas those corresponding to enzymes in
humans are shown in red. The parent compound is N-demethylated to form MDA and HHMA. HHMA is further Omethylated to HMMA. In rats, N-demethylation to MDA is one of the main metabolic pathways, whereas in
humans O-demethylenation to HHMA predominates. HHA and HHMA are the precursors of neurotoxic
species. In mice, MDMA-induced neurotoxicity is mainly dopamine mediated because MDMA causes the release
of dopamine, which leads to the generation of reactive oxygen species as a result of dopamine oxidation. In other
animal species, including humans, hepatic metabolism is a key factor involved in the production of MDMA
toxicity to 5-HT-containing neurons.
Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):505-8
CYP2D6 and COMT are involved in the generation and inactivation of
HHMA and HHA (precursors of neurotoxic species), respectively, are
highly polymorphic in humans
MDMA
MDMA –– anfetamina
anfetamina entactogena
entactogena
– Sintetizzata e brevettata dalla Merck nel 1914
– Utilizzata da psicoterapisti negli anni ’70
– Nota anche come ecstasy
Effetti
• Euforia
• Aumento frequenza cardiaca
• Aumento percezione sensoriale
• Aumento pressione arteriosa
• Aumento dell’energia
• Elevazione temperatura corp.
• Aumento autoconfidenza
• Sudorazione e salivazione
• Desiderio di interagire con altri
• Tremore, trisma, bruxismo
In soggetti predisposti potrebbe precipitare l’ipertermia maligna
24 h da assunzione compaiono effetti avversi come anergia, perdita
di appetito, difficolta’ di concentrazione e di riflessione
Repeated and/or high doses of ecstasy can cause heat injury due to hyperthermia,
hypertension, cardiac arrhythmias, muscle breakdown, and renal failure due to salt
and fluid depletion. These dangerous effects can be produced by ecstasy acting in the
brain. The hypothalamus is very important, because it regulates heart rate and blood
pressure, fluid retention and kidney function and, of course, body temperature. If the
body temperature gets too high, it can cause brain damage or even kill a person
MDMA: meccanismo d’azione
Ecstasy
Al termine dell’assunzione di ecstasy la deplezione
di serotonina determina uno stato simil-depressivo
Normal
Durante l’ecstasy
Umore elevato
Dopo l’ecstasy
Stato simil-depressivo
irritabilità
MDMA: meccanismo d’azione
• L’MDMA differisce da anfetamina e metanfetamina per il
meccanismo d’azione: aumenta il rilascio di 5-HT e ne
inibisce la ricaptazione
• L’attivazione della trasmissione serotoninergica media
molti degli effetti comportamentali della MDMA
• L’esposizione cronica a MDMA danneggia vie
serotoninergiche (non tanto i neuroni dei nuclei del rafe
quanto i loro terminali nella corteccia e ippocampo)
MDMA disrupts brain processes that use the
amino acid tryptophan to make the
neurotransmitter serotonin, which affects
memory and mood.
Current and ex-users of MDMA had higher
blood levels of tryptophan than did nonusers
(the levels were elevated in proportion to the
total amount of drug the participants had
used)
Five hours after drinking a tryptophan
supplement, ex-users of MDMA showed
greater elevations of their blood tryptophan
levels than did current users or nonusers,
indicating that less of the amino acid had
been converted to serotonin.
Copyright © 2004 Allyn and Bacon
MDMA: meccanismo d’azione
• L’MDMA differisce da anfetamina e metanfetamina per il
meccanismo d’azione: aumenta il rilascio di 5-HT e ne
inibisce la ricaptazione
• L’attivazione della trasmissione serotoninergica media
molti degli effetti comportamentali della MDMA
• L’esposizione cronica a MDMA danneggia vie
serotoninergiche (non tanto i neuroni dei nuclei del rafe
quanto i loro terminali nella corteccia e ippocampo)
Rivestono un ruolo chiave nella memoria e in altre funzioni cognitive
• Il recupero della normale innervazione serotoninergica
non e’ completo e normale
Rat Hippocampus (2 wks after 20 mg/kg; 2X daily, 4 days)
• Result:
long-term
loss of
5HT fibers
(O’Hearn et al. J. Neurosci. 8 [1989] 2788)
Effect of MDMA on serotonin neurons in the monkey brain
The section on the left, taken from the brain of a control monkey, shows the presence of a lot of
serotonin. The middle panel shows a section from a monkey two weeks after receiving ecstasy.
Point out that most of the serotonin is gone. The section on the right shows a section from a
monkey 7 years after receiving ecstasy.
Image courtesy of Dr. GA Ricaurte, Johns Hopkins University School of Medicine
Effect of MDMA on cerebral blood flow:
Baseline
2 Weeks Post
MDMA
Highest Dose
Lowest Dose
L. Chang Psychiat Res (2000) 98: 15)
In tests of MDMA effects on memory, ex-users and current users performed
worse than participants who used drugs other than MDMA or used no drugs.
Ex-users, in particular, showed greatly impaired memory
The airplane figure at top is exactly
matched by only one of six similar figures
below. When asked to find the correct
match, current and ex-users of MDMA
made quicker choices and made more
wrong choices before identifying the
correct match than participants who used
drugs other than MDMA or who used no
drugs at all.
MDMA: meccanismo d’azione
• L’MDMA differisce da anfetamina e metanfetamina per il
meccanismo d’azione: aumenta il rilascio di 5-HT e ne
inibisce la ricaptazione
• L’attivazione della trasmissione serotoninergica media
molti degli effetti comportamentali della MDMA
• L’esposizione cronica a MDMA danneggia vie
serotoninergiche (non tanto i neuroni dei nuclei del rafe
quanto i loro terminali nella corteccia e ippocampo)
• Il recupero della normale innervazione serotoninergica
non e’ completo e normale
• L’MDMA stimola anche il rilascio di DA
Say no to Ecstasy