informazioni SFT (2014-12).pub

Informazioni dal
Servizio Farmaceutico Territoriale
Anno XIV, N°2
Periodico di informazione per Medici & Farmacisti
A cura dei componenti dei
TEAM MULTIDISCIPLINARI NAO
AZIENDA ULSS 16, AZIENDA
OSPEDALIERA E IOV
Sommario:
Epidemiologia della FA
1
Valutazione del rischio
tromboembolico
1
Valutazione del rischio
emorragico
2
Caratteristiche dei NAO
3
Il Time in Therapeutic Range (TTR)
4
NAO e pazienti naive
5
NAO e pazienti già in trattamento con AVK
5
Passaggio da AVK a NAO
6
Valutazioni iniziali
6
Valutazioni periodiche
6
NAO e insufficienza renale
cronica
7
Gestione pratica dei NAO
7
Controlli di laboratorio
8
Effetti indesiderati
8
NAO e interazioni tra farmaci
9
Sospensione dei NAO
9
Gestione degli eventi emor- 10
ragici
Prescrivibilità dei NAO
11
Bibliografia
12
Novembre 2014
I nuovi anticoagulanti orali (NAO) nella
fibrillazione atriale non valvolare (FANV):
Domande & Risposte
Il presente documento, nato dalla collaborazione tra gli specialisti dei gruppi di lavoro
dell’Azienda ULSS 16 , dell’Azienda Ospedaliera di Padova e dell’Istituto Oncologico Veneto, sintetizza in un formato di “Domanda e Risposta” quanto presentato nel corso dei
precedenti sei incontri formativi sul tema rivolti ai MMG e agli specialisti.
Il testo fa riferimento anche alle “Linee di indirizzo per l’impiego dei NAO nella Regione Veneto”, approvate con Decreto n. 75/2013 [1].
L’obiettivo principale è quello di ottimizzare il trattamento con farmaci anticoagulanti nel territorio dell’ULSS 16 in base a principi di appropriatezza prescrittiva e di equità di
accesso alle cure.
Q1
Qual è l’epidemiologia della FA e quali i rischi associati?
La fibrillazione atriale (FA) rappresenta la forma di aritmia cardiaca più comune che
nell’85-90% dei casi si presenta nella forma di “fibrillazione atriale non valvolare” (FANV). Nel Veneto, la prevalenza della FA nella popolazione generale è stimata
essere compresa tra l’1-2% e un’incidenza di circa 3 casi per 1000 anni/persona [2]. È
doveroso precisare che la prevalenza della FA aumenta con l’età, arrivando intorno all’8% nei soggetti con più di 80 anni.
Studi epidemiologici indicano che la FA rappresenta un fattore che aumenta di 5
volte il rischio di manifestare uno stroke ischemico ed è responsabile del 15% circa di
tutti gli ictus e del 30% degli ictus nelle persone ultraottantenni.
Tale complicanza, si verifica in proporzione diversa nei diversi sottogruppi di pazienti
sulla base di una serie di fattori di rischio.
Q2
Come valutare il rischio tromboembolico individuale?
Il rischio tromboembolico varia con l’età, il sesso e la presenza di co-morbidità. La
Regione Veneto raccomanda l’impiego del punteggio CHA2DS2-VASc (Tabella 1) in quanto, rispetto alla più nota scala CHADS2, permette una classificazione più sicura ed accurata dei pazienti a rischio tromboembolico più basso [3].
Il rischio di eventi/anno stimato, sulla base della somma individuale del punteggio
ottenuto applicando il CHA2DS2-VASc, varia dal 2% (score 1) al 23,6% (score 9) [4].
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Anno XIV, N°2
Tabella 1. Score CHA2DS2-VASc per la valutazione del rischio cardioembolico [3]
Fattore di rischio tromboembolico
Punti
C
Congestive heart failure: insufficienza cardiaca congestizia (frazione d’eiezione del ventricolo sinistro ≤
40%)
1
H
Hypertension: ipertensione arteriosa sistemica
(valori costanti al di sopra di 140/90 mmHg o ipertensione trattata)
1
A
Age: età ≥ 75 anni
2
D
Diabetes mellitus: diabete mellito
1
S2
V
Prior Stroke or TIA: precedente ictus/attacco ischemico transitorio (TIA)/tromboembolismo
Vascular
disease:
malattia
cardiovascolare
(precedente IMA o malattia arteriosa periferica o
placca aortica)
2
0 = rischio tromboembolie/anno
basso (0,78%)
1
1 = rischio tromboembolie/anno
moderato/intermedio (2,01%)
≥2 = rischio tromboembolie/anno alto (> 3,71%)
A
Age: età 65-74 anni
1
Sc
Sex: sesso femminile
1
Q3
Punteggio CHA2DS2-VASc totale:
Come valutare il rischio emorragico individuale?
Tutte le terapie anticoagulanti orali (TAO), benché efficaci
nel ridurre il rischio embolico, sono gravate da un rischio non
trascurabile di emorragie maggiori e di emorragie intracraniche
(BOX 1). Pertanto, per ogni paziente candidabile a TAO, si dovrebbe valutare anche il rischio di sanguinamento. A tal fine è
stato elaborato il punteggio HAS-BLED (Tabella 2) che consente
di valutare il rischio individuale di sanguinamento prima di iniziare una TAO [5].
BOX 1 - TAO: bilancio tra rischio
tromboembolico e rischio emorragico
Il punteggio HAS-BLED può essere d’aiuto nel
processo decisionale in merito alla TAO, in quanto
permette di individuare i fattori emorragici
correggibili
(es.
pressione
arteriosa
non
controllata, impiego concomitante di altri farmaci
che causano sanguinamento, abuso di alcool) e
incentivare la sorveglianza clinica. Nei casi in cui il
rapporto rischio-beneficio non è chiaramente
evidente, il ruolo clinico maggiore dovrebbe essere
svolto dallo score tromboembolico ottenuto con il
CHA2DS2-VASc (un ictus ha di norma conseguenze
più gravi di un’emorragia gastrointestinale).
Tabella 2. Score HAS-BLED per la valutazione del rischio emorragico [5]
Fattore di rischio emorragico
H
Hypertension:ipertensione
stolica ≥ 160 mmHg
A
Abnormal liver/renal function:
Funzione epatica e renale anormali quali cirrosi, alterazioni
parametri epatici (es. bilirubina
> 2 volte e/o enzimi epatici > 3
volte), dialisi, creatinina ≥ 200
mmol/L)
1 o 2*
S
Stroke history: Pregresso ictus
o TIA
1
B
L
Bleeding: Anamnesi di emorragia o tendenza emorragica
Labile INRs: INR labile con tempo medio trascorso nel range
terapeutico <60%
E
Age: età > 65 anni
D
Drugs: farmaci e alcool
(assunzione di antipiastrinici o
FANS e/o abuso di alcool)
* 1 punto se presente un fattore di rischio, 2 punti se presenti entrambi i fattori di rischio
Punteggio HAS-BLED totale:
0-2 = rischio emorragie maggiori/anno basso (1,13% - 1,88%)
≥3 = rischio emorragie maggiori/anno alto (> 3,74%)
si-
Punti
1
1
1
1
1 o 2*
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Anno XIV, N°2
Q4
Quali sono le principali differenze tra i NAO e il warfarin?
Per decenni i derivati cumarinici o anti vitamina K - AVK (warfarin e acenocumarolo) hanno rappresentato la terapia di
elezione per la prevenzione di eventi tromboembolici associati alla FA. Questi farmaci, benché di comprovata efficacia,
presentano una finestra terapeutica piuttosto ristretta tra benefici (azione anticoagulante) e rischi (eventi emorragici)
rendendo così obbligatoria una costante e frequente attività di monitoraggio per verificare il mantenimento dei valori di
INR entro l’intervallo terapeutico raccomandato (2,0 - 3,0).
La ricerca farmacologica si e proposta pertanto di ovviare agli inconvenienti degli AVK, cercando di sviluppare farmaci
orali con caratteristiche di sicurezza almeno sovrapponibili e con un meccanismo d’azione che ne renda più semplice la
gestione del dosaggio e ne riduca le interazioni farmacologiche. Al momento attuale sono registrati in Italia nuovi anticoagulanti orali che agiscono come inibitori diretti del fattore II (dabigatran) o del fattore Xa (rivaroxaban e apixaban) le cui
caratteristiche farmacologiche , confrontate con il warfarin, sono riportate nella Tabella 3.
In generale si può affermare che tutti i NAO hanno in comune la caratteristica di avere una rapida comparsa e scomparsa dell’effetto anticoagulante. Inoltre, questi farmaci presentano un effetto dose-risposta prevedibile e, pertanto, non
necessitano di monitoraggio dell'anticoagulazione. In particolare il loro effetto anticoagulante, entro certi limiti, risulta
essere proporzionale alla loro concentrazione plasmatica.
Studi clinici randomizzati di ampie dimensioni e di buona qualità metodologica (come validità interna) ne hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza in studi della durata media di 2 anni, rispetto al warfarin, candidandoli a diventare un trattamento vantaggioso per una quota di pazienti affetti da FANV (Tabella 4).
Tabella 3. Caratteristiche dei NAO e del warfarin
Dabigatran
(Pradaxa®)
Meccanismo d’azione
Inibitore diretto e reversibile della trombina
(fattore II)
Rivaroxaban
(Xarelto®)
Apixaban
(Eliquis®)
Warfarin
(Coumadin®)
Inibitore selettivo diretto Inibitore selettivo diretto Riduzione sintesi Fattori
del fattore Xa
del fattore Xa
coagul. vit. K dipendenti
150 mg b.i.d.
20 mg o.d.
5 mg b.i.d.
1 dose o.d.
(INR dipendente)
150-110 mg b.i.d.
(v. Tabella 7)
15 mg o.d.
2,5 mg b.i.d.
1 dose o.d.
(INR dipendente)
3-7% (sensibile al pH)
60-80% (a digiuno)
100% (coi pasti)
50-60%
>95%
Effetto sull’assorbimento
da parte del cibo
Nessuno
Aumentato
(assumere coi pasti)
Nessuno
Forte
Tempo di comparsa dell’effetto anticoagulante
Breve (3 h)
Breve (3 h)
Breve (3 h)
Lungo (3-6 giorni)
12-17 h
5-13 h
9-14 h
36-42 h
Breve (24 h)
Breve (24 h)
Breve (24 h)
Lungo (4-5 giorni)
No CYP
P-glicoproteina
Parziale
(CYP3A4 e CYP2J2)
P-glicoproteina
Parziale
(CYP3A4 e CYP2J2)
P-glicoproteina
CYP2C9
Renale (80%)
Renale (33%); fecale
(66%)
Renale (25%), fecale
(75%)
Renale (92%)
Non necessaria
Non necessaria
Non necessaria
Necessaria
Funz. renale (v. Q11)
Funz. renale (v. Q11)
Funz. renale (v. Q11)
INR
Non disponibile
Non disponibile
Non disponibile
Disponibile
Posologia
Posologia nell’IRC (ClCr
30-49 mL/min)
Biodisponibilità
Emivita (t1/2)
Tempo di scomparsa dell’effetto anticoagulante
Metabolismo
Via di eliminazione
Necessità di “terapia ponte” con eparine
Monitoraggio
Specifico antidoto
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Anno XIV, N°2
Tabella 4. Disegno, tipologie di pazienti e principali risultati degli studi registrativi dei NAO
Dabigatran
(RE-LY) [6]
Rivaroxaban
(ROCKET-AF) [7]
Apixaban
(ARISTOTLE) [8]
Disegno dello studio
Tipo di studio
N. pazienti arruolati
randomizzato (in aperto) di non
inferiorità rispetto a warfarin
randomizzato (doppio cieco) di
randomizzato (doppio cieco) di
non inferiorità rispetto a warfarin non inferiorità rispetto a warfarin
18.113
14.264
18.201
Esito primario efficacia
ictus + embolie sistemiche
ictus + embolie sistemiche
ictus + embolie sistemiche
Esito primario sicurezza
sanguinamenti maggiori
sanguinamenti maggiori
sanguinamenti maggiori
2,0 anni
1,9 anni
1,8 anni
warfarin vs
dabigatran (110-150 mg b.i.d.)
warfarin vs
rivaroxaban (20 mg o.d.)
warfarin vs
apixaban (5-2,5 mg b.i.d.)
71,5 ± 8,7 [media]
73 (65-78) [mediana (IQR)]
70 (63-76) [mediana (IQR)]
% pazienti ≥ 75 anni
39%
43%
31%
% donne arruolate
37%
40%
36%
TTR (braccio warfarin)
64%
55%
62%
CHADS2 score (media)
2,1
3,5
2,1
2,12% vs 2,42% (°)
1,27% vs 1,60% (*)
3,60% vs 3,45% (°)
2,13% vs 3,09% (*)
Durata dello studio
Schema di trattamento
Caratteristiche dei pazienti
Età (anni)
Principali esiti (% eventi/anno - NAO vs warfarin)
Esito primario efficacia:
1,53% (110 mg) vs 1,69% (°)
ictus + embolie sistemiche
1,11% (150 mg) vs 1,69% (*)
Esito primario sicurezza:
2,71% (110 mg) vs 3,36% (*)
sanguinamenti maggiori
3,11% (150 mg) vs 3,36% (°)
IQR = interquartile range; TTR = Time in Therapeutic Range (v. Q5)
(°) = non inferiorità raggiunta (NAO e warfarin ugualmente efficaci/sicuri)
(*) = differenza statisticamente significativa vs warfarin (p<0,05)
Q5
Che cosa è il Time in Therapeutic Range (TTR)?
Il TTR rappresenta un indice di qualità del trattamento anticoagulante, calcolato attraverso opportuni software su un
tempo di terapia di almeno 6 mesi.
Recenti studi hanno dimostrato che l’efficacia clinica degli AVK, per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA, è
ottimale per valori di TTR >70% e accettabile per valori di TTR fra 61 e 70%. Inoltre, è stato osservato che i pazienti con
TTR < 60% presentano una maggiore mortalità annuale (4,2% vs 1,7%) e un numero più elevato di emorragie maggiori
(3,9% vs 1,6%), ictus ed embolie periferiche (2,1% vs 1,1%) rispetto ai pazienti con TTR > 70% [9].
Infine, è noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori del range terapeutico comporti un aumento della mortalità pari al 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazione [10].
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Anno XIV, N°2
Q6
Quale farmaco scegliere nei pazienti con nuova diagnosi di FANV (naive) ?
L'indicazione alla TAO deve essere ovviamente valutata sulla base della stratificazione del rischio tromboembolico ed
emorragico del singolo paziente, facendo riferimento alle scale di rischio descritte in precedenza (v.Q2 e Q3).
Le linee di indirizzo regionali evidenziano che per i pazienti naive candidabili ad un trattamento anticoagulante non
esistono preclusioni ad intraprendere una terapia con AVK per un periodo di 6-12 mesi, dopo il quale può essere valutato
l’eventuale passaggio ai NAO qualora la qualità della terapia dovesse risultare insoddisfacente.
Diversa valutazione dovrebbe essere considerata nel caso di pazienti
naive, che si trovano nelle seguenti situazioni:
soggetti in condizioni cliniche particolari che rendono non attuabile,
per difficoltà oggettive, la periodica esecuzione dei controlli INR. A
questo proposito è opportuno precisare che tale evenienza deve rappresentare un’eccezionalità dal momento che, nella Regione Veneto,
l’organizzazione delle reti territoriali assicura un alto grado di accessibilità all’esecuzione del prelievo;
soggetti con pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche
associate ad elevato rischio di sanguinamento intracranico. A questo
proposito si precisa che i NAO hanno dimostrato una superiorità rispetto a warfarin sulla riduzione delle complicanze emorragiche cerebrali (BOX 2);
pazienti colpiti da TIA o ictus attribuibili a FA che non erano in tratta-
mento anticoagulante prima dell’evento (lo studio RE-LY ha dimostrato una superiorità di dabigatran rispetto a warfarin, al dosaggio di 150
mg b.i.d., nella riduzione degli ictus ischemici);
pazienti ad alto rischio di interazioni farmacologiche con anticoagu-
lanti cumarinici.
BOX 2 - NAO e riduzione delle
emorragie intracraniche
La
riduzione
stata
enfatizzata
emorragie
nella
stampa
medica in termini di una riduzione
del rischio relativo (riduzione del
rischio relativo di circa il 50%).
Recenti
indagini
evidenziano
che
tale evento, pur temibile, non risulta
essere
nei
particolarmente
pazienti
frequente
trattati
con
anticoagulanti orali. In particolare
una
metanalisi,
recentemente
pubblicata su Lancet, ha osservato
un’incidenza dello 0,7% di eventi
emorragici intracranici nel gruppo
di pazienti trattati con NAO rispetto
all’1,45% dei soggetti trattati con
warfarin
In tali pazienti il trattamento con i NAO è ritenuto preferibile.
delle
intracraniche osservata con i NAO è
(riduzione
del
rischio
assoluta molto piccola, pari allo
0,75%) [11].
Q7
Quale farmaco scegliere nei pazienti già in terapia con AVK?
1. Pazienti per i quali si raccomanda di proseguire il
trattamento con AVK:
BOX 3 - NAO e anziani fragili
a. pazienti con INR stabile (TTR > 65%) con un basso
rischio emorragico;
popolazione di particolare complessità per un
I
c. Pazienti che preferiscono continuare con AVK nonostante sia stato ben informato sui NAO;
d. soggetti con età > 80 anni e INR stabile (BOX 3).
anziani
fragili
costituiscono
una
aumentato rischio di morbidità e mortalità, nonché
da
b. soggetti con grave insufficienza renale (clearance
della creatinina <30 mL/min) o insufficienza epatica;
soggetti
grande
difficoltà
gestionale
per
il
contemporaneo aumento del rischio emorragico e
trombotico
[12].
sufficientemente
Questa
popolazione
rappresentata
negli
non
è
studi
registrativi dei NAO (v. Tabella 4) e, pertanto,
esistono dubbi sulla trasferibilità dei risultati in
questa particolare categoria di pazienti. Tali dubbi
sono confermati dai dati delle metanalisi che
segnalano un non trascurabile aumento del rischio
emorragico
con
i
NAO
ultraottantenni studiati [13].
nei
pochi
pazienti
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Anno XIV, N°2
2. Pazienti per i quali è raccomandato il passaggio da un AVK ad un NAO:
a. soggetti con un controllo insoddisfacente della terapia (pazienti con TTR<65%);
b. pazienti con controindicazioni specifiche all’impiego di AVK;
c. pazienti colpiti da TIA o ictus attribuibili a fibrillazione atriale.
Q8
Come deve avvenire il passaggio da un AVK ad un NAO ?
Il passaggio da un AVK ad un NAO deve avvenire come segue:
− da AVK a dabigatran o apixaban ⇒ sospendere l’AVK e iniziare il trattamento con dabigatran o apixaban non appena
l’INR è <2;
− da AVK a rivaroxaban ⇒ sospendere l’AVK e iniziare il trattamento con rivaroxaban non appena l’INR è <3.
Q9
Quali sono le valutazioni iniziali che il MMG deve fare ?
Prima di proporre una terapia con un NAO è indispensabile:
1. effettuare una corretta valutazione delle indicazioni al trattamento con AVK o NAO (v. Q6 e Q7);
2. escludere le controindicazioni assolute ad un trattamento anticoagulante (es. trauma/intervento chirurgico maggiore recente, gravidanza, emorragia pericolosa per la vita nel mese
precedente, diatesi emorragica congenita, grave trombocitopenia);
Tabella 5. Informazioni necessarie per l’invio di un paziente allo specialista (v. facsimile lettera allegata)
anamnesi di vascolopatia;
punteggi CHA2DS2-VASc e HAS-BLED (v. Q2 e
Q3);
3. effettuare un’accurata anamnesi farmacologica per valutare la
presenza di possibili interazioni farmacologiche (es. assunzione cronica di FANS e/o di altri antiaggreganti).
emocromo, PT, PTT, creatininemia (e funzionalità renale calcolata con la formula
di Cockroft-Gault), transaminasi;
Se si ritiene utile prevedere l’invio del paziente allo specialista
se il paziente è già in terapia con AVK, riportare possibilmente per gli ultimi 6 mesi
i seguenti dati:
per intraprendere un’eventuale terapia con NAO, il MMG deve
allegare una documentazione accompagnatoria (sul fac-simile
della lettera allegata) che riporti le informazioni riportate nella
Tabella 5, necessarie per la corretta valutazione da parte dello
specialista dell’eleggibilità del paziente secondo il registro AIFA.
Q10
−
valore del TTR (v. Q5)
−
n° di test con INR <2
−
n° di test con INR >4
Quali sono le valutazioni periodiche che il MMG deve fare ?
Come riportato in Q4 i NAO, al contrario degli AVK, non richiedono un controllo di laboratorio routinario per il monitoraggio della loro attività anticoagulante. Tuttavia, questo non significa che il paziente non necessiti di una rivalutazione periodica.
A questo proposito, gli esperti propongono un primo controllo ad 1 mese dall’inizio della terapia e, successivamente, ogni 3-6
mesi in base alle condizioni cliniche del singolo assistito in relazione al grado di funzionalità renale e alla presenza di polipatologie [14]. Le principali informazioni da raccogliere sono riportate nella Tabella 6.
Tabella 6. Periodiche informazioni da raccogliere in corso di terapia con NAO
verifica del grado di adesione alla terapia;
valutazione della comparsa di eventi trombotici o emorragici;
valutazione della funzionalità renale (v.
Q11);
anamnesi farmacologica recente per valutare eventuali nuove interazioni con farmaci assunti dal paziente (v. Q15).
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Anno XIV, N°2
Q11
Come comportarsi con i pazienti affetti da IRC ?
Il monitoraggio della funzionalità renale è un elemento di importante valutazione perché, in caso di una
sua significativa diminuzione, si rende necessaria la
riduzione del dosaggio del NAO o una sua sospensione
(Tabella 7).
A questo proposito è importante ricordare che la
funzionalità renale, soprattutto nel soggetto anziano,
può essere compromessa anche con valori di creatinina sierica ancora nei limiti della norma e, nei soggetti
in politerapia sono di frequente riscontro variazioni
nella funzionalità renale anche di notevole entità sia
per condizioni intercorrenti (febbre, disidratazione) sia
per gli effetti di trattamenti concomitanti (es. ACEinibitori, sartani, diuretici, FANS, ecc.).
Diverse evidenze associano un incremento del rischio di sanguinamento da NAO in soggetti con grave
insufficienza renale (v. BOX 4).
BOX 4 - NAO , insufficienza renale e rischio di
sanguinamento
I pazienti ad elevato rischio, quali gli anziani con
ridotta funzionalità renale (spesso in politerapia),
rappresentano
un gruppo particolarmente
vulnerabile agli eventi emorragici [14]. Questi
sono anche i soggetti che maggiormente
necessitano di terapia anticoagulante. Va
sottolineato che tale sottopopolazione è la meno
rappresentata negli studi registrativi ed è quindi
difficile poter prevedere il beneficio/rischio dei
NAO in tali pazienti nella pratica clinica. Inoltre,
le evidenze attualmente disponibili indicano come
vi sia un aumento di rischio di sanguinamento
con dabigatran anche a basse dosi nei pazienti
con insufficienza renale, anziani e con basso peso
corporeo [15].
Tabella 7. Posologia dei NAO in caso di insufficienza renale (da scheda tecnica)
Escrezione
renale (%)
ClCr < 15
mL/min
ClCr < 30
mL/min
ClCr 30-49
mL/min
ClCr 50-80
mL/min
Dabigatran
80%
controindicato
controindicato
150-110 b.i.d.*
150-110 b.i.d.*
Rivaroxaban
33%
controindicato
15 mg o.d.
15 mg o.d.
20 mg o.d.
Apixaban
25%
controindicato
2,5 mg b.i.d.
5 b.i.d.
5 b.i.d.
* raccomandato il passaggio a dabigatran 110 mg b.i.d. nei soggetti con età >80 anni e/o in terapia concomitante con verapamil.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata e/o età 75-80 anni e/o aumentato rischio di sanguinamento, considerare il passaggio
a dabigatran 110 mg b.i.d.
Q12
Che cosa fare quando …?
… è stata dimenticata una dose? ⇒ La dose di-
menticata può essere assunta fino a 6 ore dopo
per i farmaci che si assumono ogni 12 ore
(dabigatran, apixaban) e fino a 12 ore dopo per i
farmaci che si assumono ogni 24 ore
(rivaroxaban). Dopo tali orari la dose non deve
essere assunta.
… è stata assunta una dose doppia? ⇒ Per i far-
maci che si assumono ogni 12 ore, saltare la dose
successiva; per i farmaci che si assumono ogni 24
ore, continuare la terapia senza effettuare modifiche alla
posologia.
… vi è incertezza sull’assunzione della dose assunta? ⇒
Per i farmaci che si assumono ogni 12 ore, nessuna dose
aggiuntiva; per i farmaci che si assumono ogni 24 ore, assumere una dose aggiuntiva.
… si sospetta un’overdose? ⇒ è consigliabile un periodo
di osservazione in ospedale se si sospetta l’assunzione di
dosi elevate, oppure un accumulo del farmaco per un’improvvisa modificazione della funzionalità renale.
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Anno XIV, N°2
Q13
Quali controlli sono indicati per verificare l’effetto anticoagulante ?
I NAO possono essere somministrati a dosi fisse giornaliere con effetto anticoagulante prevedibile, non richiedendo
quindi un monitoraggio routinario del livello di anticoagulazione. Nella pratica clinica, tuttavia, esistono alcune situazioni
nelle quali potrebbe essere utile conoscere la loro concentrazione plasmatica (es. sospette interazioni farmacologiche,
complicanze emorragiche o trombotiche, funzione renale deteriorata, ecc.) La misura dell’attività anticoagulante dei
NAO presenta, tuttavia, dei limiti dovuti alla standardizzazione dei test di laboratorio.
Allo stato attuale si può sottolineare quanto riportato:
− per i NAO la valutazione dell’INR non è di alcuna utilità in quanto tale test è stato calibrato esclusivamente per il mo-
nitoraggio degli AVK;
− i test coagulativi di routine (PT, PTT o TT) consentono di avere delle informazioni poco precise sull’effettiva concentra-
zione di farmaco;
− come riportato nella Tabella 8, per dabigatran, inibitore diretto della trombina, la misurazione dell’ECT (tempo di eca-
rina) o il dTT (tempo di trombina diluito) sono stati dimostrati essere dei parametri calibrati per la determinazione
della concentrazione plasmatica del farmaco. Per rivaroxaban e apixaban, inibitori del fattore Xa, risulta invece appropriato la misurazione del fattore anti-Xa (prossimamente disponibile presso i laboratori ospedalieri).
Tabella 8. Valori dei test coagulativi che possono indicare un incremento di sanguinamento da NAO
ECT
dTT
anti-Xa
valori ≥ 3 rispetto a quelli normali indicano un aumento del
rischio
valori > 200 ng/mL oppure
valori > 65 sec indicano un
aumento del rischio
non utile
Rivaroxaban
non utile
non utile
utile (in corso di standardizzazione)
Apixaban
non utile
non utile
utile (in corso di standardizzazione)
Dabigatran
ECT = tempo di ecarina; dTT = tempo di trombina diluito; anti-Xa = saggio cromogenico per il fattore anti-Xa
Q14
Quali sono i principali effetti indesiderati dei NAO ?
Oltre all’aumento del rischio di sanguinamento (v. BOX 5), gli altri effetti collaterali di più frequente riscontro in corso di terapia dei NAO sono
riportati nella Tabella 9.
Tabella 9. Principali effetti indesiderati (da scheda tecnica)
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Comuni
Non comuni
dispepsia, diarrea, dolore addominale
vomito, disfagia, trombocitopenia, reazioni di
ipersensibilità
cefalea, prurito, aumento transaminasi
reazioni di ipersensibilità,
tachicardia, secchezza
delle fauci
- reazioni di ipersensibilità
BOX 5 - NAO e rischio di
emorragie
Una recente DDL (Dear Doctor
Letter) di AIFA riporta una
importante informativa sui rischi
di sanguinamento da NAO [16]. Il
documento sottolinea l’importanza
di monitorare la comparsa di
emorragie dal momento che negli
studi clinici, e nell’esperienza
post-marketing, è stato
dimostrato che le emorragie
maggiori (talora fatali), non sono
limitate agli AVK e alle eparine
ma anche ai NAO.
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Q15
Quali sono le principali interazioni farmacologiche dei NAO ?
Nonostante le differenze di metabolismo (tramite citocromo CYP3A4 per rivaroxaban e apixaban) e di assorbimento/escrezione (soprattutto tramite glicoproteina P - P-gp, dabigatran), le interazioni farmacologiche importanti sono simili
per i tre NAO. Per rivaroxaban e apixaban, solo i farmaci che simultaneamente inibiscono sia CYP3A4 che la P-gp (forti
inibitori quindi di entrambe le vie), danno luogo ad interazioni clinicamente significative, mentre con cautela vanno usati
i forti induttori di P-gp. Per dabigatran, invece, sia i forti inibitori che i forti induttori di P-gp danno luogo ad interazioni
clinicamente significative (Tabella 10).
Tabella 10. Potenziali interazioni attualmente conosciute dei NAO [17]
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Inibitori della glicoproteina-P: amiodarone, fenotiazine (es. promazina,
clorpromazina, ecc) antifungini azolici (es. fluconazolo.itraconazolo, ecc.),
tioxanteni (es. zuclopentixolo), verapamile, antimalarici e ciclosporina
SI
SI
Induttori della glicoproteina-P: desametasone, rifampicina, erba di S. Giovanni (iperico)
SI
SI
Inibitori del citocromo CYP3A4: fenotiazine (es. promazina, clorpromazina, ecc), antifungini azolici (es. fluconazolo.itraconazolo, ecc.), verapamile,
eritromicina, telitromicina, nefazodone, antimalarici, ciclosporina, tioxanteni (es. zuclopentixolo)
NO
SI
Induttori del citocromo CYP3A4: carbamazepina, efavirenz, nevirapina,
fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di S. Giovanni (iperico) , eucaliptolo
NO
SI
FANS: aspirina, naprossene, diclofenac, ecc.
SI
SI
Antiaggreganti piastrinici: clopidogrel, prasugrel
SI
SI
Q16
Quando e come sospendere i NAO in caso di procedure/interventi chirurgici?
Le procedure da adottare per una sospensione e ripresa dei NAO in caso di procedure diagnostiche invasive e/o interventi chirurgici dipende dal rischio emorragico correlato alla procedura stessa (Tabella 11), dalla funzionalità renale del
paziente e dell’anticoagulante in uso (Tabella 12)
Tabella 11. Esempi di interventi/procedure classificati in base al rischio emorragico
Rischio Basso
Rischio Elevato
-
Estrazione dentaria (fino a 3 denti), chirurgia parodon- tale, impianti odontoiatrici*
-
Interventi per cataratta o glaucoma*
-
Chirurgia cutanea minore*
-
Endoscopie con o senza biopsia
-
Biopsie prostatiche o vescicali
-
Studi elettrofisiologici, ablazione con radiofrequenze,
angiografie
-
Impianto di pacemaker
* in questi casi il rischio è considerato molto basso, se
possibile una buona emostasi locale
Anestesia/puntura lombare, epidurale
-
Legatura varici esofagee
-
Polipectomia endoscopica
-
Chirurgia toracica, addominale, ortopedica maggiore
-
Biopsie epatiche o renali
-
Resezione prostatica trans-uretrale
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Per endoscopie senza biopsia e interventi a basso rischio in cui è possibile una buona emostasi locale (v. Tabella 13),
gli esperti dell’EHRA suggeriscono di non sospendere il NAO sfruttando per l’intervento la fase temporale di minima azione del farmaco (12 h dopo l’ultima dose di dabigatran o apixaban, 24 h dopo l’ultima dose di rivaroxaban). Tale comportamento è prassi corrente nei soggetti trattati con eparine a basso peso molecolare o fondaparinux.
Tabella 12. Esempi di interventi/procedure classificati in base al rischio emorragico
Dabigatran (Pradaxa)
Clearance renale
(mL/min)
Emivita (ore)
Sospensione
Rischio emorragico elevato
Rischio emorragico basso
≥ 80
13
2 giorni prima
24 ore
≥ 50 - <80
15
2-3 giorni prima
1-2 giorni prima
≥ 30 - <50
18
4 giorni prima
2-3 giorni prima
Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis)
Clearance renale
(mL/min)
Emivita (ore)
Sospensione
Rischio emorragico elevato
Rischio emorragico basso
≥ 80
8,3
2 giorni prima
1 giorno prima
≥ 50 - <80
9,0
2 giorni prima
1 giorno prima
≥ 15 - <49
9,5
2 giorni prima
1,5 giorni prima
Q17 Come gestire gli eventi traumatici ed emorragici ?
Tabella 13. Tipologia di emorragie maggiori
−
Emorragie intracraniche spontanee (stroke
emorragico) o post traumatiche (esa, emorragie intraparenchimali, ematomi sotto o extradurali)
−
Emorragie
addominali
e
toraciche
(ematemesi, melena, enterorragia, rettorragia, emottisi, emorragie intraparenchimali, intrasierose)
−
Emorragie retroperitoneali
−
Ematomi spinali
−
Emorragie endooculari
−
Emorragie intrarticolari
−
Shock emorragico da qualunque causa
−
tutte le emorragie con perdita di almeno 2
gr/dL di Hb
L’evento emorragico nel paziente anticoagulato e un
evento critico, che richiede rapida capacità di inquadramento diagnostico e decisionale terapeutico in quanto potenzialmente fatale. Bisogna distinguere tra emorragie
maggiori ed emorragie minori:
-
per le emorragie maggiori (Tabella 13) l’atteggiamento
terapeutico deve essere aggressivo e la correzione dell’anticoagulazione rapida, in modo tale da consentire un
tempestivo ripristino dell’assetto coagulativo del paziente ed un miglior controllo dell’emorragia. Ne deriva la
necessità di ricoverare i pazienti presso Centri ospedalieri adeguatamente attrezzati;
-
per le emorragie minori (tutte quelle non ricomprese
nella Tabella 12) o di traumi senza evidenza di sanguinamento in atto, si possono attuare atteggiamenti di vigile
attesa o di sola modifica della dose di anticoagulante
assunta.
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Q18 Dove rivolgersi per la prescrizione dei NAO ?
In base alle regole previste dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), la prescrizione dei NAO nella fibrillazione atriale
non valvolare, a carico del SSN, è soggetta alla compilazione di un Piano Terapeutico AIFA (PT-AIFA) informatizzato. Il PTAIFA, che può essere redatto solamente dai Centri autorizzati dalla Regione Veneto (Tabella 14), consentirà:
-
la prescrizione del farmaco anche da parte del MMG;
-
l’erogazione a carico del SSN del medicinale tramite distribuzione diretta da parte delle strutture pubbliche o Distibuzione Per Conto (DPC) attraverso le farmacie convenzionate.
Tabella 14. Centri autorizzati alla prescrizione di NAO per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare
AULSS/AOP/IRCSS
Struttura autorizzata
Azienda ULSS 16
UO Cardiologia - Ospedale di Piove di Sacco
UO Geriatria - Ospedale di Piove di Sacco
UO Medicina (internisti) - Ospedale di Piove di Sacco
UO Neurologia - Ospedale di Piove di Sacco
UO Geriatria - Ospedale S. Antonio
UO Clinica Geriatrica c/o Azienda Ospedaliera
UO Medicina (internisti) - Ospedale S. Antonio
UO Neurologia - Ospedale S. Antonio
UO Pronto Soccorso: degenza breve-semintensiva (internisti e
cardiologi) - Ospedale S. Antonio
UO Medicina con annessa cardiologia (specialista internista e
cardiologo) - Casa di Cura di Abano Terme
Azienda Ospedaliera di Padova
UO Clinica Cardiologica (presso cui è ricompreso il Servizio
Prevenzione e Terapia della Trombosi)
UO Medicina Interna (1, 2, 3, 4 e 5)
UO Medicina Generale
UO Neurologia (Stroke Unit)
Istituto Oncologico Veneto
UO Cardiologia
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Bibliografia
1. Decreto n. 75 del 25/07/2013. Approvazione del documento avente ad oggetto “Linee di indirizzo per
l’impiego dei Nuovi Anticoagulanti Orali (NAO) nella
Regione Veneto e individuazione dei Centri Regionali
autorizzati alla prescrizione”.
13. Adam SS et al. Comparative effectiveness of warfarin
and new oral anticoagulants for the management of
atrial fibrillation and venous thromboembolism: a
systematic review. Ann Intern Med 2012;
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2. Bollettino Informativo del Sistema Epidemiologico
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14. Camm AJ et al. An update of the 2010 ESC Guidelines
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4. Olesen JB, Lyp GY, Hansen ML et al. Validation of risk
stratification schemes for predicting stroke and
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nationwide cohort study. BMJ 2011; Jan 31;342:d124. doi: 10.1136/bmj.d124.
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6. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 10.1056/NEJMoa0905561.
7. ROCKET-AF Steering Committee and Investigators.
Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial
fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
8. ARISTOTLE Steering Committee and Investigators.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 10.1056/NEJMoa1107039.
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11. Ruff CT et al. Comparison of the efficacy and safety of
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15. Agenzia Italiana del Farmaco. Nota informativa importante: “Importanza di valutare la funzionalità renale nei pazienti in trattamento con Pradaxa
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sito:
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/notainformativa-importante-su-pradaxa%C2%AEdabigatran-etexilato-27102011
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16. Agenzia Italiana del Farmaco. “Nota informativa importante sui nuovi anticoagulanti orali Eliquis, Pradaxa
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Disponibile
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sito:
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/notainformativa-importante-sui-nuovi-anticoagulantiorali-eliquis-pradaxa-xarelto-11092013 (accesso del
01.08.2014).
17. Pengo V et al. Questions and answers on the use of
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oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.
A consensus document of the Italian Federation of
Thrombosis Centres (FCSA). Thromb Haemost 2011;
106: 868-76.
18. Heidbuchel H et al. EHRA Pratical Guide on the use of
new oral anticoagulants in patients with non-valvular
atrial fibrillation. Europace 2013: executive summary; 15: 625-51.
Il presente notiziario e i precedenti numeri
sono consultabili al sito
www.ulss16.padova.it
nella sezione servizi sovradistrettuali
⇒assistenza Farmaceutica Territoriale