Lettera EZETIMIBE 8-7-13 - CHI SIAMO | Casa di Cura San

Bozza personalizzabile e inviabile (NB: si indicano alcune delle possibilità, tutte comunque a
discrezione del MMG):
tramite il paziente stampata e in busta allo specialista
e/o con e-mail alla Direzione Sanitaria della struttura ospedaliera (vedi l’accluso elenco
e-mail delle Direzioni Sanitarie AA.OO., pubblicato anche su agorasl), con preghiera di
inoltro allo specialista che il MMG indicherà
e p.c. all’ASL: [email protected]
[ oppure si può inviare segnalazione anche solo all’ASL: [email protected],
che provvederà a contattare la Direzione Sanitaria ospedaliera ed eventualmente lo
specialista. Per questa opzione occorrerà accludere informazioni supplementari, anche
aggiungendo al nome dello specialista sesso e iniziali di nome/cognome del paziente ]
NB: la bozza è disponibile anche su agor@sl \ EBM e Quesiti Clinici \ Lettere personalizzabili...
Milano, …………………..
Caro Collega,
recentemente hai prescritto alla mia assistita/al mio assistito Sig. ………….………
……………………….. un farmaco a base di ezetimibe+simvastatina (oppure: hai aggiunto
ezetimibe a una statina), sostituendo il farmaco ipolipemizzante (…………………....………)
che stava assumendo.
(nome principio attivo o …)
Ezetimibe è ammesso a rimborso da parte del SSN nelle condizioni indicate dalla nuova
Nota 13, che sembra fare riferimento alla sua capacità di ridurre il colesterolo LDL. Non
sono però a conoscenza di studi scientifici che dimostrino la superiorità di tale
associazione rispetto a una statina in monoterapia, non tanto sul livello di cLDL, quanto su
esiti surrogati più vicini al risultato di interesse, come lo spessore dell’intima-media
carotidea, e a maggior ragione su ciò che conta davvero: il miglioramento degli esiti
principali (mortalità, eventi cardiovascolari, recidive ecc.).
Al contrario, le prove sui risultati di interesse clinico riportate da molte fonti indipendenti
(esempi in 1-2-3-4) di cui sono a conoscenza non valutano positivamente l’associazione
ezetimibe + statina.
Ti chiedo inoltre di considerare che:
il PDTA Ospedale-Territorio dell’ASL di Milano “Raccomandazioni per l’uso delle
statine prescritte a carico del SSN nelle ipercolesterolemie non corrette dalla sola
dieta”, approvato anche dalla grande maggioranza delle Strutture ospedaliere cittadine
e dalle OO.SS. della Medicina Generale, e il cui rispetto è stato inserito come impegno
da parte delle Aziende Ospedaliere negli Allegati tecnici del Contratto di esercizio, dice
tra l’altro: “In attesa dei risultati di nuovi trial, si sconsiglia di aggiungere ezetimibe alle
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statine” (un elenco di studi clinici comparativi e degli esiti di maggiore interesse è
fornito in allegato)
l’associazione che indichi ha un costo molto più elevato rispetto alle sole statine (730
€/anno per ezetimibe+simvastatina 10/10 mg contro 74-115 €/anno per la sola
Simvastatina 20-40 mg; o 785 € per ezetimibe+simvastatina 10/40 mg contro 116 € per
atorvastatina 40 mg (prezzi Federfarma 26-3-13), integrata con cibi ricchi di steroli vegetali
e con una dieta appropriata come suggerita dalla Pillola di educazione sanitaria 24
dell’ASL di Milano).
Ti chiedo quindi gentilmente di rivedere la terapia consigliata al mio assistito
oppure, in alternativa, di fornire a me e per conoscenza al Servizio Educazione alla
Appropriatezza ed EBM dell’ASL di Milano ([email protected]) la
letteratura di sostegno eventualmente pubblicata che superi quanto ho richiamato e che
dimostri la superiorità dell’associazione, su risultati clinici di interesse per il paziente,
rispetto a una monoterapia con una statina di potenza e in dose adeguata, comunque
sempre preceduta e accompagnata da indicazioni/prescrizione di una dieta efficace e
appropriata.
In ogni caso non mi rifiuterò di prescrivere ezetimibe+statina a pazienti ad alto rischio per i
quali vi sia prova che:
• la prescrizione di dieta e stile di vita adeguati + una statina da sola a dosi e di potenza
adeguate non siano stati sufficienti
• o che la statina da sola a dosi adeguate non sia tollerata
• e che il paziente ha scelto di assumere ezetimibe+statina dopo essere stato
adeguatamente informato del fatto che, ad oggi, l’associazione non ha mai dimostrato
di ottenere risultati di interesse per il paziente superiori e al di là di quanto ottenuto con
simvastatina da sola (la tendenza semmai va in direzione contraria).
Cordiali saluti
Dott. …………………………………..
(1) http://www.informazionisuifarmaci.it
(2) http://www.ciseditore.it/Riviste/PL.asp
(3) Pillola di buona pratica clinica n. 69 del 2010, n. 81 e 85 del 2011 e n. 94 del 2012,
distribuite dall’ASL di Milano ai MMG e alle Direzioni Sanitarie delle strutture di
ricovero
(4) E’ inoltre a disposizione di tutti coloro che ne facessero richiesta copia degli studi
clinici citati nelle due pagine di seguito allegate
Si allegano gli studi clinici che hanno confrontato simvastatina-ezetimibe con
alternative
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All: studi clinici che hanno confrontato simvastatina-ezetimibe con alternative
1) Studio clinico e data pubblicazione: UK-HARP-II (2006), in nefropatici cronici e per 25%
dializzati
Trattamenti a confronto: simvastatina 20 mg+ezetimibe vs sola simvastatina 20 mg
Obiettivo primario: efficacia (di laboratorio) e sicurezza dell’aggiunta di ezetimibe a
simvastatina
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: 3 eventi CV con ezetimibe+simvastatina (1
malattia valvolare aortica, 1 embolia polmonare, 1 ictus), 0 con sola simvastatina
Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 3 morti vs 0 morti nel gruppo con sola
simvastatina
Commento: con ezetimibe+simva ci sono stati 4 cancri vs 0 con solo simvastatina. Inoltre
con ezetimibe+simva c’è stato un significativo aumento di diarree (27% dei pazienti vs 12%
dei pazienti)
2) Studio clinico (e data pubblicazione): ENHANCE (2008), in pazienti con ipercolesterolemia
familiare
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 80 mg vs simvastatina 80 mg
Obiettivo primario: riduzione dello spessore della intima-media carotidea
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: 10 eventi CV, 2 miopatie e 2 morti con
ezetimibe+simva vs 7 eventi, 1 miopatia e 1 morto con simva- da sola
Morti (differenza tra i trattamenti): il gruppo con ezetimibe ha avuto 1 morto in più
Commento: rispetto all’obiettivo primario, la tendenza favorisce simvastatina da sola
(aumento spessore IMT 0,0058 mm, vs con ezetimibe 0,0111 mm).
Eventi avversi correlati al trattamento 29,5% con simva- da sola, 34,2% con ezetimibe
(differenza n.s.)
3) Studio clinico e data pubblicazione: SEAS (2008), in pazienti con stenosi aortica
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 80 mg vs placebo
Obiettivo primario: eventi CV, inclusa la sostituzione valvolare
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: non differenza di eventi CV, né di sostituzioni
valvolari (anche se con ezetimibe vi sono stati meno by-pass)
Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 105 morti vs 100 morti nel gruppo con
placebo. Nel gruppo ezetimibe ci sono stati 5 morti in più rispetto al gruppo con placebo
Commento: con ezetimibe+simva c’è stato un aumento significativo di casi e di morti per
cancro
4) Studio clinico e data pubblicazione: VYCTOR (2009), in pazienti ad alto rischio coronarico
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simva 20-40 mg vs simva- da sola 40-80 mg vs
pravastatina 40 mg senza o con ezetimibe
Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea
N. o % di eventi CV e Morti nei bracci a confronto: lo studio non ne parla
Risultati: non differenza significativa tra ezetimibe+simva- e simvastatina da sola (lo
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spessore della intima-media passa con ezetimibe+simva da 1,23 mm a 0,92 mm, con
simva- da sola da 1,30 a 0,90, cioè tendenzialmente un po’ meglio. Anche la rigidità
vascolare ha teso a ridursi con simva da sola, da 73 mm Hg/mm alla baseline a 56
mm Hg/mm a un anno, ma non si è modificata con ezetimibe+simva: da 57 mm Hg/mm
alla baseline a 59 mm Hg/mm a un anno. E simva da sola ha avuto in tendenza anche
una maggior riduzione di PCR, da 0,36 a 0,11, mentre con ezetimibe la PCR è passata
da 0,30 a 0,18.
Però simva- da sola ha avuto 3 casi di abbandono per alta CPK e 1 per mialgia con 10
cessazioni totali, ezetimibe 1 abbandono per rash con 7 cessazioni totali)
5) Studio clinico e data pubblicazione: SANDS (2008), in diabetici non cardiopatici
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simva- vs simva- da sola a dose standard o ad alta dose
Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea
% di eventi CV nei bracci a confronto: 5,8% con ezetimibe+simva-, 3,5% con simvaa dose standard, 3,3% con simva- ad alta dose
Commento: lo spessore dell’intima-media carotidea si è ridotto con i trattamenti aggressivi
(simva- da sola o, in tendenza un po’ di più, con ezetimibe-simva), non con simva- a
dosi standard.
6) Studio clinico e data pubblicazione: ARBITER-6-HALTS (2009), in pazienti obesi
cardiopatici o con equivalenti di rischio CV
Trattamenti a confronto: ezetimibe+statina circa 40 mg vs niacina+statina circa 40 mg
Obiettivo primario: riduzione dello spessore dell’intima-media carotidea
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: ezetimibe+statina 9 eventi CV (5%), niacina+
+statina 2 eventi CV (1%)
Morti: ezetimibe+statina 7 morti (4%), niacina+statina 1 morto (0,5%): il gruppo con
ezetimibe ha avuto 6 morti in più
Commento: lo spessore dell’intima-media carotidea si è ridotto con niacina+statina, non
con ezetimibe+statina, benché questo abbia prodotto un calo maggiore del colesterolo
LDL; in coincidenza con il massimo calo del cLDL il gruppo ezetimibe+statina ha fatto
registrare un aumento dello spessore della placca. Niacina ha dato però un maggior
numero di cessazioni, soprattutto per vampate di calore disturbanti.
7) sulla base di ARBITER-6-HALTS ci si potrebbe aspettare che niacina+statina possa dare
risultati migliori di statina da sola. Questa ipotesi è stata completamente smentita da:
Studio clinico e data pubblicazione: AIM-HIGH (2011), in > 3.400 pazienti che stavano
assumendo statine per il controllo del colesterolo, con malattia coronarica (91%, e più di
metà già infartuati), sindrome metabolica (81%, con basso cHDL e alti trigliceridi) e
diabetici (34%)
Trattamenti a confronto: niacina a rilascio prolungato+simvastatina vs simvastatina
Obiettivo primario: esito composito di infarto fatale o non fatale, ictus, ricoveri per
sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazioni
% di eventi CV nei bracci a confronto: niacina+statina 5,8% eventi CV, statina da sola
5,6% eventi CV. In particolare 28 ictus (1,6%) nel gruppo con niacina ad alta dose vs
12 (0,7%) nel gruppo di controllo
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Commento: studio interrotto precocemente a 18 mesi “per futilità”. Infatti - benché il
trattamento con niacina abbia dato un aumento di cHDL del 28% e una riduzione dei
trigliceridi del 25%, in linea con altri studi - non è emerso alcun vantaggio CV dalla
somministrazione di alte dosi di niacina a rilascio prolungato, ma all’opposto un tasso
leggermente più elevato di ictus.
7 bis) Studio clinico e data pubblicazione: HPS2-THRIVE (2012), in quasi 26.000 pazienti ad
alto rischio CV, per 3,9 anni
Trattamenti a confronto: simvastatina 40 mg+niacina a rilascio prolungato+laropiprant
(agente anti-vampate) vs sola simvastatina 40 mg
Obiettivo primario: riduzione degli eventi CV maggiori
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: i risultati sono ancora preliminari, ma lo
sponsor (Merck Sharp & Dohme) ha annunciato che l’obiettivo primario non è stato
raggiunto. Vi è stato inoltre un aumento dell’incidenza di eventi avversi non mortali ma
gravi (sanguinamento intracranico o gastrointestinale, miopatia, infezioni e diabete)
Commento: già nella fase di “run in”, rispetto al gruppo di controllo, un numero 4 volte
maggiore di pazienti nel gruppo niacina+laropiprant aveva interrotto l’assunzione per effetti
avversi medici (25,5% vs 6,1%), soprattutto cutanei, gastrointestinali, epatobiliari,
muscoloscheletrici e diabete. Anche nel corso dello studio clinico le interruzioni per motivi
medici sono state frequenti e più che doppie con niacina+laropiprant, le miopatie anche in
Europa sono state il doppio, come pure le iperglicemie diabetiche.
L’EMA di conseguenza ha sospeso l’autorizzazione al commercio di niacina+laropiprant
(presenti anche in Italia con i nomi commerciali di Tredaptive, Pelzont e Trevaclyn), non
più disponibili dal 2013.
L’intersse di HPS2-THRIVE è duplice. Anzitutto chiarisce che non è il caso di utilizzare
medicinali a base di acido nicotinico, autorizzati in Europa dagli anni 50 in quanto
abbassano il colesterolo LDL e alzano quello HDL, senza che però se ne fosse mai
dimostrato un beneficio clinico. Ma indirettamente fa anche pensare che il vantaggio di
niacina su ezetimibe dimostrato in ARBITER-6-HALTS (v. studio clinico 6) non sia
probabilmente dovuto a meriti di niacina, ma a demeriti di ezetimibe.
8) Studio clinico e data pubblicazione: SHARP (2010), in nefropatici cronici non coronaropatici
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 20 mg vs placebo
Obiettivo primario: eventi aterosclerotici maggiori
N. o % di eventi CV nei bracci a confronto: con 5 anni di follow-up ezetimibe+simva- ha
ridotto significativamente del 16,5% rispetto al placebo gli eventi aterosclerotici
maggiori in questi pazienti, con una riduzione assoluta del 2,1% statisticamente
significativa (ma non nel sottogruppo dei dializzati, con cui anche atorvastatina 20 mg e
rosuvastatina 10 mg non avevano raggiunto l’obiettivo negli studi 4D e AURORA)
Morti: il gruppo con ezetimibe+simva- ha avuto 1142 morti vs 1115 morti nel gruppo
placebo. La differenza pesata per la numerosità dei gruppi è: 20 morti in più nel gruppo
ezetimibe rispetto al gruppo con placebo, cioè circa il 2% in più (differenza n.s.)
Commento: non si comprende la scelta di chiudere dopo un anno il braccio di SHARP con
simvastatina da sola, perché il punto era proprio di dimostrare se ezetimibe+simvapotesse far meglio di simvastatina da sola. Comunque colpisce il fatto che ezetimibe+
simvastatina abbia avuto addirittura in tendenza più morti del placebo, per una tendenza
all’aumento dei morti non CV, che supera quella alla diminuzione dei morti CV.
L’incidenza di cancro nel gruppo ezetimibe non è aumentata, la mortalità per cancro ha
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teso ad essere un po’ maggiore.
9) Studio clinico e data pubblicazione: Berneis K et al (2010), maschi sani con colesterolo
LDL di 111 mg/dl
Trattamenti a confronto: ezetimibe 10+simva- 40 mg, vs simva- 40 mg da sola, vs ezetimibe
10 mg da solo
Obiettivo primario: verificare l’effetto dei tre trattamenti sulle subfrazioni di LDL (NB: la
predominanza di LDL piccole e dense è associata con aterosclerosi e aumento del
rischio CV)
Risultati: tutti e tre i trattamenti, soprattutto i due che utilizzavano ezetimibe, hanno ridotto
le subfrazioni di LDL grandi, meno aterogeniche. Simvastatina da sola ha ridotto anche le
LDL piccole e dense, mentre ezetimibe le ha aumentate; nella combinazine ezetimibe+
+simvastatina l’effetto favorevole di simvastatina è stato rovesciato da ezetimibe, con
aumento delle LDL piccole e dense più aterogeniche
Commento: ezetimibe da solo o in combinazione con una statina ha aumentato la proporzione delle LDL piccole e dense, con un potenziale aumento relativo del rischio aterosclerotico. Altri tre studi clinici (Winkler et al, 2009; Stojalovic et al, 2010; e Tomassini et al,
2009) in pazienti con sindrome metabolica, a rischio coronarico o diabetici hanno dato
risultati simili. Ciò può spiegare i risultati deludenti dell’aggiunta di ezetimibe alle statine.
10) Studio clinico e data pubblicazione: (2011), in pazienti con malattia arteriosa periferica
Trattamenti a confronto: ezetimibe+simvastatina 40 mg vs simvastatina 40 mg
Obiettivo primario: regressione placca aterosclerotica arteria femorale
Risultato: cLDL e volume placca arteriosa periferica con simvastatina o simvaezetimibe
Simva- associaEzetimibe
Anni Simvastatina
ta a ezetimibe
aggiunto
Inizio
cLDL (mg/dl) e
3
volume placca (cm )
1° anno
2° anno
118
118
11,0 cm3
91
100
11,5 cm3
67
10,3 “
83
80
10,4 “
11,1 “
68
10,5 “
10,0 cm3
77
10,5 “
10,8 “
Commento: chi non era già in cura con statine non ha mostrato progressione della placca
arteriosa femorale né differenze tra i gruppi, nonostante la maggior riduzione di cLDL con
ezetimibe. Chi invece assumeva già simvastatina, cui ezetimibe è stato aggiunto all’arruolamento, ha avuto una progressione della placca, correlata proprio all’entità dell’ulteriore
abbassamento del cLDL.
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