Vivere bene col nostro micobiota: candidiasi, dieta e altre infezioni

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Nr. 265
agosto 2015
Vivere bene col nostro micobiota: candidiasi,
dieta e altre infezioni fungine ricorrenti
La scoperta della sequenza del genoma umano è stata uno dei passaggi più importanti nel progresso della
scienza nel ventunesimo secolo.
Nonostante la conoscenza della sequenza del nostro codice, molto rimane ancora da scoprire su come i nostri
geni determinano come stiamo.
L'applicazione delle stesse tecniche di sequenziamento utilizzate per studiare il nostro genoma ai batteri che
convivono con noi ha consentito di scoprire molti più microorganismi di quanti eravamo stati in grado di coltivare,
questi microorganismi sono chiamati il nostro microbiota. Ogni essere umano è quindi determinato sia dal suo
genoma, che da quello dei batteri che ospita. Questo insieme di funzioni batteriche definisce il contributo del
nostro metagenoma, ossia la somma delle funzioni codificate non dai nostri geni ma da quelli dei nostri
microscopici compagni di viaggio. La sensibilità delle tecniche diagnostiche basate sulla sequenza del
metagenoma sta più recentemente portando alla ribalta una componente sotto-rappresentata, ma non meno
importante, il "micobiota", ovvero il microbiota fungino1. I funghi, ma più in particolare i lieviti, sono eucarioti
unicellulari che fanno a tutti gli effetti parte del mondo dei microorganismi con cui entriamo in contatto e che
abitano il nostro organismo. I funghi hanno una parete cellulare che gli dà rigidità, resistenza agli agenti
atmosferici e antifungini. I lieviti più noti appartengono ai generi Candida, Cryptococcus e Saccharomyces
(il lievito di birra) mentre i funghi filamentosi più noti sono Aspergillus e Malassezia. I funghi hanno un ciclo
cellulare complesso. Il passaggio fra forma vegetativa e riproduttiva è mediato dalle spore sessuali. Le spore
hanno una struttura della parete peculiare e diversa dalla cellula, che le rende resistenti allo stress,
all'essiccamento, agli UV e all'attacco del sistema immunitario, consentendo la disseminazione dei funghi
attraverso il vento, l'acqua, gli insetti. Grazie all'associazione tra tecniche di metagenomica e di culturomica si è
scoperto che i funghi sono presenti praticamente su ogni parte del nostro corpo in particolare sulla pelle e nelle
cavità, con importanti funzioni modulatorie della risposta immune2.
Circa 1,2 miliardi di persone nel mondo sono stimati soffrire di patologie fungine3, 4. La maggior parte sono
infezioni della pelle o le mucose, che normalmente rispondono prontamente alla terapia, ma una minoranza soffre
di infezioni invasive o croniche insidiose perché difficili da diagnosticare e da trattare.
Le ragioni principali per cui si diviene suscettibili a infezioni fungine sono sostanzialmente una diminuita efficacia
del sistema immune a riconoscere e rispondere ai funghi. Per migliaia di anni l'uomo è stato esposto a spore
fungine e ai funghi presenti negli alimenti. Le bevande fermentate, quali vino, birra, pane, formaggi, sono
naturalmente ricche di funghi le cui spore sono portate dal vento, dagli insetti, da altri alimenti fermentati o dagli
animali. Il sistema immune si forma nei primi 18 mesi di vita, è allora che impara a riconoscere i microorganismi
“buoni”, spesso presenti. I bambini vengono esposti per la prima volta ai funghi al momento del parto, se questo
avviene in modo naturale, entrando in contatto con i funghi naturalmente presenti nel canale vaginale della madre.
I bambini allevati in ambiente rurale, come ad esempio l’ambiente alpino, vengono quindi molto presto in contatto
con funghi ambientali e con le loro spore, anche presenti negli alimenti fermentati. Più di recente l'avvento della
globalizzazione della dieta ha eliminato i funghi dagli alimenti fermentati, che sono divenuti quasi sterili.
Pratiche di sanitizzazione hanno eliminato dall’ambiente in cui cresce il bambino nei primi 12 mesi l'esposizione
ai funghi. Questa assenza di contatto ha portato, secondo la teoria dell'igiene5, a un aumento delle allergie ai
funghi e potenzialmente alla suscettibilità a infezioni fungine. Non solo, un’alterata o tardiva esposizione ai funghi
potrebbe essere anche alla base delle allergie e delle intolleranze alimentari, potenzialmente legate a
un’eccessiva colonizzazione o sensibilizzazione ai funghi. Pochi di noi considerano che l'uso di antibiotici,
diminuendo o alterando le naturali comunità batteriche, può avere come effetto collaterale l'apparire di infezioni
fungine, siano esse infezioni vaginali, intestinali o della pelle. L'utilizzo di farmaci cortisonici o immunosoppressivi
può anche esso abbassare le difese naturali e favorire la crescita di funghi, fra cui ben noti quelli del genere
Candida. Stessa cosa può essere causata dal ciclo o dall'uso della contraccezione orale nella donna (terapia
ormonale). La produzione di estradiolo durante il ciclo mestruale ha un effetto antinfiammatorio, abbassando
temporaneamente le difese immunitarie durante la fase di interazione fra spermatozoi e cellula uovo. ln pratica il
sistema immunitario abbassa la guardia quando una donna è in ovulazione, aumentando la probabilità di uno
spermatozoo di sopravvivere nel tratto riproduttivo. Come effetto collaterale, le donne in ovulazione, o sotto
terapia anticoncezionale, sono più inclini alle infezioni da lieviti, batteri e virus6.
Un eccessivo consumo di zuccheri e di alimenti contenenti farine bianche raffinate può fornire un facile substrato
che favorisce la crescita eccessiva di funghi. Anche un eccessivo consumo di carne e latticini, caratteristici di una
dieta prevalentemente proteica ha come conseguenza un acidificazione dell'intestino che può favorire la crescita
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fungina. I funghi normalmente sono presenti in rapporto uno a mille con i batteri, ma se il sistema si squilibra il
rapporto può salire a uno a cento o uno a dieci. Quando questo squilibrio diviene permanente i funghi possono
essere la causa nascosta o la concausa di malessere, stanchezza, intolleranze alimentari, gonfiore, colon
irritabile, malattia di Crohn. Le conseguenze di questo squilibrio sono particolarmente gravi in individui
immunodepressi o asmatici. Si stima che circa 1,5 -2 milioni di persone muoiono di una infezione fungina ogni
anno, superando quelli uccisi dalla malaria o la tubercolosi7. La principale barriera contro il diffondersi di queste
emergenze è la chemioterapia antifungina, che è spesso l'ultima spiaggia per trattare infezioni ospedaliere, sepsi,
psoriasi da funghi, broncopatie occlusive da funghi, asma di origine fungina, aspergillosi cronica e invasiva.
La terapia antifungina ha oggi armi progressivamente meno efficaci, poiché ormai invecchiate. Gli azoli di seconda
generazione, le echinocandine, e le formulazioni di amfotericina B sono stati introdotti dal 1990 in poi8.
Essendo le cellule fungine relativamente simili a quelle del nostro organismo, spesso gli antifungini sono tossici
o scarsamente tollerati. Molti funghi sono intrinsecamente resistenti agli antimicotici; in particolare, Candida krusei
è resistente agli azoli quali il fluconazolo, Aspergillus terreus è resistente all’amfotericina, Cryptococcus spp.
è resistente alle echinocandine e Scedosporium spp. è resistente a tutti gli antimicotici. Questo indica come sia
necessario velocizzare e rendere più precisa la diagnosi per impostare fin dall'inizio terapie mirate. Fra le candide
Candida glabrata è particolarmente problematica: è la seconda specie di Candida più comune nell'Unione
europea (UE) (> 10%) e negli Stati Uniti (> 20%) e ha alti tassi di resistenza a ogni farmaco antifungino noto con
eccezione di somministrazione intravenosa di anfotericina B, farmaco spesso tossico e incapace di entrare nelle
vie biliari, rendendo alcune infezioni non trattabili. Un altro problema emergente è che molti ceppi di specie fungine
sensibili divengono antifungino resistenti. Infezioni da Aspergillus azolo resistenti sono un problema emergente
nella fibrosi cistica (CF), nell’asma e nell’aspergillosi polmonare cronica e broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO)9. Il problema è particolarmente importante per quanto riguarda l'asma grave con sensibilizzazione
fungina orale. E’ noto che questa patologia oggi spesso non risponde a terapia antifungina, visto che è causa di
350.000 morti ogni anno3 e quindi nuovi antimicotici potrebbero svolgere un ruolo importante nella riduzione dei
decessi. L'uso degli antifungini azolici in agricoltura e nel commercio, oltre all'uso ospedaliero è la più probabile
causa della nascita di questi ceppi resistenti10. La rapidissima emergenza di resistenze e la difficoltà dell'industria
farmaceutica nel generare nuovi composti è testimone del fatto che il Voriconazolo è oggi il solo agente efficace
contro l'aspergillosi invasiva farmaco- resistente, in pazienti di leucemia e nei trapiantati11, 12, 13. Oltre alla terapia
farmacologica si sta oggi pensando sempre più a vaccini e a terapie immunologiche per pazienti che non siano
in fase acuta di infezione. Anche una terapia probiotica mirata con una miscela di funghi e batteri che stimoli il
sistema immune a reagire in modo appropriato a patogeni fungini è una strada promettente in cui la ricerca si sta
indirizzando per sviluppare terapie integrate e a basso impatto per trattare infezioni fungine in pazienti affetti da
immunodeficenze primarie14. In questo varrebbe la pena riconsiderare il potenziale immunostabilizzatore della
precoce esposizione a molti alimenti tradizionali ricchi dei microorganismi ambientali, che selezionati dal processo
di fermentazione hanno da millenni modellato il nostro sistema immune tenendolo in equilibrio, e il cui apporto è
oggi venuto a mancare15. Il concetto di proteggersi dai funghi con i funghi stessi può sembrare strano, ma è lo
stesso alla base dei vaccini. E' oggi noto che meccanismi di "trained immunity" possono preparare il sistema
immune innato a reagire a infezioni non solo da patogeni fungini ma anche a patogeni batterici16.
Vista la natura strisciante e difficile da diagnosticare delle infezioni fungine, è importante portare nei laboratori
ospedalieri le tecniche e conoscenze necessarie a fare diagnosi precoce. Possibilmente le tecniche di
metagenomica dei funghi consentiranno, entro breve, di identificare i funghi a livello di ceppo rilevando
rapidamente anche la capacità di un ceppo di resistere ad antifungini e monitorando la diffusione delle resistenze.
Nella prospettiva di migliorare la capacità di indirizzare il paziente verso le appropriate indagini diagnostiche da
parte del medico, si deve considerare che, un’eccessiva sensibilità alle infezioni fungine e un eccesso di reazioni
allergiche ai funghi sono spesso due facce della stessa medaglia. Dopo avere condotto gli opportuni test allergici,
nel caso si riscontri risposta positiva ai funghi, o nel caso si sospetti delle forme latenti, è quindi opportuno
ricordarsi che la miglior terapia e prevenzione consiste nel modulare la dieta diminuendo gli zuccheri liberi, le
farine raffinate, i latticini, aumentando invece il contenuto in fibra e vegetali e limitando al massimo l'uso di
antibiotici. Di nuovo, conoscere noi stessi e i nostri microorganismi sarà sempre più l’unica via per un consapevole
mantenimento in salute, basato su una dieta e su stili di vita personalizzati, così da mantenere in equilibrio il
nostro sistema immunitario e i nostri piccolissimi ospiti.
A cura del Prof. Duccio Cavalieri - Dipartimento di Farmacologia, Università degli studi di Firenze e
Fondazione E. Mach, Centro Ricerca e Innovazione, San Michele all’Adige (TN)
Bibliografia
1. http://en.wikipedia.org/wiki/Gut_flora 2. Rizzetto et al. 2014. Eur J Immunol. 2014 Sep 25. doi: 10.1002/eji.201344403 3. T. Vos et al., Lancet 380, 216, 3 (2012)
4. G.D. Brown et al., Sci.Transl.Med 5. TEDx Roncade, http://www.youtube.com/watch?v=dEy18XH4lPY 6. Relloso M et al. J Leukoc Biol. 2012 Jan;91(1):15965. doi: 10.1189/jlb.1110645. Epub 2011 Sep 30. http://www.livescience.com/36067-women-prone-infections-ovulating.html. 7. www.gaffi.org 8. D.W. Denning et
al., Clin.Infect.Dis.34, 563 (2002) 9. E. Snelders et al., Plos One 7, e31801 (2012)
10. European Crop Protection Association, Assessment of the Economic
Importance of Azoles in European Agriculture: Wheat Case Study; www.ecpa.eu/article/agriculture-today/assessment-economic-importance-azoles-europeanagriculture-wheat-case-stud. 11. S. Perkhofer et al., Int. J. Antimicrob. Agents 36,531(2010) 12. J.M. Valdez et al., Clin.Infect.Dis.52, 726(2011)
13. D.W. Denning
et al., Clin. Transl. Allergy 4, 12 (2014) 14. Oh, J. et al. Genome Res. 23, 2103–2114 (2013) 15. http://news.sciencemag.org/2010/08/western-diet-tied-intestinaldisease-and-allergies 16. Quintin, et al. Curr. Opin. Immunol. 29, 1-7 (2014).
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