Ivabradina

LA CARDIOPATIA ISCHEMICA
CRONICA OGGI:COSA STA
CAMBIANDO
Il nuovo ruolo di
Ranolazina e
Ivabradina
alla luce delle recenti
linee guida
Dott.ssa Francesca Bonura
UOC di Cardiologia con Utic ed Emodinamica
Sant’Antonio Abate Trapani
Direttore. Dott. Salvatore Prestigiacomo
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
Prevalenza dell’angina stabile
* Popolazione di età compresa tra i 65 e 74 ann
9.1 milioni di adulti americani
soffrono di angina
Rosamond W, et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update.
Circulation. 2008;117:e25-e146.
5.000.000
Coronaropatici
Da 11% a 20%*
1.500.000
angina stabile
Osservatorio Epidemiologico
Circa 10 milioni di adulti europei
soffrono di angina
Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical
therapy on clinical outcome in patients with stable angina:
findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur
Heart J 2006;27:1298-304.
Cardiovascolare Italiano
Da 10% a 15%*
Prevalenza dall’angina stabile:
30.000/mllione di ab.
Ital Heart J 2004; 5 (Suppl 3): 49S-92S
Eur Heart J 2006; 27: 1341-81
Costi sanitari della malattia coronarica, 2006,
Cure primarie 4%
Cure ambulatoriali 3%
Farmaci 19%
Emergenze 1%
Ospedale 73%
Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008)
European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
IMPORTANZA
DELL’OMT
COMPLESSO DI EVENTI SULLO STILE DI VITA
+ agente antianginoso
+i farmaci per la prevenzione degli eventi
Qual è la terapia ottimale
nell’angina stabile secondo
le Linee Guida?
Medical management of patients with stable coronary artery disease.
ESC Guidelines. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
L’ischemia miocardica è il
risultato dello squilibrio tra
domanda di O2 da parte del
tessuto miocardico ed offerta
dello stesso attraverso il
circolo coronarico.
DOMANDA
DI O2
OFFERTA
DI O2
TERAPIE ANTI-ANGINOSE
CONVENZIONALI
Vasospasmo
Nitroglicerina,
Calcio-antagonisti
Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815
21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838
Postcarico
Calcio-antagonisti/Nitrati
Frequenza cardiaca
Beta-bloccanti
Contrattilità
Beta-bloccanti
Precarico
Nitroglicerina
β-bloccanti nella angina stabile:
confronto L.G. ESC 2006 vs 2013
Fig. 4, Pag.
35
Raccomandazioni dei BB
(2006)
Sintomi
1A
Prognosi
1 A angina e post-IM
1 B angina senza IM
Raccomandazioni dei BB
(2013)
Sintomi
1A
Prognosi
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
RANOLAZINA
ISCHEMIA MIOCARDICA
Aumento della corrente
tardiva del Na+
Sovraccarico
intracellulare di Na+
Sovraccarico
intracellulare di Ca++
2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472
3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA
3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614
RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE
TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA
ISCHEMICO
RANOLAZINA
ISCHEMIA
 INA
tardiva
Instabilità elettrica
Aritmie
Sovraccarico
di Na+
intracellulare
Sovraccarico
di Ca2+
intracellulare
Disfunzione meccanica
 Tensione diastolica
Alterazione
contrazione/rilasciamento
NCX
Apporto e fabbisogno
di O2
 Consumo di ATP
 Formazione di ATP
2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26
21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14
Studi Clinici Principali
MARISA
N=191
CARISA
N=823
ERICA
N=565
Angina
cronica
Angina
cronica
Angina
cronica
Ranolazina
monoterapia
vs placebo
Ranolazina
vs placebo
in aggiunta
alla terapia standard
Ranolazina vs placebo
in aggiunta ad
amlodipina 10 mg
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82
10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783
MERLINTIMI 36
N=6560
Sindromi
Coronariche Acute
Non-STE
Ranolazina vs placebo
in aggiunta alla
terapia standard
Disegno dello studio CARISA
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Randomizzazione
Placebo bid
Pazienti eleggibili
stratificati in base
al trattamento anti-angina
di fondo:
Ranolazina 750 mg bid
Atenololo 50 mg qd (43%)
Amlodipina 5 mg qd (31%)
Ranolazina 1000 mg bid
Diltiazem 180 mg qd (26%)
Settimane
ETT
-2
0
2
6
Valle/Picco Valle
5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
12
Valle/Picco
CARISA: efficacia
Variazione dal basale (secondi)
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Valle
** *
150
† §
*
*
***
****
100
50
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
Picco
Durata
Tempo
Tempo al
Durata
dell’esercizio all’esordio sottoslivellamento dell’esercizio
dell’angina di 1 mm dell’ST
††
§§
Tempo
Tempo al
all’esordio sottoslivellamento
dell’angina di 1 mm dell’ST
*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo
2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: efficacia
(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)
Placebo
Ranolazina 750 mg bid
Ranolazina 1000 mg bid
6
Attacchi di angina
p<0.001
5
Numero per settimane
Consumo di nitroglicerina
p<0.001
p<0.006
4
p<0.02
3
2
1
0
Basale
A 12 sett.
Basale
Fase dello studio
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
A 12 sett.
CARISA: parametri emodinamici
Ranolazina 750 mg bid
Cminima
Cmassima
PA sistolica a riposo
NS
NS
FC a riposo
NS
NS
PA sistolica a fine esercizio
NS
NS
FC a fine esercizio
-3.1 (p=0.01)
-2.3 (p=0.05)
Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente
significative della PA e della FC
5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: sicurezza e tollerabilità
Eventi avversi:
Placebo
Ranolazina 750 mg
Ranolazina 1000 mg
26.4%
31.2%
32.7%
I più comuni effetti avversi dose-correlati:
Stipsi, Vertigini, Nausea,
Astenia
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
CARISA: Sicurezza e tollerabilità
ALTERAZIONI ECG
Modesti incrementi, senza un franco allungamento
del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari
(torsione di punta):
- 6.1 ms per ranolazina 750 mg vs placebo
- 9.2 ms per ranolazina 1000 mg vs placebo
5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316
Valutazione dell’efficacia e della sicurezza
di ranolazina nelle sindromi coronariche
acute senza sopraslivellamento ST.
Studio MERLIN-TIMI 36
Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in
Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36
TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group.
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
MERLIN: componenti dell’endpoint
primario di efficacia
Ranolazina
20
Morti cardiovascolari
o infarto del miocardio
10
HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15)
Log-Rank p=0.87
0
0
180
360
540
Giorni dalla randomizzazione
N. pazienti a rischio
Placebo 3281 2711 1458 335
Ranolazina
3279 2694
1427
316
11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783
Percentuale cumulativa
Percentuale cumulativa
Placebo
Ischemia ricorrente
20
10
HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99)
Log-Rank p=0.03
0
0
180
360
540
Giorni dalla randomizzazione
N. pazienti a rischio
Placebo 3281 2562 1297 296
Ranolazina
3279 2570
1307
295
Mega J, Circulation 2010
RANOLAZINA: Posologia
 Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno
 Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata
a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del
paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima
raccomandata di 750 mg due volte al giorno
 In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri,
nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre
il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio
i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento
RANOLAZINA: Controindicazioni
 Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti
 Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)
 Insufficienza epatica moderata o grave
 Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4
(es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori
della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone,
succo di pompelmo)
 Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina,
disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo)
diversi dall'amiodarone
1) Pazienti con persistenza di angina per il controllo dei sintomi
anginosi in soggetti già trattati con beta-bloccanti
2) Anche nei casi in cui si può supporre l’ischemia anche in
assenza di sintomi tipici (per rivascolarizzazione incompleta,
diagnosi strumentale di ischemia inducibile) o in sottogruppi
in cui i sintomi sono di difficile o non univoca interpretazione
(diabete mellito, donne).
IVABRADINA
Ivabradina
riduzione selettiva della FC
chiuso
aperto
chiuso
RR
Riduzione
selettiva
della FC
0 mV
-40 mV
-70 mV
Ivabradine
IfL’inibizione
inhibition reduces
theIfdiastolic
slope,
thereby lowering
heart
dei canali
controlladepolarization
la FC riducendo
la pendenza
di
rate
depolarizzazione diastolica
Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.
β-bloccanti
Verapamil
Diltiazem
Ivabradina



Contrattilità cardiaca


Ø
Conduzione cardiaca


Ø
Eccitabilità cardiaca

Ø
Ø
Pressione arteriosa


Ø
Frequenza cardiaca
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Azione selettiva sulla FC
The role of heart rate in “cardiovascular
continuum”
Elevated heart rate
Atherosclerosis
+
+
Endothelial dysfunction↑
Oxidative stress↑
Plaque stability↓
Arterial stiffness↑
Chronic heart failure
Oxygen demand↑
Ventricular efficiency ↓
Ventricular relaxation ↓
+
+
Ventricular Arrhytmias
Ischemia
Remodeling
Oxygen consumption↑
Cardiac hypertrophy↑
Duration of diastole↓
Coronary perfusion↓
LVEF ↓ MVO2 ↑
Ventricular Dissincrony
The prognostic value of raised resting heart rate in patient
with stable coronary artery diasease
Data from CASS Registry
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Aumenta il tempo di riempimento diastolico
A parità di riduzione della FC
700
+ 2,5 ore al
giorno
di riempimento
diastolico
450
200
-50
0
100
Tempo sistolico
200
Tempo (ms)
300
Tempo diastolico
400
Ivabradina
atenololo
+ 19
+ 38 msec
Durata diastole
250
%
200
150
100
50
0
salina
•
atenololo ivabradina
Colin P, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Cosa regala ivabradina in aggiunta alla
terapia standard?
 aumenta il tempo di riempimento diastolico
 preserva la contrattilità miocardica e il
rilasciamento ventricolare
 aumenta il flusso coronarico e la riserva
coronarica sotto sforzo
STUDIO INITIATIVE
Efficacia di ivabradina vs atenololo
Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi
Atenololo 100 mg od
better
Ivabradina 7.5 mg bid better
P<0.0001
•Durata totale dell’esercizio
•Tempo all’angina limitante
P<0.0001
•Tempo alla comparsa di
angina
P<0.0001
P<0.0001
•Tempo alle depressione di
1mm tratto ST
P for noninferiority
Treadmill ETT
- 35 sec
0
Equivalence limits
Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
+35 sec
Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I
parametri del test da sforzo in pazienti già
trattati con BB
60
Ivabradina+ atenololo
P<0.001
Placebo + atenololo
50
P<0.001
889 pazienti con
angina stabile
40
P<0.001
30
20
10
0
Durata totale dell’esercizio
*Valutato a valle dell’attività del farmaco
Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548.
Tempo all’angina
limitante
Tempo alla comparsa
di angina
Sottoslivell 1-mm
ST
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
P<0.001
- Angina substudy
Effetti della riduzione della FC con ivabradina
20
15
10
5
0
0
Hospitalization for MI, HR >70
bpm
15
HR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66),
P=0.002
Event rate (%)
Event rate (%)
Primary end point
(rivascolarizzazioni),
HR >70 bpm
30 HR (95% CI), 0.69 (0.47–
25 1.01), P=0.06
10
Placebo
31%
Ivabradine
0.5
1
Years
1.5
2
Placebo
5
0
73%
Ivabradine
0
0.5
1
1.5
2
Years
Fox et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45.
Effect of ivabradine on fatal/nonfatal MI
in patients with stable CAD and LVSD
HR (95% CI), 1.46 (1.11–1.91)
P=0.0066
Event rate (%)
8
Heart rate ≥70 bpm
6
HR (95% CI), 0.64 (0.49–0.84)
P=0.001
Event rate (%)
8
Placebo
6
4
4
2
2
Ivabradine
Heart rate <70 bpm
0
0
0
0.5
1
1.5
2
Years
Overall placebo population (n=5438)
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821.
0
0.5
1
1.5
2
Years
Patients with heart rate ≥70 bpm (n= 5392)
Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Obiettivo
SIGNIFY
Valutare se Ivabradina
riduce la mortalità e gli eventi
cardiovascolari
in pazienti con CAD stabile in ritmo
sinusale, con FC a riposo ≥70 bpm e
senza disfunzione ventricolare (FE> 40%)
Endpoint composito primario
RISULTATO NEUTRO
Ivabradina n=654 (3.03% PY)
Placebo n=611 (2.82% PY)
HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20
Pazienti con eventi(%)
Ivabradina
Placebo
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Numbers at risk
Ivabradine
9550
9297
9077
8611
5570
Placebo
9552
9311
9130
8656
5649
3776
3749
1832
349
1836
365
Considerazioni
Primo: il dosaggio
• Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a
10 mg bid se FC>60 bpm
• 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid,
27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e
22% dei pazienti riceveva 5 mg bid
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
• Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro
studio con ivabradina
Considerazioni
Secondo: uso concomitante di diltiazem,
verapamil o altri inibitori del CYP 3A4
• Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo
diminuiva (non significativo)
Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
• In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o
verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del
CYP 3A4
Conclusioni
alle
dosi
Non va somministrata in concomitanza con
Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Ivabradina va utilizzata
indicate in scheda tecnica
• Nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina cronica stabile, il
trattamento con ivabradina deve essere iniziato solo se la frequenza
cardiaca a riposo del paziente è superiore o uguale a 70 battiti al minuto
(bpm).
• Ivabradina deve essere interrotta se i sintomi dell’angina non migliorano
entro 3 mesi.
• L’uso concomitante di ivabradina con verapamil e/o diltiazem è adesso
controindicato.
• Prima di iniziare il trattamento o quando si considera una titolazione della
dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata frequentemente,
includendo misurazioni ripetute della frequenza cardiaca, un ECG o un
monitoraggio ambulatorio nelle 24 ore.
• Il rischio di sviluppare fibrillazione atriale è più alto nei pazienti trattati
con ivabradina. Si raccomanda un regolare monitoraggio clinico per
l’insorgenza di fibrillazione atriale. Se durante il trattamento compare
fibrillazione atriale, il bilancio tra i benefici e i rischi del proseguimento
del trattamento con ivabradina deve essere attentamente riconsiderato.
Materiale formativo ad esclusivo uso interno
Raccomandazioni
Schema posologico di Ivabradina
nei pazienti con CAD e scompenso cardiaco
Pazienti con CAD
Pazienti con
scompenso cardiaco cronico
LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA
COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA
1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI
ALTERNATIVE?
2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA
3) TERAPIA CONVENZIONALE
4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE
5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?
Ciò che deve essere messo al primo posto nella pratica
medica è il benessere del paziente; e tra tutti i modi possibili
per farlo stare bene dovrebbe essere scelto il meno fastidioso.
- Ippocrate (460-377 a.C.)
Grazie per l’attenzione