STD News 15

ORGANO UFFICIALE DELLA SIMAST, SOCIETÀ INTERDISCIPLINARE PER LO STUDIO DELLE MALATTIE SESSUALMENTE TRASMISSIBILI
N. 15/Agosto 2001
Sped. in A.P. - 45%
comma 20, lettera b, art. 2
Legge 23/12/96 n. 662
Brescia
STD
15
n
e
w
s
Il prof.
Giampiero Carosi
Sommario
1 Editoriale
Forum Infezione
da Papillomavirus
2 Papilloma Virus
e conseguenze cliniche:
entità del problema
Massimo Giuliani
È
oggi impossibile sottostimare l’importanza dell’infezione genitale da papillomavirus
umani (HPV) e delle relative conseguenze cliniche. In questo numero di Forum, dedicato al-
5 HPV e insorgenza
l’HPV appunto, Umberto Tirelli, Massimo Giu-
del cancro
della cervice uterina
liani e Maria Luisa Zerbini illustrano efficace-
Giampiero di Gennaro,
Umberto Tirelli
gnostica di questa infezione. Il quadro che ne
mente la patogenesi, l’epidemiologia e la diaemerge è quello di una assoluta priorità sanita-
8 Applicazioni
ria, di cui soltanto oggi acquisiamo coscienza. Il
della diagnostica virologica
di HPV
tumore della cervice uterina, secondo al mon-
M. Zerbini, S.Venturoli, M. Musiani
Report dai congressi
a pagina 12
“Leading Articles”
a pagina 9
Siti Web a pag. 11
14 Congressi,
corsi di formazione
A proposito di MST a pag 16
Editoriale
Vaccino
per papillomavirus:
l’Italia in un trial
internazionale
do per importanza nel sesso femminile, deve considerarsi una malattia infettiva, trasmessa per via sessuale. L’HPV come il virus dell’epatite B, dunque, entrambe MST
dalle devastanti conseguenze sul versante oncologico. Siamo attualmente nella fase
iniziale della verifica di quale sia l’impatto della vaccinazione per HBV sull’incidenza
dell’epatocarcinoma. Quali sono le speranze che la stessa strada si apra per l’HPV ?
Vaccini diretti verso tipi virali 6 ed 11 di HPV hanno la potenzialità di prevenire o curare la condilomatosi genitale, mentre vaccini aventi come target tipi virali ad elevato
rischio oncogeno sono studiati nell’ambito della prevenzione dei tumori genitali femminili e maschili. La ricerca è in progresso sia sui vaccini profilattici che su quelli terapeutici. I primi sono disegnati per prevenire l’infezione virale attraverso la produzione di una risposta anticorpale protettiva. Un trial in fase III sul vaccino monovalente
Merck Sharpe & Dhome (MSD)contro HPV-16 è in atto in Costa Rica, dopo aver dato ottime dimostrazioni di immunogenicità e tollerabilità.Il trial è condotto su 12.000
donne tra i 18 e 25 anni, prevede un follow-up di 4 anni assumendo come endpoints la
persistenza di HPV-16 e lo sviluppo di lesioni intraepiteliali squamose di alto grado. Il
vaccino quadrivalente della stessa MSD sta per entrare in fase III in un trial multinazionale di cui sotto si parla in dettaglio.D’altra parte i vaccini terapeutici mirano a potenziare la risposta immunitaria, prevalentemente cellulo mediata, dell’ospite infettato da HPV, allo scopo di favorire la clearance virale e la soppressione delle manife-
Forum infezione
da Papillomavirus
Massimo Giuliani
Reparto AIDS e Malattie Sessualmente Trasmesse
Istituto Superiore di Sanità
Papilloma Virus
e conseguenze cliniche:
entità del problema
Introduzione
Se fino a qualche decennio fa si riteneva che le verruche
plantari, quelle delle mani o i condilomi acuminati fossero determinati da una differente localizzazione anatomica di un’infezione causata da un unico virus, oggi
con il recente avvento delle tecniche di diagnosi biomolecolare si è accertata l’associazione tra differenti
sottotipi di Human Papilloma Virus (HPV) e le diverse
espressioni cliniche dell’infezione.
Degli oltre 100 sottotipi conosciuti di HPV sono circa 35
quelli che infettano elettivamente le aree cutaneo-mucose del tratto genitale, e tra questi, gli HPV 6 e 11 sono
quelli associati, in oltre il 90% dei casi, allo sviluppo dei
condilomi acuminati (1,2).
I condilomi acuminati rappresentano la quasi totalità del ristretto gruppo delle espressioni cliniche dell’infezione da HPV (Tab.1) che costituiscono solo una piccola parte dell’ampio spettro di questa infezione. Si calcola che solo il 10-15% degli individui con una nuova infezione presenti segni e sintomi clinicamente rilevabili (3) e che questi costituiscano
tuttavia poco più dell’1% della prevalenza totale dell’infezione (4).
Questo perché la stragrande maggioranza delle
espressioni del virus HPV sono asintomatiche, determinano solo effetti citopatici e lesioni di diverso grado
a carico delle mucose genitali e dell’epitelio cervicale,
e nella quasi totalità dei casi tendono a regredire spontaneamente in assenza di terapia (5). Per questo motivo molti individui senza segni clinici nè microscopici e
negativi ai test bio-molecolari, esprimono tuttavia anticorpi sierici anti-HPV a riprova di una pregressa infezione (6,7).
Come era già noto ai Romani (8), l’infezione da HPV si
trasmette prevalentemente per via sessuale visto che la
si evidenzia nella maggioranza dei casi in giovani du-
Editoriale
ra specialistica sulle Infezioni Sessual-
Vaccino per papillomavirus:
l’Italia in un trial internazionale
mente Trasmesse, lo scarno impegno
Segue da pag. 1
nella ricerca di base in questo settore,
ed anche la ridotta intraprendenza delle filiali nazionali di industrie farmaceutiche multinazionali, hanno fino ad
stazioni cliniche dell’infezione. Un vac-
oggi mantenuto l’Italia ai margini della
cino proteico derivato dalla fusione
ricerca clinica sui vaccini per HPV. Sa-
delle oncoproteine virali L2 ed E7 di
lutiamo quindi con piacere l’iniziativa
HPV 6, prodotto dalla Cantab Phar-
di MSD, che ha deciso di includere al-
maceuticals, determina una spiccata
cuni centri italiani nel trial multinazio-
risposta cellulare di linfocitiT,e trials cli-
nale sul vaccino HPV. Si tratta di un
nici sulla cura della condilomatosi sono
trial di fase III sul vaccino profilattico
in corso.La StressGen,la Zycos e l’NIH
quadrivalente verso HPV 6-11-16-18,
negli Usa sono tutti impegnati in trials
condotto su oltre 6.000 donne negli
di fase 2 su HPV 16, associato o meno
USA ed in Europa.I dati preliminari di-
ad HPV 18, per la prevenzione del car-
mostrano che il vaccino è immunoge-
cinoma della cervice uterina.
nico a bassissime dosi, ed evidenziano
La mancanza o le carenze di una cultu-
l’assenza di interferenze, rispetto al
2
vaccino monovalente,sulla media geometrica dei titoli anticorpali indotti.Gli
endpoints dello studio sono la prevenzione della displasia e del tumore cervicale da una parte, e della condilomatori genitale dall’altra. Lo studio, coordinato dal Prof. De Palo, dovrebbe iniziare nei primi mesi del 2002 e vedrà
coinvolti centri clinici a Milano,Brescia,
Roma e Napoli. È un’occasione che il
nostro paese meritava e,ne siamo certi,potrà contribuire anche alla crescita
culturale, non solo degli operatori impegnati nella lotta alle MST ma anche
della popolazione e, in particolare, dei
giovani che si affacciano alla sessualità.
Giampiero Carosi e Alberto Matteelli
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali,
Università di Brescia
Tabella 1 - Tipologia, manifestazioni cliniche genitali e isolamento di differenti sottotipi HPV.
Tipologia
Manifestazione clinica
Sottotipo HPV
Forme discrete, localizzate/diffuse
Forme giganti
Condilomi acuminati
Condilomatosi gigante ano-vulvare
6, 11, 42-44, 54
Forme piatte non vegetanti
Forme sub-cliniche
Condilomatosi piatta della cervice
Displasia cervicale
6, 11, 16, 18, 30, 31,
33-35, 39, 40, 42, 43, 51, 52, 55, 56, 57-59, 61, 62, 64, 67-70
Forme pseudotumorali
Malattia di Buschke-Lowenstein
6, 11, 42-44, 54
Forme papulose
Papulosi Bowenoide
16, 34, 37, 42
Forme tumorali
Carcinoma ano-genitale
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 66, 68
rante i primi anni di attività sessuale (9,10), e non la si
riscontra solitamente prima del coitarca (11,12). Altre
evidenze che ne fanno una malattia sessualmente trasmessa (MST) sono rappresentate dai siti infettati (prevalentemente mucose e epidermide degli organi genitali); che è spesso associata ad altre MST nello stesso individuo; che è riscontrabile nel 30-60% dei partner sessuali di soggetti infetti; che partner sessuali infetti mostrano una concordanza tra sottotipi virali isolati (13).
Epidemiologia delle manifestazioni cliniche di HPV
Negli ultimi decenni le visite specialistiche per condilomi acuminati sono state descritte in continua e rapida
ascesa in tutto il mondo occidentale. Attualmente nei
paesi industrializzati la condilomatosi genito-anale rappresenta la patologia a trasmissione sessuale virale più
diagnosticata, con prevalenze tre volte più elevate di
quella dell’herpes genitale, e incidenze più elevate nella popolazione maschile tra i 15 e i 25 anni.
Negli Stati Uniti la frequenza delle visite per condilomi
acuminati supera ampiamente quella per herpes genitale e il numero delle prime visite, considerabili una misura indiretta dell’incidenza, sono aumentate nel periodo 1966-1989 di circa 9 volte passando da 54.000 a circa
500.000, con una maggioranza dei casi registrata tra i
giovani tra i 20 e i 24 anni (14). Si calcola oggi che negli
USA tra il 20 e il 50% delle giovani donne sessualmente
attive abbia contratto l’infezione da HPV, con un totale
di non meno di 20 milioni di americani infetti e un’incidenza che raggiunge i 5 milioni e mezzo di casi ogni anno (15).
Tuttavia a causa del mancato inserimento della condilomatosi genitale nella quasi totalità dei sistemi occidentali di Sorveglianza delle MST, pochi sono i dati
standardizzati oggi disponibili su larga scala. In Europa
dati disponibili da Sistemi sentinella MST che includano i condilomi sono disponibili solo da Inghilterra, Italia e Finlandia (STD Network di Helsinki) (16).
Uno studio condotto in collaborazione tra 17 paesi europei e che ha raccolto dal 1990 al 1996 dati standardizzati sulle MST da una rete di strutture venereologiche
pubbliche, ha mostrato che i condilomi genito-anali risultano in Europa la MST più diagnosticata, con un numero di casi segnalati nel periodo che ammontavano a
circa un terzo del totale (n= 48.301 31,6%) (17).
In Inghilterra i condilomi rappresentano la MST più diffusa dopo le infezioni non gonococciche-non clamidiali, con un aumento dei casi registrato fin dagli inizi degli anni ‘70. L’incidenza è passata dai 110 casi per
100.000 abitanti del 1981 a 270 per 100.000 nel 1990 con
un aumento percentuale del 130% nei maschi e del
190% nelle femmine (18). Solo tra il 1995 e il 1999 tale
aumento è stato del 20% e nel 1999 i casi segnalati dalle “STD clinics” di primo episodio di condilomatosi genitale sono stati 72.233 (19).
In Italia dati sull’epidemiologia della condilomatosi genitale sono disponibili dal 1991, anno di avvio del Sistema di Sorveglianza delle MST dell’Istituto Superiore di
Sanità.
Dai dati del Sistema italiano i condilomi genito-anali risultano la MST più diffusa nel nostro paese con una proporzione che sfiora il 30% del totale dei casi riportati
ogni anno (20).
Dal gennaio 1991 al dicembre 1998 sono stati segnalati
al Sistema 17.190 nuovi casi di condilomatosi genitale,
con un leggera flessione del numero dei casi annuali
proporzionale tuttavia a quella dei casi totali. Nel periodo di osservazione sono stati ogni anno segnalati media-
3
Forum infezione
da Papillomavirus
mente tra i 3000 e i 1500 casi.
Secondo i dati del sistema italiano il paziente affetto da
condilomi genitali visitato nei
centri pubblici del nostro
paese, ha un’età media di 30 anni, ed è tre volte su quattro un uomo (73%). In circa il 90% dei casi è un paziente che ha acquisito l’infezione da HPV attraverso rapporti eterosessuali e solo nel 9% dei casi riferisce rischi associati, come la tossicodipendenza. È un individuo che
nella metà dei casi ha avuto tra i 2 e i 5 partner e non ha
quasi mai usato il preservativo nei sei mesi precedenti la
diagnosi. Circa il 14% (n=1700) dei pazienti aveva già
contratto all’epoca della diagnosi di condilomi l’infezione da HIV-1 (20).
In Italia come negli altri paesi occidentali i dati sulle diagnosi di condilomi risultano tuttavia indicativi solo di
quanto la diffusione sia vasta, più di quali siano le reali
dimensioni del fenomeno. A rendere impossibile una
quantificazione attendibile contribuiscono sicuramente
la provenienza dei dati da sistemi di rilevazione che non
coprono l’universo dei casi (sistemi di sorveglianza sentinella), e l’ampia dispersione dei pazienti nelle diverse
realtà assistenziali.
Papilloma Virus
e conseguenze cliniche:
entità del problema
Problemi aperti
Ai dubbi sull’entità del fenomeno epidemiologico delle
manifestazioni dell’infezione da HPV si associano alcuni problemi aperti che riguardano altri ambiti dell’infezione, come prevenzione, trattamento e controllo delle
sequele.
L’associazione tra alcuni sottotipi HPV e le neoplasie
cervicali e del tratto genitale, fa della prevenzione dell’esposizione sessuale del virus e dei condilomi acuminati uno dei caposaldi della prevenzione di questi tumori. Soprattutto oggi, in mancanza di strategie vaccinali o profilattiche percorribili a breve contro HPV, e in
mancanza di trattamenti efficaci nella pronta eradicazione dell’infezione.
Purtroppo la prevenzione dell’esposizione è limitata
dalla scarsa conoscenza della storia naturale dell’infezione, dalle caratteristiche di presentazione delle lesioni cliniche e sub-cliniche, dai tempi di latenza delle manifestazioni e dagli elevati tassi di recidiva anche dopo
trattamento. Questi nodi conoscitivi non consentono di
elaborare indicazioni di prevenzione adeguate e facilmente percorribili dai pazienti. E lo stesso counseling
dei pazienti non è organico nei contenuti come quello
definito per le altre MST con dubbi ancora presenti sulle strategie comportamentali di prevenzione dell’espo-
4
sizione, sui tempi di ripresa dei rapporti non protetti dopo trattamento, su quali pratiche o metodi di barriera
utilizzare ricordando che lo stesso preservativo è meno
efficace nel prevenire l’infezione da HPV che le altre
MST. Tanto che lo stesso CDC ha pronta una revisione
della sezione dedicata al Counseling HPV nella edizione 2002 delle linee guida MST.
Anche gli studi controllati randomizzati per valutare
l’efficacia immunoterapeutica o profilattica di vaccini
contro i PV umani, tardano a fornire dati rassicuranti.
Soprattutto quelli basati sulla utilizzazione di particelle
virali capsidiche e su oncoproteine di HPV 16 (E6 e E7),
molti dei quali risultano tuttora in fase di conduzione o
completamento (21,22).
Non ultimo tra i problemi che affligono oggi il controllo
di HPV è che tutti i tipi di trattamento oggi disponibili
mostrano tassi di risposta non ottimali (tra il 50-75%),
non conducono ad una eradicazione dell’infezione e sono associati ad alti tassi di recidiva. Nuovi farmaci autosomministrabili e modificatori della risposta immune
mediante produzione di una serie di citochine sembrano diminuire il tasso delle recidive ma mantengono proporzioni di guarigione simili a quelle delle altre terapie
(23). Se si considera inoltre che la maggioranza dei casi di condilomatosi non è associata a sintomi soggettivi
sgradevoli come dolore, bruciore, prurito, essudazione
o sanguinamento e che il ricorso al trattamento è spesso determinato più da ragioni estetiche o di imbarazzo
nella relazione sessuale che dal riconoscimento di una
infezione, appare chiaro come questo possa contribuire ad un aumento dei tempi di infettività del paziente e
della probabilità di trasmissione dell’infezione.
Molto ancora deve essere quindi fatto per il controllo efficace di questa infezione. Storia naturale di HPV, vaccini, trattamenti eradicanti e adeguata educazione della
popolazione, sono i temi più scottanti sui quali la ricerca dovrà continuare a misurarsi nel recente prossimo
futuro, magari anche con studi made in Italy o a partecipazione italiana.
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HPV e insorgenza
del cancro
della cervice uterina
I
l cancro delle cervice uterina rappresenta un problema sanitario di drammatico impatto: globalmente è la
seconda più comune forma di neoplasia nel sesso
femminile in termini di incidenza e mortalità per cancro.
L’associazione tra cancro della cervice e comportamenti sessuali caratterizzati da elevata promiscuità è ormai
stabilita. Negli ultimi 15 anni una vasta serie di analisi
epidemiologiche e molecolari ha provvisto l’evidenza
che i papilomavirus umani sono gli agenti causali del
cancro della cervice e delle relative lesioni precancerose. L’interazione tra fattori virali e meccanismi di difesa
dell’ospite può influenzare il decorso dell’infezione da
HPV, determinandosi più frequentemente un’infezione
autolimitantesi; in una minoranza di casi all’ingresso
delle particelle virali nello strato germinativo dell’epitelio cervicale segue integrazione nei nuclei delle cellule
basali che favorisce la persistenza dell’infezione. Nelle
donne l’infezione genitale da HPV si diffonde all’intero
epitelio anogenitale: tuttavia l’incidenza del cancro della
cervice è superiore rispetto al cancro della vulva, della
vagina o dell’ano, probabilmente a causa delle peculiari
caratteristiche anatomiche, fisiologiche ed istologiche
dell’epitelio cervicale. I processi di replicazione virale,
con produzione di virioni completi, determinano fenomeni di proliferazione epiteliale, con sviluppo di lesioni
tipiche dell’infezione da HPV, quali l’acantosi, la paracheratosi e l’ipercheratosi. Tali alterazioni sono alla base
della formazione delle lesioni epiteliali benigne (displasie/papillomatosi).Con il termine di CIN (neoplasia
intraepiteliale cervicale) è stato designato l’intero spettro di lesioni cervicali, caratterizzato da un continuum di
alterazioni che vanno dalla CIN 1 (displasia lieve) alla
CIN 2 (displasia moderata) alla CIN 3, che include la
displasia severa ed il carcinoma in situ. La nomenclatura citologica delle lesioni cervicali è rimasta a lungo
confusa, determinando problemi di confrontabilità dei
risultati degli studi scientifici e delle procedure diagnostiche e cliniche. È stato pertanto proposto un sistema
5
Forum infezione
da Papillomavirus
revisionato di nomenclatura,
conosciuto come “The Bethesda System”, che ha introdotto i termini di lesione intraepiteliale a basso grado (LSIL),
che include la CIN 1, la coilocitosi e le lesioni condilomatose, e di lesione intraepiteliale ad alto grado (HSIL),
che include le lesioni CIN 2-3 ed il carcinoma in situ. Nel
corso della storia naturale dell’infezione da HPV regressioni spontanee delle lesioni displastiche (CIN 1 e 2)
sono state riportate nell’80% delle donne di età inferiore a 35 anni ed in circa il 40% delle donne in età avanzata (1): nei casi di progressione delle lesioni intraepiteliali, è stato stimato che occorrono 4-5 anni per la transizione da displasia lieve a displasia severa, 9-10 anni per
la transizione da CIN 3 a carcinoma subclinico ed altri 5
anni per la progressione a forme di carcinoma cervicale
invasivo (2). Una serie di evidenze epidemiologiche
correlano l’infezione da HPV al carcinoma della cervice
uterina. Studi condotti con tecniche molecolari su numerose serie riportate di lesioni intraepiteliali e carcinoma
cervicale riportano tassi di prevalenza dell’infezione da
HPV che superano il 90%: i tipi virali ad alto rischio più
comunemente riscontrati sono rappresentati da HPV 16
(54%), HPV 18 (14%), HPV 45 (9%) ed HPV 31 (6%)
(2).HPV 16 è il genotipo virale più comunemente riscontrato nei carcinomi squamocellulari, mentre HPV 18
predomina negli adenocarcinomi. Una serie di studi
caso/controllo, condotti con tecniche di biologia molecolare in donne con carcinoma cervicale, hanno rilevato che l’associazione tra HPV e cancro della cervice è
forte e consistente, con odds ratio superiori a 50; in alcune aree geografiche la frazione di carcinoma cervicale
attribuibile ad HPV raggiunge il 95% (1); nell’insieme i
risultati degli studi epidemiologici soddisfano i criteri di
causalità proposti dallo IARC (3): Secondo le più recenti
stime 327.000 casi incidenti/anno di carcinoma invasivo
della cervice sono attribuibili all’infezione da HPV (4),
con un rapporto di 6:1 tra paesi in via di sviluppo e
mondo occidentale. Rimane da definire il ruolo che
eventuali cofattori rivestono nella progressione neoplasica: gli studi stanno indagando il ruolo di fattori genetici legati all’ospite, di fattori ormonali endogeni od esogeni (terapia ormonale contraccettiva), di fattori “comportamentali (fumo, dieta, promiscuità sessuale con concomitanti altre infezioni a trasmissione sessuale).
Numerosi studi sperimentali hanno contribuito a chiarire i meccanismi di cancerogenesi. I tipi virali ad alto rischio hanno capacità di trasformare ed immortalizzare
cellule umane infette in vitro. La caratterizzazione del
HPV e insorgenza
del cancro
della cervice uterina
6
genoma virale ha permesso l’identificazione delle oncoproteine virali E6 ed E7, codificate dai geni E6 ed E7 di
HPV. Il potenziale oncogeno della proteina E7 è legato
all’interazione con il gene oncosoppressore RB (retinoblastoma): la capacità di legame della proteina E7 con
RB è significativamente più elevata per i tipi virali ad alto rischio. Il gene RB ha un ruolo determinante nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare,
bloccando il ciclo replicativo cellulare nella fase G1: RB
svolge controllo negativo sul fattore di trascrizione E2-F,
fattore chiave nella regolazione dei segnali necessari alla divisione cellulare. La proteina RB, in forma funzionale ipofosforilata, interagisce con E2-F e previene l’ingresso delle cellule nel ciclo replicativo; l’effetto del legame dell’oncoproteina E7 con RB, o della fosforilazione
di RB mediata da una chinasi ciclino-dipendente E7-associata, si traduce nella perdita di funzione di RB. L’espressione di E7 pertanto determina un segnale proliferativo che impedisce l’uscita delle cellule infette dal ciclo replicativo (5). L’evidenza del ruolo oncogeno della
proteina E6 nasce da studi sperimentali che hanno evidenziato l’interferenza con il prodotto del gene TP53.
TP53 è stato definito come “il guardiano del genoma”, in
quanto previene la replicazione di cellule con danni cromosomici ed elimina dal ciclo cellulare le cellule con alterazioni degli oncogeni, mantenendo la stabilità del genoma. La proteina E6 determina degradazione di TP53
attraverso un pathway che coinvolge la proteina ubiquitina; il risultato si traduce nella perdita funzionale di
TP53, con conseguente inibizione dei meccanismi di
apoptosi (5). Sono allo studio altri meccanismi attraverso i quali la proteina E6 favorisce i processi di cancerogenesi, quali l’attivazione dell’enzima telomerasi, coinvolto nel ciclo cellulare.
Le neoplasie genitali HPV-correlate sono più frequenti
nei soggetti immunocompromessi, quali i pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive per trapianto d’organo. L’elevata prevalenza riportata nei soggetti con infezione da HIV non deve sorprendere. In uno studio condotto con P.C.R., sequenze di HPV-DNA sono state riscontrate nel 60% dei campionamenti cervicali di donne sieropositive, in confronto al 36% dei controlli sieronegativi (6). Un recente studio prospettico di coorte ha
determinato che le donne HIV-sieropositive hanno un alto tasso di infezione persistente con i genotipi ad alto rischio oncogeno (7). Inoltre altri studi hanno evidenziato
elevata disseminazione virale di HPV, con elevata carica
virale nei lavaggi cervico-vaginali (8). L’infezione persistente da HPV giustifica l’elevata frequenza delle lesioni
intraepiteliali riportate nelle donne HIV-sieropositive.
Studi di coorte e studi caso-controllo hanno indicato una
prevalenza di CIN variabile dal 20 al 42% nelle donne
sieropositive, con rischio calcolato 4,9 volte maggiore rispetto ai controllo sieronegativi, e più elevato in condizioni avanzate di deficit immunitario (CD4<200/mmc)
(9). Le lesioni cervicali epiteliali sono caratterizzate da
outcome sfavorevole nei soggetti sieropositivi. Regressioni spontanee delle lesioni a basso grado sono rare,
mentre le lesioni ad alto grado sono caratterizzate da rapida progressione e da risposte non soddisfacenti al trattamento. Ricorrenze della CIN sono state riportate fino al
60% dei casi dopo terapie standard chirurgiche, particolarmente nelle pazienti con CD4<200/mmc (10). L’incidenza riportata del carcinoma cervicale nelle donne sieropositive è di 900/100.000 secondo i dati dei CDC, significativamente più elevata rispetto alla popolazione
generale. Il carcinoma cervicale nelle donne HIV-sieropositive tende a presentarsi in forma avanzata, spesso
già in fase metastatica: il decorso clinico è rapidamente
progressivo, con basse percentuali di risposta alle terapie ed alti tassi di ricorrenza. Le donne sieropositive per
HIV hanno inoltre un’elevata prevalenza di lesioni multifocali genitali HPV-correlate: lesioni intraepiteliali vaginali (VAIN) e vulvari (VIN) sono riportate con una prevalenza fino a 27 volte superiore rispetto ai controllo sieronegativi (8). L’impatto dell’HAART sulla storia naturale dell’infezione da HPV e sull’andamento clinico delle
lesioni squamose intraepiteliali rimane da definire: da
un lato la riconstituzione legata all’HAART potrebbe favorire risposte immunitarie specifiche anti-HPV e determinare la regressione delle lesioni intraepiteliali; d’altro
lato l’aumentata sopravvivenza dei soggetti sieropositivi,
in assenza di risposte immuni anti-HPV, potrebbe permettere progressione delle lesioni intraepiteliali ed aumento dell’incidenza di carcinoma invasivo. Un recente
studio di coorte prospettico italiano ha evidenziato un incremento dell’incidenza di carcinoma invasivo della cervice negli anni successivi all’introduzione dell’HAART
(11).Ciò probabilmente potrebbe essere correlato all’aumento di sopravvivenza legato all’HAART ed alla conseguente riduzione delle altre patologie opportunistiche
diagnostiche di AIDS. Studi prospettici con numero maggiore di pazienti e prolungato periodo di osservazione
sono pertanto necessari per poter definire l’impatto dell’HAART sull’incidenza e sulla storia naturale delle neoplasie HPV-correlate nelle donne HIV-sieropositive.
Notevole interesse assume lo studio delle neoplasie HPVcorrelate nel sesso maschile. È stata riportata un’incidenza di carcinoma anale di 35/100.000 nei soggetti
omosessuali sieronegativi per HIV, significativamente
superiore all’incidenza di carcinoma cervicale osservata nelle donne della popolazione generale; l’incidenza di
carcinoma anale nei soggetti omosessuali HIV-sieropositivi è stata stimata essere due volte maggiore rispetto a
quella riportata nei soggetti omosessuali sieronegativi
(11). Infezione anale da HPV è stata riportata in oltre il
90% dei soggetti HIV-sieropositivi omosessuali. Tali dati
supportano l’impiego di metodiche di screening con citologia anale nei soggetti omosessuali, sieropositivi e/o
sieronegativi per HIV. I pazienti con lesioni intraepiteliali anali dovrebbero essere sottoposti a tempestivo trattamento per ridurre la progressione verso forme invasive
di carcinoma anale.
Dal punto di vista biologico l’infezione da HIV appare alterare la storia naturale dell’oncogenesi HPV-associata a
livello molecolare. Meccanismi sperimentali hanno evidenziato che la proteina Tat di HIV può aumentare l’espressione delle oncoproteine E6 ed E7 di HPV. HIV può
inoltre, in modelli in vitro, stimolare la motilità dei cheratinociti trasformati da HPV 16 e potenziare la loro abilità di attraversare membrane basali artificiali (12). L’operatività in vivo di questo meccanismo potrebbe in parte contribuire a spiegare la progressione delle lesioni intraepiteliali che si osserva comunemente nella coinfezione HIV-HPV.
Bibliografia
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7
Forum infezione
da Papillomavirus
M.Zerbini, S.Venturoli, M.Musiani
Dipartimento di Medicina Clinica Specialistica e Sperimentale,
Sezione di Microbiologia, Università di Bologna
Applicazioni
della diagnostica
virologica di HPV
L’
infezione persistente da papilloma virus umani
(HPV), appartenenti a genotipi ad alto rischio
oncogeno, è attualmente considerata il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice
uterina (1, 2).
Sebbene le infezioni da HPV siano molto comuni nelle
giovani donne, nelle quali la prevalenza è stata stimata
essere il 30-50%, la persistenza dell’infezione da HPV,
sia a basso rischio, sia ad alto rischio oncogeno, per più
di un anno è una osservazione infrequente (3,4). L’alto
tasso di positività e perlopiù la breve durata delle infezioni autolimitanti, che si risolvono senza manifestazioni cliniche apparenti, hanno limitato a tutt’oggi l’implementazione dei programmi di screening basati sulla ricerca e tipizzazione del DNA di HPV.
È tuttavia documentato che infezioni persistenti da HPV
ad alto rischio sono associate ad un maggior rischio relativo di sviluppo di lesioni intraepiteliali squamose
(SIL) e SIL di basso grado, associate prevalentemente
ad HPV ad alto rischio oncogeno, progrediscono a SIL di
alto grado e carcinomi.
Poiché la sensibilità dell’esame citologico (Pap test) per
la ricerca di lesioni di alto grado è, in condizioni ottimali, dello 80-85%, studi recenti suggeriscono che lo screening per la ricerca del DNA di HPV in associazione con
il Pap test possa ridurre il tasso di falsi negativi, cioè di
pazienti con citologia normale e neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN) di alto grado (3, 4, 5). Inoltre il test
per l’HPV si è dimostrato utile nel follow up sia di pazienti con diagnosi citologica di ASCUS-AGUS, sia con
risultati discordanti nella citologia e nella colposcopia,
o nel follow-up di pazienti sottoposte ad asportazione
della lesione.
Gli studi clinici sono stati compiuti, in gran parte, me-
8
diante saggi molecolari che si basano sull’amplificazione di sequenze geniche di HPV e sulla tipizzazione genotipica mediante enzimi di restrizione o saggi di ibridazione con sonde tipo-specifiche (PCR-ELISA). Inoltre
sono stati mesi a punto e commercializzati recentemente saggi di ibridazione con amplificazione del segnale
chemiluminescente (Hybrid Capture, Digene). Il test
Hybrid Capture II (HC II) è un saggio di ibridazione che
utilizza pool di sonde in grado di riconoscere 13 HPV ad
alto rischio e 5 HPV a basso rischio, senza tuttavia tipizzare singolarmente il genotipo presente nel campione
in esame. Abbiamo valutato nel nostro laboratorio l’utilizzo del test HC II e di un saggio commerciale di PCRELISA (HPV typing E6 E7, Geno-Kit HPV E6 E7, Amplimedical SpA-Divisione Bioline) per la tipizzazione di di-
COMMENTO
(a cura di Anna Beltrame, Clinica di Malattie Infettive e
Tropicali-Università di Brescia):
IL CARCINOMA INVASIVO DELLA CERVICE UTERINA (ICC), RARA
COMPLICAZIONE DELL’INFEZIONE CERVICALE DA HPV AD ELEVATO
RICHIO ONCOGENO (HRHPV), É LA QUINTA CAUSA DI TUMORE A
LIVELLO MONDIALE, SECONDO NELLA DONNA SOLO AL TUMORE
DELLA MAMMELLA. IL DIFFUSO UTILIZZO DELLO SCREENING
CITOLOGICO (PAPTEST) VOLTO ALL’IDENTIFICAZIONE PRECOCE DELLE
LESIONI PREINVASIVE HA DETERMINATO NEGLI ULTIMI 50 ANNI UN
DECLINO DEL 70% DELLA MORTALITÀ CAUSATA DA ICC. SI STIMA
CHE SU 50 MILIONI DI PAPTEST ESEGUITI OGNI ANNO NEGLI USA,
PIÙ DEL 5% SIANO RIPORTATI ANORMALI. SEBBENE CI SIA UN
CONSENSO SULLA GESTIONE DELLE LESIONI INTRAEPITELIALI
SQUAMOSE DI ELEVATO GRADO
(HSIL) (COLPOSCOPIA
CON BIOPSIA
IMMEDIATA), NON ESISTE ANCORA UN ALGORITMO GESTIONALE
DELLE LESIONI CHE NON POSSONO ESSERE DEFINITE NE COME
– ASCUS
(CELLULE SQUAMOSE ATIPICHE DI SIGNIFICATO INDETERMINATO).
PRECEDENTI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE IL 20-60% DELLE
ASCUS INVIATE ALLA COLPOSCOPIA SONO RISULTATE CIN; 70%
LESIONI BENIGNE HPV CORRELATE (CIN1) CHE REGREDISCONO
SPONTANEAMENTE NEL TEMPO, 1/1000 TUMORE INVASIVO.
ATTUALMENTE A LIVELLO INTERNAZIONALE VENGONO PROPOSTE 3
STRATEGIE DI ALGORITMO DIAGNOSTICO:
A. COLPOSCOPIA IMMEDIATA: MINORE RISCHIO DI PERDITA
PRENEOPLASTICHE NE COME ESPRESSIONE BENIGNA
DELLE PAZIENTI E DI NON DIAGNOSTICARE LA NEOPLASIA
PREINVASIVA O INVASIVA, PERMETTENDO IN CASO DI POSITIVITÀ
L’ESECUZIONE DI BIOPSIE MIRATE.TALE APPROCCIO É TUTTAVIA
GRAVATO DALL’ECCESSIVO CARICO DI LAVORO DEI SERVIZI DI
COLPOSCOPIA E DAI RELATIVI COSTI.
B. COMBINAZIONE
DELL’ESAME CITOLOGICO E DELLA
RICERCA DI INFEZIONE DA
DONNE
HPV
HPV: CON
QUESTO APPROCCIO LE
NEGATIVE O CON INFEZIONE DA
HPV A
BASSO
L
A
E A D I N G
RT I C L E S
Journal of the National Cancer
Institute 2001; 93:293-299
CONFRONTO DI TRE STRATEGIE PER LA GESTIONE DI PAZIENTI CON DIAGNOSI DI ASCUS: RISULTATI PRELIMINARI DI UN
e della positività di HRHPV mediante Hybrid Capture 2tm (HC2),
braccio C = colposcopia successiva a nuovo risultato citologico.
Questo articolo riassume i risultati ottenuti su 3488 donne con
riferita diagnosi citologica di ASCUS.
TRIAL RANDOMIZZATO
Diane Solomon, Mark Schiffman, Robert Tarone
Risultati: Tra le donne con diagnosi di ASCUS la prevalenza di CIN3
confermata istologicamente era del 5.1%. La sensibilità per identificare
CIN3 mediante HC2 (braccio B) era del 96.3% (95% CI=91.6%98.8%) con il 56.1% delle donne inviate alla colposcopia. La sensibilità
dell’esame citologico (braccio C) variava a seconda della soglia
considerata positiva: soglia = HSIL, sensibilità del 44.1% (95%
CI=35.6%-52.9%) con il 6.9% delle donne inviate alla colposcopia;
soglia = ASCUS, sensibilità del 85.3% (95% CI=78.2%-90.8%) con il
58.6% delle donne inviate alla colposcopia.
Introduzione: Più di 2 milioni di donne ogni anno in USA ricevono
una diagnosi citologica di ASCUS. È necessaria una strategia efficace
che si avvalga di algoritmi per l’identificazione di quella minoranza di
donne con malattia cervicale clinicamente significativa, evitando
tuttavia il follow up eccessivo delle donne a basso rischio neoplastico.
Metodi: ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS) é un trial randomizzato
multicentrico diretto a comparare la sensibilità e specificità delle
seguenti 3 strategie dirette all’identificazione della Neoplasia
Intraepiteliale Cervicale di elevato grado (CIN3): braccio A =
colposcopia immediata (considerata la metodica di referenza), braccio
B = colposcopia successiva alla combinazione del risultato citologico
(LRHPV) SONO SEGUITE IN FOLLOW UP (ESAME
6 MESI), MENTRE LE DONNE CON INFEZIONE DA
INVIATE ALLA COLPOSCOPIA. LA NEGATIVITÀ A HRHPV
RICHIO ONCOGENO
CITOLOGICO OGNI
HRHPV
SONO
SVANTAGGI SONO TUTTAVIA IMPORTANTI: ELEVATI
COSTI E DIFFICOLTÀ DI GESTIONE DELL’INFEZIONE DA
HRHPV
IN
ASSENZA DI LESIONI COLPOSCOPICHE.
C. RIPETIZIONE
DELL’ESAME CITOLOGICO: PERMETTE LA
REGRESSIONE SPONTANEA DELLE ANORMALITÀ CITOLOGICHE TRANSITORIE,
SEBBENE ESISTA IL RISCHIO DEL RITARDO DIAGNOSTICO DELLA PATOLOGIA
INVASIVA. RIPETUTO OGNI
1-2 ANNI (SINO A 3
4-6
(THINPREPTM) HA UNA SENSIBILITÀ DI CIRCA 15-20% SUPERIORE
PAP TEST DIFFUSAMENTE UTILIZZATO; NELLA PRATICA
RISPETTO AL
QUOTIDIANA LA SENSIBILTÀ CITOLOGICA RISULTERÀ QUINDI INFERIORE.
GLI AUTORI
HA UN ELEVATO VALORE PREDITTIVO NEGATIVO PER LA DIAGNOSI DI
CIN3 (99-100%). GLI
Conclusioni: Il test HC2 per l’identificazione di lesioni neoplastiche
cervicali HRHPVDNA correlate é una valida opzione per la gestione
delle donne con diagnosi di ASCUS. Per l’identificazione di CIN3,
HC2 ha una sensibilità maggiore ed una specificità comparabile a
l’esame citologico ripetuto definente ASCUS.
MESI RICHIEDE INOLTRE UN FOLLOW UP DI
ESAMI CITOLOGICI CONSECUTIVI NORMALI),
CONCLUDONO CHE L’INTRODUZIONE DI
HC2 (CHE
HRHPV) NELL’ALGORITMO DELLA GESTIONE DELLA
ASCUS RIDUCE L’UTILIZZO DELLA COLPOSCOPIA DEL 44%, CON UN
INCREMENTO DEI CASI DI DIAGNOSI DI CIN3/2 (20% VS 11%) E
RIDUZIONE DEI COSTI COMPLESSIVI. L’ECCELLENTE SENSIBILITÀ DI HC2
PER L’IDENTIFICAZIONE DELLE LESIONI CERVICALI PREINVASIVE O INVASIVE
ASSOCIATA AD UNA SODDISFACENTE SPECIFICITÀ, RENDE LA METODICA UN
OTTIMA OPZIONE PER LA GESTIONE ALGORITMICA DI ASCUS. COME
INDIVIDUA SOLO
COMPORTARCI TUTTAVIA DAVANTI AL DISAGIO PSICOLOGICO DI QUEL
CONSEGUENTE PERDITA DELLE PAZIENTI ED AUMENTO DEL CARICO DI
27.8%
LAVORO DEI SERVIZI DI CITOLOGIA.
COLPOSCOPICO NORMALE?
SPONSORIZZATO
DAL
NATIONAL C ANCER INSTITUTE, LO
DI DONNE CON INFEZIONE DA
HRHPV
ED ESAME
STUDIO HA
COMPARATO LA DIVERSA SENSIBILITÀ E SPECIFICITÀ DI QUESTE TRE
DIFFERENTI STRATEGIE (BRACCIO
TABELLA 1
DIMOSTRANO COME
A,B,C). I DATI PRESENTATI NELLA
HYBRID C APTURE 2 HC2 (BRACCIO B)
TM
PRESENTI UNA SENSIBILITÀ SIGNIFICATIVAMENTE MAGGIORE RISPETTO ALLA
TABELLA 1: CONFRONTO TRA HC2 ED ESAME CITOLOGICO
(DIFFERENTE SOGLIA DEFINITA COME RISULTATO POSITIVO, HSIL-LSILASCUS) PER L’IDENTIFICAZIONE ISTOLOGICA DI CIN3 E CIN2.
RIPETIZIONE DELL’ESAME
CITOLOGICO (BRACCIO
C)
(95.9% VS 85%, P<0.05). NEL
BRACCIO B, IL 56.1% DELLE
DONNE VENIVA INVIATO ALLA
COLPOSCOPIA RISPETTO AL
58.6%
DEL BRACCIO
C. LA
PERCENTUALE DI DONNE CON
UN TEST POSITIVO CIN3/2
(VALORE PREDITTIVO POSITIVO)
ERA 19.6% E 16.7% PER IL
BRACCIO B E C,
RISPETTIVAMENTE. È
OBLIGATORIO SOTTOLINEARE
CHE L’ESAME CITOLOGICO
USATO IN QUESTO STUDIO
SENSIBILITÀ
%
INVIATE ALLA
COLPOSCOPIA %
VALORE PREDITTIVO
VALORE PREDITTIVO
POSITIVO
NEGATIVO
96.3
44.1
64.0
85.3
56.1
6.9
26.2
58.6
10.0
37.5
14.3
8.5
99.5
86.5
97.1
97.9
95.9
34.8
59.2
85
56.1
6.9
26.2
58.6
19.6
58.1
25.9
16.7
98.9
92.0
93.6
95.8
CIN3
HC2
HSIL CITOLOGIA
LSIL CITOLOGIA
ASCUS CITOLOGIA
CIN2
HC2
HSIL CITOLOGIA
LSIL CITOLOGIA
ASCUS CITOLOGIA
9
Forum infezione
da Papillomavirus
versi genotipi di HPV ad alto rischio, in paragone con una PCRELISA di riferimento da noi messa
a punto e validata (6). La valutazione metodologica è stata eseguita su
campioni citologici ottenuti nel corso sia di programmi
di screening citologici, sia di follow up di pazienti già
sottoposte a conizzazione o isterectomia. La valutazione clinica della diagnosi virologica è stata eseguita in
relazione ai dati citologici e, quando possibile, istologici dei campioni in esame.
La concordanza del saggio HC II e della PCR-ELISA
commerciale rispetto al saggio di PCR-ELISA di riferimento sono risultati rispettivamente del 94,0 e 94,6%,
la sensibilità è risultata essere del 91,7% per entrambi i
test commerciali e la specificità del 95,4 e del 97,4% rispettivamente. Sembra opportuno osservare che i campioni, in cui la concordanza dei test commerciali rispetto al test di riferimento era più bassa, erano relativi a pazienti con citologia normale osservati nel corso di follow up per conizzazione di lesioni CIN III, mentre la discordanza in campioni con citologia normale osservati
nel corso di screening di routine non era statisticamente significativa. Inoltre la percentuale di positività per il
DNA di HPV era significativamente più alta nel gruppo
“follow up” con citologia normale rispetto al gruppo,
sempre con citologia normale, sottoposto a screening di
routine. Questa osservazione suggerisce una persistenza dell’infezione dopo il trattamento chirurgico e verosimilmente la presenza di una bassa carica virale o di un
numero limitato di cellule esfoliate interessate all’infezione virale, la qualcosa può giustificare la percentuale
di discordanza più elevata osservata nel gruppo di “follow up”. Il test per la ricerca e la tipizzazione del DNA di
HPV è stato quindi raccomandato come strumento per
verificare l’eradicazione della lesione neoplastica e per
predire possibili recidive (5, 7).
La sensibilità del saggio PCR-ELISA di riferimento è risultata superiore a quella osservata nei saggi commerciali, PCR-ELISA ed HC II. Il comportamento dei test tuttavia non differisce nell’identificare campioni positivi
per il DNA di HPV, sia nelle lesioni intraepiteliali di basso grado, sia nelle lesioni di alto grado (LSIL, HSIL). La
percentuale di campioni positivi per il DNA di HPV è risultata correlata alla severità della diagnosi citologica.
(Fig.1).
Sulla base della nostra osservazione, visti i comportamenti sostanzialmente comparabili dei due saggi commerciali, riteniamo che il sistema HCII, per la sua semplicità e praticità di esecuzione possa trovare impiego
Applicazioni
della diagnostica
virologica di HPV
10
Fig. 1
100%
90%
76,1%
80%
70%
60%
50,0%
50%
40%
30%
25,0%
21,3%
20%
10%
0%
Normal (routine)
ASCUS/AGUS
LSIL
HSIL
come test di screening per identificare soggetti positivi
per HPV ad alto rischio, mentre i saggi di PCR-ELISA
possono trovare un impiego preferenziale quando sia
necessaria una tipizzazione specifica tra gli HPV ad alto
rischio.
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@
…Siti Web…
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NIAID. National Institute of Allergy and Infectious Diseases
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Serving HIV/AIDS Education Needs of Health Professionals.
Clinical managenment of the HIV-infected Adult: a manual for
Mild-Level Clinicians
http://www.iusti.org
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Tel: 33147660529
Fax: 33147667470
www
http://www.stdnews.net.
11
Report dai congressi
Conferenza mondiale
ISSTDR / IUSTI
A cura di: Massimo Giuliani,
Alberto Matteelli, Anna Beltrame
Si è svolto quest’anno a Berlino dal
24 al 27 giugno il Congresso
Internazionale sulle MST che ha
visto riunite nell’organizzazione la
International Society for STD
Research (ISSTDR) e la
International Union against
Sexually Transmitted Infections
(IUSTI). La congiunzione delle due
maggiori società internazionali di
MST ha ottenuto un buon risultato
di partecipazione, con la presenza
di poco meno di 1,000 delegati da
36 paesi. Il congresso è stato
caratterizzato da un ricchissimo
programma che ha previsto nei
quattro giorni di lavori, circa 280
comunicazioni orali, 21 Simposi
monotematici, 32 sessioni
scientifiche, 6 Riunioni ufficiali, 2
Workshop e la presentazione di
oltre 460 poster.
Un congresso ricco di contenuti e
di delegati da ogni parte del
mondo, soprattutto da Stati Uniti e
Nord Europa anche in relazione alla
numerosa rappresentanza
anglosassone delle due Società
organizzatrici. In questo contesto,
spiccava l’assenza di rappresentanti
italiani, quattro le persone in tutto,
e solo due i poster italiani nel
programma. Indicatore questo, di
un ristagno persistente di interesse,
nel nostro paese, per questo ambito
di ricerca.
Gli abstract della quasi totalità dei
lavori presentati al Congresso è
stata riunita in un supplemento
dell’ International Journal of STD
& AIDS. Per chi volesse leggerlo il
riferimento completo è il
seguente: Int J STD AIDS 2001; 12
(Suppl 2) 1-214.
12
Berlino, 24 - 27 Giugno 2001
NAATS
Durante il primo giorno largo spazio è stato dato alle nuove tecniche diagnostiche basate
sulla evidenziazione dell’acido nucleico dei patogeni,in gergo Nucleic Acid Amplification Tests (NAATs). Soprattutto dell’ottima sensibilità e specificità di reattivi combinati per la diagnosi da urine di Clamidia e Gonococco.
Sono stati illustrati dati su un loro buono rapporto costi/benefici vista la non-invasività delle
tecniche, l’eliminazione della manualità per la raccolta dei campioni, del risparmio su visita e
materiale monouso rispetto,per esempio al prelievo cervicale,e vista la possibilità di condurre
studi e programmi di screening fuori dagli ambienti sanitari e in popolazioni normalmente difficili da raggiungere (“hard to reach”) e valutare utilizzando le metodiche tradizionali.
HHV-8
Risalto è stato dato all’infezione da HHV-8 e alle sue relazioni causali con le varie forme di
Sarcoma di Kaposi attraverso una lettura magistrale del Prof. Orfanos che ha
sottolineato l’ingresso di questa nuova infezione oncogenica tra le moderne MST.
MODELLI MATEMATICI
Con Roy Anderson,padre dell’approccio matematico alla trasmissione delle MST,sono stati precisati i settori in cui l’utilizzo dei modelli matematici possono grandemente contribuire allo studio e al controllo di queste patologie.
L’interpretazione dell’impatto di interventi di controllo sull’epidemiologia di una patologia. Attenzione al rischio di attribuire impropriamente ad un determinato intervento la naturale onda decrescente di ogni epidemia,soprattutto se non si è precedentemente disegnata la curva attesa dell’andamento in assenza di alcun intervento. Ricordare inoltre che alcuni interventi, pur se altamente efficaci, hanno bisogno di anni per modificare la prevalenza di una
infezione: qui, analisi troppo precoci potrebbero impropriamente bocciare interventi potenzialmente efficaci.
La definizione dell’impatto di vaccini, in particolare dell’HIV. L’effetto sulla popolazione di un
vaccino preventivo per l’HIV è legato molto più alla durata dell’effetto protettivo che all’efficacia. Nozione, questa in controtendenza, se si considera che i trals oggi sono normalmente focalizzati sull’efficacia, e non sulla durata protettiva.
La predizione della selezione delle resistenze farmacologiche in HIV. Le “treatment holidays” non
sono pericolose per la selezione di ceppi resistenti, secondo alcuni modelli interpretativi.
Purché queste non siano attuate nel periodo iniziale di terapia (3-6 mesi) in cui sono indispensabili tassi di aderenza ottimali. L’esigenza di livelli di aderenza inizialmente superiori
all’85% si ricollega ad un argomento di estrema attualità, quello dei rischi dell’introduzione
della terapia antiretrovirale in Africa, dove garantire l’aderenza al trattamento appare molto più complicato che garantire le terapie stesse.
Il tema è apparso ostico alla maggioranza della audience clinica.Tuttavia il messaggio captato è quello dell’esigenza di specialisti del settore che contribuiscano attivamente ai disegni
delle linee di ricerca.
STI DIAGNOSTIC INITIATIVE
RISIQUIMOD EVACCINI PER HSV
La “STI diagnostic initiative”, dell’Organizzazione Mondiale delle Sanità, programma
internazionale per la promozione di nuove
ed appropriate tecnologie diagnostiche applicate alle STI appare alle corde.L’OMS ha
voluto una sessione scientifica sull’argomento nell’ambito del processo di advocacy, della quale si è fatto carico.Tuttavia le
novità sono scarse e non incoraggianti:
I tests rapidi attualmente disponibili hanno
una sensibilità del 60%, con costi non inferiori a 3 US $ per test. Secondo un modello matematico interessante proposto da un
gruppo di Amsterdam, applicato su dati generati in Uganda, i tests rapidi sono competitivi rispetto all’approccio sindromico
solo per valori di sensibilità dei test del 90%
e costi inferiori a 1 US$. La gara sembra
persa in partenza per i tests diagnostici.
L’OMS ha cessato di sponsorizzare studi
per lo sviluppo di nuovi tests, essendo ormai il mercato ricco di nuove metodiche.La
maggior parte dei tests disponibili sono
prodotti negli USA per l’esportazione nei
PVS (senza approvazione dell’FDA). Per
nessuno di questi tests le ditte produttrici
possono o vogliono divulgare le caratteristiche in comparazione con gold standards.
Un modificatore di risposta immunitaria, il Risiquimod, un analogo-simile dell’Imiquimod utilizzato nella terapia topica dei condilomi acuminati,sembra aver dato buoni risultati nella terapia delle lesioni herpetiche e nell’allungamento dei tempi di recidiva.
Buone nuove sul fronte della terapia e dei vaccini per l’Herpes. Buona l’efficacia di un
vaccino contro HSV2 (GlaxoSmithe&Kline) soprattutto nella popolazione femminile.
CLAMIDIA
Walter Stamm ha ricordato in una sessione plenaria come i tests ultrasensibili, che
ormai sono lo standard diagnostico, portino a riconoscere l’importanza e la frequenza delle infezioni ricorrenti. Mancano
ancora, tuttavia, i mezzi per distinguere le
recidive (stesso ceppo) dalle reinfezioni (altro ceppo ma anche stesso ceppo, se acquisito dal partner abituale). La convinzione dell’assenza di resistenze farmacologiche in clamidia è tuttora valida ma, sottolinea Stamm, potrebbe essere legata alla attuale incapacità di dimostrare il fenomeno,
per l’esiguo numero di tests di sensibilità
condotti e la mancanza di sistemi sorveglianza. Nel futuro, ha concluso Stamm, diverrà sempre più palese la necessità di focalizzare lo screening per clamidia anche
sulla popolazione maschile.
LINEE GUIDA
In uscita per fine anno le linee guida MST Europee in un supplemento di International J STD & AIDS. Sarà invece divulgata a novembre via Internet la revisione delle linee guida MST dei CDC, effettuata quest’anno, e nel 2002 dovrebbe comparire in un
supplemento di Clinical Infectious Diseases.
ITALIA DELLA RICERCA MST?:…ASSENTE!
L’assenza della ricerca italiana sulle MST al Congresso Internazionale di Berlino non
deve passare inosservata e deve condurre necessariamente ad una riflessione critica.
Già su queste pagine in occasione del dopo-Congresso ISSTDR 1995 tenutosi a New
Orleans ci eravamo interrogati sui perché la ricerca nel nostro paese in questo settore fosse così poco presente negli appuntamenti internazionali, così poco presente
come in nessun altro ambito di ricerca bio-medica.Avevamo allora concluso con l’auspicio che la ancora neonata SIMAST avrebbe potuto contribuire ad una inversione
di rotta, e avrebbe ricoperto un ruolo importante nello sviluppo e nel coordinamento di progetti e iniziative con le varie e “tra le varie” discipline..
Non crediamo che sia oggi troppo presto o troppo pessimistico dire che ciò non è
ancora accaduto. Era chiaro fin dall’inizio, che l’intento che ha mosso la nascita della
SIMAST era difficile da perseguire in un panorama come quello italiano, fatto di grandi imprese unilaterali.Il riunire i vari contributi specialistici su un tema complesso come le MST e trasformarlo in un cammino comune e sinergico di sviluppo scientifico
poteva allora sembrare idealistico ma ciò che è realistico oggi è che è l’unico intento
percorribile per competere o collaborare con gli altri paesi. O se si preferisce essere
considerati almeno degli interlocutori.
La strada è ormai obbligata. È necessario dare impulso alla promozione dell’interesse scientifico sulle MST da parte delle diverse Società specialistiche, attribuirgli un
adeguato valore di credito formativo, incentivare la proposta di progetti di ricerca
corrente e finalizzata e stages all’estero per i giovani laureati creando spazi di professionalità negli Ospedali, nelle università e negli IRCCS. E fare in modo che tutto questo possa soprattutto confluire nella SIMAST e da questa amplificato attraverso modalità e strategie in buona parte ancora da definire.
Le MST in Italia appaiono ancora,“malgrè tout” un ambito troppo legato ad iniziative
disciplinari di raggio ristretto, che non trova slancio per identificarsi in uno spazio vitale interdisciplinare.Che questo spazio,invece,possa esistere,se ne è avuta prova nei
tre giorni di Congresso, nel lavoro delle spesso nutrite delegazioni dei vari paesi, anche non appartenenti al ristretto mondo occidentale, che sono state capaci di spunti
innovativi, pronti ad arricchire il bagaglio conoscitivo dei partecipanti.
La SIMaST ha molta strada da fare, e con lei tutti coloro che credono nel suo ruolo,
in uno sforzo di onestà intellettuale che riconosca in ognuno la responsabilità di uno
sviluppo obbligato di questa area della ricerca, per il bene dei pazienti, di quanti con
applicazione si dedicano al lavoro assistenziale e non ultima per dare la possibilità all’Italia delle MST di esserci e di rispondere al più presto: Presenteeee!
13
CONGRESSI MST
19th International Papillomavirus
Conference
Florianopolis, 1-7 September 2001, Brazil
Contact information: Eduardo Franco
Tel: 5143986032
E-mail: [email protected]
Web: http://wwwhpv2001.com
2001 Cancer Conference
Atlanta, GA, 4-7 September 2001, USA
Contact information: Laura Shelton or Kathleen Carey
E-mail: [email protected]
Web: http://www.cdc.gov/cancer/conference2001
3rd Conference on Global Strategies
for the Prevention of HIV
Transmission from Mothers to
Infants
Kampala, 9-13 September 2001, Uganda
Contact information: Simon Ségein, Felicissimo &
Associates Inc.
Global Strategies Conference, 205 Viger Avenue West,
Suite 2001
Tel: 514 874-1998
Fax: 514 874-1580
Web: http://www.globalstrategies.org/uganda
International Meeting of the Institute
of Human Virology
Baltimore, MD, 9-14 September 2001
Contact information: Robin Serody
Tel: 4103288674
E-mail: [email protected]
XIII Congreso Panamericano
de Infecciones de Transmission
Sexual (ITS-SIDA)
Mexico, 12-15 September 2001, Mexico
Contact information: Societdad de Cirugia del Hospital
Juares de Mexico, Av. IPN 5160 Col.: Magdalena de Las
Salinas
Tel: 54477611 / 57477630
E-mail: [email protected]
Web: http://www.congresopanamericanoits.com
5th Annual United States Conference
on AIDS
Miami Beach, Fl, 13-16 September 2001
Contact information: Paul Woods
Tel: 2024836622 Ext. 343
Web: http://nmac.org/usca2001/home.htm
4lst Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and
Chemotherapy (ICAAC)
Chicago, Illinois, USA
22-25 September 2001
American Society for Microbiology, 1752 N Street, NW
Washington DC 20036-2804, USA
Tel: +1 202 942 9248
Fax: +1 202 942 9340
E-mail: [email protected]
Website: asmusa.org/mtgsrc/icaac.htm
VII International Conference on
Current Trends in Chronically Evolving
Viral Hepatitis
Florence, 23-25 September 2001
(Palazzo degli Affari), Italy
Contact information: OLIVER S.r.l.Via Panciatichi 40711,
150127 Florence, Italy
Tel: +39 0554368455
Fax: +39 0554368781
E-mail: [email protected]
Web: http://VII-hepa-conf.unifi.it
6th International Congress on AIDS
in Asia and the Pacific (ICAAP)
Melbourne, 5-10 October 2001, Australia
Email: [email protected]
Web: http://www.icaap.conf.au
10th Congress of the European
Academy of Dermatology and
Venerology
Munich - Germany, 10-14 October, 2001
77° Congresso SIGO (Società Italiana
di Ginecologia ed Ostetricia)
42° Congresso A.O.G.O.I.
9° Congresso A.G.U.I.
Biologia e Femminilità
Roma, 21-24 Ottobre 2001
(Palazzo dei Congressi), Italia
Segreteria Organizzativa: ICOFOR SRL Via Luigi Bodio
57, 00191 Roma
Tel: 06 36301798, 06 36300046
Fax: 06 36300105
E-mail: [email protected]
8th European Conference
on Clinical Aspects and treatment
of HiV-infection
Athens, 27-31 October 2001, Greece
Contact information: panos travel, 4 Filellinon Street,
GR-105 57 Athenes, greece
Tel: +3013230380
Fax: +3013245049
E-mail: [email protected]
Gynecological Oncology
Carlsbad, 17-18 November 2001, CA
Contact information: Healther Drew
Tel: (770) 751-7332
Web: http://www.imedex.com
12th International Conference on
AIDS ans STDs in Africa
Ouagadougou - Burkina Faso, 9-13
December 2001, Africa
Contact information: XIIème CISA 2001 – Secrétariat
Exécutif 09 BP 360
Ouagadougou, Burkina Faso
Tel: 226 37 3139/ 226 37 3140
Fax: 226 37 3137
E-mail: [email protected]
Web: http://www.onusidaaoc.org/Fr/CISMA%20annonce2.htm
European Society for Clinical
Virology (ESCV) Winter Meeting
2002
London, UK 7-9 January 2002
Nicole Brink and Jenny Best, Clinical Virology Group
SGM,Veterinary Virology
Website: www.escv.org
Contact Information: Dr. Roseeuw, MD
Laarbeeklaan 101, 1090 Brussels, Belgium
Tel/Fax: 32.2.477.63.57
International EUROGIN Leader
Meeting: Global Challenges and
Opportunities in Cervical Cancer
Prevention
Nice, 12-14 October 2001, France
Fax: 33147667470
E-mail: [email protected]
Web: http://www.eurogin.com/toc.html
XXXI Congresso Nazionale SISMIP
Società Italiana per lo Studio delle
Malattie Infettive e Parassitarie
Brescia, 9-13 settembre 2001, Italia
Sessione SIMAST “le malattie
sessualmente trasmesse”
Lunedì 10 settembre
Segreteria organizzativa: Intermedia Srl
Via Cefalonia 24, 25124 Brescia
Tel: 030.226105
Fax: 030.2420472
E-mail: [email protected]
14
XV Convegno Nazionale AIDS e
Sindromi Correlate
Bari, Italy, 14-16 ottobre 2001
2nd International Meeting on
Antimicrobial Chemotherapy in
Clinical Practice (ACCP)
Portofino, Italy
21-24 October 2001
Piazza Stefano Turr, 5, 20149 Milano, Italy
Tel: +3902 3196951
Fax: +39 02 33604939
E-mail: [email protected]
Società Italiana di Andrologia
XVIII Congresso nazionale
Venezia, 5-8 dicembre 2001
Presidente: R.Tenaglia
Informazioni: Società Italiana di Andrologia
Via Bellotti Bon, 10 - 00197 Roma
Tel./Fax: 06.80691301
E-mail: [email protected]
www.siandrologia.org
Recent advances in the biology and
pathogenesis of primate lentiviruses:
HIV1 protection and control by
vaccination
Breckenridge, Colorado, 15-21 April 2002,
USA
Tel: 18002530685
Fax: 19702621525
Email: [email protected]
Web: http://www.keystone-simposia.org
IV Congresso nazionale Esidog
European Society for Infectious
Diseases in Obstetrics
and Gyneacology
Trieste, 5-7 dicembre 2001
Centro Congressi Stazione Marittima
Segreteria organizzativa: Maria Novella Kravos, Gaia
Tamaro - Key Congressi Srl, Piazza della Borsa, 7 34121 Trieste
Tel. +39 040.362727
Fax +39 040.660353
E-mail: [email protected]
2th International Conference on
Sexual Health Care
Bangkok, 23-28 February 2002,Thailand
Contact information: Siam Care, 12 Healthfield Park
Drive, Chadwell Health, Essex, RM6 4FB
Tel/Fax: 02085998029
E-mail: [email protected]
2002 National STD Prevention
Conference
San Diego, 4-7 March 2002, CA
Contact information: Glenda Vaughn
Tel: 404-639-8260
Email: [email protected]
10th International Congress
on Infectious Diseases 2002
Singapore, 11-14 March 2002
Contact information: International Society for
Infectious Diseases, 181 Longwood Avenue Boston MA
02115 USA
Tel: 6172770551
E-mail: [email protected]
Web: http://www.isid.org
12th European Congress of Clinical
Microbiology and Infectious Diseases
Milan, Italy
24-27 April 2002
21th Annual Scientific Meeting
of the American Society for Virology
Lexington, KT, 20-24 July 2002, USA
Tel: 14144568104
Fax: 14144566566
E-mail: [email protected]
IUMS 2002 Congress: the World
of Microbes
Paris, 28 July -1 August 2002, France
Tel: 0140642000
Fax: 0140642050
E-mail: [email protected]
Web: http://www.IUMS-Pari-2002.com
l2th ECCMID 2002, c/o AKM Congress Service, PO
Box, CH-4005 Basel, Switzerland
Fax: +41 61 686 7788
E-mail: [email protected]
IUSTI - EUROPE 2002
18th Congress on Sexually
Transmitted Infections
Vienna, 12 - 14 September 2002, Austria
Australasian Sexual Health
Conference, 2002
Perth, 29 May - 1 June 2002,Australia
Contact information:Vienna Academy of Postgraduate
Medical Education and Research, Alser Strasse 4, A1090 Vienna, Austria
Tel: (+43/1) 405138313
Fax: (+43/1) 405138323
E-mail: [email protected]
Contact information: Dart Associates
Tel: 61294189396
Fax: 61294189398
E-mail: [email protected]
Web: http://www.acshp.org.au/conference2002
20th World Congress of Dermatology
Paris, 1-5 July 2002, France
Contact information: Société d’Organisation de Congrès
Français & Internationaux
Tel: 33144641515
Fax: 33144641516
E-mail: [email protected]
Web: http://www.derm-wcd-2002.com
14th International Conference
on AIDS
Barcelona, 6-13 July 2002, Spain
Contact information: Conference Program Secretariat,
Edifici Apollo X, balmes, 200 at. 9, 08006 Barcelona,
Spain
Tel: +34932182404/+34932922923
Fax: +34932170188
E-mail: [email protected]
Web: http://www.aids2002.com
12th IUSTI Asian Pacific Congress
on STI, HIV/AIDS
Beijing, 24-27 October 2002, China
Contact information: International Convention
Services, Chinese Medical Association, 42 Dongsi
Xidajie, Beijing 100710, China
Tel: +861065278804
Fax: +861065123754
E-mail: [email protected]
Website: http://www.chinamed.com.cn/iusti
20th International Papillomavirus
Conference
Paris, 4-9 October 2002, France
Contact information: Institute Pasteur
Fax: 0140613405
Web: http://www.pasteur.fr/infosci/conf/hpv2002form.html
IUSTI World General Assembly, 8th
World STD/AIDS Congress
Uruguay, 30 November - 5 December 2003
Corsi di formazione MST
Corso di perfezionamento in Malattie
a Trasmissione Sessuale ed Aids
Brescia, 22-26 ottobre 2001
Ufficialmente riconosciuto quale Modulo Avanzato del Master Europeo
in Salute Internazionale dà diritto a 1,5 crediti ECTS/TropEdEurop
Requisiti di ammissione: Laurea in medicina e chirurgia,
Diploma Universitario in scienze infermieristiche
Programma scientifico:
• Epidemiologia ed impatto sanitario ed economico delle MST
• Controllo e sorveglianza delle MST
• Infezioni da HSV e HPV
• Infezione da HIV e AIDS
• Gravidanza e MST
• Movimenti di popolazioni e rischio di MST
Segreteria scientifica: Dr. Silvio Caligaris, Dr.Alberto Matteelli, Dr.ssa Paola Nasta
Clinica di Malattie Infettive e Tropicali, Università di Brescia
Centro di riferimento regione Lombardia per la prevenzione,
Diagnosi e cura delle Patologia Infettive e Parassitarie di Importazione
P.le Spedali Civili, 1 - 25125 Brescia - Tel 030.3995677/030.394467 - Fax 030.303061
XXI Cours International en Langue
Francaise sur les MST et le SIDA
Parigi, Institute Alfred Fournier
Segreteria organizzativa:
Institute Alfred Fournier
25 Bd Saint Jacques
75680 Paris Cedex 14
Tel: 0033.3.40782600
Fax: 0033.1.45897405
Master Degree in Sexually
Transmitted Diseases
London School of Hygiene and
Tropical Medicine
Segreteria organizzativa:
Dr. Frances Cowan
Department of Sexually Transmitted Diseases
University College London
Mortimer Market Centre - Off Capper street
London WC1E 6AU
Tel: 0044.171.3809660
Fax: 0044.171.3809669
15
✁
SCHEDA DI ADESIONE
SIMAST
SOCIETÀ INTERDISCIPLINARE PER LO STUDIO
DELLE MALATTIE SESSUALMENTE TRASMISSIBILI
Prof./Dott.
Chiedo di essere iscritto alla SIMAST in qualità di Socio Ordinario
.......................................................................
.......................................................................................
Istituto di appartenenza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.......................................................................................
Indirizzo
ISCRIZIONE
..........................................................................
La quota di iscrizione è di Lit. 50.000 da versare con:
A. bonifico bancario c/o Banca Popolare di Brescia,ag. 9 di via Galilei n. 112, c/c 212 intestato a SIMAST - Cod. ABI 5437 - Cod. CAB
11209
oppure con
B. assegno bancario non trasferibile intestato a SIMAST e indirizzato a SIMAST, c/o Clinica di Malattie Infettive di Brescia
.......................................................................................
Tel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
DATA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FIRMA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
INVIARE A: SIMAST - Clinica di Malattie Infettive e Tropicali - P.le Spedali Civili, 1 - 25125 Brescia
A proposito di MST…
Guidelines for the Management of Sexually
Transmitted Infections
WHO/OMS 2001
L’emergenza e la diffusione dell’epidemia dell’infezione da HIV
ha determinato un maggior interesse sulla gestione delle Infezioni Sessualmente Trasmesse (STI). Contemporaneamente, la
crescente emergenza di resistenze ad un elevato numero di
antibiotici ha richiesto un maggior controllo della gestione
terapeutica di queste infezioni. Nel 1991, l’OMS aveva pubblicato delle chiare raccomandazioni per la gestione terapeutica
dei soggetti affetti da STI, inserendo in tale contesto anche il
controllo e la prevenzione dell’infezione da HIV. In seguito ad
un incontro dei maggiori specialisti su tale argomento “Advisor
Group Meeting of Sexually Transmitted Diseases Treatment”, avvenuto nel Maggio 1999, é oggi disponibile l’aggiornamento di
tali raccomandazioni:
Introduzione
Trattamento delle sindromi STI
Trattamento delle specifiche
infezioni STI
Considerazioni sul tipo di trattamento da preferire
Considerazioni pratiche sul case
management
IST nell’adolescente
World Health Organization, Department of HIV/AIDS
20,Avenue Appia CH-1211 Geneva 27 Switzerland
Tel: +41227914645
Fax: +41227914834
E-mail: [email protected]
Web: http://www.who.int/HIV_AIDS/first.html
STD
STD NEWS ORGANO UFFICIALE DELLA SIMAST,
SOCIETÀ INTERDISCIPLINARE PER LO STUDIO DELLE MALATTIE SESSUALMENTE TRASMISSIBILI
Anno 6, N. 15, agosto 2001
Reg.Trib. di Brescia N. 15/1996
del 17/4/96
Direttore responsabile:
Sabrina Smerrieri
Coordinatore scientifico:
Giampiero Carosi
16
Comitato scientifico:
Elvio Alessi, Sergio Cosciani-Cunico,
Marco Cusini, Aldo Di Carlo,Vincenzo
Gentile, Massimo Giuliani, Brunella Guerra,
Enrico Magliano, Giorgio Palù, Mario Peroni,
Eligio Pizzigallo, Mario Soscia, Francesco
Starace, Barbara Suligoi,Antonio Volpi,
Giuliano Zuccati
Redazione:
Alberto Matteelli, Mauro Boldrini,
Anna Beltrame
Editore:
Intermedia srl,
via Cefalonia 24, 25124 Brescia
Tel. 030.226105;Tel/Fax 030.2420472
[email protected]
Impaginazione:
Grafo spa
Stampa:
Officine Grafiche Staged,
San Zeno Naviglio (BS)