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I CONTENUTI DI QUESTO LIBRETTO SONO
A CURA DI:
Philipp SCHUETZ, MD, MPH
Privat Dozent for Endocrinology and Internal Medicine
Medical University Department
Kantonsspital Aarau, Tellstrasse
CH -5001 Aarau, Switzerland
Desideriamo ringraziare il Dr. Schuetz per aver condiviso la sua preziosa conoscenza sull’utilizzo pratico della Procalcitonina in diversi scenari clinici e per l’ impegno profuso nella stesura di questo libretto.
DESIDERIAMO RINGRAZIARE ANCHE:
Prof. Alain GERVAIX
Department of Pediatrics
Geneva University Hospitals (HUG),
Geneva, Switzerland
e
Dr Andreas HOHN
Department of Anaesthesiology, Intensive Care, Palliative Care and
Pain Medicine, BG University Hospital Bergmannsheil, Ruhr-University Bochum, Bochum, Germany
per i loro rispettivi contributi alla stesura dei capitoli sulla terapia
intensiva pediatrica e chirurgica di questo libretto.
Prefazione
In tempi recenti, la Procalcitonina
(PCT) è diventata un biomarcatore
sempre più utilizzato per la gestione
avanzata dei pazienti con infezioni
sistemiche e sepsi.
Pensato come guida pratica,
questo libretto fornisce ai clinici una visione d’insieme della
potenziale utilità e delle limitazioni della PCT per la diagnosi delle
infezioni batteriche, per la differenziazione tra malattie batteriche,
virali e altre patologie e per la valutazione della gravità della
malattia, della prognosi e per l’ausilio alle decisioni cliniche sulla
terapia antibiotica più efficace da attuare.
Questo libretto si propone di informare i clinici su come poter
utilizzare la PCT come biomarcatore in diverse situazioni cliniche.
C APITOLO 1: Questa sezione discute i dati preclinici sulla
regolazione della PCT, le cinetiche nel tempo e i diversi cut-off
in accordo con gli scenari clinici.
C APITOLO 2: Vengono discusse le proprietà diagnostiche e
prognostiche della PCT con esempi da studi di ricerca clinica.
APITOLO 3: Viene illustrato l’uso della PCT per il monitoraggio
C
dei pazienti e per l’orientamento delle decisioni sia riguardo
l’inizio che riguardo la durata della terapia antibiotica in diversi
tipi di infezioni e di scenari clinici.
C APITOLO 4: Una sezione di Domande e Risposte discute
alcuni importanti problemi ancora aperti inerenti l’utilizzo
della PCT.
Philipp SCHUETZ, MD, MPH
1
Introduzione
L’abuso ed il cattivo uso degli
antibiotici sono problemi di grave
entità per il sistema sanitario in termini
di costi per i trattamenti, ma anche per
l’aumentato rischio d’insorgenza di
microrganismi resistenti.
L’insorgere delle resistenze batteriche e il continuo aumento delle infezioni
da C. difficile richiedono sforzi più efficaci per ridurre l’uso non necessario
e prolungato degli antibiotici in caso di infezioni non batteriche e per la
risoluzione di quelle batteriche.
Per raggiungere questo obiettivo, sono urgentemente richiesti strumenti e
biomarcatori diagnostici che permettano una migliore valutazione del
rischio del paziente di contrarre un’infezione e della sua risposta alla terapia
antibiotica.
Un biomarcatore di questo tipo è la Procalcitonina (PCT), che è usato
sempre più nella pratica clinica per una miglior gestione del paziente.
Durante le infezioni batteriche, i livelli ematici di PCT aumentano nel giro di
4-6 ore. Le sue cinetiche poi riflettono la gravità dell’infezione. I livelli di PCT
crollano poi giornalmente del 50% quando l’infezione è sotto controllo ed
il paziente risponde bene alla terapia antibiotica. (1)
Basandosi su questa regolazione e sulle cinetiche, molti studi hanno
documentato l’utilità clinica della PCT in diversi scenari e infezioni cliniche.
È stato dimostrato che la PCT migliora l’identificazione precoce delle sepsi
e la stratificazione del rischio (2). Studi sulle infezioni respiratorie hanno
dimostrato che utilizzare la PCT per monitorare la terapia ha portato ad un
uso più personalizzato degli antibiotici con una riduzione dell’esposizione
agli antibiotici del 30-70% in funzione dello scenario clinico e a benefici
secondari quali un rischio più basso di effetti collaterali associati agli
antibiotici, degenze più brevi e costi globali più bassi dovuti ai risparmi sugli
antibiotici (3).
Tuttavia la PCT non è un test stand-alone e non sostituisce l’intuizione clinica
o le valutazioni cliniche accurate dei pazienti. Se usata secondo algoritmi
clinici ben definiti, la PCT fornisce utili informazioni aggiuntive e aiuta i clinici
a prendere decisioni razionali anche nei casi più difficili. Come per ogni test
diagnostico, la conoscenza dei punti di forza e delle limitazioni della PCT è
un prerequisito per il suo utilizzo sicuro ed efficiente nella pratica clinica (4).
2
I
INFORMAZIONI DI BASE
P. 4
1. Cos’è la Procalcitonina e dove è prodotta?
P. 4
2. Come è regolata la Procalcitonina a livello cellulare? P. 5
3. Diversi cut-off in diversi scenari clinici P. 7
USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA
PROCALCITONINA P. 8
1.Influenza delle infezioni virali e di diversi tipi di infezioni
batteriche sui livelli di PCT
P. 8
2.Valore diagnostico della Procalcitonina nel
riconoscimento precoce della sepsi
P. 10
3.Valore prognostico della Procalcitonina in pronto
soccorso ed in terapia intensiva/rianimazione
P. 12
4.Differenziazione tra scompenso cardiaco
e infezione polmonare
P. 13
5.Uso della Procalcitonina nei neonati
e nei bambini in età pediatrica
P. 14
II
LA PROCALCITONINA COME GUIDA NELLE
DECISIONI PER LA TERAPIA ANTIBIOTICA 1. Uso della Procalcitonina nella medicina di base 2.Uso della Procalcitonina in pronto soccorso
e nei pazienti ricoverati III
n Bronchite, esacerbazione della COPD in pronto soccorso
n Polmoniti comunitarie in pronto soccorso
3. Uso della Procalcitonina nella medicina d’urgenza Sepsi nelle terapie intensive/rianimazioni n
n Complicanze infettive nei pazienti in terapia
intensiva dopo interventi chirurgici
IV
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
P. 16
P. 16
P. 18
P. 18
P. 19
P. 22
P. 22
P. 24
P. 26
RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA IN VIGORE P. 29
ALGORITMI BASATI SULLA PCT
P. 30
3
I
INFORMAZIONI
DI BASE
1
Cos’è la Procalcitonina e dove
viene prodotta?
La Procalcitonina (PCT) è il peptide precursore, o pro-ormone, dell’ormone
maturo calcitonina. La PCT viene rilasciata in molti tessuti in risposta alle
infezioni batteriche mediante una stimolazione diretta da parte delle
citochine (5). La PCT mostra una cinetica interessante (6).
Le citochine come l’interleuchina (IL)-6 e il fattore di necrosi tumorale (TNF)
mostrano un picco iniziale rapido dopo infezione con livelli che tornano
comunque a livelli normali entro poche ore. L’alta variabilità di questi
marcatori è stato il maggior ostacolo al loro uso nella pratica clinica.
La proteina C reattiva (CRP), d’altra parte, aumenta lentamente con un picco
dopo 48-72 ore e un con lento declino. La CRP è considerata più un
biomarcatore di infiammazione che di infezione.
Negli adulti la PCT aumenta prontamente entro 4-6 ore dopo stimolazione
e diminuisce ogni giorno del 50% se l’infezione batterica viene controllata
dal sistema immunitario supportato da una terapia antibiotica efficace
(Figura 1). Queste caratteristiche rendono la PCT un biomarcatore
interessante per monitorare i pazienti con infezione sistemica e sepsi e per
decisioni più mirate sul tipo e sulla durata della terapia antibiotica. Poiché i
livelli di PCT non mostrano una netta diminuzione nelle infezioni che non
rispondono alla terapia, monitorare il suo decorso ha anche implicazioni
prognostiche.
4
PCT
Concentrazione ematica
IL-6
CRP
IL-10
TNF
0
1
2
6
12
24
48
72
Tempo (ore)
Figura 1: cinetiche di diversi biomarcatori di infezione batterica.
Adattato da Meisner M. Procalcitonin: Experience with a new diagnostic tool for bacterial infection
and systemic infl ammation. J Lab Med 1999;23:263-72. (1)
La Procalcitonina ha un’interessante cinetica che
permette di monitorare la risposta del paziente alla
terapia antibiotica.
2
Com’ è regolata la Procalcitonina
a livello cellulare?
La produzione di PCT viene indotta in risposta a tossine microbiche e ad
alcune citochine indotte dai batteri, in particolare l’interleuchina IL-1b, il
fattore di necrosi tumorale TNFα e l’IL-6 ed è rilasciata nel circolo sanguigno
dove può essere misurata (Figura 2).
Al contrario, la produzione di PCT è attenuata da certe citochine rilasciate
in risposta alle infezioni virali, in particolare l’interferone IFNγ. Questo
meccanismo cellulare selettivo rende la PCT un biomarcatore diagnostico
utile, in quanto più specifico per le infezioni batteriche rispetto ad altri
marcatori infiammatori (i.e. la proteina C reattiva) e aiuta a distinguere le
infezioni batteriche da altre reazioni infiammatorie o da infezioni virali.
5
RISPOSTA INFIAMMATORIA DELL’OSPITE
INFORMAZIONI DI BASE
Infezione
batterica
Apparato del Golgi
(e.g. endotossina)
Pro CT
IL-1β
TNFα
+
-
IFNγ
CT-mRNA
Secrezione costitutiva
Infezione
virale
Diversi tessuti
Figura 2: diagramma della regolazione dell’espressione del gene CALC-I che
porta al rilascio della PCT nelle cellule in corso di sepsi.
Adattato da Christ-Crain M et al. Swiss Medical Weekly 2005;135(31-32):451-460. (7)
Pro-CT: Pro-ormone della calcitonina. CT-mRNA: RNA messaggero della calcitonina.
La Procalcitonina è iper-espressa in risposta a infezioni
batteriche ma non virali, rendendola un biomarcatore più
specifico per le infezioni batteriche. Questa caratteristica è utile
per la differenziazione delle infezioni virali da quelle batteriche.
Figura 3: Livelli di cut-off della PCT adattati al rischio/gravità.
Adattato da Schuetz P et al. BMC Medicine 2011;9:107. (4)
BASSO RISCHIO/GRAVITA’ si riferisce a pazienti in un contesto di medicina di
base o in pronto soccorso senza segni clinici di infezione/sepsi grave.
INFEZIONE BATTERICA?
3A. BASSO RISCHIO/GRAVITA’
Basso rischio di infezione batterica
significativa; considerare altra
diagnosi.
MOLTO
IMPROBABILE
0
6
IMPROBABILE
0,1
Un’infezione batterica è probabile
se la PCT > 0,25 e l’osservazione
clinica suggerisce infezione.
PROBABILE
0,25
MOLTO
PROBABILE
0,5
1 2>10
PCT ng/mL
3
Diversi cut-off in diversi scenari clinici
La probabilità di presenza di un’infezione batterica severa è correlata ad un
aumento dei livelli di PCT in circolazione:
n Più alti sono i livelli di PCT, più alto è il rischio che il paziente sviluppi
sepsi a causa di un’infezione batterica.
n Più alti sono i livelli di PCT, più grave è l’infezione
n Più bassi sono i livelli di PCT, più basso è il rischio di un’infezione batterica severa e più alta è la probabilità che questi pazienti possano piuttosto avere un’infezione virale moderata.
Per una migliore efficacia, i livelli di cut-off della PCT dovrebbero
essere adattati al livello di rischio/gravità del paziente e allo
scenario clinico (8).
IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO (Figura 3A), tipicamente pazienti con
infezioni delle vie respiratorie che si presentano al loro medico di base o al
pronto soccorso, un valore di cut-off di PCT di 0,25 ng/mL o 0,1 ng/mL ha un
valore predittivo negativo molto alto per escludere un’infezione batterica severa.
Sono molto più probabili infezioni virali, come la bronchiolite o un’ esacerbazione
indotta da un virus della malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).
IN PAZIENTI AD ALTO RISCHIO (Figura 3B), tipicamente pazienti
trasferiti alle unità di terapia intensiva (ICU), si dovrebbero usare valori di cutoff di PCT di 0,5 ng/mL o 0,25 ng/mL. Valori di PCT sotto questi cut-off rendono
molto improbabile infezioni batteriche gravi e devono quindi essere considerate
altre diagnosi che spieghino le condizioni cliniche del paziente.
ALTO RISCHIO si riferisce a pazienti trasferiti all’unità di terapia intensiva/rianimazione a causa di malattia grave.
INFEZIONE BATTERICA?
3B. ALTO RISCHIO/GRAVITA’
Basso rischio di sepsi; considerare
altre diagnosi non infettive più
probabili.
Una sepsi è probabile in pazienti
con PCT > 0,5 e con sospetto
clinico di sepsi.
MOLTO
IMPROBABILE
PROBABILE
0
IMPROBABILE
0,25
0,5
MOLTO
PROBABILE
1
2 >10
PCT ng/mL
7
II
USO DIAGNOSTICO E
PROGNOSTICO DELLA
PROC ALCITONINA
1
Influenza delle infezioni virali e di diversi
tipi di infezioni batteriche sui livelli di PCT
Poiché la PCT è principalmente iper-espressa nelle infezioni batteriche, essa
aiuta a distinguere le infezioni virali da quelle batteriche. Nelle infezioni
respiratorie, la PCT rimane bassa (ai livelli di soggetti sani) in pazienti con
diagnosi clinica di bronchiolite – che è, nella maggior parte dei casi
un’infezione virale. Ancora, la PCT aumenta considerevolmente in pazienti
con polmonite batterica (9).
Gli studi clinici non hanno, infatti, dimostrato alcun beneficio aggiuntivo del
trattamento antibiotico in pazienti afferenti al pronto soccorso con segni
clinici di un’infezione respiratoria e un basso livello di PCT (10) (11). Ciò indica
che un basso livello di PCT è utile per escludere infezioni batteriche.
Metodi tradizionali di coltura, come le emocolture, si focalizzano
sull’identificazione e la caratterizzazione dei patogeni. Questo è importante
per sapere quali antibiotici dovrebbero essere utilizzati e per capire i pattern
di resistenza. Essi comunque non informano sulla risposta dell’ospite
all’infezione, che dipende dalla virulenza del microrganismo e dalla gravità
dell’infezione. La PCT, d’altra parte, riflette la risposta dell’ospite all’infezione
e quindi indirettamente l’entità e la gravità della stessa. In associazione alle
nuove tecniche ad elevata sensibilità, oggi disponibili, per l’identificazione
rapida di microrganismi, la PCT può aiutare ad aumentarne la specificità
clinica fornendo informazioni, la PCT può aiutare ad aumentare la
specificità di questi metodi fornendo informazioni sulla gravità e la
“rilevanza” dei risultati della coltura microbica nei singoli pazienti.
8
E’ stato dimostrato, infatti, che la PCT è utile nella differenziazione delle
infezioni reali dalle contaminazioni in pazienti con crescita di stafilococchi
coagulasi-negativi nelle emocolture (12).
La PCT aiuta nella differenziazione di infezioni virali da quelle
batteriche e nella corretta interpretazione dei risultati dei test
microbiologici.
La PCT fornisce anche informazioni aggiuntive sulla risposta
dell’ospite all’infezione
La PCT può anche aiutare a predire in modo accurato il rischio di infezioni
con batteriemia confermata dalla positività dell’emocoltura. Si sono ritrovati
significativi aumenti di PCT in pazienti batteriemici con polmoniti
comunitarie (CAP). In uno studio clinico, meno dell’1% dei pazienti ha dato
emocoltura positiva quando i loro livelli iniziali di PCT erano inferiori a 0,25
ng/mL; la percentuale aumentava ad oltre il 20% in pazienti con PCT
superiore a 2,5 ng/mL (13). Tuttavia sembra che la PCT non possa aiutare a
comprendere in modo affidabile il tipo di batterio. Infatti, uno studio
tedesco ha rivelato che un alto livello di PCT è un forte indicatore di
infezione di origine batterica, ma, comunque, i valori non correlano con il
tipo di batterio (Gram positivo/Gram negativo) (14).
La Procalcitonina non è un sostituto dei test microbiologici.
Essa non identifica il tipo di microorganismo né fornisce
i pattern di resistenza.
La PCT è quindi da considerarsi come una misura della risposta del paziente
all’infezione ed indirettamente dell’entità e della gravità dell’infezione.
Aiuta a stimare la probabilità di un’infezione batterica rilevante, poiché con
l’aumentare delle concentrazioni di PCT, diventa probabile un’infezione
batterica severa. Al contrario, se i livelli di PCT rimangono bassi, è più
probabile una causa alternativa.
9
USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA
2
Valore diagnostico della Procalcitonina
nel riconoscimento precoce delle sepsi
Globalmente, ogni anno sono circa 20-30 milioni i casi stimati di sepsi, con
oltre 6 milioni di casi di sepsi neonatali e della prima infanzia e il tasso di
mortalità per sepsi rimane inaccettabilmente alto (tra il 30 e il 60% di pazienti
con sepsi muoiono) (15). Inoltre le sepsi sono significativamente aumentate con
un tasso annuale dell’8-13% rispetto allo scorso decennio, a causa
dell’invecchiamento della popolazione, dello sviluppo di varietà di patogeni
resistenti ai farmaci e più virulenti, e, nei paesi in via di sviluppo, della
malnutrizione, degli scarsi livelli d’igiene, della mancanza di accesso ai vaccini
ed a trattamenti tempestivi (16).
Il punto chiave del trattamento attuale delle sepsi è il suo riconoscimento
precoce e l’avvio immediato della terapia antibiotica appropriata, così come
il recupero dei liquidi biologici. I segni clinici, così come i criteri della sindrome
da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), mancano sia di sensibilità che di
specificità. Quindi i biomarcatori come la PCT, che riflettono la gravità delle
infezioni batteriche, migliorano la diagnosi precoce della sepsi (2, 17).
E’ stato dimostrato che la PCT è clinicamente più utile e superiore ai più
comuni parametri clinici e test di laboratorio nella diagnosi precoce della
sepsi (2). Per di più, è stato dimostrato che correla con l’entità e la gravità
dell’invasione batterica. In tal modo, la PCT migliora il controllo clinico dei
pazienti con sospetto di sepsi (17).
IN PRONTO SOCCORSO, bassi livelli di PCT (< 0,25 ng/mL) in pazienti
con segni clinici di infezione indicano una bassa probabilità di conferma da
emocoltura di infezioni batteriche e sepsi (4). Di solito, se i pazienti hanno
infezioni batteriche che portano alla sepsi, i livelli di PCT sono di 0,5 ng/mL
o più alti (Figura 4).
Figura 4: Livelli di PCT in aumento riflettono la progressione continua dalla
condizione di salute a sepsi severa e shock settico.
Adattato da Meisner M., et al. J Lab Med. 2000;24:076-085. (18)
PCT (ng/mL)
Condizione
Clinica
10
0,05
0,5
2
In salute Infezioni Infezioni
locali sistemiche
(sepsi)
10
Sepsi
grave
Shock settico
IN TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE e in pazienti con sospetto di
sepsi grave o shock settico, si trovano livelli di PCT di solito più alti di 2 ng/mL
e un livello di PCT < 0,5 ng/mL rende molto improbabile una sepsi (alto
valore predittivo negativo) (17). (Figura 5)
La PCT permette la differenziazione diagnostica tra varie condizioni
cliniche che mimano infezioni sistemiche batteriche gravi e sepsi.
La Procalcitonina è particolarmente promettente per la rilevazione
precoce di pazienti ad alto rischio di sepsi e batteremia:
n B assi livelli di Procalcitonina possono aiutare ad escludere una
sepsi e aiutare i clinici a focalizzarsi su altre patologie.
nA
lti livelli confermano che una sepsi è molto probabile.
Febbre, leucocitosi, ipotensione, ecc.
Sospetto di sepsi, sepsi grave
o shock settico 1
1) In assenza di cause non infettive per
l’induzione della PCT
Misurare
la PCT
≥0,5 - <2* ng/mL
t
Se è forte il sospetto
Ridosare
la PCT
(12-24 ore)
t
SEPSI NON
CONFERMATA
SEPSI
INCERTA
t
t
• Probabili altre cause di infezione
sistemica
• Ricercare un’infezione localizzata
≥2* ng/mL
• Verificare altre possibili cause
di infiammazione
t
<0,5 ng/mL
t
SEPSI
CONFERMATA1
• Ricercare la fonte dell’infezione
• Considerare il drenaggio
se possibile
• Iniziare un trattamento antibiotico/
una terapia specifica per la sepsi
Il cut-off di 2 ng/mL viene dato soltanto come orientamento. A seconda della storia clinca del paziente, questo può essere più
alto o più basso di 2 ng/mL. Per esempio, in pazienti chirurgici (più alto) o pazienti in terapia intensiva/rianimazione (più basso).
*
Figura 5: Diagnosi di sepsi con PCT in terapia intensiva/rianimazione
Fonte: Thermo Fisher Scientific “Guide for the Clinical Use of Procalcitonin (PCT)”.
11
USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA
3
Valore prognostico della Procalcitonina
in pronto soccorso ed in terapia
intensiva/rianimazione
La PCT ha implicazioni prognostiche poiché i livelli correlano con la
gravità dell’infezione e, più significativamente, una diminuzione della
PCT nelle 24-48 ore suggerisce un recupero clinico e una prognosi
favorevole per il paziente.
Sono state suggerite le seguenti interpretazioni dei risultati della PCT basate
sull’evidenza clinica (19):
IN PAZIENTI A BASSO RISCHIO/GRAVITA’ CON INFEZIONI
RESPIRATORIE:
a) Un basso livello di PCT identifica pazienti a più basso rischio di eziologia
batterica e di polmonite comunitaria (CAP) e di conseguenza bassa mortalità;
b) Un alto livello di PCT identifica pazienti a più alto rischio di eziologia
batterica e di polmonite comunitaria (CAP) e, forse, più alta mortalità.
IN UNA POPOLAZIONE AD ALTO RISCHIO/GRAVITA’ livelli di PCT
<0,1 ng/mL riducono effettivamente la probabilità di mortalità a causa di
un’eziologia batterica e si dovrebbero invece ricercare altre patologie non
batteriche.
LA VERIFICA DELLE CINETICHE DELLA PCT NEL TEMPO è più utile dei
valori iniziali nei pazienti a moderato o a più alto rischio (Figura 6). Livelli
che non diminuiscono durante il follow up iniziale identificano pazienti che
non rispondono alla terapia. Quest’ ultima conclusione è anche in accordo
con studi in terapia intensiva focalizzati su pazienti con sepsi e pazienti con
polmoniti associate a ventilatori che dimostrano che un livello di PCT che
diminuisce nel tempo è un fattore predittivo di prognosi più sensibile del
valore iniziale di PCT (20-23).
La migliore informazione prognostica deriva dal monitoraggio dei
livelli di PCT nel tempo poiché:
n Livelli in diminuzione sono riscontrati in pazienti che rispondono
alla terapia antibiotica
n Livelli che non diminuiscono possono far pensare ad un
fallimento del trattamento.
12
SOPRAVVISSUTI
SOPRAVVISSUTI
NON
NONSOPRAVVISSUTI
SOPRAVVISSUTI
100
100
10
10
10
10
11
0.1
0.1
10 12
12 14
14 16
16
00 22 44 66 88 10
Tempo
Tempo(giorni)
(giorni)
PCT(ng/mL)
PCT(ng/mL)
1000
1000
100
100
PCT(ng/mL)
PCT(ng/mL)
1000
1000
11
0.1
0.1
10 12
12 14
14 16
16
00 22 44 66 88 10
Tempo
Tempo(giorni)
(giorni)
Figura 6: variazioni giornaliere dei livelli di PCT durante il ricovero in terapia
intensiva di pazienti ammessi con sepsi severa e shock settico che sono
sopravvissuti o che non sono sopravvissuti.
Adattato da Harbarth S., et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402. (17)
4
Differenziazione tra scompenso cardiaco
e infezione polmonare
La diagnosi di polmonite può essere difficile in pazienti con malattia
parenchimale polmonare preesistente a causa di un’immagine distorta di
fondo del torace. L’identificazione di una polmonite in pazienti con
scompenso cardiaco acuto è ancora più difficile a causa della natura
aspecifica delle anormalità ai raggi X del torace nello scenario di un edema
polmonare cardiogenico.
Un trial recente (BACH) che ha incluso 1641 pazienti giunti in pronto soccorso
con dispnea ha trovato utile il dosaggio di PCT in questi casi ad elevata
incertezza diagnostica (24), che costituiscono il 30% della popolazione di
pazienti. Infatti, la combinazione delle stime dei medici della probabilità di
polmonite con i valori di PCT ha aumentato significativamente
l’accuratezza della diagnosi di polmonite in tutti i pazienti con dispnea.
Inoltre, i pazienti con una diagnosi di scompenso cardiaco acuto (AHF) e
un’elevata concentrazione di PCT hanno avuto un esito peggiore se non
trattati con antibiotici, mentre i pazienti con bassi livelli di PCT hanno avuto un
esito migliore se non hanno ricevuto la terapia antibiotica (Figura 7).
In pazienti con dispnea acuta, la PCT aumenta significativamente
l’accuratezza della diagnosi di polmonite, aiutando quindi
a differenziare lo scompenso cardiaco acuto dall’infezione
respiratoria nei casi di alta incertezza diagnostica.
13
USO DIAGNOSTICO E PROGNOSTICO DELLA PROCALCITONINA
ALTI
ALTILIVELLI
LIVELLIDI
DI PCT
PCT
BASSI LIVELLI DI
DI PCT
PCT
1.0
1.0
1.0
Trattati
Trattati
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
0.6
0.6
Non trattati
trattati
Non
30
30
60
60
0.8
Trattati
Trattati
0.7
0.7
PCT>0.21
>0.21ng/mL
ng/mL
PCT
n=113,p=0.049
p=0.049
n=113,
00
Non
Non trattati
trattati
0.9
90 Giorni
Giorni
90
0.6
0.6
PCT <0.05
PCT
<0.05 ng/mL
ng/mL
n=112, p=0.046
n=112,
p=0.046
00
30
30
60
60
90
90 Giorni
Giorni
Figura 7: Grafico di Kaplan-Meier per il trattamento antibiotico e per la mortalità
per tutte le cause entro 90 giorni per pazienti con scompenso cardiaco acuto e
sottoraggruppati per quintili di Procalcitonina (PCT): PCT . 0,21 ng/mL (quintile più
alto, P = 0,049) e 0,05 ng/mL (quintile più basso, P = 0,046)
Adattato da Maisel A. et al., Eur J Heart Fail. 2012;14(3):278-86. (24)
5
Uso della Procalcitonina nei neonati
e nei bambini
Nella popolazione pediatrica, la PCT è un biomarcatore molto utile che può
aiutare i clinici nelle seguenti situazioni:
n DIFFERENZIAZIONE DELLE MENINGITI VIRALI/BATTERICHE
Un livello di PCT ≥ 0,5 ng/mL associato ad un livello della proteina nel CSF
≥ 0,5 ng/mL ed interpretato con regole cliniche è un marcatore sensibile e
specifico per identificare le meningiti batteriche (25). Questo approccio/strategia
aiuta ad evitare trattamenti antibiotici non necessari ed a ridurre i tempi di
degenza nei bambini con meningiti virali.
n INFEZIONI DEL TRATTO URINARIO CON FEBBRE
La PCT può aiutare nella diagnosi della pielonefrite acuta e nella predizione
delle cicatrici renali, poiché un livello di PCT ≥ 0,5 ng/mL è associata a danno
renale ed è significativamente più alto nei bambini con cicatrici renali.
Un valore di PCT ≥ 0,5 ng/mL è associato a reflusso vescicouretrale (VUR)
di alto grado (>3) (26).
n DIAGNOSI DI INFEZIONI BATTERICHE GRAVI (SBI) NEI BAMBINI ≥ 3
MESI CON FEBBRE DI NATURA INDETERMINATA (FWS)
È stato suggerito che un cut-off di PCT di 0,5 ng/mL permette la
differenziazione precoce delle SBI dalle infezioni non gravi o virali nei
bambini con FWS.
14
Un indice del rischio, il Lab-score, che associa la Proteina C-reattiva (CRP),
la Procalcitonina e il test delle urine su striscia sembra essere un potente
mezzo per predire le SBI. (27)
n PREDIZIONE DELLE POLMONITI DA PNEUMOCOCCO
Un’elevata PCT e Proteina C-reattiva in combinazione con un antigene
pneumococcico urinario positivo sono elementi predittivi affidabili della
polmonite da pneumococco (28).
n USO DI ANTIBIOTICI GUIDATI DA PCT
Nel più ampio trial randomizzato sull’uso degli antibiotici nei bambini, l’uso
di un cut-off di PCT di 0,25 ng/mL per escludere la necessità di iniziare o di
continuare gli antibiotici ha significativamente ridotto l’esposizione agli
antibiotici nei bambini di circa il 50% senza apparenti effetti pericolosi (29).
n NEONATI
Nei neonati, i valori di PCT sono
fisiologicamente aumentati e
variano in funzione delle ore
dalla nascita nei primi due giorni
di vita (Tabla 1) (30).
ETA’ (ORE)
0-6
PCT ng/mL
2
6-12
8
12-18
15
18-30
21
30-36
15
I livelli sierici di PCT alla nascita
36-42
8
hanno un’accuratezza diagnostica
42-48
2
molto buona (AUC=0.87) per la
(31)
Tabella 1: livelli di PCT nei neonati
diagnosi delle sepsi neonatali .
Adattato da Chiesa et al. Clin Chim Acta
L’uso di un algoritmo guidato dalla
2011;412 (11-12):1053-9. (30) (30)
PCT può abbreviare la terapia
antibiotica nelle sepsi neonatali
sospette ad esordio precoce. (29). Comunque, questi risultati necessitano di
conferma su una coorte più ampia di neonati.
Infine, elevate concentrazioni di Procalcitonina nel sangue del cordone ombelicale
sono state descritte come un fattore di rischio indipendente di mortalità nei nati
pre-termine (32).
In ambiente pediatrico, la PCT contribuisce ad una precoce
diagnosi, prognosi , gestione terapeutica ed è una guida all’uso
degli antibiotici, aiutando ad evitare ospedalizzazioni non
necessarie ed esposizioni antibiotiche nei bambini con meningite
virale o a basso rischio di infezione batterica.
15
III
LA PCT COME GUIDA PER
SCEGLIERE LA TERAPIA
ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE
L’insorgere delle resistenze batteriche multiple ai farmaci e la mancanza di
nuovi antibiotici rende cruciale un sempre più prudente uso degli
antibiotici esistenti per preservarne l’efficacia. Sono richiesti maggiori sforzi
per ridurre l’utilizzo non necessario e prolungato degli antibiotici.
E’ stato dimostrato che la PCT può essere utilizzata in diversi scenari clinici
per aiutare a guidare le decisioni relative all’avvio, al proseguimento ed
all’interruzione della terapia antibiotica, basandosi sui livelli iniziali di PCT
e su misurazioni ripetute, contribuendo così ad un’efficiente gestione degli
antibiotici (3, 8).
1
Uso della Procalcitonina in medicina di
base
La differenziazione tra l’origine virale e quella batterica delle infezioni in
pazienti a basso rischio/gravità che presentano sintomi di infezioni delle
basse o delle alte vie respiratorie in medina di base, rimane un compito
difficile.
L’utilizzo della PCT per orientare la terapia antibiotica ha due diversi effetti:
n Aiutare il clinico ad escludere o confermare le infezioni batteriche e
n convincere i pazienti che gli antibiotici non sono necessari.
Trials randomizzati che hanno incluso più di 1.000 pazienti hanno
dimostrato una riduzione dell’assunzione di antibiotici di più del 60%
quando la PCT viene utilizzata per guidare l’avvio o meno della terapia
antibiotica in medicina di base (Figura 8) (3).
16
Da evidenziare che non c’è stato un aumento del rischio di mortalità,
ricaduta o fallimento del trattamento e il tempo di guarigione è stato uguale
in entrambi i gruppi.
Basandosi su questa esperienza:
n in pazienti con una probabilità pre-test bassa per un’infezione
batterica, una sola misurazione della PCT e un valore sotto il cut-off di
<0,25 ng/mL o sicuramente <0,1 ng/mL sembra essere sufficiente per
escludere un’infezione batterica rilevante e quindi per decidere di non
cominciare la terapia antibiotica (Figure 9) (8).
n dovrebbe essere considerato un follow up clinico con la ri-misurazione della
PCT entro 6-24 ore in tutti i pazienti che mostrano peggioramento clinico.
n Se la PCT >0,25 ng/mL e in particolare >0,5 ng/mL, un’infezione
batterica diventa probabile ed i clinici dovrebbero considerare di ampliare
il quadro diagnostico, di avviare la terapia antibiotica e di monitorare più
strettamente il paziente.
Pazienti in terapia antibiotica (%)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno
14
12
10
8
6
4
2
0
■ Controllo 63%
■ PCT
63% 59% 43% 14%
4%
3%
1%
6%
2%
1%
0%
23% 21%
19%
13%
Durata media terapia antibiotica (giorni)
Riduzione del 65% dell’uso degli antibiotici
6
5
4
3
2
1
0
Totale
■ Controllo
4.6
■ PCT
1.6
Figura 8: Uso degli antibiotici in medicina di base con (in rosso) e senza (in grigio)
guida della PCT.
Adattato da Schuetz P et al. Clin Infect Dis. 2012;55:651-62. (3)
Con la guida della PCT, solo al 23% dei pazienti sono stati
somministrati gli antibiotici contro il 63% del gruppo di controllo.
La durata media del trattamento è stata di 1,6 giorni nel gruppo
PCT contro i 4,6 giorni del gruppo di controllo, indicando una
riduzione dell’assunzione di antibiotici di oltre il 60% (Figura 8).
17
LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE
Figura 9: Algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per decidere il trattamento antibiotico in INFEZIONI NON POLMONARI A BASSO RISCHIO/
GRAVITA’ in medicina di base ed in pronto soccorso.
Adattato da Schuetz P et al: Arch Intern Med 2011;171:1322-31. (8)
Valutazione al momento dell’ammissione
PCT (ng/mL)
< 0,1
0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5
≥ 0,5
FORTEMENTE
Raccomandazioni sulla FORTEMENTE
SCONSIGLIATA RACCOMANDATA
SCONSIGLIATA
RACCOMANDATA
terapia antibiotica
Regole correttive
dell’algoritmo
diagnostico
Considerare avvio terapia antibiotica se il paziente è clinicamente
instabile, se è forte il sospetto di polmonite o se è ad alto rischio
(per es.: COPD GOLD III-IV) o necessita di ricovero.
Follow up/Altri
commenti
Il follow up è necessario solo se
non si ravvisano miglioramenti
significativi dopo 1 o 2 giorni; se
la situazione clinica non evolve Rivalutazione clinica
positivamente, considerare
avvio terapia antibiotica se il
livello di PCT aumenta a livelli
≥0,25 ng/mL
In pazienti a basso rischio/gravità con infezioni delle alte o delle
basse vie respiratorie in medicina di base, un dosaggio di PCT
iniziale aiuta ad escludere l’infezione batterica e quindi ad
escludere la necessità di avviare una terapia antibiotica empirica.
2
Uso della Procalcitonina in pronto soccorso
e nei pazienti ricoverati
n BRONCHITE, ESACERBAZIONE DI COPD IN
PRONTO SOCCORSO
La bronchite o l’esacerbazione della COPD è, nella maggior parte dei casi,
un’infezione virale. Nonostante ciò, i pazienti sono spesso trattati con antibiotici
perché è difficile escludere un’eziologia batterica solo su base clinica.
Alcuni studi hanno valutato protocolli che includono l’uso della PCT in
questi pazienti e hanno trovato che per quelli che sono clinicamente stabili
e sono trattati al pronto soccorso oppure ricoverati, l’avvio della terapia
antibiotica dovrebbe essere fatta su base clinica e con un valore di PCT
≥ 0,25 ng/mL.
18
Se la PCT rimane più bassa, gli antibiotici possono essere evitati ed i
pazienti possono essere clinicamente rivalutati in sicurezza. Se i pazienti
sono clinicamente stabili, bisogna considerare una diagnosi alternativa; se
i pazienti sono instabili, allora bisogna considerare gli antibiotici.
Se i pazienti non migliorano nel breve periodo di follow up (6-12 ore), si
raccomanda la rivalutazione clinica e un nuovo dosaggio di PCT. (Figura 11,
pagina 21).
Questa ipotesi di lavoro è stata valutata in diversi trials che includono più di
1.000 pazienti con bronchiti ed esacerbazione dalla COPD (3). Questi studi
hanno mostrato che si è potuta evitare una somministrazione non necessaria
di antibiotici nel 50% dei pazienti con bronchite e nel 65% dei pazienti
con COPD con risultati simili in termini di sopravvivenza, di rischio di
ammissione in terapia intensiva o di complicazioni specifiche della malattia,
recidiva dell’infezione e recupero della funzione polmonare (FEV1).
Pazienti con bronchite o esacerbazione da COPD e bassi livelli di PCT
non richiedono terapia antibiotica se non sono presenti condizioni
cliniche che portino a correggere l’algoritmo diagnostico.
Nelle COPD gravi si potrebbe inizialmente ancora considerare una
terapia empirica in pazienti ad alto rischio/gravità.
n POLMONITI COMUNITARIE IN PRONTO SOCCORSO
Numerose evidenze cliniche sull’uso della PCT come guida alle decisioni
per l’avvio della terapia antibiotica derivano dai trials randomizzati di
gestione degli antibiotici che hanno coinvolto più di 2.000 pazienti con
polmonite comunitaria (CAP) (3).
Basandosi su questi trials, un livello di PCT >0,25 ng/mL suggerisce
fortemente che un’infezione batterica è probabile e una terapia
antibiotica dovrebbe essere incominciata rapidamente. Se il test per la
PCT è disponibile entro 1-2 ore dalla richiesta, la decisione di avviare la
terapia antibiotica può essere presa valutando il livello iniziale di PCT.
In altri contesti, dove il test della PCT può essere ritardato, l’inizio della
terapia dovrebbe basarsi sul sospetto clinico decidendo l’eventuale
interruzione della somministrazione di antibiotici in funzione del livello di
PCT. In pazienti nei quali la terapia è stata avviata, la PCT dovrebbe essere
rivalutata ogni due giorni per monitorare l’efficacia del trattamento.
La terapia antibiotica si può interrompere in sicurezza se un paziente
mostra un recupero clinico e se la PCT diminuisce <0,25 ng/mL (o di
almeno l’80/90% rispetto al valore massimo raggiunto).
19
LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE
Questo approccio ha portato ad un importante riduzione dell’assunzione di
antibiotici di circa il 40% senza influenzare negativamente l’esito clinico e
senza aumentare il rischio di recidive (Figura 10).
Livelli di PCT notevolmente aumentati in questa condizione rendono più
probabile una batteremia e suggeriscono che l’infezione possa essere più
severa di quanto possa apparire dai sintomi clinici.
Pazienti in terapia antibiotica (%)
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno Giorno
0
2
4
6
8
10
12
14
Q Controllo 99%
Q PCT
97% 93% 85% 67% 45% 30% 19%
90% 84% 68% 48% 30% 19%
12%
7%
Durata media terapia antibiotica (giorni)
Riduzione dell’uso degli antibiotici del 37%
12
10
8
6
4
2
0
Q Controllo
Q PCT
Totale
11,1
7
Figura 10: uso degli antibiotici in pazienti con CAP con (in rosso) e senza (in grigio)
la guida della PCT.
Adattato da Schuetz P, et al. Clin Infect Dis 2012;55:651-62. (3)
Con la guida della PCT, i pazienti sono stati trattati per una
media di 7 giorni contro gli 11,1 giorni nel gruppo di controllo,
con una riduzione della somministrazione di antibiotici di circa
il 40% (Figura 10).
Nei pazienti con sospetto di polmonite basato sulla presenza di infiltrati,
valori di PCT persistenti (oltre le 24-48 ore) di <0,1 ng/mL o anche
compresi tra 0,1 ng/mL e 0,25 ng/mL fanno propendere per
un’infezione non batterica. I clinici dovrebbero allora considerare altre
patologie nella loro diagnosi differenziale, come l’embolia polmonare, lo
scompenso cardiaco acuto (AHF), la bronchiolite obliterante (BOOP), la
polmonite da Pneumocystis jiroveciI (PJP) e la polmonite virale. In
particolare durante la stagione influenzale, anche l’ipotesi di influenza va
presa in considerazione.
Se gli antibiotici non sono somministrati fin dal principio, la PCT
dovrebbe essere ricontrollata dopo 6-24 ore. Se i valori di PCT sono
<0,25 ng/mL ma un’infezione batterica è altamente probabile in base alle
manifestazioni cliniche o ai risultati di indagini microbiologiche, la terapia
antibiotica può ancora essere presa in considerazione, particolarmente in
20
pazienti a più alto rischio di esito avverso. Se la PCT rimane bassa durante
il follow up, si dovrebbe considerare un’ interruzione precoce degli
antibiotici così come un check up diagnostico approfondito per altre
eziologie (Figura 11) (8).
Figura 11: algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per decidere se avviare
o meno il trattamento antibiotico in INFEZIONI POLMONARI A RISCHIO
MODERATO in ospedale ed in pronto soccorso.
Adattato da Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15):1322-31. (8)
Valutazione al momento dell’ammissione
PCT (ng/mL)
< 0,1
0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5
≥ 0,5
FORTEMENTE
Raccomandazioni sulla FORTEMENTE
SCONSIGLIATA RACCOMANDATA
SCONSIGLIATA
RACCOMANDATA
terapia antibiotica
Regole correttive
dell’algoritmo
diagnostico
Considerare diagnosi alternative o avvio terapia antibiotica se il
paziente è clinicamente instabile o se è ad alto rischio (per es.:
PSI IV-V, immunosoppressione) o se ci sono forti evidenze di
un’eziologia batterica.
Follow up/Altri
commenti
Rivalutare le condizioni cliniche
del paziente e ricontrollare il
livello di PCT dopo 6-12 ore
se non viene osservato alcun
miglioramento clinico
Ricontrollare il livello di PCT
ogni 2 o 3 giorni per valutare se
interrompere o meno la terapia
antibiotica.
Valutazione del follow up ogni 2 o 3 giorni
PCT (ng/mL)
< 0,1
0,1 - < 0,25 0,25 - < 0,5
≥ 0,5
Raccomandazioni
sulla terapia
antibiotica
FORTEMENTE
FORTEMENTE
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
LA
L’INTERRUZIONE
LA
L’INTERRUZIONE
CONTINUAZIONE
CONTINUAZIONE
Regole correttive
dell’algoritmo
diagnostico
Considerare di continuare la
terapia antibiotica se i pazienti
non sono clinicamente stabili
Follow up/altri
commenti
Rivalutazione clinica
Considerare l’ipotesi di
fallimento della terapia se i
valori di PCT non diminuiscono
adeguatamente
Nelle polmoniti comunitarie (CAP), il monitoraggio dell’andamento
della PCT aiuta a ridurre la durata del trattamento.
21
LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE
3
Uso della Procalcitonina in medicina
d’urgenza
n SEPSI NELLE TERAPIE INTENSIVE/RIANIMAZIONI
Per i pazienti a più alto rischio con un forte sospetto di infezione batterica
grave, una terapia antibiotica empirica non dovrebbe essere ritardata.
Nonostante ciò, un livello iniziale di PCT <0,5 ng/mL fa propendere
decisamente verso l’ipotesi di un’infezione non batterica e dovrebbero
essere considerate altre diagnosi, inclusa un’eziologia virale.
Una valutazione clinica attenta e il monitoraggio costante (ogni 1-2 giorni) dei
livelli di PCT dopo l’inizio della terapia antibiotica sembra essere una strategia
appropriata in questi pazienti (Figura 12).
nU
na diminuzione dei valori di PCT a <0,5 ng/mL o dell’80/90%
rispetto al valore di picco massimo suggerisce l’ interruzione della
terapia antibiotica in questi soggetti a rischio, assumendo anche che i
pazienti mostrano una risposta clinica favorevole (8).
n S e i livelli di PCT non diminuiscono di circa il 50% ogni 1-2 giorni, si
deve considerare il fallimento del trattamento ed è raccomandata la
rivalutazione dei pazienti.
In studi clinici che hanno incluso più di 500 pazienti ricoverati in terapie
intensive/rianimazioni è stato dimostrato che è possibile ridurre la durata
della terapia antibiotica da una media di 12 a una media di 8 giorni, con
risultati simili nei pazienti e, in alcuni studi, è stata ridotta anche la durata
della degenza in terapia intensiva (3).
Un valore iniziale di PCT basso rende più probabile altre
diagnosi differenziali non infettive.
Monitorare l’andamento della PCT aiuta i clinici a ridurre la
durata della terapia.
Comunque si deve sempre considerare una terapia antibiotica
empirica tempestiva in pazienti in terapia intensiva con sepsi.
22
Figura 12: algoritmo proposto per l’uso dei valori di PCT per valutare se avviare
o meno la terapia antibiotica in INFEZIONI AD ALTO RISCHIO/GRAVITA’ in
terapia intensiva/rianimazione.
Adattato da Schuetz P et al. Arch Intern Med 2011;171(15):1322-1331. (8)
Valutazione al momento dell’ammissione
PCT (ng/mL)
< 0,25
0,25 - < 0,5
0,5 - < 1,0
≥ 1,0
FORTEMENTE
Raccomandazioni sulla FORTEMENTE
SCONSIGLIATA RACCOMANDATA
SCONSIGLIATA
RACCOMANDATA
terapia antibiotica
Regole correttive
dell’algoritmo
diagnostico
Terapia empirica raccomandata in tutti i pazienti con
sospetto clinico di infezione
Follow up/altri
commenti
Considerare diagnosi
alternative; riverificare le
condizioni cliniche del
paziente e ricontrollare il
livello di PCT ogni 2 giorni.
Riverificare le condizioni
cliniche del paziente e ricontrollare il livello di PCT ogni 2
giorni per considerare di interrompere la terapia antibiotica
Valutazione del follow up ogni 1 o 2 giorni
PCT (ng/mL)
< 0,25 o 0,25 - < 0,5 o
0,5 e
diminuzione diminuzione diminuzione
>90%
≥80%
<80%
Raccomandazioni
sulla terapia
antibiotica
FORTEMENTE
FORTEMENTE
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
CONSIGLIATA
LA
L’INTERRUZIONE
LA
L’INTERRUZIONE
CONTINUAZIONE
CONTINUAZIONE
Regole correttive
dell’algoritmo
diagnostico
Considerare di continuare gli
antibiotici se i pazienti sono
clinicamente non stabili.
Follow up/Altri
commenti
Rivalutazione clinica
≥ 1,0 e
aumento
della PCT
Considerare fallito il
trattamento se il livello
di PCT non diminuisce
adeguatamente.
23
LA PCT COME GUIDA PER SCEGLIERE LA TERAPIA ANTIBIOTICA PIU’ EFFICACE
n COMPLICANZE INFETTIVE NEI PAZIENTI IN
TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE
Per pazienti con sospetto di infezione nel decorso post-operatorio dopo
operazioni chirurgiche o traumi maggiori, l’uso di un biomarcatore come
la PCT può essere limitante poiché i livelli di biomarcatore possono
riflettere la risposta delle citochine alla ferita e non essere
necessariamente associati ad un’infezione. In questi casi è molto più
importante seguire la cinetica della PCT piuttosto che basarsi su un solo
valore post-operatorio iniziale.
n In pazienti post-chirurgici, i livelli di PCT aumentano immediatamente
per lo stress chirurgico, ma si dovrebbe osservare una rapida diminuzione
(del 50% per ogni giorno successivo) nei casi senza complicanze.
n S e la PCT continua ad aumentare dopo 24 ore oppure diminuisce ma
lentamente, è probabile che il decorso post-operatorio sia complicato da
un’infezione. (Figura 13) (33).
Il monitoraggio della PCT durante il decorso post-operatorio fornisce
quindi informazioni utili per i clinici.
Alcuni studi hanno dimostrato che la PCT è utile per la differenziazione delle
cause infettive da quelle non infettive di febbre dopo chirurgia ortopedica (34).
n Un picco dei livelli di PCT 3-4 giorni dopo l’intervento o in seguito ad un
trauma può indicare un’infezione batterica secondaria.
n Se si avvia la terapia antibiotica sulla base del sospetto clinico, il
monitoraggio della PCT facilita la sua interruzione precoce nei
pazienti che mostrano una risposta clinica favorevole e una
diminuzione dei livelli di PCT (35).
Infezione
Controllo
Procalcitonina (ng/mL)
7.50
5.00
2.50
0.00
0
1
2
3
4
5
6
7
Giorni dall’intervento
Figura 13: Confronto della PCT nei pazienti con decorsi operatori con
complicanze (da infezioni) o senza complicanze
Adattato da Jebali MA et al. Anesthesiology 2007;107:232-8. (33)
24
*
ESEM P IO :
I l valore del monitoraggio della
PCT nei pazienti post-intervento
Decidere di eseguire nuovamente una laparotomia dopo una peritonite
secondaria è difficile, ma il controllo precoce di un focolaio infettivo intraaddominale è cruciale. L’identificazione precoce di un’infezione
persistente o ricorrente solamente con i parametri clinici o con un
biomarcatore di infiammazione come la proteina C reattiva è limitato alle
prime 48 ore dopo un’intervento a causa degli effetti contrastanti del trauma
operatorio, dell’anestesia, del concomitante bisogno di ventilazione
artificiale, di sedativi e analgesici.
Studi clinici hanno dimostrato che monitorare i livelli di PCT in questa
situazione migliora la stratificazione del rischio poiché è stata osservata
una diminuzione significativa nei livelli sierici di PCT in pazienti con
eradicazione del focolaio infettivo con la laparotomia iniziale. In pazienti
con un focolaio infettivo persistente, invece, la PCT sierica non risulta
diminuita.
Un rapporto di PCT < 1,03 tra il giorno 1 e il giorno 2 post-operatorio
potrebbe essere altamente indicativo di una mancata eliminazione del
focolaio settico. (36)
Monitorare la PCT nella fase post-operatoria è utile per
l’identificazione precoce delle complicanze e per guidare la
durata della terapia antibiotica
25
IV
DOMANDE PIU’
FREQUENTI
1
La Procalcitonina può essere falsamente
elevata in assenza di un’infezione
batterica o falsamente bassa in presenza
di un’infezione batterica?
n Si possono osservare aumenti non specifici dei livelli di PCT in assenza di
un’infezione batterica in situazioni di stress, per esempio dopo gravi
traumi, shock cardiaco o interventi chirurgici maggiori. In quest i casi i livelli
di PCT sono di solito solo moderatamente elevati e mostrano un declino
rapido in dosaggi successivi.
n Al contrario, livelli di PCT falsamente bassi, osservati solitamente durante
le fasi molto precoci di un’infezione o nelle infezioni localizzate (i.e.
empiema), spesso mostrano un aumento in dosaggi successivi. In questi
casi, un seppur minimo aumento di PCT può già far pensare ad un’infezione
subclinica. Quindi sono richiesti kit molto sensibili per il dosaggio della
PCT affinchè possano essere monitorate minime variazioni, anche a
concentrazioni molto basse, aumentando la sicurezza del paziente.
I livelli di PCT dovrebbero essere integrati in algoritmi clinici e
considerati insieme ad una accurata valutazione clinica.
26
LIMITAZIONI CLINICHE DELLA PCT
Aumentati livelli di PCT non sempre sono correlati a infezioni batteriche
sistemiche.
Sono state descritte diverse situazioni in cui i livelli di PCT possono essere
incrementati da cause non batteriche. Queste includono, ma non sono limitate a:
n Neonati con meno di 48 ore di vita (aumento fisiologico) (37)
n Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)
n I primi giorni dopo traumi importanti, interventi chirurgici maggiori, ustioni
gravi, trattamento con anticorpi OKT3 e altri farmaci che stimolano il rilascio di
citochine pro-infiammatorie (38)
n Infezioni fungine invasive o attacchi acuti da Plasmodium falciparum (38)
n Shock cardiogeno prolungato o grave, anomalie prolungate gravi di perfusione
d’organo, cancro polmonare a piccole cellule, carcinoma midollare delle cellule
C della tiroide. (38)
Bassi livelli di PCT non escludono automaticamente la presenza di
un’infezione batterica
Si possono ottenere bassi livelli di PCT durante le fasi iniziali di un’infezione, in
infezioni localizzate e in endocarditi sub-acute. E’, di conseguenza, essenziale il
follow up e la rivalutazione della PCT nel caso di sospetto clinico di infezione o
di sintomi persistenti.
2
Qual è il valore della Procalcitonina in
pazienti immunosoppressi?
Diversi studi hanno valutato l’utilità della PCT in pazienti con neutropenia
febbrile. Una revisione sistematica recente ha trovato 30 articoli sul
tema e ha concluso che la PCT ha valore come strumento diagnostico
e prognostico in pazienti con neutropenia febbrile ma che, a causa di
differenze nelle popolazioni dei pazienti e nella qualità degli studi, sono
necessari ulteriori ricerche (39).
A questo proposito, la produzione di PCT non sembra essere influenzata
dai corticosteroidi e la produzione di PCT non avviene nei leucociti. Uno
studio che ha incluso 102 pazienti critici con infezioni sistemiche in unità
di terapia intensiva (ICU) ha trovato livelli di proteina C-reattiva e di IL-6
significativamente bassi, ma livelli di PCT simili, in pazienti trattati con
corticosteroidi sistemici (da 20 a 1500 mg/giorno di prednisone per via
parenterale) confrontati con pazienti non trattati (40).
27
DOMANDE PIU’ FREQUENTI
Queste osservazioni sono state confermate in volontari maschi sani
che hanno ricevuto differenti dosi di prednisolone fino a 30 mg/giorno
prima che una sindrome “sepsi-like” venisse indotta con iniezioni di
lipopolisaccaridi (LPS) da Escherichia coli (41). Mentre altri biomarcatori
sono significativamente inibiti in modo dose-dipendente, i livelli di PCT non
hanno mostrato inibizione nel periodo dello studio.
Studi osservazionali suggeriscono che la PCT può migliorare la
diagnosi in pazienti immunosoppressi e che i livelli di PCT non
sono influenzati dai corticosteroidi.
3
Il test della PCT è economicamente
vantaggioso?
Una considerazione importante quando si usa un nuovo test diagnostico
è il suo costo in rapporto alla possibilità di ottenere un risparmio a monte.
Una recente meta-analisi ha concluso che la PCT in area critica è
economicamente vantaggiosa, se utilizzata per orientare le decisioni
sugli antibiotici da utilizzare, a causa dei loro costi elevati (42, 43).
Inoltre, studi svolti in terapia intensiva hanno mostrato una riduzione della
durata delle degenze di circa 1,5 giorni, che è significativo in alcuni ma
non in tutti gli studi (43). In generale per i pazienti ricoverati in vari reparti, la
durata della permanenza viene ridotta di 0,5 giorni (3).
E’ importante considerare anche i costi secondari dovuti ad effetti collaterali
e all’insorgere di resistenze batteriche.
I benefici economici derivanti dall’utilizzo della PCT includono
una somministrazione ridotta di antibiotici, degenze più brevi,
ridotti rischi di effetti collaterali e ridotta comparsa di batteri
multi-resistenti.
28
LINEE GUIDA
RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA
VIGENTI
Basandosi sulla letteratura, le recenti linee guida nazionali ed internazionali
hanno adottato il concetto dell’uso della PCT per confermare o escludere
infezioni batteriche gravi, monitorare i pazienti e orientare le decisioni sulla
terapia antibiotica.
n L’aggiornamento recente (2012) nella Campagna “Surviving Sepsis” ora
sostiene che un livello basso di PCT aiuti ad escludere un’infezione in
pazienti con sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Le
linee guida “suggeriscono che livelli bassi di Procalcitonina aiutino il
clinico nella decisione di interrompere la terapia antibiotica empirica
quando non si trovano prove di infezione (livello di evidenza 2C)...” (44)
n Inoltre, le più recenti linee guida respiratorie europee (2012) enfatizzano
che la PCT dovrebbe essere utilizzata per monitorare il trattamento
antibiotico dei pazienti. Nello specifico, è dichiarato che “... i biomarcatori
possono orientare la durata del trattamento mediante l’applicazione
di regole predefinite per l’interruzione degli antibiotici. E’ stato
dimostrato che tali regole funzionano anche nei casi più gravi, incluse
le polmoniti con shock settico e persino se ai clinici è permesso
correggere le regole predefinite per l’interruzione”. (45)
n Le linee guida del 2011 della società tedesca sulle sepsi raccomandano
di usare la PCT per confermare o escludere un’infezione sistemica in
pazienti che si presentano con un sospetto clinico perché studi hanno
ripetutamente dimostrato che bassi livelli di PCT escludono in modo
affidabile le sepsi con un elevato valore predittivo negativo, mentre alti
livelli di PCT suggeriscono la presenza di infezioni/sepsi(46).
n In modo simile, anche le linee guida sulla sepsi e la medicina d’urgenza in
Svezia, USA, Cina e Spagna hanno incluso la PCT (47-49). Nel 2008 l’American
College of Critical Care Medicine e l’Infectious Diseases Society of America
hanno aggiornato le loro linee guida per la valutazione di nuova febbre in
pazienti adulti critici e hanno incluso la PCT come test più sensibile per
l’identificazione precoce di infezioni batteriche e di sepsi in pazienti durante
il primo giorno di ricovero in terapia intensiva (47). Le linee giuda spagnole
hanno enfatizzato l’importanza dell’uso di biomarcatori per la diagnosi
precoce di sepsi e hanno aggiunto alti livelli di PCT alla lista dei segni e dei
sintomi per la diagnosi di sepsi (48).
29
ALGORITMI BASATI
SULLA PCT PER
L’ORIENTAMENTO
DELLA TER APIA
ANTIBIOTIC A
Le pagine successive forniscono una guida per
l’avvio, la continuazione e l’interruzione della
terapia antibiotica in pazienti con LRTI o con sepsi.
Gli algoritmi possono essere estrapolati dal libretto
ed utilizzati come strumento di consultazione
(tagliare lungo la linea tratteggiata).
In alternativa, utilizzare i regoli interpretativi che
bioMérieux mette a disposizione su richiesta.
IMPORTANTE: i valori di PCT non sostituiscono la valutazione
e il giudizio del clinico.(vedere pag. 27)
30
31
(ng/mL)
della PCT
* Risultato
all’ammissione
LRTI AD ALTO RISCHIO: Terapia Intensiva
Infezioni polmonari gravi (alto rischio di mortalità)
LRTI A MEDIO RISCHIO: Ospedale e Pronto soccorso
Infezioni polmonari a medio rischio
LRTI A BASSO RISCHIO: medicina di base /
pronto soccorso
Infezioni non polmonari a basso rischio (bronchite acuta,
esacerbazione acuta della malattia polmonare cronica
ostruttiva (COPD) o asma).
I valori di PCT non sostituiscono
la valutazione e il giudizio clinico.
<0,1
0,1 - <0,25
0,25 - <0,5
Eseguire il dosaggio della PCT
ESEGUIRE UNA VALUTAZIONE CLINICA
≥0,5
PAZIENTE CHE PRESENTA SINTOMI CLINICI DI LRTI
Fonte: Schuetz P, et al. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171:1322-31.
Algoritmo guidato da Procalcitonina per la decisione di INIZIARE GLI ANTIBIOTICI
in pazienti con sospetta LRTI* a rischio BASSO e MEDIO*
32
Il VIDAS® B•R•A•H•M•S PCT™ è di ausilio nella gestione clinica della sepsi e le
soglie decisionali per la procalcitonina sono di ausilio nella gestione clinica delle
LRTI ma, in nessun caso, possono sostituire il giudizio clinico. Le informazioni in
questo documento sono solo indicative e non esaustive. Le decisione diagnostiche
e terapeutiche prese dal clinico non implicano in nessun caso bioMerieux S.A.
* LRTI: Infezioni delle basse vie respiratorie
* Ripetere il dosaggio della PCT
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDATA
RIPETERE LA PCT OGNI 2-3 GIORNI
CONSIDERARE DI INTERROMPERE ANTICIPATAMENTE GLI ANTIBIOTICI
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
TERAPIA ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
VEDERE SUL RETRO PER LA GUIDA SULLA CONTINUAZIONE O L’INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA
PAZIENTE A BASSO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI
PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 6-12 ORE
SE NON C’E’ UN MIGLIORAMENTO CLINICO, E’
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
* Commenti sul follow up
TERAPIA ANTIBIOTICA
SCONSIGLIATA
VALUTARE AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA SE IL PAZIENTE
E’ CLINICAMENTE INSTABILE, SE E’ FORTE IL SOSPETTO
DI POLMONITE O SE E’ AD ALTO RISCHIO
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
SCONSIGLIATA
correttive dell’
* Regole
algoritmo diagnostico
TERAPIA ANTIBIOTICA
di
* Decisione
COMINCIARE LA
(ng/mL)
* Risultato PCT al follow up
LRTI AD ALTO RISCHIO: Terapia Intensiva
Infezioni polmonari gravi (alto rischio di mortalità)
LRTI A MEDIO RISCHIO: ospedale e pronto soccorso
Infezioni polmonari a medio rischio
LRTI A BASSO RISCHIO: medicina di base/
pronto soccorso
Infezioni non polmonari a basso rischio (bronchite acuta,
esacerbazione acuta della malattia polmonare ostruttiva
cronica (COPD) o asma).
I valori di PCT non sostituiscono
la valutazione e il giudizio del clinico.
<0,1
0,1 - <0,25
0,25 - <0,5
Ripetere il dosaggio della PCT
PAZIENTE CON LRTI IN TERAPIA ANTIBIOTICA
≥0,5
Fonte: Schuetz P, et al. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171:1322-31.
Algoritmo guidato da Procalcitonina per decidere di CONTINUARE o INTERROMPERE
LA TERAPIA ANTIBIOTICA in pazienti con LRTI a rischio BASSO o MEDIO*
PAZIENTE A BASSO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI
PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 6-12 ORE
CORREZIONE DELL’ALGORITMO: PAZIENTE CON LRTI A MEDIO RISCHIO
Considerare diagnosi alternative o trattamento antibiotico se i pazienti sono clinicamente instabili, se sono ad alto rischio di esito avverso (per esempio, PSI di classe IV-V, immunosoppressione), se hanno forti evidenze di infezioe di origine batterica o se necessitano di ricovero. Considerare la CONTINUAZIONE degli antibiotici se i pazienti sono clinicamente instabili.
CORREZIONE DELL’ALGORITMO: PAZIENTE CON LRTI A BASSO RISCHIO
Considerare l’uso di antibiotici se I pazienti cono clinicamente instabili, se hanno forti evidenze di polmonite, se sono ad alto rischio (i.e. COPD III-IV), o se necessitano ricovero.
* Ripetere il dosaggio della PCT
SE NON C’E’ UN MIGLIORAMENTO CLINICO,
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
* Commenti sul follow up
INTERRUZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
Se c’è un miglioramento
clinico
VALUTARE AVVIO TERAPIA ANTIBIOTICA SE IL PAZIENTE
E’ CLINICAMENTE INSTABILE, SE E’ FORTE IL SOSPETTO DI
POLMONITE O SE E’ AD ALTO RISCHIO
INTERRUZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDATA
Se c’è un miglioramento
clinico
correttive
* Regole
dell’algoritmo diagnostico
O
INTERROMPERE LA
TERAPIA ANTIBIOTICA
* Decisione di CONTINUARE
CONTINUAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDTA
* COPD: Chronic Obstructive Pulmonary Disease
GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease
LRTI: Lower Respiratory Tract Infection
PSI: Pneumonia Severity Index
SE LA PCT RIMANE ALTA, PROBABILE
FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO
PAZIENTE A MEDIO RISCHIO: RIPETERE LA PCT DOPO 2-3 GIORNI
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
CONTINUAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
(ng/mL)
della PCT
* Risultato
all’ammissione
I valori di PCT non sostituiscono
la valutazione ed il giudizio del clinico.
<0,25
0,25 - <0,5
0,5 - <1,0
Eseguire il dosaggio della PCT
≥1,0
ESEGUIRE UNA VALUTAZIONE CLINICA
COMINCIARE IMMEDIATAMENTE UNA TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA, SE C’E’ SOSPETTO FORTE DI SEPSI
PAZIENTE CHE PRESENTA SEGNI CLINICI DI SEPSI
Adattato da Bouadma L, et al. Lancet 20101 and Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 20112 with recommendations to consider antibiotic treatment to maximize patient safety.2,3
References: 1. Bouadma L, et al. Lancet 2010;375:463-74. n 2. Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 2011;171:1322-1331. n 3. Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013;41:580-637.
Algoritmo guidato da PCT per decidere di AVVIARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA in
pazienti con sospetto di SEPSI in TERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE 1, 2, 3
Il VIDAS® B•R•A•H•M•S PCT™ è di ausilio nella gestione clinica della sepsi e le
soglie decisionali per la procalcitonina sono di ausilio nella gestione clinica delle
LRTI ma, in nessun caso, possono sostituire il giudizio clinico. Le informazioni in
questo documento sono solo indicative e non esaustive. Le decisione diagnostiche
e terapeutiche prese dal clinico non implicano in nessun caso bioMerieux S.A.
* Ripetere il dosaggio della PCT
* Commenti sul follow Up
TERAPIA ANTIBIOTICA
di
* Decisione
COMINCIARE LA
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDATA
RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
TERAPIA
ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
VEDERE SUL RETRO PER LA GUIDA SULLA CONTINUAZIONE O L’INTERRUZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA
RIPETERE LA PCT DOPO 6-24 ORE
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
SE NON C’E’ SOSPETTO DI SEPSI DOPO
LA VALUTAZIONE CLINICA, CONSIDERARE
DIAGNOSI ALTERNATIVE
(ng/mL)
della PCT
* Risultato
al follow up
I valori di PCT non sostituiscono
la valutazione e il giudizio del clinico.
livelli di PCT ➘
di > 90%*
<0,25 o
livelli di PCT ➘
di ≥ 80%*
0,25 - <0,5 o
livelli di PCT ➘
di < 80%
≥0,5 e
Ripetere il dosaggio della PCT
≥1,0 e
PCT level
PAZIENTE CON SEPSI IN TERAPIA ANTIBIOTICA
Adattato da Bouadma L, et al. Lancet 20101 and Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 20112 with recommendations to consider antibiotic treatment to maximize patient safety.2,3
References: 1. Bouadma L, et al. Lancet 2010;375:463-74. n 2. Schuetz P, et al. Arch Intern Med. 2011;171:1322-1331. n 3. Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013;41:580-637.
➚
Algoritmo guidato da PCT per decidere di CONTINUARE o INTERROMPERE LA TERAPIA
ANTIBIOTICA in pazienti con SEPSI in ITERAPIA INTENSIVA/RIANIMAZIONE 1, 2, 3
* Decrementi di almeno l’80% dal valore iniziale in pazienti
che mostrano miglioramento clinico dopo la terapia.
* Ripetere il dosaggio della PCT
RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
* Commenti sul follow up
INTERRUZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
se c’è un miglioramento
clinico
CONTINUARE LA TERAPIA ANTIBIOTICA
SE IL PAZIENTE E’ CLINICAMENTE INSTABILE
INTERRUZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDATA
se c’è un miglioramento
clinico
correttive
* Regole
dell’algoritmo diagnostico
TERAPIA ANTIBIOTICA
o INTERROMPERE LA
* Decisione di CONTINUARE
CONTINUAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
FORTEMENTE
RACCOMANDATA
SE LA PCT RIMANE ALTA, PROBABILE
FALLIMENTO DEL TRATTAMENTO
RIPETERE LA PCT DOPO 1-2 GIORNI
CONSIDERARE DI INTERROMPERE ANTICIPATAMENTE
LA TERAPIA ANTIBIOTICA
CONSIGLIATA UNA RIVALUTAZIONE CLINICA
CONTINUAZIONE DELLA
TERAPIA ANTIBIOTICA
RACCOMANDATA
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GLOSSARIO
AHF
BOOP
CAP
COPD
CRP
CT-mRNA
ED
FEV1
GOLD
Scompenso cardiaco acuto
bronchiolite obliterante-polmonite in organizzazione
Polmonite acquisita in comunità
malattia polmonare ostruttiva cronica
Proteina C reattiva
RNA messaggero della calcitonina
Pronto soccorso
Volume espiratorio forzato in 1 secondo
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
ICU
Terapia Intensiva/Rianimazione
IFN
Interferone
LRTI
IL
LPS
MRSA
PCT
Pro-CT
PSI
Infezioni delle basse vie respiratorie
Interleuchina
Lipopolisaccaride
Staphyloccus aureus meticillino-resistente
Procalcitonina
Pro-ormone della calcitonina
Pneumonia severity index
SIRS
sindrome da risposta infiammatoria sistemica
TNF
fattore di necrosi tumorale
VAP
Polmonite associata a ventilatore
41
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ANCH E DI S PON I BI LI:
* Libretti sulla PCT (testimonianze e casi di studio nella
popolazione in età adulta e pediatrica)
* Algoritmo basato sulla PCT per l’orientamento della
terapia antibiotica nelle LRTI/Sepsi
Le informazioni fornite in questo libretto sono da intendersi
soltanto come una guida e quindi non esaustive.
bioMerieux S.A. non assume alcuna responsabilità in merito alla
diagnosi stabilita o al trattamento prescritto dal clinico.
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