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Aneurismi dell’aorta addominale
BRIAN KEISLER, CHUCK CARTER University of South Carolina School of Medicine (USA)
Il termine “aneurisma dell’aorta addominale” (AAA) indica una dilatazione dell’aorta addominale di dimensioni superiori o pari a 3 cm. I principali fattori di rischio sono l’età superiore a 65 anni, il sesso maschile e la
storia riguardante il fumo. Altri fattori di rischio comprendono una storia familiare di AAA, coronaropatie, ipertensione, vasculopatie periferiche, precedenti infarti miocardici. La diagnosi può essere posta con l’esame obiettivo, o può costituire un’osservazione incidentale di un esame di imaging o di un’ecografia. La Preventive Services Task Force degli Stati Uniti ha pubblicato, nel 2014, delle linee-guida aggiornate sullo screening di AAA.
In uomini di età compresa tra 65 e 75 anni con una storia di fumo lo screening migliora i tassi di mortalità da
AAA; tale popolazione deve pertanto sottoporsi una volta ad un esame di screening mediante ecografia. Soggetti
maschi in questo gruppo di età senza una storia di fumo possono trarre beneficio dallo screening in presenza di
altri fattori di rischio (es. storia familiare di AAA, altri aneurismi vascolari, coronaropatie). Per quanto riguarda
invece le donne di età compresa tra 65 e 75 anni con una storia di fumo le indicazioni riguardanti lo screening
non sono conclusive. In assenza di una storia di fumo le donne non devono sottoporsi a screening, in quanto i
rischi superano i possibili benefici. In base alle dimensioni dell’aneurisma i pazienti con AAA stabile devono
sottoporsi a controlli regolari, oppure ad un intervento chirurgico. In presenza di aneurismi di diametro superiore o pari a 5,5 cm l’opzione primaria è tipicamente costituita da un intervento chirurgico, con riparazione “a
cielo aperto” o mediante protesi endovascolare. A parte gli interventi volti a modificare i fattori di rischio, le
possibilità offerte dalla terapia medica sono limitate. La rottura di AAA rappresenta un’emergenza, ed il paziente presenta ipotensione, dolore lancinante a livello addominale o alla schiena, presenza di una massa addominale pulsatile apprezzabile alla palpazione. La rottura è associata a tassi elevati di mortalità prima del ricovero del paziente in ospedale. In caso di rottura è indicato un intervento chirurgico d’urgenza, che risulta tuttavia associato a tassi elevati di mortalità operatoria. (Am Fam Physician. 2015; 91 (8): 538-543. Copyright©
2015 American Academy of Family Physicians).
n aneurisma dell’aorta addominale (AAA)
è caratterizzato da una dilatazione dell’aorta
addominale di dimensioni superiori o pari
a 3 cm.1 La prevalenza aumenta con l’avanzare dell’età. L’alterazione è infatti poco frequente tra i soggetti di età inferiore a 50 anni, mentre è presente
nel 12,5% degli uomini e nel 5,2% delle donne
di età compresa tra 74 e 84 anni.1 Negli Stati Uniti
gli AAA sono responsabili di circa 11.000 decessi
ogni anno, con tassi di mortalità, in caso di rottura,
che possono raggiungere il 90%.2
Gli aneurismi si sviluppano in conseguenza di una
degenerazione della tonaca media ed elastica della
parete arteriosa.1 I fattori di rischio sono simili a
quelli descritti per altre malattie cardiovascolari, ed
i principali sono rappresentati da sesso maschile,
fumo di sigaretta, età superiore a 65 anni, coronaropatie, precedenti infarti miocardici, vasculopatie
periferiche, storia familiare di AAA1,3,4 (Tabella 12,3).
I soggetti di razza nera presentano un rischio più
basso.4
A parte il rischio intrinseco di rottura dell’aneurisma, i pazienti con AAA risultano esposti anche ad
un rischio più elevato di malattie cardiovascolari e
di morte.5 Il livello di rischio con il quale diversi
U
fattori determinano AAA o aterosclerosi varia. Ad
esempio, la dislipidemia rappresenta un importante
fattore di rischio di coronaropatia, mentre il ruolo
di questo fattore di rischio nello sviluppo di aneurismi è incerto; il diabete mellito potrebbe presentare addirittura un’associazione negativa con
AAA.2,4
Presentazione clinica
L’esame obiettivo con la palpazione dell’addome è
solo moderatamente sensibile nell’individuazione
di AAA; uno studio ha descritto, per tale manovra,
una sensibilità del 68% ed una specificità del 75%.6
Il reperto più comune è dato dalla palpazione di
una massa pulsatile localizzata all’incirca a livello
dell’ombelico. L’auscultazione dell’addome può evidenziare un soffio. L’accuratezza della palpazione
addominale risulta ridotta da fattori come obesità,
distensione addominale, piccole dimensioni dell’aneurisma. Una circonferenza addominale superiore a 100 cm è associata ad una minore sensibilità nell’identificazione dell’aneurisma mediante
palpazione dell’addome.6 L’aneurisma determina
raramente reperti clinici derivanti dalla compres17 - aprile 2016 - Minuti
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze):
Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione clinica
Livello di Referenze
evidenza bibliografiche
Un esame di screening ecografico singolo va condotto nei soggetti di età compresa tra 65 e 75 anni
B
4, 9
che hanno fumato almeno 100 sigarette nel corso della vita
Un esame di screening ecografico singolo va selettivamente proposto ai soggetti di età compresa tra
B
9
65 e 75 anni che non hanno mai fumato ma che presentano fattori di rischio per AAA
Le evidenze disponibili sono insufficienti per consigliare o meno lo screening nelle donne di età
B
9
compresa tra 65 e 75 anni che hanno fumato almeno 100 sigarette nel corso della vita
Lo screening per AAA non va condotto nelle donne che non hanno mai fumato
B
9
Pazienti con AAA di diametro compreso tra 3,0 e 3,9 cm vanno sottoposti a monitoraggio ecoC
1
grafico ogni 2-3 anni
Pazienti con AAA di diametro compreso tra 4,0 e 5,4 cm vanno sottoposti a monitoraggio meC
1
diante ecografia o tomografia computerizzata ogni 6-12 mesi
AAA = aneurisma dell’aorta addominale.
A = Evidenza coerente, di buona qualità e orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità
limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per
informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml
Tabella 1. Fattori di rischio per aneurismi
dell’aorta addominale
Aterosclerosi
Ipercolesterolemia
Cerebrovasculopatie
Ipertensione
Coronaropatie
Sesso maschile*
Parenti di primo grado con aneu- Obesità
rismi dell’aorta addominale
Età avanzata*
Storia di altri aneurismi vascolari Uso di tabacco*
*
L’importanza di questi fattori di rischio viene sottolineata da
U.S. Preventive Services Task Force per quanto riguarda
la necessità dello screening (uomini di età compresa tra 65 e
75 anni con una storia di almeno 100 sigarette nel corso della
vita). Per determinare la necessità di uno screening selettivo in
pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni che non hanno mai
fumato vanno presi in considerazione tutti i fattori di rischio.
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2 e 3
Figura 1. Ecografia addominale che evidenzia una dilatazione
di 4,5 cm dell’aorta
sione di strutture circostanti, come ad esempio edemi
degli arti inferiori da compressione della vena cava
inferiore.7
La diagnosi di AAA rappresenta spesso un evento
incidentale nel corso di esami di imaging, come
un’ecografia o una tomografia computerizzata dell’addome (Figure 1 e 2). Se le pareti dell’aneurisma
sono calcificate l’alterazione può essere visibile ad
una radiografia standard.1
Una rottura di AAA rappresenta un’emergenza medica, associata a tassi di mortalità elevati. In caso di
rottura la classica sindrome è caratterizzata da
ipotensione, dolore lancinante a livello addominale
o alla schiena, presenza di una massa addominale
pulsatile. La triade sintomatologica può essere incompleta o del tutto assente, ed errate diagnosi possono riguardare fino al 60% dei casi. Nei pazienti
a rischio di AAA il medico deve pertanto prestare
attenzione a possibili presentazioni atipiche, come
ad esempio la nuova insorgenza di un dolore aspecifico localizzato a livello addominale o alla schiena.8
Screening
Dal momento che l’AAA è nella maggior parte
dei casi clinicamente silente, interventi di screening
possono migliorare i tassi di individuazione delle
alterazioni. Quando l’esame è condotto da un operatore esperto, l’ecografia presenta elevate sensibilità e specificità (pari, rispettivamente, a 95% ed a
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Figura 2. Tomografia computerizzata che evidenzia, nello
stesso paziente: A) un’aorta di calibro normale e B) un’aorta
dilatata (3,7 cm) e con calcificazioni a livello della parete
100%) nell’individuazione di AAA.4,9 L’ecografia
addominale non risulta inoltre associata ad alcun
pericolo.4 Dati preliminari (a tale proposito sono
necessari ulteriori studi) indicano che il medico di
base può essere addestrato ad eseguire lo screening
per AAA a livello ambulatoriale.10
I dati disponibili sullo screening di AAA derivano
da 4 studi di popolazione, randomizzati e controllati.11-14 Il più ampio di tali studi è stato il Multicentre Aneurysm Screening Study, che ha seguito
per 10 anni circa 70.000 pazienti di età compresa
tra 65 e 74 anni.11 I soggetti sono stati suddivisi in
un gruppo sottoposto ad ecografia ed in un gruppo
di controllo. I pazienti in cui lo screening aveva in-
dividuato un AAA sono stati sottoposti, in base a
criteri predefiniti, ad una sorveglianza mediante
ecografia o ad un intervento chirurgico elettivo. La
diminuzione della mortalità da AAA è risultata pari
a 42% al follow-up di 4 anni ed a 48% al follow-up
di 10 anni; ciò ha dimostrato un mantenimento nel
tempo degli effetti benefici.11 Lo studio ha evidenziato inoltre il mantenimento di un rapporto favorevole tra costi e benefici, in particolare con il
proseguire della sperimentazione; i costi più elevati
associati allo screening riguardano infatti la fase più
precoce, anche in conseguenza degli interventi che
vengono intrapresi in conseguenza dei risultati dello
screening stesso.15 Il rapporto favorevole tra costi e
benefici dello screening per AAA è stato confermato
anche da altri studi.16
Come dimostrato dallo studio Multicentre Aneurysm Screening Study il principale beneficio dello
screening è costituito dalla diminuzione della
mortalità associata all’aneurisma.15 Ciò non si traduce tuttavia, sia tra gli uomini sia tra le donne,
in un miglioramento della mortalità da tutte le
cause.17 I soggetti che possono trarre i maggiori benefici dallo screening sono coloro che presentano i
principali fattori di rischio, come sesso maschile,
età avanzata, storia di fumo di sigaretta. Per prevenire un decesso attribuibile al AAA vanno sottoposti a screening 238 uomini di età superiore a 65
anni.18,19 Gli uomini di età inferiore a 65 anni e coloro che non hanno mai fumato presentano un rischio più basso di sviluppare AAA.9 Le donne sono
esposte ad un rischio minore rispetto agli uomini.
I dati di mortalità disponibili non evidenziano effetti benefici derivanti dallo screening di soggetti di
sesso femminile.4,18 La storia familiare di AAA può
avere importanti ripercussioni sullo screening, in
quanto raddoppia il rischio di sviluppare l’alterazione; alcune linee-guida tengono in considerazione
questo aspetto.20
I rischi dello screening comprendono la morbilità e
la mortalità associate alla riparazione chirurgica elettiva. La riparazione a cielo aperto, ad esempio, presenta un tasso di mortalità del 4,2% ed un tasso
di complicanze del 32%.4 Tale rischio risulta tuttavia più basso della mortalità associata a AAA in
assenza di screening. Altri rischi associati allo screening comprendono un aumento transitorio dell’ansia ed una diminuzione dei punteggi di valutazione dello stato di salute formulati dallo stesso
paziente. Tali differenze scompaiono nelle 6 settimane successive allo screening.4
Nel 2014 la U.S. Preventive Services Task Force
(USPSTF) ha aggiornato le proprie linee-guida,
precedentemente pubblicate nel 2005, sullo scree21 - aprile 2016 - Minuti
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Tabella 2. Velocità di crescita di aneurismi
dell’aorta addominale
Diametro dell’aneurisma Velocità annuale media di dilatazione
3,0-3,9 cm
1-4 mm
4,0-6 cm
3-5 mm
>6 cm
7-8 mm
Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 1
Tabella 3. Rischio assoluto di rottura
di aneurismi dell’aorta addominale
Diametro dell’aneurisma Rischio assoluto di rottura nel corso
della vita
5 cm
20%
6 cm
40%
7 cm
50%
Informazioni tratte dalla referenze bibliografiche 1 e 2
ning ecografico di AAA. USPSTF ha confermato
l’indicazione ad eseguire un singolo esame di screening ecografico negli uomini di età compresa tra 65
e 75 anni con una storia di fumo di sigaretta (raccomandazione di livello B).9 Per una storia di fumo
di sigaretta si intende aver fumato almeno 100 sigarette nel corso della vita. USPSTF consiglia inoltre di proporre in maniera selezionata lo screening
ai soggetti di età compresa tra 65 e 75 anni che non
hanno mai fumato (raccomandazione di livello C).
I fattori di rischio associati ad un’elevata probabilità di AAA comprendono la presenza dell’alterazione in un parente di primo grado, una storia di
altri aneurismi vascolari, coronaropatie, cerebrovasculopatie, aterosclerosi, ipercolesterolemia, obesità, ipertensione (Tabella 12,3). I fattori associati ad
un minore rischio di AAA comprendono invece
razza nera, etnia ispanica e diabete. Il beneficio netto
percepito derivante dallo screening in queste popolazioni è basso.
Le principali differenze tra le linee-guida del 2005
e quelle del 2014 riguardano le indicazioni allo screening nelle donne. Nel 2005 lo screening non veniva
consigliato in qualsiasi popolazione femminile. Secondo le indicazioni aggiornate nel 2014, nelle
donne di età compresa tra 65 e 75 anni, con una
storia di fumo di sigaretta, le indicazioni in favore
di un effetto benefico dello screening non sono conclusive (indicazione di livello I). USPSTF continua
a sconsigliare lo screening nelle donne di età compresa tra 65 e 75 anni che non hanno mai fumato
(indicazione di livello D). Gli uomini e le donne di
età compresa tra 74 e 84 anni presentano, a causa
della presenza di patologie associate, un aumento
del rischio di AAA; tale gruppo di età, tuttavia, ha
minori probabilità di trarre beneficio dallo screening e dall’eventuale successivo intervento chirurgico.1,9
Esami di sorveglianza
La storia naturale di AAA dimostra che l’aumento
delle dimensioni dell’aneurisma determina un incremento della velocità di ingrandimento dell’aneurisma stesso (Tabella 21), con conseguente aumento del rischio di rottura (Tabella 3 1,2 ). Nei
casi in cui un esame di screening iniziale identifica
un aneurisma è pertanto necessario procedere ad
esami di controllo di sorveglianza, da eseguire ad
intervalli compresi tra 6 mesi e 3 anni, in base alle
dimensioni dell’aneurisma. Secondo una meta-analisi ogni aumento di diametro pari a 0,5 cm si associa ad un aumento della velocità di crescita di 0,6
mm/anno. Secondo lo stesso studio, d’altro canto,
i tassi complessivi di crescita ed il rischio di rottura
sarebbero in realtà più bassi rispetto a quanto ritenuto in passato; ciò suggerirebbe la possibilità di
avere intervalli più lunghi tra gli esami di controllo21
(Tabella 41,21,22).
Numerosi studi hanno messo a confronto, in presenza di aneurismi di dimensioni comprese tra
3,0 e 5,5 cm, gli outcome associati ad un intervento
chirurgico elettivo precoce, rispetto a quelli associati ad un monitoraggio radiografico (mediante
tomografia computerizzata o ecografia). Nel gruppo
degli esami di sorveglianza il paziente è stato sottoposto all’intervento chirurgico solo quando le dimensioni dell’aneurisma eccedevano 5,5 cm, si ingrandiva ad una velocità superiore ad 1 cm per anno
(altro fattore di rischio di rottura), oppure risultava
dolente alla palpazione o sintomatico.23 In una fase
successiva del periodo di follow-up sono state descritte deboli evidenze in favore di effetti benefici
associati alla correzione chirurgica precoce. Secondo
gli autori ciò sarebbe dovuto al fatto che i pazienti
sottoposti a tale intervento sarebbero maggiormente
motivati ad intraprendere modificazioni dello stile
di vita che potrebbero migliorare gli outcomes, come
ad esempio smettere di fumare.23 Complessivamente, questi studi dimostrano che i rischi associati
al trattamento chirurgico non superano, dal punto
di vista dei tassi di mortalità, gli effetti benefici; gli
studi dimostrano inoltre che in presenza di aneurismi di dimensioni inferiori a 5,5 cm la chirurgia
elettiva non migliora i tassi di sopravvivenza.24
Le attuali linee-guida non consigliano l’esecuzione
di nuovi esami di screening nei pazienti con diame23 - aprile 2016 - Minuti
Depositato presso AIFA in data 22/10/2013
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07
del fumo di sigaretta; il fumo sarebbe infatti
responsabile di un aumento della velocità di
crescita dell’aneurisma pari fino a 0,4 mm
per anno.25 Per quanto riguarda la terapia
Intervallo tra gli esami
farmacologica sono stati studiati statine, anRESCAN21
Diametro
Linee-guida ACC/AHA1
tiipertensivi e antibiotici. I beta-bloccanti
aneurisma
migliorano la mortalità peri-operatoria as<3,0 cm
Nessuna sorveglianza*
sociata agli interventi di riparazione chirur3,0-3,9 cm Ecografia ogni 2-3 anni
3 anni
gica di AAA; secondo studi randomizzati gli
4,0-5,4 cm Ecografia o tomografia com- 2 anni per diametro effetti dei beta-bloccanti sull’ingrandimento
puterizzata ogni 6-12 mesi 4,0-4,4 cm
degli aneurismi non sarebbe invece signifiPer diametro superiore o Ogni anno per diacativo.
uguale a 5,0 richiedere metro 4,5-5,4 cm
Anche altri antiipertensivi (es. gli inibitori
il parere di un chirurgo,
dell’enzima di conversione dell’angiotencosì come nei casi in cui
sina) non sembrano essere efficaci.26,27 Anla velocità di espansione è
che se alcuni autori consigliano la sommisuperiore a quella attesa in
nistrazione di statine, le evidenze in favore
base alle dimensioni
di una diminuzione della crescita delle di>5,4 cm
Parere di un chirurgo per ri- mensioni dell’aneurisma o dei tassi di rotparazione elettiva
ACC = American College of Cardiology; AHA = American tura, in seguito all’utilizzazione di questi farmaci, sono scarse; gli studi di qualità più eleHeart Association.
*
In pazienti con aorta di diametro compreso tra 2,5 e 2,9 cm e a rischio vata non indicano un effetto benefico diretto.27,28 Le statine, d’altro canto, vengono
il medico può decidere in favore di esami di controllo di sorveglianza.
somministrate allo scopo di ridurre il rischio
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 1, 21 e 22
cardiovascolare complessivo, e dopo un intervento di correzione di AAA migliorano
tro aortico inferiore a 3,0 cm. Nello studio Multi- la mortalità da tutte le cause.28 Deboli evidenze in
centre Aneurysm Screening Study i soggetti con ri- favore di una inibizione dell’ingrandimento di AAA
sultato negativo all’esame di screening (diametro sono state descritte per roxitromicina (antibiotico
dell’aneurisma inferiore a 3,0 cm) non sono stati macrolide) e doxiciclina; l’effetto sarebbe attrisottoposti a successivi esami. Questi pazienti hanno buibile al fatto che l’infezione secondaria della papresentato, nel corso dello studio, un aumento rete aortica, probabilmente da Chlamydophila pneudei tassi di rottura dell’aneurisma; l’aumento non moniae, può favorire la progressione dell’aneuriè risultato tuttavia sufficiente da controbilanciare sma.27,29
la riduzione dei tassi di mortalità da AAA descritta
complessivamente.11 Secondo uno studio prospet- Terapia chirurgica
tivo di coorte, soggetti di età compresa tra 67 e 74 Riparazione elettiva di AAA stabile. Un diametro di
anni con diametro aortico compreso tra 2,5 e 2,9 5,5 cm viene considerato da molti autori come un
cm (condizione nota anche come ectasia aortica) valore soglia superato il quale occorre procedere ad
all’esame di screening iniziale presentano un au- un intervento di riparazione chirurgica elettiva, in
mento del rischio di una successiva diagnosi di AAA, particolare per aneurismi infra-renali o iuxta-renali.
rispetto ai soggetti con diametro aortico inferiore Si ritiene infatti che in presenza di un aneurisma di
o pari a 2,4 cm. In tali pazienti potrebbero essere queste dimensioni i benefici associati all’intervento
opportuni nuovi esami di screening, anche se i dati chirurgico superino i rischi. I due principali apfinora disponibili non hanno dimostrato per tale procci chirurgici disponibili sono la riparazione a
approccio un rapporto favorevole tra rischi e bene- cielo aperto e la riparazione con protesi endovafici.11,22
scolare. Numerosi studi hanno dimostrato che non
esistono differenze significative tra i due approcci
in termini di mortalità complessiva nel lungo peTrattamento
riodo.30,31 La correzione a cielo aperto è associata
ad una mortalità a 30 giorni pari a 4-5%. L’approccio
Terapia medica
Per diverse opzioni non-chirurgiche è stata valutata con protesi endovascolare, meno invasivo, ha
la capacità di rallentare la progressione dell’aneuri- guadagnato favore grazie alla descrizione di outcome
sma. Un’efficacia è stata descritta per l’eliminazione precoci migliori, come ad esempio una mortalità a
Tabella 4. Esami di controllo di sorveglianza in
pazienti con aneurismi dell’aorta addominale stabili
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30 giorni pari a 1-2%.30 Secondo alcuni studi, d’altro canto, in seguito alla correzione con protesi endovascolare i benefici in termini di mortalità descritti precocemente verrebbero sostanzialmente
persi nei successivi 2-3 anni.30-32
I pazienti sottoposti a riparazione con protesi endovascolare presentano inoltre tassi più elevati di
complicanze associate alla protesi, nonché di casi
in cui è necessario un intervento secondario. Questi fattori possono rendere la riparazione con protesi endovascolare associata, nel lungo periodo, ad
un rapporto costi-benefici più sfavorevole.30 Anche
l’età del paziente influenza la scelta dell’approccio
da seguire. Uno studio ha descritto tassi di sopravvivenza migliori in seguito alla riparazione con
protesi endovascolare nei pazienti di età inferiore a
70 anni, mentre nei pazienti di età più avanzata la
riparazione a cielo aperto sarebbe associata a risultati migliori.32
Riparazione di urgenza di una rottura di AAA.
Rotture di AAA sono responsabili, negli Stati Uniti,
del 4-5% delle morti improvvise. Una percentuale
pari fino al 50% dei pazienti con rottura di AAA
muore prima di raggiungere l’ospedale, ed anche
coloro che sopravvivono fino all’intervento chirurgico presentano tassi di mortalità pari fino al
50%.33 Così come ricordato in precedenza per gli
interventi di riparazione elettiva, anche per quanto
riguarda la riparazione di urgenza di AAA andati
incontro a rottura gli studi finora condotti non
hanno evidenziato una differenza statisticamente
significativa, in termini di sopravvivenza, tra l’intervento a cielo aperto e la riparazione con protesi
endovascolare.34 I fattori che influenzano positivamente i tassi di sopravvivenza comprendono la brevità del tempo intercorso tra la presentazione clinica e l’intervento chirurgico, e l’esecuzione dell’intervento da parte di operatori esperti.35
Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca bibliografica su PubMed (Clinical Queries) utilizzando le parole chiave abdominal aortic aneurysm,
diagnosis, evaluation, treatment. Sono stati utilizzati
anche i database Essential Evidence Plus e Cochrane.
La ricerca ha riguardato meta-analisi, studi randomizzati e controllati, review. Date di esecuzione delle ricerche: 13 gennaio 2012; 13 maggio
2012; 18 agosto 2014.
Gli autori
I Dr. Brian Keisler e Chuck Carter sono, rispettivamente, Assistant Professor e Associate Professor, Department of Family and Preventive Medicine, University of South Carolina School of Medicine, di
Columbia, South Carolina (Stati Uniti).
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29 - aprile 2016 - Minuti