Protocollo Studio

Progetto EUPHAS 2 (TM07)
Rev0_Oct10
EUPHAS 2: Applicazione nella pratica clinica della rimozione
delle endotossine nello shock settico
Progetto di raccolta dati collaborativa attraverso web database
Comitato Scientifico:
Prof. Massimo Antonelli
Prof. Marco Ranieri
Prof. Claudio Ronco
Dr. Sergio Vesconi
Progetto EUPHAS 2
(TM07)
Nome del dispositivo: Toraymyxin (PMX-20-R) – Dispositivo adsorbente
endotossine per emoperfusione
Progetto dello Studio: Raccolta dati multicentrica, aperta, collaborativa.
Etica: Il protocollo di raccolta dati verrà sottoposto al comitato etico. Scopo primario della revisione del
Comitato Etico, nell’ambito di una raccolta dati collaborativa, è quello di garantire la salvaguardia della
privacy del paziente, nonché di controllare approfonditamente il protocollo per verificare che non si tratti in
alcun modo di uno studio di intervento, e che, di conseguenza, l’esecuzione della presente raccolta dati
non modifichi in nessun modo il tipo di cure e terapie cui il paziente è sottoposto.
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Progetto EUPHAS 2 (TM07)
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ABSTRACT
Il progetto EUPHAS 2 è una banca dati collaborativa basata sul web in cui ogni utente
registrato può introdurre ed analizzare i dati dei pazienti trattati nel suo centro. Il portale web
aggiorna automaticamente le statistiche di iscrizione, mentre la totalità dei dati sarà disponibile
solo per il Comitato Scientifico (SSC) e presentato a tutti gli utenti registrati una volta all'anno in
una riunione di gruppo degli utilizzatori del PMX-20R. Questo incontro deciderà come utilizzare e
diffondere tutti i dati raccolti circa il PMX-20R.
Lo SSC si occuperà di definire la raccolta dati, l’analisi e la gestione dei risultati, così come
la determinazione di un programma di diffusione del progetto. Lo SSC è composto da 4
investigatori: 2 ricercatori dello studio originale EUPHAS e altri 2 utenti esperti di PMX-20R (al di
fuori del trial EUPHAS).
Lo studio EUPHAS 2 sarà caratterizzato da due fasi. La Fase 1 sarà una raccolta
retrospettiva dei dati provenienti da pazienti con sepsi grave o shock settico trattati con
emoperfusione con polimixina B nelle terapie intensive italiane negli ultimi 3 anni. L'obiettivo di
questa fase è quello di ottenere dati storici per almeno 250 pazienti. Si stima che questa raccolta
dati preliminare richieda circa 6 mesi per completarsi, dopo di che lo SSC analizzerà i dati raccolti
al fine di definire i criteri che saranno utilizzati nella successiva raccolta dati (fase 2).
La Fase 2 sarà una raccolta dati multicentrica, aperta, basata sul web di tutti i pazienti
trattati con emoperfusione extracorporea diretta con polimixina-B (PMX-DHP) in unità di terapia
intensiva italiane ed estere partecipanti. Tutti i pazienti saranno completamente gestiti secondo i
protocolli standard di ogni terapia intensiva, tra cui l'infusione dei fluidi, la somministrazione di
vasopressori, la ventilazione meccanica, la chemioterapia antimicrobica e il supporto della
funzione renale, come CRRT artificiali e/o l'emodialisi. Pertanto, l'inclusione dei pazienti nel
database, in nessun caso, potrà imporre alcun cambiamento sulla gestione del paziente e ogni
paziente riceverà un follow-up per 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) dopo l'entrata in studio.
L'obiettivo del progetto EUPHAS 2 è quello di raccogliere una grande quantità di dati
relativi ai trattamenti con PMX-20-R registrando quando, dove e come il PMX-20R viene utilizzato
e, successivamente, di correlare questi dati con l’efficacia della procedura. Il progetto EUPHAS 2
verrà riesaminato a periodi concordati, vale a dire una volta all'anno, durante il quale tutti i dati
verranno classificati, interpretati e commentati dallo SSC e presentati a tutti i partecipanti al
progetto attraverso l'organizzazione di una riunione del gruppo degli utilizzatori (UGM). Sarà poi
presentato a revisori per una successiva pubblicazione.
Il sito web del progetto EUPHAS 2 e il database saranno predisposti sia in italiano sia in
inglese al fine di permettere la raccolta di dati non solo da centri italiani, ma anche di utenti
provenienti da vari paesi. Ogni centro sarà inserito nel progetto previa accettazione da parte del
comitato scientifico.
1. BACKGROUND
La cartuccia PMX-20-R è un dispositivo per emoperfusione extracorporea, in cui la PMX-B
(polimixina-B) è fissata su fibre di polistirene modificato. La cartuccia è composta da un involucro
in policarbonato che contiene un adsorbente costituito da un tessuto composto dalle fibre di cui
sopra e avvolto attorno a un tubo centrale. PMX-B è chimicamente immobilizzata alle fibre di
polistirene da un legame covalente. E’ noto che PMX-B si lega con grande affinità all’endotossina
e diversi studi hanno dimostrato che l'emoperfusione con PMX-B immobilizzata rimuove in modo
efficiente le endotossine circolanti dal sangue [1-3].
L’efficacia clinica della terapia è stata descritta in numerosi studi clinici condotti
prevalentemente in Giappone, ma spesso sottodimensionati. Nel 2007 Cruz e colleghi [1] hanno
pubblicato una meta-analisi che, per la prima volta, ha cercato di sintetizzare in un unico lavoro le
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esperienze disponibili. Il lavoro ha evidenziato (pur presentando i limiti tipici delle revisioni
sistematiche) come la terapia di rimozione delle endotossine favorisca la stabilizzazione
emodinamica del paziente e migliori la sopravvivenza.
Negli ultimi 2 anni sono stati pubblicati 2 studi randomizzati eseguiti in Italia (Cantaluppi et
al. 2007[2]., Cruz, Antonelli et Al. 2009 [3].) che hanno confermato i risultati della meta-analisi. In
particolare lo studio di Cantaluppi riporta gli effetti della terapia di rimozione delle endotossine sul
recupero della funzionalità renale, dimostrandone il meccanismo di azione in termini di inibizione
dell’apoptosi e amplificazione della proliferazione cellulare, mentre lo studio EUPHAS (Cruz,
Antonelli et Al.) pubblicato su JAMA nel giugno 2009 analizza gli effetti della terapia su un
selezionato gruppo di pazienti affetti da shock settico secondario a chirurgia addominale di
emergenza, dimostrandone una solida efficacia.
Dal 1994 PMX-20-R è disponibile sul mercato ed é approvato dal sistema assicurativo sanitario
in Giappone. Il dispositivo PMX-20-R è provvisto di marchio CE dal 1988 come dispositivo
medico di classe IIB. Dal momento della prima commercializzazione in Giappone sono state
utilizzate oltre 75000 cartucce. In Italia ne vengono ormai utilizzate oltre 600 l’anno. Né
nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, né nell’ambito dei sistemi di vigilanza dei dispositivi
medici sono mai stati segnalati effetti collaterali o avversi degni di qualche commento. Tuttavia, la
comunità scientifica internazionale rimane scettica circa l'efficacia della terapia di rimozione
extracorporea dell’endotossina nella pratica clinica.
2. SCOPO DELLO STUDIO
2.1. Scopo dello studio
Obiettivo: Misurare l’efficacia della terapia di rimozione delle endotossine con il dispositivo
adsorbente alla polimixina B nella pratica clinica, allo scopo sia di verificare la riproducibilità dei
dati disponibili in letteratura, sia di analizzare quali siano le popolazioni di pazienti sui quali viene
realmente utilizzato e se esistono sottopopolazioni di pazienti che possano beneficiare del
trattamento più di altre.
Il progetto EUPHAS 2 consiste in una raccolta dati collaborativa, aperta e multicentrica che ha lo
scopo di tracciare in modo anonimo le caratteristiche della patologia dei pazienti sottoposti a
trattamento con Toraymyxin così come gli esiti del trattamento in termini di sopravvivenza, tempi
di degenza e durata delle principali terapie concomitanti. (somministrazione amine, ventilazione
meccanica, CRRT).
Tutti i pazienti verranno gestiti applicando i consueti protocolli di Terapia Intensiva,
nessuno escluso, inclusi l’infusione di liquidi, la somministrazione di farmaci
vasopressori, la ventilazione meccanica, la chemioterapia antibatterica, supporto della
funzione renale artificiale quali CRRT ed emodialisi , se necessario. L’inclusione dei
pazienti nel database non deve, in nessun caso, imporre alcuna variazione terapeutica per
il paziente.
Lo studio EUPHAS 2 sarà caratterizzato da due fasi. La Fase 1 sarà una raccolta
retrospettiva dei dati provenienti da pazienti con sepsi grave o shock settico trattati con
l’emoperfusione con polimixina B nelle terapie intensive italiane negli ultimi 3 anni. L'obiettivo di
questa fase è quello di ottenere dati relativi ad almeno 250 pazienti. Si stima che questa prima
raccolta dati richieda circa 6 mesi per completarsi, dopo di che il Comitato Scientifico (SSC)
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analizzerà i dati ottenuti al fine di definire al meglio i campi del case report che potranno essere
utilizzati nella fase successiva del progetto.
La Fase 2 sarà una raccolta dati multicentrica, aperta, basata sul web di tutti i pazienti
trattati con emoperfusione extracorporea diretta su polimixina-B (PMX-DHP) nelle unità di terapia
intensiva partecipanti. Tutti i pazienti saranno completamente gestiti secondo i protocolli standard
di ogni terapia intensiva, prevedendo l'infusione di liquidi, la somministrazione di vasopressori, la
ventilazione meccanica, la terapia antimicrobica e il supporto della funzione renale, come CRRT
artificiali e/o l'emodialisi. Pertanto, l'inclusione dei pazienti nel database non dovrà, in nessun
caso, imporre alcuna cambiamento sulla gestione del paziente. La raccolta dati traccerà ogni
paziente per 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) in seguito all’inizio del trattamento PMX.
2.2. Caratteristiche della raccolta dei dati
Sarà implementato un database basato sul web e sarà accessibile ai soli utenti registrati.
Tutti gli utenti saranno in grado di inserire, modificare e analizzare i dati dei loro pazienti
solamente. Il portale web genererà automaticamente ed aggiornerà le statistiche per l'inclusione
di alcuni dati di base (numero di pazienti tracciati, media arruolamento per ospedale). L'intero
database sarà esaminato e analizzato da professionisti del settore statistico, sotto la supervisione
dello SSC ad intervalli fissi di un anno. La tipologia dei dati raccolti saranno di tre categorie:
obbligatorio, facoltativo e personalizzato. I campi personalizzati sono campi dati in più che ogni
centro potrebbe aggiungere, al fine di personalizzare la propria raccolta dati.
2.3. Sistema di sorveglianza
Gli errori di inserimento dei dati saranno ridotti al minimo con l'applicazione di procedure
adeguate di controllo dei dati (menù a tendina, i controlli su le unità di misura, ecc.) Un
promemoria e-mail, rilasciato automaticamente dal sistema o gestito dalla segreteria dello SSC
sarà inviato all’indirizzo di posta elettronica degli utenti per ricordare l'inserimento dei dati di
follow-up per ogni paziente. Un Clinical Monitor, sotto il controllo e la supervisione dello SSC,
sarà responsabile per la verifica dei dati inseriti, la loro completezza e la coerenza.
2.4 Proprietà e uso dei dati memorizzati nel database
Estor SpA, sponsor del progetto, non potrà rivendicare alcun diritto di proprietà sui dati
raccolti nè utilizzarli senza il consenso dei proprietari dei singoli dati. Lo stesso vale per i membri
del comitato scientifico. Allo stesso tempo, Estor SpA sarà in grado di consultare la banca dati in
qualsiasi momento per informazioni interne. I membri del SSC avranno accesso alla banca dati,
al fine di valutare e analizzare il suo contenuto. Lo SSC annualmente presenterà i dati raccolti
agli utenti durante apposite riunioni utilizzatori. I singoli centri rimarranno i proprietari e i gestori
dei dati che inseriranno: potranno vedere, analizzare o modificare in qualsiasi momento fino alla
sottomissione finale / approvazione del Clinical Monitor.
3. STRUTTURA DELLA RACCOLTA DATI
Questo progetto è una raccolta dati aperta, multicentrica e collaborativa, che studierà l'utilizzo del
trattamento PMX-20-R nella pratica clinica. Includerà pazienti con sepsi grave o shock settico
originari della cavità addominale, del tratto urinario o altrimenti sostenuto da elevati livelli di
attività di endotossina (EAA>0.6) misurata mediante chemiluminescenza su sangue intero
(secondo il metodo descritto da Marshall et al [4]), e accompagnato dalla disfunzione di uno o più
organi. Tutti i pazienti saranno gestiti applicando i protocolli standard di terapia intensiva, tra cui
l'infusione dei fluidi, la somministrazione di vasopressori, la ventilazione meccanica, la
chemioterapia antimicrobica, il supporto della funzione renale come CRRT artificiale e
l'emodialisi, se necessario.
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Ogni paziente riceverà un follow-up di 29 giorni (dal giorno 0 al giorno 28) dopo l'entrata
nello studio.
Da un punto di vista pratico, la raccolta dei dati avverrà via web, attraverso la creazione di un
nuovo portale utilizzato sia come punto di raccolta dati sia per consultazione statistica. Il portale
sarà composto da una Home Page con accesso al pubblico contenente la descrizione del
progetto e alcune informazioni statistiche di base (data di inizio del progetto, numero di centri
relativi, il numero di pazienti arruolati). Una sezione News conterrà anche informazioni sulle
riunioni, conferenze o congressi. Una finestra di login, per consentire l'autenticazione degli utenti,
si troverà sulla Home Page del sito.
Una volta autenticato, in aggiunta alle informazioni descritte sopra, apparirà un menù
speciale con le seguenti caratteristiche:
• Inserire nuovo paziente
• Visualizza Dettagli
• Esportazione
Per quanto riguarda i dati, ogni utente sarà in grado di visualizzare i collegamenti ai vecchi dati,
inserire nuovi dati, modificare e cancellare dati. I dati saranno presentati in una pagina di
riepilogo con filtri per la ricerca e il collegamento alla pagina di dettaglio corrispondente. Sarà
inoltre possibile per gli utenti scaricare i propri dati in formato Excel.
Verrà creato un meccanismo di approvazione dei dati, tale per cui una volta che l'utente
completi l'immissione dei dati, possa richiedere l'approvazione del SSC, che verifica, approva o
respinge i dati. Una volta approvati, i dati possono essere modificati solo con il consenso dello
SSC.
Il portale sarà realizzato in due lingue e ogni utente sarà associato a una lingua predefinita
per la presentazione dei contenuti; lingua può essere sempre modificata facendo clic su un link
appropriato.
Il portale sarà dotato di un'area di gestione dei contenuti (in seguito: CMS, Content Management
System), cioè pagine speciali con accesso limitato a disposizione per creare e gestire altri utenti
amministratori del sito (con tre livelli di accesso possibili: supervisor, master- supervisor e
administrator). Ciò include la possibilità di:
• Modificare il testo della Home Page
• Gestire gli utenti (inserimento, modifica, cancellazione)
• Visualizzare l’ accesso degli utenti al sito
• Esportare dei dati in formato Excel
Il portale sarà progettato per essere successivamente aggiornato e verrà compilato con un codice
compatibile con le differenti piattaforme hardware PC e Macintosh e con i principali browser: IE,
Firefox, Opera, Safari, con particolare attenzione alla velocità di caricamento della pagina. Il
linguaggio di sviluppo scelto è PHP, associato a un database MySQL, entrambi open source con
licenza freeware.
La struttura del database sarà impostata come mostrato nella figura seguente, al fine di
raccogliere facilmente i dati riportati nel CRF in appendice.
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Nella realizzazione del database, i programmatori porranno particolare attenzione a due aspetti
cruciali:
• Ridurre il rischio di errori nei dati in ingresso (ossia verificare l'adeguatezza delle unità o
fornire i controlli incrociati tra alcuni campi)
• Ridurre al minimo il tempo necessario per l'immissione dei dati di ogni paziente,
preferibilmente non superiore a 20 minuti per paziente.
Il database verrà impostato per raccogliere i dati che descrivono la condizione generale di ogni
paziente (anamnesi, la diagnosi, la demografia, ecc), i dati durante il trattamento e il follow-up dei
dati. Alcuni campi sono obbligatori, mentre altri sono facoltativi o personalizzati.
3.1. Dati generali
Le informazioni preliminari necessarie per inserire un paziente nel database includeranno:
• dati demografici: età, sesso, dimensioni corporee (altezza, peso)
• criteri di inclusione, compresa la data della diagnosi di shock settico e il valore di attività
endotossinica (se disponibile)
• risultati delle colture biologiche
• malattie di base, incluso il tipo di infezione e le cause di chirurgia intra-addominale
• principali trattamenti e terapie concomitanti con altri dispositivi medici.
• punteggi di gravità del paziente
3.2. Dati prima (PRE) e dopo (POST) trattamento di PMX-20R
La misurazione delle variabili pre e post-trattamento sarà effettuato secondo le procedure
standard di laboratorio. Saranno inoltre registrati i seguenti parametri: segni vitali, farmaci
vasoattivi, diuresi, punteggio SOFA, le variabili emodinamiche e i valori di gas-analisi. Le
misurazioni al giorno 0 saranno considerate la Baseline. Vedi i dettagli nella tabella 1.
3.3. Follow-up dei dati
I dati raccolti come follow-up di trattamento avranno lo scopo di valutare l'efficacia del trattamento
di rimozione dell’endotossina nella pratica clinica. A tal fine, alcuni dati riguarderanno l'evoluzione
del quadro clinico dei pazienti entro 4 giorni dopo il trattamento, la creazione di grafici delle
variabili di esito, necessari per valutare non solo l'efficacia clinica, ma anche l'impatto economico.
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Segni vitali
temperatura corporea, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria (o
dati ventilatore), BP (SBP, MAP) verranno registrate, al giorno 0 e
quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3.
Farmaci vasoattivi:
Dosi di noradrenalina, dopamina e altri farmaci vasoattivi verranno
registrate, al giorno 0 e giornalmente dal giorno 1 al giorno 3
Diuresi
Il volume urinario giornaliero e la concentrazione plasmatica di
creatinina saranno registrate durante il trattamento e per i 3 giorni
successivi
Punteggio SOFA
Il punteggio SOFA (punteggio in grado di descrivere la disfunzione
d'organo) sarà misurato al giorno 0 (pre-trattamento, BL) e
quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3. I valori attuali per ogni
insufficienza d’organo (rapporto P/F, ipotensione, diuresi o creatinina,
bilirubina, PLT e GCS) e il punteggio SOFA verranno calcolati
automaticamente. Il punteggio totale verrà poi registrato nel database.
Gas-analisi
pH arterioso, PaO2, PaCO2, FiO2 e P/F saranno registrati al giorno 0
e quotidianamente dal giorno 1 al giorno 3
Eventi avversi
Tutti gli eventi avversi, gli eventi avversi durante il trattamento di PMX20-R saranno inclusi nel database
Tempi di Degenza Giorni di ricovero in terapia intensiva e le ragioni della dimissione
Conclusioni premature
Tabella 1.
4. ANALISI STATISTICA
4.1. Informazioni statistiche aggiornate automaticamente e accessibili a tutti gli utenti
Alcune informazioni saranno costantemente elaborate e saranno disponibili in "tempo reale" per
gli utenti del database. Tra questi ci sono il numero di centri registrati e il numero di pazienti
tracciati. Ogni singolo centro sarà in grado di esaminare e analizzare tutti i dati per i pazienti
inclusi nel loro centro in qualsiasi momento, fino all'approvazione da parte del Clinical Monitor.
4.2. Informazioni statistiche disponibili per il SSC
I dati generali saranno analizzati ogni anno dal SSC per monitorare l'uso della terapia nella
pratica clinica, con particolare riferimento alla variazione di efficacia del trattamento rispetto a:
• tempo di intervento,
• gravità del paziente al momento del primo trattamento,
• patologia primitiva
• livello di endotossinemia (Valutazione del Endotoxin Activity Assay EAA™)
L’efficacia del trattamento sarà valutata con gli stessi criteri utilizzati nello studio EUPHAS:
• Una riduzione del 20% dell’Indice di dipendenza da vasopressori a 72 ore.
• Una riduzione di 3.5 punti della variazione di punteggio SOFA a 72 ore
• Funzionalità renale: miglioramento significativo della produzione di urina e/o frequenza di
CRRT
• Funzione respiratoria: un miglioramento significativo nel metabolismo dell'ossigeno, gas
del sangue e/o giorni liberi da ventilazione meccanica (MV).
• miglioramento nella durata della degenza in terapia intensiva e dei giorni fuori dalla
terapia intensiva (cioè la reale esigenza di giorni di terapia intensiva)
• prognosi del paziente.
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In Italia, oltre 600 cartucce alla polimixina-B vengono utilizzate ogni anno (fonte Estor SpA);
quindi se il database EUPHAS 2 riuscisse a raccogliere i dati di 1/3 di questi trattamenti, ogni
anno potrebbero essere tracciati i dati relativi a 100 pazienti.
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