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Giornale
di Gastroenterologia
Epatologia
e Nutrizione Pediatrica
GIUGNO 2014
O R G A N O
U F F I C I A L E
ISSN 2282-2453
FASCICOLO MONOTEMATICO
STRESS E MALATTIE GASTROINTESTINALI
CFR ed alterazioni intestinali
legate allo stress
L’equilibrio interno
accende il benessere
generale
Microbiota e stress
Stress e sindrome del colon irritabile
IBD e stress
Kaleidon (Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53103)
probiotico che favorisce l’equilibrio della
flora intestinale
KALE 12 07
Stress e infiammazione epatica
VOLUME VI
N° 2 - GIUGNO
Trimestrale - Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03
(conv. in L. 27.02.04, n° 46), art. 1. c. 1 - LO/MI
Area Qualità S.r.l. - Via Comelico 3 - 20135 MI
Non tutti i probiotici
sono uguali...
KALEIDON è un integratore alimentare di fermenti lattici vivi (Lactobacillus rhamnosus GG)* che favorisce l’equilibrio
KALEIDON è stato studiato in diverse formulazioni, per rispondere alle diverse esigenze del bambino e dell’adulto:
KALEIDON 30: confezione da 30 capsule, confezione da 12 bustine orosolubili
POSOLOGIA:
INTEGRATORE ALIMENTARE PROBIOTICO
INTEGRATORE ALIMENTARE PROBIOTICO
MODALITÀ DI ASSUNZIONE:
Capsule:
Gusto
biscotto
Bustine: sciogliere il contenuto di una bustina direttamente in bocca (orosolubile) oppure in acqua o altro liquido
*Lactobacillus rhamnosus GG: Lactobacillus rhamnosus
KALEIDON gocce:
KALEIDON
POSOLOGIA:
Cod. FE14VS003ND
non contengono glutine, lattosio,
allergeni della soia e
proteine del latte.
per maggiori informazioni consultare il sito www.fermentolattico.it
ISTITUTO FARMACOBIOLOGICO S.p.A.
S
OMMARIO
EDITORIALE
5
Lo stress è un sintomo da non sottovalutare...
di M. Baldassarre e O. Borrelli
7
Ruolo delle vie di segnale del CFR
nelle alterazioni di motilità
e funzioni della mucosa intestinale legate allo stress
Role of "Corticotropin releasing factor" (CRF)
signaling pathways in stress-related alterations
of gut motility and mucosal function
di V. Talarico e L. Pensabene
19
C’è vita nell’intestino: la risposta microbica allo stress
Gut microbiota: the microbial response to stress
di D. Capobianco e P. Mastromarino
25
Ruolo dello stress nelle risposte fisiologiche gastrointestinali
e nella sindrome dell’intestino irritabile
Role of stress in the gastrointestinal physiological responses and irritable
bowel syndrome
di A. Ravelli
35
Modulazione della infiammazione intestinale
da parte dello stress: quali implicazioni per le IBD?
Stress-induced intestinal inflammation:
what are the implications for IBD?
di M. Gasparetto, S. Artuso, G. Guariso
S
42
OMMARIO
Stress and hepatic inflammation
di V. Minicucci, M. Mariano, R. Romano, A. Giannattasio
CONSIGLIO DIRETTIVO SIGENP
Presidente
Carlo Catassi
Vice-Presidente
Tiziana Guadagnini
Segretario
Giovanni Di Nardo
Tesoriere
Daniela Knafelz
Renata Auricchio, Licia Pensabene,
Claudio Romano, Silvia Salvatore
Consiglieri
COME SI DIVENTA SOCI DELLA
E D ITO R E
Area Qualità S.r.l.
Azienda certificata da I.M.Q.
in conformità alla norma ISO
9001:2008 con certificato
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© 2014 Area Qualità S.r.l.
DIR E T TOR E RES PONS ABILE
Giovanna Clerici [email protected]
L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che,
essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano
interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e
Nutrizione Pediatrica.
I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare
una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori.
I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che
dimostri interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica.
In seguito ad accettazione della presente domanda da parte
del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed indicazioni per regolarizzare il pagamento della
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DIR E T TOR E EDITORIAL E
Mariella Baldassarre [email protected]
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Francesco Cirillo [email protected]
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COM I TATO DI REDA Z I ONE
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Antonella Diamanti [email protected]
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COORD I NAMENTO REDA Z I ON A LE
Fiorenza Lombardi Borgia
IM PAGINA ZION E
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Redazione
Area Qualità S.r.l.
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di Milano al n. 208 del 29/04/09
Poste Italiane Spa - Sped in A.P.D.L. 353/03
(conv. in L. 27.02.04, n° 46) art. 1, c. 1 - LO/MI
Volume VI - N°2/2014 - Trimestrale
La pubblicazione o ristampa degli articoli della rivista
deve essere autorizzata per iscritto dall’Editore. Questa
rivista è spedita in abbonamento: l’indirizzo in nostro
possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e altre
pubblicazioni. Ai sensi della legge n. 196/03 è nel diritto
del ricevente richiedere la cessazione dell’invio e/o
l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE.
DIOSMECTAL
3 g polvere per sospensione
orale. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Una
bustina contiene: principio attivo: diosmectite 3 g. Per l’elenco completo degli
eccipienti vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA. Polvere per
sospensione orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE. Numerose sono le
esperienze cliniche condotte con diosmectite nell’adulto e nel bambino, con
affezioni del: - tratto digerente superiore, che sono di tipo prevalentemente
funzionale o iatrogeno: ipersecrezione acida, associata a ridotta attività
gastrico, discinesie, assunzione di farmaci potenzialmente lesivi a carico delle
mucose; - tratto digerente inferiore, che sono di tipo prevalentemente infettivo:
agenti patogeni. La patologia funzionale o iatrogena è più frequente nell’adulto,
mentre quella infettiva è dominante nel bambino. I risultati di queste esperienze
sono concordi nel riconoscere un’elevata incidenza di guarigioni o di
miglioramenti marcati della sintomatologia ottenuti con diosmectite rispetto a
quelli dei gruppi omogenei di confronto trattati con farmaci attivi di pari
indicazione e, soprattutto, a quelli trattati in doppio cieco con placebo. 4.1.
Indicazioni terapeutiche
funzioni protettive nei confronti dell’ipersecrezione acida, che è implicata
nella patogenesi dell’ulcera gastroduodenale, degli enzimi proteolitici, di
talune sostanze gastrolesive e di microrganismi patogeni. Possiede inoltre
attività antifermentative, legate essenzialmente alla sua struttura cristallina in
lamelle sovrapposte che gli conferisce un elevato potere adsorbente. Questo
fattori della coagulazione (VII, VIII, XII) che può risultare utile in sede locale
in caso di sanguinamento da erosioni o ulcerazioni della mucosa. È
risultati dei dati combinati di due studi clinici randomizzati in doppio cieco
controllati con placebo condotti su 602 bambini di età compresa tra 1 e 36 mesi
con diarrea acuta ai quali è stato somministrato Diosmectal o placebo in
combinazione con integratori salini orali, hanno mostrato una diminuzione
pazienti trattati con placebo (p = 0,0016). Nella sotto-popolazione (n = 91)
ulcera
124,3 (deviazione standard 98,3) nel gruppo di pazienti trattati con diosmectite
rispetto a 186,8 (147,2) nel gruppo di pazienti trattati con placebo (p = 0,0005).
Un terzo studio in doppio cieco controllato con placebo condotto su 243
bambini di età compresa tra 2 e 36 mesi con diarrea acquosa acuta trattato con
disomectite in combinazione con integratori salini orali non ha mostrato alcuna
trattamento delle diarree acute e croniche nei bambini (inclusi i neonati) e
negli adulti, in aggiunta ai trattamenti con soluzioni reidratanti saline. 4.2.
Posologia e modo di somministrazione. Posologia Trattamento della
diarrea acuta: Bambini e neonati:- al di sotto di 1 anno: 2 bustine al giorno
kg di peso corporeo nel gruppo trattato con placebo (NS). Tuttavia, l’endpoint
secondario “diminuzione della durata degli episodi di diarrea” è stato raggiunto
per un periodo di trattamento massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea
acuta non si risolve dopo 7 giorni di trattamento, si consiglia di consultare il
medico. - al di sopra di 1 anno: 4 bustine al giorno per 3 giorni, poi 2 bustine
43 ore (10-289) nel gruppo trattato con diosmectite, 72 ore (12-287.5) nel
gruppo placebo (p=0.0263). I risultati di uno studio randomizzato in doppio
cieco effettuato su 329 adulti con diarrea acquosa acuta hanno evidenziato un
sue
complicazioni
(esofagite),
ernia
dello
hiatus,
gastrite,
massimo di 14 giorni; se l’episodio di diarrea acuta non si risolve dopo 7 giorni
di trattamento, si consiglia di consultare il medico. Adulti:- la dose giornaliera
raccomandata è di 6 bustine al giorno Trattamento delle altre indicazioni:
Bambini e neonati
Adulti: - in media 3 bustine
al giorno. Modo di somministrazione: Il contenuto della bustina deve essere
disperso in sospensione poco prima dell’uso. Si consiglia di somministrare
preferibilmente dopo i pasti nella esofagite ed a distanza dei pasti nelle altre
indicazioni. Bambini e neonati: Il contenuto della bustina può essere disperso
in sospensione nel biberon in 50 ml di acqua e suddiviso in 2-3 dosi nel corso
della giornata o mescolato con qualsiasi altra bevanda o alimento semiliquido.
Adulti: Per ottenere una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere
in mezzo bicchiere di acqua e mescolare. 4.3. Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4.
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La somministrazione di altri
eventuali farmaci orali deve essere effettuata a distanza dall’assunzione di
DIOSMECTAL. Usare con prudenza nell’adulto con storia pregressa di stipsi
cronica grave. Il trattamento della diarrea acuta nei bambini deve essere
associato ad una somministrazione precoce di sali minerali (integratori salini
orali) per evitare la disidratazione. Negli adulti, il trattamento con Diosmectal
non esime dalla reidratazione, quando questa appaia necessaria. L’entità della
integrazione con sali minerali e della reidratazione, eventualmente anche per
via venosa, deve essere adattata sulla base della gravità della diarrea ed in
funzione dell’età e del quadro clinico del paziente. Il medicinale contiene
glucosio monoidrato quindi i pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento
di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. 4.5.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il suo elevato
potere adsorbente può interferire con l’assorbimento gastrointestinale di alcuni
farmaci somministrati per via orale. Le altre eventuali terapie orali devono,
pertanto, essere assunte a distanza da DIOSMECTAL. 4.6. Fertilità,
gravidanza e allattamento. Diosmectal non viene assorbito. Pertanto, non
presenta limitazione d’impiego nelle suddette condizioni. 4.7. Effetti sulla
capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non pertinente. 4.8.
Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici
con le seguenti frequenze, sono sempre stati lievi e transitori ed hanno
episodi di stipsi. Questi episodi sono migliorati dopo aggiustamenti individuali
della posologia. Ulteriori informazioni derivanti dall’esperienza postmarketing includono casi molto rari (frequenza non nota) di reazioni di
ipersensibilità, inclusi orticaria, rash, prurito o angioedema. 4.9.
Sovradosaggio. Non sono segnalati casi di sovradosaggio o di intossicazione.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1. Proprietà farmacodinamiche.
Categoria farmacoterapeutica: adsorbenti intestinali, codice ATC: A07BC05.
DIOSMECTAL possiede proprietà gastroprotettive in quanto interagisce con
5.2.
Proprietà farmacocinetiche. Studi sperimentali e clinici hanno dimostrato
che il preparato non supera la barriera gastroenterica neppure nei pazienti con
alterazioni funzionali e strutturali della mucosa gastroenterica, che potrebbero
costituire un fattore favorente sull’assorbimento. 5.3. Dati preclinici di
sicurezza. Gli studi di tossicità cronica condotti nel ratto e nel cane per un
periodo di un anno, dimostrano che il principio attivo del preparato anche a
carico del metabolismo lipidico in particolare aumento di trigliceridemia alle
alte dosi che non trovano una spiegazione ragionevole ma che in ogni caso non
sono mai dose-dipendente, spesso regrediscono nel tempo e non raggiungono
livelli patologici. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1. Elenco
degli eccipienti. Saccarina sodica, glucosio monoidrato, aroma vaniglia,
aroma arancio. 6.2. Incompatibilità. Nessuna, ad esclusione delle interferenze
in fase di assorbimento nei confronti di alcuni altri farmaci somministrati
contemporaneamente. 6.3. Periodo di validità. 3 anni a confezione integra.
6.4. Precauzioni particolari per la conservazione. Questo medicinale non
richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e
contenuto del contenitore. Astuccio di cartone contenente 30 bustine
termosaldate da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 20 bustine termosaldate
da 3,760 g. Astuccio di cartone contenente 10 bustine termosaldate da 3,760 g.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6.
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per ottenere
una sospensione omogenea, versare lentamente la polvere in mezzo bicchiere
di
acqua
e
mescolare
regolarmente.
7.
TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. - Via Lungo l’Ema, 7 - Bagno a
Ripoli FI. Su licenza: SCRAS S.A. - Parigi (Francia). 8. NUMERI
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.
AIC n. 028852010 (30 bustine). AIC n. 028852034 (20 bustine). AIC n.
028852022 (10 bustine). 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/
RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Data di prima autorizzazione: - 30
bustine: 31.10.1995. - 10 e 20 bustine: 18.11.1999. Data dell’ultimo rinnovo:
31.10.2010. 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. Luglio 2011.
CONFEZIONI: 3g 30 bustine
PREZZO AL PUBBLICO: € 14,00
CLASSE C
Concessionario per la vendita: F.I.R.M.A. S.p.A. - Via di Scandicci, 37 - Firenze
Titolare A.I.C.: Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A., via Lungo l’Ema,
7 - Bagno a Ripoli, Firenze.
Su licenza SCRAS S.A. - Parigi (Francia)
E
DITORIALE
Lo stress è un sintomo da non sottovalutare...
I bambini dovrebbero avere solo una minima esposizione a situazioni stressanti. Le difficoltà e gli ostacoli che, inevitabilmente, il bambino incontra nel corso della sua esistenza andrebbero affrontati insieme agli adulti di riferimento, in primis i genitori, che hanno il compito di sostenerlo ed affiancarlo. Le esperienze che producono ansie, traumi, vissuti emotivi
svalutanti o d’inadeguatezza, se non affrontate in maniera appropriata, potrebbero generare situazioni di disagio emotivo, disturbi psicologici di varia natura tra cui anche somatizzazioni. I sintomi fisici che ne derivano possono rappresentare, dunque, i primi segnali che il
corpo invia come espressione di disagio emotivo.
L’intestino è il nostro “secondo cervello”: esiste un complesso sistema di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale ed il tratto gastrointestinale, ed è certamente
comune l’aver sperimentato come condizioni gastrointestinali anche banali determinino
una riduzione del tono dell’umore, così come condizioni di tensione emotiva generino disturbi intestinali (i crampi addominali prima di un esame).
La parola “stress” nasce in ambito metallurgico: si riferisce alla capacità del metallo di reagire a fonti di usura; non esprime quindi un concetto di rottura, ma rappresenta quello stato
di eccessiva tensione, prima della rottura. Tale termine, tuttavia, è sempre più utilizzato in
ambito pediatrico per riferirsi a sintomi con espressione fisica come dolori addominali, cefalee, disturbi del sonno, tics, fenomeni transitori di balbuzie e attacchi di panico, che molto
spesso sottendono o sono associati ad un componente non-organica.
Questo numero affronta in maniera scientifica, alla luce delle più recenti evidenze, in che
modo lo stress generi o sia influenzato da una malattia. Licia Pensabene (Università di Catanzaro) nel suo contributo delinea e descrive i meccanismi attraverso i quali lo stress e
l’apparato gastrointestinale siano reciprocamente influenzati, Paola Mastromarino (Università “La Sapienza”, Roma) analizza la risposta del microbiota intestinale allo stress, Graziella
Guariso (Università di Padova) il rapporto tra stress e malattie infiammatorie croniche ed
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2014; Volume VI(2):5-6
5
E
DITORIALE
Alberto Ravelli (Spedali Civili, Brescia) il ruolo dello stress nei disturbi funzionali gastrointestinali.
La crescita culturale e l’aumento della consapevolezza riguardo a tali problematiche certamente può aiutarci a cambiare il nostro punto di vista riguardo ad alcune situazioni che si
presentano lungo il nostro percorso professionale, che, a nostro parere, sono di importanza
fondamentale se si vuole mantenere fermo un approccio olistico al bambino, nel quale la
dimensione organico/corporea con le problematiche diagnostiche e terapeutiche va necessariamente considerata in strettissima connessione con le altre dimensioni della persona, in
primis la dimensione affettivo/relazionale.
Buona lettura
6
Mariella Baldassarre
Osvaldo Borrelli
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M
Ruolo delle vie di segnale del CRF
nelle alterazioni di motilità
e funzioni della mucosa intestinale
legate allo stress
VALENTINA TALARICO E LICIA PENSABENE
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università "Magna Græcia", U.O. di Pediatria Ospedale
"Pugliese" di Catanzaro
Corticotropin releasing
factor signaling plays
a major role in the
gastrointestinal response
to stress and is involved in
a large number of stressrelated disorders. Therefore,
understanding the stress
signaling pathways seems to
be relevant in unraveling the
contributing mechanisms
of various gastrointestinal
disorders related to stress
and inflammation,
and identifying possible
new theraputic targets.
INTRODUZIONE
Corticotropin Releasing Factor CRF
-
VIE DI SEGNALE DEL CRF
-
Key Words
s Urocortina 1 Ucn1
s Urocortina 2 Ucn2
s Urocortina 3 Ucn3
7
Stress e malattie gastrointestinali
-
α
-
-
α
-
[Figura 1]
β
-
-
8
CFR ed alterazioni intestinali legate allo stress
CFR
Urocortina 1
Urocortina 2
Urocortina 3
Membrana plasmatica
CFR2a1 CFR2b o CFR2c
CFR1a
CFR 154, 526
Antalarmina
NBI 27914
NBI 35965
NBI 30775/R121919
DPM696
CRA 1000
SN003
SSR125543A
α-elica CRF(9-41)
D-Phe12
Astressina
Astressina-B
Antisavaugina-30
Astressina2-B
Figura 1 Overview della famiglia dei peptidi correlati al CFR (CRF ed Urocortina 1, 2 e 3), dei loro recettori (CRF1
e CRF2 e delle loro isoforme funzionanti CRF1α, CRF2a, CRF2b, CRF2c) e degli antagonisti dei recettori del CFR
(es. l’α-elicoidale CRF9-41, DPhe12CRF12-41, astressina, astressina-B, CP-154,526, antalarmina, DPM696, NBI
30775). Adattata da Tache Y et al (6)
Legame tra recettori CRF centrali ed alterazioni correlate allo stress
della funzione motoria intestinale
-
9
-
α
-
-
Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress
della funzione motoria intestinale
-
10
Legame tra recettori CRF periferici ed alterazioni correlate allo stress
nella funzione della mucosa intestinale
-
-
-
α
RILEVANZA CLINICA IN ALCUNI DISORDINI GI
IBS
-
-
11
Ansia/depressione
eccitazione
Stress
CRF
CRF
centrale
recettore CRF1
centrale
CRF
antagonisti
periferico
Via di segnale CRF1
CRF
periferico
SNE
Mastcellule
Motilità
Transito
Secrezione
Defecazione
Diarrea
Permeabilità
Traslocazione batterica
Dolore viscerale
Figura 2 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBS e possibili target terapeutici.
attivazione della via di segnale CRF1 e manifestazioni cliniche simil-IBS, che possono essere bloccate dagli antagonisti
dei recettori CRF1. SNA, sistema nervoso autonomo; SNE, sistema nervoso enterico. Adattata da Stengel A et al (5).
-
12
-
α
-
-
[Figura 2]
-
IBD
Saruta et al
-
Kawahito et al
-
13
-
CRF
Urocortina 2 e 3
Urocortina 1
Effetto antinfiammatorio
dell'antalarmina
o dell'alfa-helical CFR 9-41
CRF 2
CRF 1
Attivazione delle
cellule caliciformi,
staminali ed epiteliali
sulle cripte intestinali
Macrofagi
Linfociti
Mastcellule
Motilità
Transito
Espulsione fecale
Proliferazione, chemiotassi, produzione
di citochine e neuropeptidi
Diarrea
INFIAMMAZIONE
INTESTINALE (IBD)
CRF 1 o CFR 2 antagonisti
TERAPIA ?
Figura 3 Ruolo del sistema CRF nella patogenesi di IBD e possibili target terapeutici.
rappresentazione schematica del ruolo di mediatore del sistema CRF nell’infiammazione intestinale e possibili
bersagli per interventi terapeutici. Adattata da Paschos KA et al (13).
14
β
α
β
β
α
-
β
α
[Figura 3]
-
CONCLUSIONI
-
CORRESPONDING AUTHOR
LICIA PENSABENE
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università "Magna Græcia" di Catanzaro
U.O. di Pediatria, Ospedale "Pugliese"
Viale Pio X - 88100 Catanzaro
Tel. + 39 0961 883007
Fax + 39 0961 883489
Cell. + 39 339 7263314
15
Key Points
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
-
3.
4.
-
5.
-
6.
7.
-
8.
9.
-
10.
-
11.
-
12.
13.
16
CONSIGLIO DIRETTIVO
Presidente
Vice-Presidente
Segretario
Tesoriere
Consiglieri
AREE
Carlo Catassi
Tiziana Guadagnini
Giovanni Di Nardo
Daniela Knafelz
Renata Auricchio, Licia Pensabene,
Claudio Romano, Silvia Salvatore
COMMISSIONI PERMANENTI
COMMISSIONE EDITORIA
Responsabile di Commissione
Direttore Editoriale Portale SIGENP
Direttore Responsabile Portale SIGENP
Claudio Romano - Messina
Ruggiero Francavilla - Bari
Giovanna Clerici
Editore Area Qualità - Milano
Direttore Editoriale Giornale SIGENP
Direttore Responsabile Giornale SIGENP
Mariella Baldassarre - Bari
Giovanna Clerici
Editore Area Qualità - Milano
Capo Redattore Giornale SIGENP
Francesco Cirillo - Napoli
Endoscopia e Indagini Diagnostiche Strumentali
Coordinatore di Area
Segretario
Filippo Torroni - Roma
Serena Arrigo - Como
IMIBD Immunologia Microbiologia e Malattie
Infiammatorie Intestinali
Segretario
Marina Aloi - Roma
Massimo Martinelli - Napoli
Malattie Correlate ad Alimenti e Nutrizione
Per le Malattie Correlate ad Alimenti
Coordinatore di Area Elena Maria Lionetti - Catania
Segretario
Francesco Valitutti - Salerno
Per le Malattie Correlate alla Nutrizione
Coordinatore di Area Sergio Amarri - Reggio Emilia
Segretario
Antonella Lezo - Torino
COMMISSIONE RICERCA E SVILUPPO
Malattie del Fegato Vie Biliari e Pancreas
Responsabili di Commissione
Segretario
Carlo Agostoni - Milano
Licia Pensabene - Catanzaro
Marco Sciveres - Palermo
Emanuele Nicastro - Bergamo
COMMISSIONE FORMAZIONE E AGGIORNAMENTO
Neurogastroenterologia e Malattie Acido Correlate
Responsabili di Commissione
Segretario
Salvatore Cucchiara - Roma
Silvia Salvatore - Varese
Angelo Campanozzi - Foggia
Fernanda Cristofori - Bari
RESPONSABILI REGIONALI SIGENP
Abruzzo Molise Giuliano Lombardi
Calabria Licia Pensabene
Campania Pietro Vajro
Emilia Romagna Miris Marani
Friuli V. Giulia Stefano Martelossi
Lazio Antonella Diamanti
Liguria Paolo Gandullia
Lombardia Costantino De Giacomo
Marche Antonio Carlucci
Piemonte Cristiana Barbera
Puglia Basilicata Flavia Indrio
Sardegna Georgios Loudianos
Sicilia Occidentale Giuseppe Iacono
Sicilia Orientale Giuseppe Magazzù
Toscana Paolo Lionetti
Trentino A. Adige Carlo Polloni
Umbria Giuseppe Castellucci
Veneto Mauro Cinquetti
SEGRETERIA SIGENP
IL SEGRETARIO NAZIONALE
LA SEGRETERIA AMMINISTRATIVA
Biomedia srl
Tel. 02 45498282 int. 215 - Fax 02 45498199
Dott. Giovanni Di Nardo
Policlinico di Roma Umberto I
Piazzale Aldo Moro, 5 - 00185 Roma
Biomedia srl
Tel. 02 45498282 int. 215 - Fax 02 45498199
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I VANTAGGI DI ESSERE SOCI SIGENP
GLI SCOPI PRINCIPALI DELLA SOCIETÀ SONO:
s Promuovere studi di fisiopatologia dell’intestino, del fegato, del pancreas e di nutrizione clinica in età pediatrica,
con particolare attenzione agli aspetti multidisciplinari;
s Promuovere attività di educazione scientifica dei giovani ricercatori;
s Promuovere la standardizzazione di metodologie cliniche;
s Promuovere le conoscenze in gastroenterologia pediatrica attraverso l’aggiornamento dei pediatri;
s Elevare la consapevolezza sull’importanza delle patologie croniche dell’apparato digerente e del fegato in età pediatrica;
s Tutelare la salute supportando la ricerca e l’educazione sulle cause, sulla prevenzione e sul trattamento delle malattie
dell’apparato digerente e del fegato;
s Sviluppare le relazioni scientifiche con le altre Società italiane e internazionali e le attività di ricerca in gastroenterologia,
epatologia e nutrizione pediatrica;
s Promuovere la cooperazione scientifica con l’industria al fine di facilitare il raggiungimento degli scopi societari.
COME SI DIVENTA SOCI DELLA SIGENP
L’iscrizione alla SIGENP come Socio è riservata a coloro che, essendo iscritti alla Società Italiana di Pediatria, dimostrano interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica.
I candidati alla posizione di Soci SIGENP devono compilare una apposita scheda con acclusa firma di 2 Soci presentatori.
I candidati devono anche accludere un curriculum vitae che dimostra interesse nel campo della Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica.
In seguito ad accettazione della domanda da parte del Consiglio Direttivo SIGENP, si riceverà conferma di ammissione ed
indicazioni per regolarizzare il pagamento della quota associativa SIGENP.
Soci ordinari e aderenti - Dall’anno 2013 i Soci potranno scegliere tra le seguenti opzioni:
- solo quota associativa annuale SIGENP senza abbonamento DLD (anno solare) € 35.
- quota associativa annuale SIGENP con abbonamento DLD on-line (anno solare) € 75.
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I BENEFICI CONCESSI AI SOCI SONO:
s La possibilità di partecipare agli studi multicentrici proposti o di essere promotori lori stessi di nuovi;
s La possibilità di accedere alle aree riservate del portale SIGENP che contengono le linee guida elaborate dalla Società,
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della vita della Società, i bandi delle borse di studio;
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per premiare i progetti di studio più meritevoli;
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Some probiotic bacteria
are capable of producing
and delivering neuroactive
substances such as gammaaminobutyric acid and
serotonin, which act on the
gut-brain axis. Emerging
evidence suggest the benefit
of probiotic in alleviating
symptoms of depression and
in chronic fatigue syndrome.
Such benefits may be related
to the anti-inflammatory
actions and the ability to
reduce hypothalamicpituitary-adrenal axis
activity.
C’è vita nell’intestino:
la risposta microbica allo stress
DANIELA CAPOBIANCO E PAOLA MASTROMARINO
Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive, Università “Sapienza” di Roma
INTRODUZIONE
L’intestino umano è abitato da miliardi di batteri, organizzati in centinaia di
specie, che compongono un’intricata rete di microrganismi, e partecipano
alla formazione di un complesso ecosistema del quale le cellule umane rappresentano un misero 10% della popolazione. Il microbioma intestinale è
Bacteroides e Firmicutes, mentre i phyla Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia sono presenti in quantità
minori (1). I ruoli esplicati da questi microrganismi sono innumerevoli; essi
di base quali la digestione, la crescita, la funzionalità delle risposte innate e
adattative del sistema immunitario. Recenti studi suggeriscono che anche i
processi cognitivi ed emozionali possono essere alterati da microrganismi che
agiscono attraverso l’asse intestino-cervello. L’interesse per il potenziale coinvolgimento del microbiota intestinale sulla funzionalità cerebrale e l’effetto
Charles Darwin riconobbe l’importanza di questa interazione nel suo libro “L’espressione delle emozioni” (1872).
È ormai chiaro che l’asse intestino-cervello costituisce un percorso omeostatico bidirezionale, che coinvolge numerosi sistemi come il sistema nervoso
centrale, entrambi i rami del simpatico e del parasimpatico e il sistema nervoso enterico. Dinan et al (2) hanno evidenziato che la complessa rete di comunicazione tra microbiota e cervello, oltre alle vie neurali, coinvolge vie ormosordini alimentari. Una conferma dell’importanza di questo asse è l’elevata
comorbidità tra i sintomi psichiatrici legati allo stress, come ansia e depressione, ed i disturbi gastrointestinali tra cui la sindrome dell’intestino irritabile
Key Word
Gut-brain axis, microbiota,
probiotics, stress, depression,
psychobiotics
Nonostante l'esatta comprensione della patogenesi dell'IBS rimanga insodditeliale sono state recentemente implicate nella patologia.
Non sorprende quindi che la somministrazione di batteri probiotici sia in
grado di determinare un effetto positivo sull’IBS. O’Mahony et al nel 2005 dimostrarono che la somministrazione per due mesi di
35624 alleviava i sintomi tipici dell’IBS e normalizzava il rapporto IL-10/
IL-12 nei soggetti che avevano assunto il probiotico, suggerendo un ruolo
immunomodulante di questo microrganismo (4). Diverse altre specie di bat-
19
dell’IBS, incluso il dolore addominale. Guandalini et al nel 2010 dimostrarono, per la prima volta in bambini e adolescenti affetti da IBS, che la
specie batteriche, determinava un miglioramento complessivo della percezione dei sintomi (5). Più di recente, Distrutti et al hanno valutato, in un
modello di IBS nel ratto, l’effetto dello stesso probiotico nei confronti dello sviluppo di ipersensibilità viscerale determinata dalla separazione di
ratti separati dalla madre, che mostravano iperalgesia e allodinia rispetto
ai ratti di controllo, esercitava un potente effetto analgesico sul dolore indotto da distensione del colon retto. L’espressione genica in cellule del
colon ha dimostrato che la separazione materna induce un sensibile camnell’espressione di molti geni coinvolti nella trasmissione del dolore e
È ormai chiaro che il microbiota può svolgere un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi e contribuire alla patogenesi di numerose patologie, compresi i disturbi del sistema nervoso centrale (2). Gli effetti benesupportati dai risultati ottenuti in diversi trial clinici in cui sono stati utilizzati batteri probiotici quali coadiuvanti in patologie depressive o ansiose. Proprio per indicare il loro effetto, Logan e Katzman nel 2005 coniarono
il termine “Psicobiotico
organismo vivo che, se ingerito in
malattia psichiatrica” (2). Un recente studio in doppio cieco, controllato con placebo, su volontari che dichiaravano di soffrire di stati depresLactobacillus
helveticus R0052 e
va riduzione dello stress percepito, associata ad una diminuzione dei livelli di cortisolo nelle urine (7). Un ulteriore supporto all’ipotesi che il microbiota possa avere effetti psicotropi è suggerito dai risultati ottenuti in uno
studio su pazienti con sindrome da stanchezza cronica in cui la somministrazione di Lactobacillus casei Shirota, una volta al giorno per due mesi, ha
con placebo (8).
LO STRESS INFLUENZA IL MICROBIOTA INTESTINALE
È ormai noto che lo stress induce cambiamenti nel microbiota (2). Nei
topi, la separazione dalla madre per tre ore al giorno dal secondo al dodicesimo giorno di vita, determina nell’età adulta un aumento del corticosterone (ormone chiave nel meccanismo di stress) una aumentata risposta
immunitaria in seguito alla stimolazione in vitro con LPS (lipopolisacca-
20
Microbiota e stress
li separati dalla madre rispetto ai controlli (9). Un simile effetto della separazione materna sul microbiota intestinale è stato osservato anche in
stinale. Topi sottoposti a stress cronico mostrano diminuzione di Bacteroides spp. e aumento di Clostridium spp. nelle feci e aumentati livelli di citochichemochina CCL2 (10). La depressione o gli stati d’ansia, considerati le
maggiori conseguenze legate allo stress, sono associati alla presenza di
α e proteina
prodotte non sono ancora noti; esistono però prove, fornite da studi sui
roditori, che dimostrano come lo stress, attraverso il rilascio di mediatori
quali il cortisolo o l’adrenalina, altera la funzionalità della barriera intestinale, rendendola più permeabile, consentendo quindi all’LPS, o ad altre molecole presenti nella mucosa intestinale, di stimolare il TLR4 e altri
I POTENZIALI MECCANISMI ATTRAVERSO I QUALI
IL MICROBIOTA INFLUENZA LA FUNZIONE DEL SISTEMA
NERVOSO CENTRALE
Dal secolo scorso è ben noto che microrganismi patogeni possono indurre
sintomi depressivi e disordini psichiatrici. L’infezione cronica da Treponema pallidum
lattia di Lyme, malattia multisistemica causata dal batterio Borrelia burgdormemoria e concentrazione, stati depressivi e instabilità comportamentale.
È stato quindi recentemente suggerito che la produzione periferica di mobiamento nel metabolismo di neurotrasmettitori centrali (2). Il concetto
nell’ansia e nella depressione, sta emergendo invece solo da pochi anni e
numerosi studi sono stati effettuati sull’argomento. Gli approcci utilizzati
per chiarire il ruolo del microbiota intestinale sui disturbi del sistema nervoso includono l’uso di animali germ-free, infezioni sperimentali con batteri patogeni e l’esposizione di animali ad agenti probiotici o ad antibiotici. L’uso di modelli animali germ-free ha fornito importanti indicazioni
sul ruolo del microbiota nel regolare lo sviluppo e la funzionalità dell’asse
topi germ-free adulti, cresciuti in ambiente sterile ed esposti ad uno stress
-
21
costerone e di ormone adrenocorticotropo, rispetto al gruppo di controllo
(12). La risposta allo stress e i livelli di corticosterone e di ormone adrenocorticotropo degli animali germ-free sono parzialmente ristabiliti in seguito alla colonizzazione con materiale fecale proveniente dai topi di controllo e totalmente ripristinati mediante la somministrazione di
.
primi giorni di vita indicando che la colonizzazione intestinale nel periodo perinatale è critica per lo sviluppo di un’appropriata risposta allo stress
nell’età adulta (12).
comportamentali negativi determinati negli animali da infezioni sperimentali. L’infezione di topi con Trichuris muris, strettamente legato al parassita umano Trichuris trichiura, determina negli animali infettati un comportamento ansioso, una diminuzione nella corteccia dell’ippocampo
coinvolta nella crescita e nella sopravvivenza neuronale) rispetto ai controlli. Il trattamento di questi animali con il microrganismo probiotico
normalizza il comportamento e ristabili-
Cortisolo
ACTH
Stress
Surrene
Microbiota
intestinale alterato
Ipofisi
Citochine
proinfiammatorie
Sistema
immunitario
Probiotici
Ipotalamo
Citochine
antinfiammatorie
Composti
neuroattivi
Benessere
Microbiota
intestinale sano
Figura 1 Microbiota intestinale e stress
Il microbiota intestinale sano ed i microrganismi probiotici regolano l’omeostasi delle citochine,
aumentando le citochine antinfiammatorie e riducendo quelle proinfiammatorie, modulano l’attività
dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e possono funzionare come veicoli di composti neuroattivi
22
Microbiota e stress
probiotici e dal microbiota sano includono la produzione da parte dei
-
[Figura 1].
la disfunzione di questo sistema è implicata nell’ansia e nella depressione
(2). Inoltre un ceppo di lattobacilli è in grado di produrre acetilcolina, un
altro neurotrasmettitore essenziale nel cervello umano. La serotonina, un
metabolita dell’amminoacido triptofano, gioca un ruolo importante nella
regolazione di diverse funzioni corporee incluso l’umore. È stato dimostrato che i livelli di serotonina nel plasma di topi convenzionali sono sil’ingestione di
aumenta la concentrazione del triptofano, precursore della serotonina, nel plasma di ratti, suggerendo che
questo ceppo possa rappresentare un potenziale antidepressivo. È stato
ipotizzato che i probiotici possano funzionare come veicoli di composti
neuroattivi ed abbiano quindi il potenziale di agire quali agenti psicotropici. Escherichia, Bacillus e Saccharomyces producono norepinefrina. Candida,
Streptococcus, Escherichia e Enterococus producono serotonina, mentre Bacillus
e Serratia hanno la capacità di produrre dopamina (2). Un gran numero di
neurotrasmettitori essenziali sono quindi prodotti dai microrganismi
cordare che gli endocannabinoidi sono molecole lipidiche che agiscono
come neurotrasmettitori/neuromodulatori nel cervello che contiene speLactobacillus acidophilus modula il dolore intestinale e induce l’espressione dei recettori per i cannabinoidi nel midollo
spinale.
Come precedentemente riportato, depressione e ansia sono associate alla
α, determina sintomi
depressivi (2). È stato recentemente ipotizzato che i farmaci antidepressivi
possono, in parte, esplicare il loro effetto terapeutico proprio mediante un
versi ceppi probiotici e molte specie batteriche del microbiota intestinale
rie e di conseguenza alla modulazione dell’umore e del comportamento.
a topi germtrale tramite la risposta allo stress neuroendocrino (2).
In conclusione, diverse evidenze sperimentali indicano che il microbiota
23
Key Points
intestinale svolge un ruolo importante sul mantenimento della salute psichica e che la manipolazione del contenuto microbico intestinale mediante la
more e negli stati d’ansia. Ceppi microbici appropriatamente selezionati
per le loro caratteristiche psicobiotiche probabilmente rappresenteranno in
un prossimo futuro una nuova classe di prodotti psicotropici non conven-
-
-
-
PAOLA MASTROMARINO
Dipartimento di Sanità Pubblica
e Malattie Infettive
Sezione di Microbiologia
Università “Sapienza”
Piazzale Aldo Moro, 5 - 00185 Roma
Tel. + 39 06 49914628
Fax + 39 06 49914626
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Ruolo dello stress nelle risposte
fisiologiche gastrointestinali
e nella sindrome dell’intestino irritabile
ALBERTO RAVELLI
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva, Ospedale dei Bambini,
Clinica Pediatrica Università di Brescia
Diarrhea, abdominal pain
and digestive problems
are often associated with
alterations of the emotional
state induced by stress.
Stress can determine various
modifications of intestinal
motility, and these changes
vary according to different
emotional states. However,
both clinical and experimental
studies have shown that
the most recent major GI
disorders induced by chronic
or repeated stress - both
physical and psychological
- are alterations of visceral
sensitivity, and in particular
visceral hyperalgesia.
The concept of "brain-gut
axis" is now widely accepted
as the basis for the
anatomical and functional
study of the bidirectional
interactions between the brain
and gastrointestinal system.
INTRODUZIONE
Una stretta correlazione con lo stato emotivo è stata ripetutamente riportata
in pazienti con disordini gastrointestinali (GI) funzionali, e lo stress indotto in
condizioni sperimentali elicita alterazioni della motilità GI in volontari sani.
digerente viene dalle segnalazioni sulle alterazioni della funzionalità GI in
seguito a lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), come la dismotilità del
pazienti con ictus. Inoltre, la sezione del midollo spinale può portare a gastrozione anorettale con incontinenza fecale e la vagotomia tronculare notoriaStress e motilità GI
Le alterazioni della motilità GI sono state considerate per molto tempo un
-
pazienti con sintomi simili possono presentare pattern diversi di motilità GI
diarrea o con predominanza di stipsi.
Ipersensibilità viscerale
Key Words
-
-
Asse encefalo-tubo digerente,
Sindrome dell’Intestino
irritabile (IBS),
Iperalgesia Viscerale,
Sistema Nervoso Enterico (SNE)
-
25
gico, viene attivamente studiato il controllo centrale delle funzioni sensoriali e
motorie in condizioni normali e in corso di malattia.
L'ASSE ENCEFALO-TUBO DIGERENTE
La capacità dell’apparato gastroenterico di reagire a stimoli esogeni ed
Questa plasticità reattiva e adattativa dipende principalmente dalla con-
[Figura 1].
Le informazioni sensoriali viscerali vengono trasmesse da neuroni afferenti del
SNE ai gangli delle radici dorsali e al midollo spinale prima di venire trasferite
all’encefalo, dove vengono integrate e analizzate le informazioni in arrivo e dove
si sviluppa la memoria. Dall’encefalo, impulsi efferenti vengono continuamente
allo scopo di modulare le risposte
considerato soprattutto il ruolo
nel modulare la risposta allo stress,
inteso nel senso più ampio del tercondizioni normali e negli stati
patologici, in primo luogo i disordini funzionali GI.
Nuclei vagali
Parasimpatico
sacrale
Simpatico
toraco-lombare
Asse encefalo-tubo digerente
e sensibilità viscerale
Anatomia e fisiologia dell’asse
encefalo-tubo digerente
Sistema nervoso enterico
Figura 1 Asse encefalo-tubo digerente
26
modulata da vie neurali sia
nervazione intrinseca è fornita
da neuroni dei plessi mienterico
e sottomucoso, e l’innervazione
estrinseca è fornita dai nervi del
simpatico splancnico e dai nervi
del parasimpatico vagale-sacra-
estrinseca. Il SNE è un sistema integrato di neuroni strutturalmente complesso
e funzionalmente eterogeneo analogamente all’encefalo e al midollo spinale. Il
ruolo principale del SNE è di controllare e coordinare funzioni GI come la
-
GI ricevano alcuni impulsi dal SNC attraverso vie del parasimpatico e del simpatico, la funzione della maggior parte dei motoneuroni è coordinata prevalentemente da neuroni sensoriali e da interneuroni situati all’interno del SNE.
Percezione del dolore in condizioni normali
Le risposte del tratto gastrointestinale agli stimoli endoluminali solitamente
non raggiungono il livello di coscienza (ossia, non vengono percepite). Nondi-
del dolore è generata da tre componenti diverse: la componente discriminatinente può variare da persona a persona e da un momento all’altro. Queste tre
componenti vengono gestite in regioni diverse dell’encefalo: l’area discriminativa è localizzata nella corteccia somatosensoriale, la risposta emotiva viene
Afferenze sensoriali [Figura 2] - I segmenti del midollo spinale con le radici dor-
cosa e nella tunica muscolare della parete intestinale. Queste terminazioni nertali nervi sono localizzati nei gangli delle radici dorsali, immediatamente a lato
del midollo spinale. Questi neuroni di primo ordine continuano attraverso le
radici dorsali sino alle corna posteriori del midollo spinale, dove formano sinapsi con neuroni di secondo ordine. Questi neuroni di secondo ordine attraversano la linea mediana e trasportano le informazioni lungo il midollo spinale all’in-
27
Corteccia somatosensoriale (percettiva)
Corteccia prefrontale (valutativa)
Sistema limbico (emozionale)
Figura 2 Afferenze sensoriali
formano sinapsi con neuroni di terzo ordine connessi alla corteccia somatosensoriale, la cui porzione inferiore - associata alle componenti discriminative
tratto spinoreticolare, proiettano nella formazione reticolare del midollo alcoinvolgimento di altri tratti spinali nella processazione e nel trasporto degli
-
Il sistema mediale del dolore - Le informazioni sul dolore viscerale vengo-
Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente [Figura 3] - Le vie di-
28
fetto facilitante. Il ruolo della
funziona con un meccanismo
Corteccia somatosensoriale (percettiva)
Corteccia prefrontale (valutativa)
Sistema limbico (emozionale)
nuano lo stimolo doloroso,
Oppioidi
Glicina
GABA
CCK
via neurale ascendente. Ciò determina una riduzione della
percezione cosciente del dolocefalo è in grado di rispondere
mo informazioni piuttosto scarse sul funzionamento della via
Figura 3 Sistema anti-nocicettivo e nocicettivo discendente
-
zione dell’attività neuronale delle corna posteriori. In condizioni normali, i
sul terminale afferente primario pre-sinaptico. Questo stimolo facilita il rilascio di
kinasi Ca/calmodulina-dipendente. Ciò attiva la NO-sintetasi e l'ossido nitrico
ne neuronale e può determinare una serie di effetti persistenti sulla funzione cel-
ordine provvedono neurotrasmettitori rilasciati dalle vie anti-nocicettive discendenti e dagli interneuroni localizzati nelle corna posteriori. I terminali delle vie
29
zano direttamente gli effetti degli afferenti viscerali e stimolano gli interneuroni a
γ
mato dalle sue terminazioni nervose. Il glutammato agisce sui recettori
no gli stimoli intestinali diretti ai centri encefalici mediali del dolore.
-
INTERAZIONI ENCEFALO-TUBO DIGERENTE NELLE SINDROMI
DOLOROSE GASTROINTESTINALI
Percezione del dolore nella sindrome dell’intestino irritabile (IBS)
Sensibilità e iperalgesia viscerale
-
portato da diversi studi sulle sensazioni riportate dai pazienti in seguito alla
molazione dolorosa ricorrente del retto ottenuta mediante ripetute distensioni
molo prolungato o ripetitivo di alta intensità, infatti, attiva non solo il sistema
30
gli stimoli dolorosi può essere alterata. Nei soggetti sani, la percezione durante
presentano una tolleranza inferiore agli stimoli nocivi viscerali rispetto ai sogEffetti dello stress sulla motilità gastrointestinale - Lo stress emotivo può
-
del colon e sentimenti di ostilità si associano ad un aumento della motilità del co[Figura 4]. Negli animali da esperimento, è stato dimostrato il rilascio di
β e.v. o nei ventricoli
portamento ansioso, mentre la
to alimentare (anoressia) e alterazioni del sistema nervoso autonomo con aumento del tono
simpatico e riduzione del tono
vagale.
tilità gastrica e ritardo nello
svuotamento gastrico.
Questi effetti possono essere pre-
CRF
STRESS
s Chimico
- etere
s Fisico/Psicologico
- nuoto forzato
- contenimento parziale
s Viscerale
- acido intraperitoneale
- chirurgia addominale
s Traumatologico
- IL-Iβ (e.v./i.c.v.)
CRF-R1
CRF-R2
vagotomia
CRF-antagonisti
ACTH
Ansia
Anoressia
Autonomici
Attività vagale
Ridotta o alterata
motilità gastrointestinale
Figura 4 Fattore rilasciante la corticotropina” (CRF)
31
Alterazioni sensoriali e motorie nei disordini gastrointestinali funzionali
motilità gastrointestinale, raggiungendo un picco in 30 minuti e ritornando ai
potenziali d’azione è inizialmente attenuata, poi continua ad aumentare raggiungendo un picco ritardato da 70 a 90 minuti dopo il pasto. In altri esperimenti, concepiti per imitare l’arrivo delle feci nel sigma e nel retto, è stato osrispetto ai soggetti normali. Queste ed altre alterazioni riscontrate in pazienti
con disordini gastrointestinali funzionali - come il ritardato svuotamento gastrico descritto in una percentuale di pazienti con dispepsia funzionale - poalterazioni della percezione sensoriale possano giocare un ruolo nelle anormaModelli concettuali dell’interazione encefalo-tubo digerente
nei disordini gastrointestinali funzionali
le (colon spastico
-
colite mucosa), la motilità gastrointestinacolite spastica
-
Meccanismi patogenetici guidati dal SNC dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “top-down”) - Un’aumentata responsività del
SNC allo stress può giocare un ruolo nello sviluppo di sintomi gastrointestinali funzionali in una percentuale di pazienti. Un’aumentata responsività dei sistemi centrali adrenergici - in particolare il locus ceruleus - può spiegare l’ampia
reti neurali coinvolte nell’induzione delle emozioni (corteccia prefrontale me-
32
conseguono determinano le risposte allo stress di tipo autonomico, neuroendocrino e modulatorio sul dolore.
Meccanismi patogenetici guidati dal tubo digerente dei disordini gastrointestinali funzionali (modello “bottom-up”)
-
un’aumentata espressione di NO-sintetasi
β
Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione
della risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente [Figura 5] - Stress psicodi NO-sintetasi
ci (fattori luminali) modulano la funzionalità del sistema immunitario intesti-
modulazione dell’interazione tra
milieu endoluminale possono prorenze sensoriali al midollo spinale
e all’encefalo, mentre alterazioni
della modulazione encefalica possono avere ripercussioni su motiliimmune GI, favorendo così alterazioni nella composizione e funzioFigura 5 Interazione bidirezionale encefalo-tubo digerente nella modulazione della
risposta allo stress sul SNC e sul tubo digerente
33
Key Points
Età perinatale
Età pediatrica
Fattori di vulnerabilità
Fattori scatenanti
Età adulta
Fattori di persistenza
-
-
-
-
-
Figura 6 Esposizione allo stress
(neonati e lattanti con sondino naso-gastrico) e diversi studi sperimentali (in
te e l’età del paziente al momento dell’esposizione allo stress sono importanti
nel determinare il tipo di interazione neuroimmune, l’epoca di insorgenza e
la persistenza dei disordini GI funzionali [Figura 6].
ALBERTO RAVELLI
U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva
Clinica Pediatrica Università di Brescia
Ospedale dei Bambini, Brescia
P.le Spedali Civili, 1 - 25123 Brescia
Tel. + 39 030 3995715
Fax + 39 030 3384099
[email protected]
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
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Inflammatory Bowel
Diseases (IBD) result
from an inappropriate
inflammatory response to
intestinal microbes or other
environmental factors, in a
genetically susceptible host.
A complex interplay between
the central nervous system
and the gastrointestinal
function has been studied in
IBD. Corticotropin-releasing
hormone, acetylcholine,
oxidative stress,
endoplasmatic reticulum
stress response, vasoactive
intestinal polypeptide,
metallothioneins and
autophagy are potentially
involved in IBD pathogenesis.
Modulazione della infiammazione
intestinale da parte dello stress:
quali implicazioni per le IBD?
MARCO GASPARETTO, SERENA ARTUSO, GRAZIELLA GUARISO
Unità di Gastroenterologia, Endoscopia Digestiva, Epatologia e Cura del Bambino con Trapianto
di Fegato, Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino di Padova
INTRODUZIONE
-
-
STRESS, SISTEMA NERVOSO E PERMEABILITÀ INTESTINALE
Sistema Nervoso Centrale SNC
-
-
Key Word
(IBD), epithelial barrier,
oxidative stress, permeability,
vasoactive intestinal
polypeptide (VIP),
endoplasmic-reticulum (ER),
autophagy,
metallothioneins (MTs)
Irritable Bowel Syndrome, IBS
35
Chen J et al
epitelio associato ai follicoli linfatici
-
RUOLO DEL POLIPEPTIDE INTESTINALE VASOATTIVO (VIP)
polipeptide intestinale vasoattivo
-
-
RUOLO DELLE METALLOTIONEINE
Le metallotioneine
-
Devisscher L et al
-
36
IBD e stress
RUOLO DELLO STRESS OSSIDATIVO
NO sintetasi inducibile
-
-
RUOLO DELLO STRESS DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO
-
-
-
37
-
RUOLO DELL’AUTOFAGIA
autofagia epiteliale
-
Ortiz-Masià et a
-
-
-
38
IBD e stress
Tabella 1 Riassunto dei principali meccanismi attivati dallo stress, potenzialmente coinvolti nella eziopatogenesi delle MICI
MECCANISMO
EZIO-PATOGENETICO
Epitelio Associato ai Follicoli
Linfatici (FAE)
Polipeptide Intestinale
Vaso-attivo (VIP)
Metallotioneine (MT)
RUOLO FISIOLOGICO
EFFETTO INDOTTO DALLO STRESS
Uptake e processazione di antigeni
luminali e microrganismi intestinali
Aumento della permeabilità intestinale e diminuzione della funzione di barriera intestinale (Mediatori: ormone corticotropo - acetilcolina)
Regolazione della funzione
di barriera intestinale
e dell’infiammazione mucosale
Modulazione della risposta
immunologica
Permeabilità del FAE e dell’epitelio dei villi intestinali attraverso antagonisti
del recettore per il VIP (VPACs) nelle mast-cellule mucosali
Infiammazione associata ad infiltrazione mucosale dei leucociti
NO sintetasi inducibile (iNOS)
Produzione di Ossido nitrico (NO)
con attività antimicrobica
ed anti-patogenica
Reazioni ossidative aberranti, nocive per l'equilibrio della mucosa intestinale
Reticolo Endoplasmatico (RE)
Processazione (folding)
delle proteine, eliminazione
delle proteine non correttamente
sintetizzate, omeostasi cellulare
Stress del RE, modifiche cellulari non reversibili, deterioramento delle funzioni cellulari, morte cellulare
Selenoproteine
Mediatori selenio-dipendenti
Protezione verso l’infiammazione
e la tumorigenesi nell’intestino
Stato infiammatorio intestinale, disregolazione dell’omeostasi del reticolo
endoplasmatico (RE) e della protezione anti-ossidativa
Autofagia epiteliale
Vitamina D
Autofagocitosi, processo
catabolico che coinvolge
la degradazione cellulare
di componenti disfunzionali
o non necessari attraverso
l’azione dei lisosomi
Adeguata funzionalità
delle cellule immunitarie
Compromissione dei meccanismi di risposta ai patogeni intracellulari
Diminuzione degli auto-fagolisosomi nelle cellule intraepiteliali
Il deficit di vitamina D comporta riduzione dell’attività secretoria antimicrobica, compromissione dell’autofagia, dell’attivazione dei linfociti T e B
-
39
θ
-
-
RUOLO DELLA VITAMINA D
-
-
GRAZIELLA GUARISO
Unità di Gastroenterologia
Endoscopia Digestiva
Epatologia e Cura del Bambino con Trapianto di Fegato
Dipartimento di Salute della Donna e del Bambino
Via Giustiniani, 3 - 35128 Padova
Tel. + 39 049 821 3505-06
Fax + 39 049 8215430
BIBLIOGRAFIA
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IBD e stress
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Key Points
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41
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Stress-related events
may impact the course of
an existing liver disease.
The “stress response” is
mediated by the activation
of the hypothalamicpituitary-adrenal axis and
the sympathetic nervous
system. Considering the
broad effects glucocorticoids
and catecholamines have
on immune cell function,
it is likely that stress has
a significant impact on
the hepatic inflammatory
response.
VALENTINA MINICUCCI, MIRIAM MARIANO, ROBERTO ROMANO, ANTONIETTA GIANNATTASIO
Dipartimento di Medicina e Scienze della Salute, Università degli Studi del Molise Campobasso
INTRODUZIONE
Secondo la medicina cinese “la rabbia danneggia il fegato” (1). Aneddoticamente, è noto che in condizioni di aumentato stress, si può assistere ad un
peggioramento di un’epatopatia preesistente. Comprendere gli effetti dello
stress sull'insorgenza e la progressione di epatopatie acute e croniche ha aslo stress psicosociale possa sia indurre un danno epatico primitivo che riesacerbare una epatopatia preesistente (3). Le prime evidenze per spiegare il
meccanismo “epatotossico” dello stress hanno mostrato che lo stress determina induzione dell'ossidazione e riduzione dell'azione protettiva espletata da
molecole antiossidanti, per cui lo stress “ossiderebbe il fegato”, distruggendolo (1). Altri sistemi sarebbero, tuttavia, coinvolti nel danno epatico correlato
allo stress psicosociale. Recenti studi condotti su modelli animali e evidenze
cliniche nell’uomo hanno cercato di chiarire tale complesso legame.
MECCANISMO D’AZIONE DELLO STRESS A LIVELLO EPATICO
Nell’organismo, in seguito all’esposizione a fattori stressanti, si assiste
all’attivazione di due principali sistemi:
s L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA)
s Il sistema nervoso autonomo (SNA)
L’attivazione dell’asse HPA determina il rilascio di glucocorticoidi (CS), che
sembrano avere molteplici effetti a livello epatico [Figura 1].
In un modello murino di letalità da endotossine (topi surrenectomizzati), la
somministrazione di un antagonista per i recettori dei CS determinava una
esacerbazione del danno epatico indotto da galattosamina-D e tetracloruro di
carbonio, provando che i CS riducono a livello epatico la produzione di cito-
Key Word
Psycosocial stress, glucocorticoids, catecholamines, liver
42
scritta un’attivazione dell’asse HPA, con conseguente rilascio di CS (5). In
epatica. L’effetto epatoprotettivo dei CS endogeni sembra essere legato, almeno in parte, ad un aumento della sintesi e del rilascio intraepatico dell’IL10
(prodotta principalmente dalle cellule di Kupffer), citochina ad effetto epatoSebbene le alterazioni dell’asse HPA non siano state adeguatamente studiate
tre, l’espressione di citochine intraepatica è aumentata in pazienti con diverse
dotto sui livelli di citochine intraepatiche in vivo sono ancora poco chiari.
L’aumento dei CS indotto dallo
stress sembra, infatti, promuovere l’apoptosi epatica attraverso
ral killer (NK) intraepatiche e
l’up-regolazione dell’espressione
Stress
ACTH
NA
Surrene
sembra essere implicata nell’intori tossici, virali, batterici ed autoimmuni (3).
Il secondo sistema attivato dallo
stress è il SNA, che, attraverso il
rilascio di catecolamine, è in grado di indurre vasospasmo e ipossia centro-lobulare, con conseguente danno epatico [Figura 1] (5).
Gli effetti delle catecolammine,
tuttavia, non sembrano essere lima esse avrebbero un ruolo anche nella modulazione della rinitaria (5). Aumentati livelli di
catecolammine sono stati descritepatica acuta e cirrosi (5). L’azione delle catecolammine sembrerebbe coinvolgere la produzione
mente nelle cellule di Kuppfer e
negli epatociti, seppure il legame
A
A
CS
EPATOCITI
Fas ↑
KUPFFER
TNF-α↑
IL-6 ↑
INFIAMMAZIONE
ACTH = ormone adrenocorticotropo
CS = corticosteroidi
A = adrenalina
NA = noradrenalina
Figura 1 Rappresentazione schematica degli
effetti dello stress a livello epatico
L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema
nervoso autonomo rappresentano i principali
trasduttori dello stress a livello epatico. Stimoli
stressanti, attraverso questi due sistemi, possono
esacerbare un’epatopatia preesistente.
43
coinvolti nella patologia epatica stress-correlata (3).
MODELLI ANIMALI DI EPATOPATIA STRESS-CORRELATA
La stretta interazione tra stress e epatopatia è stata studiata in diversi modelli
animali [Tabella 1]. È noto da tempo che in modelli murini di epatopatia farmacoindotta, il danno epatico causato dal trattamento con tetracloruro di carbonio
strata, induceva nel topo un aumento di CS che aggravavano l’apoptosi
α-galattosilceramide-innescata attraverso la proliferazione nel fegato di cellule
Stress e steatoepatite non-alcolica
tis”), in cui, oltre alla steatosi epatica, sono presenti danno epatocellulare e inrischio per lo sviluppo di obesità e disturbi metabolici, e conseguentemente, di
circadiano e induzione di disordini metabolici come obesità, diabete mellito tipo 2 e dislipidemia attraverso la disregolazione dell’asse HPA.
Recentemente, in un modello murino, Gao et al hanno descritto un effetto
tossico sul fegato da parte dello stress acuto, che determina riduzione di albumina e aumento di globuline, e alterazione dei livelli sierici di colesterolo
Bernardi et al hanno analizzato la relazione tra lo stress nei primi periodi di
vita (separazione dei piccoli topi dalla madre per 3 ore al giorno dal primo
al decimo giorno dopo la nascita) ed una dieta con carente assunzione di
acidi grassi polinsaturi omega-3 nello sviluppo di malattie metaboliche in
tata produzione di CS e alterazioni del comportamento, notevole incremento nell’assunzione di cibo e aumento di peso, con conseguente deposiIn un modello murino esposto a stress cronico psicosociale, Czech et al hanchemotattica per i monociti (MCP-1), e dell’eme-ossigenasi 1 (HMOX-1),
zione epatica (7).
44
Tabella 1 Principali evidenze sul rapporto tra stress e danno epatico
STUDIO
MODELLO SPERIMENTALE
TIPO DI STRESS
ESITO
Iwai M et al (11)
Topi con epatopatia farmaco-indotta
(tetracloruro di carbonio)
Stress elettrico
Aggravamento epatopatia
farmaco-indotta
Chida Y et al (3)
Modello murino
Scossa elettrica
↑ apoptosi -galattosilceramideinnescata
Gao X et al (1)
Modello murino
Stress fisico (tagli ripetuti della coda
dell’animale)
Alterazione metabolismo
lipidico epatico
Bernardi JR et al (6)
Modello murino
Separazione dei topi dalla madre per 3
ore al giorno dal primo al decimo giorno
dopo la nascita + dieta carente di acidi
omega-3
↑ produzione di CS e alterazioni
del comportamento, ↑ assunzione
di cibo e ↑ di peso, deposizione
di grasso addominale e ↑ trigliceridi
Czech B et al (7)
Modello murino
Isolamento sociale
↑ livelli intraepatici di TNF-alfa, danno
ossidativo e infiammazione epatica
Vere CC et al (2)
Topi con epatocarcinoma
Isolamento sociale
↑ danni al DNA + inibizione apoptosi,
riduzione tempo di sopravvivenza
rispetto al gruppo controllo
Tian X et al (8)
Modello murino
Scossa elettrica
↑ metalloproteasi con accumulo
intraepatico dello zinco
e ipozinchemia
Scott KA et al (12)
Uomo
Stress socio-economico/conflitti
personali
↑ rischio di obesità, disturbi
metabolici e NAFLD
Nagano J et al (9)
Pazienti con epatite cronica HCVcorrelata
Personalità suscettibile a condizioni
stressanti
Kunkel EJ et al (13)
Immigrati coreani con epatite
cronica HBV-correlata
Stress psicosociale
Srivastava S et al (10)
Tanaka K et al (14)
Alterazioni della conta piastrinica,
delle transaminasi
e dell’albumina sierica
Aumento delle transaminasi
e diminuzione della risposta
immunitaria
Pazienti con AIH di tipo 1
Stress psicologico
Ricaduta o esacerbazione
dell’epatopatia (aumento delle
transaminasi o necessità
di incremento della dose
di prednisone)
Pazienti giapponesi con cirrosi
Stili di vita stressanti
Precipitazione degli indicatori
di cirrosi
NAFLD=steatosi epatica non-alcolica
CS= corticosteroidi
AIH=epatite autoimmune
45
Stress e patologia tumorale epatica
Gli effetti dello stress psicosociale sull’immunosoppressione in pazienti con
neoplasie maligne sono ben noti. Le patologie tumorali sono associate a li-
progressione del carcinoma epatocellulare (“hepatocellular carcinoma”,
HCC sottoposti a stress da isolamento sociale presentano un tempo di sopravvivenza inferiore rispetto a topi non sottoposti a fattori di stress (2). In
tale modello, lo stress psicosociale sembra agire determinando un aumento
dei danni al DNA, alterazioni dei meccanismi di riparazione del DNA e
inibizione dell’apoptosi (2).
Stress e danno ossidativo
Lo stress psicosociale sembra determinare un'aumentata produzione di
molecole che inducono danno ossidativo a carico del DNA, delle proteine e
dei lipidi (8). Recenti studi hanno indagato in modelli animali l’effetto dello
stress psicologico sul metabolismo dello zinco (8). Lo zinco è indispensabile
per il mantenimento dell’omeostasi cellulare, stabilizza le membrane e inibisce la perossidazione lipidica, è necessario per l'azione del citocromo
tiva contro lo stress ossidativo. La mobilizzazione dello zinco dal fegato è
regolata a livello ormonale da insulina, glucagone e CS. Lo stress psicologico altererebbe la distribuzione dello zinco determinando ipozinchemia e
dipende dall’attivazione dell’asse HPA con conseguente produzione di cortisolo. Ciò comporta induzione della sintesi di metalloproteasi che sono in
grado di legare i metalli pesanti, tra cui lo zinco, e facilitare l’uptake intraesupporterebbero la supplementazione con zinco in pazienti con cirrosi.
EVIDENZE CLINICHE DEL LEGAME TRA STRESS ED EPATOPATIA
Negli ultimi anni, diversi studi clinici hanno analizzato il legame tra stress
ruolo dello stress come fattore favorente o aggravante il decorso di un’epatopatia preesistente è stato innanzitutto descritto nel danno epatico indotto
sottoposto anche a condizioni di stress (2). Altri modelli clinici di malattia
stati recentemente studiati [Tabella 1]. Nagano et al hanno descritto una correlazione positiva tra stress cronico psicosociale e severità di epatite cronica
46
HCV-correlata, in termini di alterazioni della conta piastrinica, dei valori di
transaminasi e di albumina sierica (9). Dati simili sono stati ottenuti in soggetti con epatite cronica HBV-correlata. In un campione di 50 immigrati
coreani con epatite cronica B, è stata descritta una correlazione positiva tra
stress psicosociale, aumento delle transaminasi e alterazione degli indici di
funzionalità epatica (livelli sierici di albumina, tempo di protrombina). In
soggetti sottoposti a vaccinazione anti-HBV, la risposta immunitaria (in termini di titolo HBsAb post-vaccinale) risultava inferiore in presenza di punpolazione di soggetti giapponesi con cirrosi HCV-correlata, lo stress psicosociaco delle lesioni epatiche (2,9). Casi aneddotici di aumento dei livelli delle
transaminasi in pazienti con epatite autoimmune (“autoimmune hepatitis”,
medici o dagli stessi pazienti con AIH. Srivastava et al hanno riportato che un
aumento dei livelli di stress si associa a ricaduta o esacerbazione dell’epatopatia
(aumento dei livelli di transaminasi o necessità di incremento della dose di
prednisone) in pazienti con AIH di tipo 1 (10). Considerato che il numero di
ricadute correla con la possibilità di evoluzione in cirrosi e con una ridotta
sopravvivenza, tali dati, seppure molto preliminari, dovrebbero essere considerati per programmare eventuali interventi di supporto psicologico in
presenza di eventi stressanti.
I meccanismi che sottendono all’effetto “epatotossico” dello stress, anche
nell’uomo, così come dimostrato nel modello animale, sembrano coinvolgere
l’attivazione dell’asse HPA, con produzione intraepatica di citochine pro-in-
CONCLUSIONI
to
epatiche. Il nesso esistente tra stress psicosociale e fegato dipende principalmente
dall'attivazione dell'asse HPA e del SNA. Dal punto di vista clinico, una migliore
-
e a migliorare il benessere psicologico dei pazienti con epatopatia.
47
Key Points
ANTONIETTA GIANNATTASIO
Dipartimento di Medicina
e Scienze della Salute
-
Sezione Pediatria
Università degli Studi del Molise
-
C/da Tappino - 86100 Campobasso
Tel + 39 3392695959
-
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14.
48
KALEIDON è stato studiato in diverse formulazioni, per rispondere alle diverse esigenze del bambino e dell’adulto:
POSOLOGIA:
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Bustine: sciogliere il contenuto di una bustina direttamente in bocca (orosolubile) oppure in acqua o altro liquido
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KALE 12 07
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flora intestinale

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