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Lo sviluppo prenatale dell`uomo
K.L. Moore T.V.N. Persaud M.G. Torchia La decima edizione de Lo sviluppo prenatale dell’uomo. Embriologia ad orientamento clinico è un manuale chiaro ed esaustivo, scritto da autori di fama mondiale, che si rivolge principalmente agli studenti del Corso di laurea in Medicina e Chirurgia. L’organizzazione logica dei contenuti guida il lettore attraverso lo sviluppo degli organi e dei sistemi fetali settimana dopo settimana e stadio dopo stadio, fornendo anche la spiegazione del come e quando insorgano i difetti congeniti. I capitoli sono stati ampiamente rivisti per includere le recenti scoperte sugli eventi molecolari alla base dello sviluppo embrionale e sono stati aggiunti nuovi richiami agli aspetti clinici, evidenziati nel testo con appositi box colorati. I casi clinici alla fine di ogni capitolo sono stati anch’essi aggiornati per enfatizzare l’importanza dell’embriologia nella pratica medica odierna. Accedendo a www.studenti33.it è possibile trovare animazioni 3D che mostrano lo sviluppo embriologico (tra cui: l’impianto, la gastrulazione, lo sviluppo del sistema nervoso e lo sviluppo del cuore) e numerosi test di autovalutazione a risposta multipla, con risposte argomentate, per valutare la propria preparazione. Lo sviluppo prenatale dell’uomo Embriologia ad orientamento clinico Embriologia ad orientamento clinico Lo sviluppo prenatale dell’uomo Keith L. Moore T.V.N. Persaud Mark G. Torchia Lo sviluppo prenatale dell’uomo Embriologia ad orientamento clinico A cura di DECIMA EDIZIONE ISBN 978-88-214-4133-2 L’edizione originale è pubblicata con il titolo The Developing Human: Clinically Oriented Embryology – Tenth Edition. Questa traduzione dalla lingua inglese è pubblicata in accordo con Elsevier. ELSEVIER COVER MOORE_5.indd 1 DECIMA EDIZIONE Francesco Bianchi Paola Castrogiovanni Roberta Di Pietro Roberto Di Primio Antonio Filippini Rosa Imbesi Antonio Musarò Vanessa Nicolin Maria Prat Domenico Puzzolo Maurizio Vertemati 9 788821 441332 Euro 49,00 13/12/16 18:37 1 Introduzione allo sviluppo umano Periodi di sviluppo 1 Periodo prenatale 2 Periodo postnatale 2 Prima infanzia 2 Infanzia 4 Pubertà 4 Età adulta 4 Significato dell’embriologia 4 Notizie storiche 4 Antiche credenze sull’embriologia umana 5 L’embriologia nel Medio Evo 5 Il Rinascimento 6 Genetica e sviluppo umano 7 Biologia molecolare dello sviluppo umano 8 Embriologia biocinetica e biodinamica 8 Termini descrittivi in embriologia 8 Casi clinici 10 L o sviluppo umano è un processo continuo che inizia quando un oocita (cellula uovo) di una femmina viene fecondato da uno spermatozoo di un maschio (Fig. 1-1). La divisione cellulare, la migrazione cellulare, la morte cellulare programmata (apoptosi), il differenziamento, la crescita e il riarrangiamento cellulare trasformano l’oocita fecondato, una cellula totipotente altamente specializzata chiamata zigote, in un essere umano pluricellulare. La maggior parte dei cambiamenti avviene durante il periodo embrionale e fetale; cambiamenti importanti si verificano però anche in periodi successivi dello sviluppo: periodo neonatale (prime 4 settimane), prima infanzia (primo anno), infanzia (dai 2 anni alla pubertà) e adolescenza (dagli 11 ai 19 anni). Lo sviluppo non si arresta con la nascita. Altri cambiamenti, oltre alla crescita, hanno luogo dopo la nascita (come lo sviluppo dei denti e del seno femminile). PERIODI DI SVILUPPO È consuetudine suddividere lo sviluppo dell’uomo in un periodo prenatale (prima della nascita) e postnatale (dopo la nascita). Lo sviluppo prenatale, che va dalla fecondazione di un oocita alla nascita, si suddivide in due periodi principali, quello embrionale e quello fetale. I principali cambiamenti che si verificano nel periodo prenatale sono illustrati nel Programma dello Sviluppo Umano Prenatale (Fig. 1-1). L’esame di tale pro1 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 1 Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati C A P I T O L O 15/12/16 15:10 | CAPITOLO 1 In t ro d uzione allo s v il u ppo u m a no gramma rivela che i progressi più evidenti hanno luogo nel periodo compreso tra la terza e l’ottava settimana, cioè nel periodo embrionale. Nel periodo fetale si verificano il differenziamento e la crescita di tessuti e organi e aumenta la velocità di crescita corporea. Periodo postnatale Periodo successivo alla nascita. Segue una spiegazione di termini e periodi relativi allo sviluppo frequentemente utilizzati. Prima infanzia Periodo prenatale La prima parte dello sviluppo umano si compie prima della nascita e viene suddivisa in fasi perché il periodo impiegato dagli embrioni a sviluppare determinate caratteristiche morfologiche è variabile. Lo sviluppo embrionale inizia con la fecondazione (Fase 1) e termina con la Fase 23, che ha luogo il giorno 56 (Fig. 1-1). Le fasi più critiche dello sviluppo sono quelle che coincidono con il primo trimestre (prime 13 settimane), quando ha luogo lo sviluppo embrionale e fetale iniziale. Per trimestre si intende un periodo di 3 mesi, vale a dire un terzo del periodo di gestazione di 9 mesi. Si riferisce al primo periodo della vita extrauterina, corrispondente all’incirca al primo anno dopo la nascita. Un bambino di età pari o inferiore a 1 mese viene chiamato neonato. Il passaggio dalla vita intrauterina a quella extrauterina richiede molti cambiamenti fondamentali, soprattutto per quanto riguarda gli apparati cardiovascolare e respiratorio. Se i neonati sopravvivono alle prime ore cruciali dopo la nascita, le possibilità di restare in vita sono solitamente buone. Il corpo cresce rapidamente durante la prima infanzia; la lunghezza totale aumenta all’incirca della metà e il peso viene solitamente triplicato. Entro il primo anno di età, la maggior parte dei bambini ha da 6 a 8 denti. PROGRAMMA DELLO SVILUPPO UMANO PRENATALE DA 1 A 10 SETTIMANE Follicoli primari Oocita SVILUPPO INIZIALE DEL FOLLICOLO OVARICO FASE PROLIFERATIVA FASE MESTRUALE Giorno 1 dell’ultimo ciclo mestruale normale Oocita Ovulazione Follicolo maturo Antro COMPLETAMENTO DELLO SVILUPPO DEL FOLLICOLO Oocita ETÀ (settimane) 1 Fase 1 Zona pellucida CONTINUAZIONE DELLA FASE PROLIFERATIVA DEL CICLO MESTRUALE 2 Inizia la Fase 2 3 4 Inizia la Fase 3 5 Trofoblasto Ovaia Oocita 6 Fase 4 Inizia l’impianto 7 Inizia la Fase 5 1 Fecondazione Lo zigote si divide Morula Blastocisti iniziale Blastocisti tardiva FASE SECRETIVA DEL CICLO MESTRUALE 8 Cavità amniotica 9 Compaiono lacune 10 Citotrofoblasto 11 Sangue materno 12 Rete Amnios Ghiandola nel sinciziotrofoblasto lacunare erosa Embrioblasto 13 Inizia la Fase 6 Mesoderma extraembrionale Villi coriali primari 14 Peduncolo di connessione Amnios 2 Disco embrionale bilaminare Vescicola ombelicale primaria Tappo di chiusura Vescicola ombelicale primaria Disco embrionale Celoma Disco embrionale Placca precordale F I G U R A 1 – 1 Prime fasi dello sviluppo. Sono illustrati lo sviluppo di un follicolo ovarico contenente un oocita, l’ovulazione e le fasi del ciclo mestruale. Lo sviluppo umano inizia con la fecondazione, approssimativamente 14 giorni dopo l’inizio dell’ultimo ciclo mestruale normale. Vengono anche mostrati la scissione dello zigote nella tuba uterina, l’impianto della blastocisti nell’endometrio (tonaca di rivestimento) dell’utero e lo sviluppo iniziale dell’embrione. Il termine alternativo a vescicola ombelicale è sacco vitellino o sacco del tuorlo; questo termine è inappropriato nell’uomo perché la vescicola ombelicale non contiene (segue) il tuorlo. 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 2 Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati 2 15/12/16 15:10 15 Primo ciclo mestruale saltato 16 17 Embrione trilaminare 18 Inizia la Fase 7 Amnios Le frecce indicano la migrazione delle cellule mesenchimali 22 Inizia la fase 10 23 Neuroporo rostrale Sono presenti i primordi di occhio e orecchio Il cuore comincia a battere Neuroporo caudale Le pieghe neurali si fondono 29 Migrazione delle cellule dalla linea primitiva 24 Inizia la Fase 11 Lunghezza: 1,5 mm Solco neurale 32 Inizia la Fase 14 Occhio Abbozzo in via di sviluppo Occhio dell’arto Linea primitiva Inizia la Fase 12 Indica la dimensione reale 33 Inizia la Fase 15 superiore CRL: 5,5 mm 36 6 Cuore Si formano le fossette del cristallino, le cupole ottiche Primordio della bocca e le fossette nasali Testa di grandi 37 Inizia la Fase 16 38 39 dimensioni Orecchio ETÀ (settimane) 43 Si formano il labbro superiore e il naso CRL: 9,5 mm 44 Abbozzo dell’arto inferiore Inizia la Fase 18 7 50 Inizia la Fase 20 Arti superiori più lunghi e piegati a livello del gomito 8 Dita distinte ma connesse da una membrana 57 Occhio 51 Occhio 45 Meato acustico 41 esterno Sacco amniotico Parete uterina 64 52 Inizia la Fase 21 59 Placenta 60 Genitali 55 61 Gomito Dita dei piedi 62 Genitali 63 67 Clitoride Piccolo labbro Solco urogenitale Orecchie ancora un po’ più in basso della norma Grande labbro CRL: 30 mm Fallo Piega urogenitale Piega labioscrotale Perineo CRL: 45 mm 66 Fase 23 Polso Perineo Gomito CRL: 18 mm Orecchio 56 Occhio Piega urogenitale Piega labioscrotale F I G U R A 1 – 1 ( seguito) 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 3 Polso, dita della mano fuse Fallo Polso Ginocchio Dimensioni reali Ginocchio o Fronte ampia Il viso ha un profilo più sviluppato Si osservi la crescita del mento rispetto al giorno 44 Solco uretrale Ano Orecchio 49 Orecchio esterno 54 Inizia la Fase 22 Tubercolo genitale I genitali esterni hanno iniziato a differenziarsi Inizia la Fase 19 CRL: 12,5 mm Palpebra or 53 Orecchio Occhio Vista ventrale Tubercolo genitale 48 Membrana anale Orecchio Dita dei piedi 65 47 CRL: 8,5 mm 42 Raggi digitali Membrana urogenitale Corion laeve Dita delle mani 58 Inizio del periodo fetale Cordone ombelicale Inizia la Fase 17 Abbozzo laminare del piede 46 Naso Dita dei piedi 10 CRL: 10,5 mm Si formano le palpebre Occhio 9 CRL = lunghezza CRL: 5 mm vertice-sacro 34 Vescicole cerebrali 35 Occhio distinte Abbozzo laminare del piede CRL: 7 mm 40 Testa di grandi dimensioni ma mento scarsamente formato. Cavità uterina I solchi tra i raggi digitali indicano le dita CRL: 13 mm La ghiandola tiroide inizia a svilupparsi 27 Sede della fossetta 28 Inizia la Fase 13 acustica (orecchio) Prosencefalo Raggi digitali Abbozzo laminare del piede Dimensioni reali Linea primitiva Abbozzo laminare della mano Occhio Le cavità orale e quella nasale confluiscono Doccia neurale Prima coppia di somiti Archi faringei Fossetta nasale 5 21 Somite Abbozzo dell’arto superiore 3 paia di archi faringei Inizia la Fase 9 Encefalo Nodo primitivo Fossetta 26 acustica 25 Il neuroporo rostrale si chiude 31 30 20 Somite Ringonfiamento cardiaco 2 paia di archi faringei 19 Placca neurale Solco neurale Linea primitiva Linea primitiva 4 Inizia la Fase 8 Placca neurale 3 3 I n t r o d u z io n e allo s vil u ppo u m ano 68 I genitali hanno caratteristiche o ma non sono ancora completamente formati CRL: 50 mm 69 Glande del pene 70 Solco uretrale Scroto CRL: 61 mm Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati | CAPITOLO 1 15/12/16 15:10 CAPITOLO 1 | In t ro d uzione allo s v il u ppo u m a no Infanzia Si intende per infanzia il periodo compreso tra la prima infanzia e la pubertà. I denti primari (decidui) continuano a spuntare e vengono successivamente sostituiti dai denti secondari (permanenti). Durante l’infanzia, ha luogo un’ossificazione (formazione delle strutture ossee) attiva ma, quando l’età del bambino aumenta, la velocità della crescita corporea rallenta. Subito prima della pubertà, comunque, la crescita accelera (il cosiddetto scatto di crescita prepuberale). Pubertà Questo è il periodo in cui l’uomo acquisisce la capacità funzionale di procreare (riprodursi). La riproduzione è il processo attraverso il quale gli organismi danno vita alla prole. Nelle femmine, i primi segni di pubertà possono comparire dopo gli otto anni; nei maschi, la pubertà ha comunemente inizio all’età di 9 anni. Età adulta La crescita completa e la maturità vengono solitamente raggiunte tra i 18 e i 21 anni. L’ossificazione e la crescita sono virtualmente completate durante la prima età adulta (tra i 21 e i 25 anni). SIGNIFICATO DELL’EMBRIOLOGIA Letteralmente, il termine embriologia si riferisce allo studio degli embrioni, ma generalmente viene utilizzato in riferimento allo sviluppo prenatale dell’embrione, del feto e del neonato (fino a 1 mese di età). Il termine anatomia dello sviluppo si riferisce ai cambiamenti strutturali di un individuo dalla fecondazione all’età adulta; essa include l’embriologia, la fetologia e lo sviluppo postnatale. La teratologia è la sezione dell’embriologia e della patologia che tratta le anomalie dello sviluppo (difetti congeniti). Questo ramo dell’embriologia si occupa di vari fattori genetici e/o ambientali che interferiscono con il normale sviluppo, producendo difetti congeniti (si veda il Capitolo 20). L’embriologia a orientamento clinico: ● Occupa l’ambito compreso tra lo sviluppo prenatale e l’ostetricia, la medicina perinatale, la pediatria e l’anatomia clinica. Il termine perinatale si riferisce al periodo che precede e segue immediatamente la nascita, ovvero compreso fra la ventottesima settimana di gestazione e il settimo giorno (o, secondo altri, le prime quattro settimane) di vita neonatale. ● Sviluppa conoscenze relative all’inizio della vita e ai cambiamenti che si verificano durante lo sviluppo prenatale. ● Favorisce la comprensione delle cause delle variazioni che avvengono nella struttura umana. ● Chiarisce l’anatomia a orientamento clinico e spiega come si sviluppano le relazioni normali e anormali. ● Supporta la ricerca e l’applicazione delle cellule staminali per il trattamento di alcune malattie croniche. La conoscenza che i medici hanno del normale sviluppo e delle cause dei difetti congeniti è necessaria per conferire all’embrione e al feto la maggiore proba- 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 4 bilità di svilupparsi normalmente. Una gran parte della moderna pratica ostetrica si basa sull’embriologia applicata. Gli argomenti di embriologia di particolare interesse per gli ostetrici sono: l’ovulazione, il trasporto degli oociti e degli spermatozoi, la fecondazione, l’impianto, le interazioni madre-feto, la circolazione fetale, i periodi critici dello sviluppo e le cause dei difetti congeniti. Oltre ad occuparsi della madre, i medici salvaguardano la salute dell’embrione e del feto. Il significato dell’embriologia è chiaramente evidente per i pediatri poiché alcuni dei loro pazienti presentano difetti congeniti derivanti da uno sviluppo anomalo, come ernie diaframmatiche, spina bifida cistica e cardiopatia congenita. I difetti congeniti causano la maggior parte dei decessi che avvengono nella prima infanzia. La conoscenza dello sviluppo delle strutture e delle funzioni è essenziale per la comprensione delle variazioni fisiologiche che si verificano durante il periodo neonatale (prime 4 settimane) e per aiutare i feti e i neonati in difficoltà. I progressi della chirurgia, specialmente in età fetale, perinatale e pediatrica, hanno aumentato il significato clinico della conoscenza dello sviluppo umano. È ora possibile trattare chirurgicamente i feti in alcune situazioni. La comprensione e la correzione della maggior parte dei difetti dipende dalla conoscenza del normale sviluppo e delle alterazioni che possono verificarsi. La comprensione delle comuni anomalie congenite e delle loro cause permette inoltre ai medici, al personale infermieristico e ad altri operatori sanitari di spiegare come si sviluppano i difetti congeniti, spesso facendo scomparire i sensi di colpa dei genitori. I medici e gli altri operatori sanitari che conoscono i comuni difetti congeniti e le loro basi embriologiche affrontano situazioni insolite con sicurezza e preparazione. Ad esempio, quando ci si rende conto che l’arteria renale rappresenta solo uno dei molti vasi che riforniscono inizialmente il rene embrionale, le frequenti variazioni del numero e della disposizione dei vasi renali diventano comprensibili e non inattese. NOTIZIE STORICHE S e ho visto più lontano, è perché stavo sulle spalle di giganti. Sir Isaac Newton, matematico inglese, 1643-1727 Questa affermazione, fatta più di 300 anni fa, evidenzia che ogni nuovo studio di un problema si basa su conoscenze avvalorate da ricercatori precedenti. Le teorie di ogni epoca offrono spiegazioni basate sulle conoscenze e sull’esperienza dei ricercatori di quel periodo. Anche se non dobbiamo considerarle come definitive, dovremmo apprezzare e non disdegnare le loro idee. Gli esseri umani si sono sempre interessati al modo in cui si sono sviluppati e in cui sono nati e al motivo per cui alcuni embrioni e feti si sviluppano in modo anomalo. Gli antichi hanno elaborato molte teorie per spiegare le cause sottostanti a queste anomalie congenite. Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati 4 15/12/16 15:10 | I n t r o d u z io n e allo s vil u ppo u m ano 5 Antiche credenze sull’embriologia umana L’embriologia nel Medio Evo Gli Egizi del Regno antico, circa 3000 a.C., conoscevano i metodi per incubare le uova di uccello, ma non ne hanno lasciato alcuna testimonianza. Akhenaton (Amenophis IV) venerava il dio sole Aton come creatore dell’embrione nella donna, produttore del seme nell’uomo e donatore della vita al figlio nel corpo della madre. Gli antichi Egizi credevano che l’anima entrasse nel bambino alla nascita attraverso la placenta. Si ritiene che un breve trattato in sanscrito sull’antica embriologia indiana sia stato scritto nel 1416 a.C. Questo testo indiano, chiamato Garbha Upanishad, descrive antiche concezioni sull’embrione. Esso afferma: Il progresso della scienza è stato lento durante il periodo medioevale e pochi punti salienti dell’indagine embriologica effettuata in quel periodo sono a noi noti. Si afferma nel Corano (VII secolo d.C.), il libro sacro dell’Islam, che gli esseri umani sono prodotti da una miscela di secrezioni del maschio e della femmina. Vengono fatti diversi riferimenti alla creazione di un essere umano da una nutfa (piccola goccia). Si dice anche che l’organismo risultante si installa nel ventre come un seme, 6 giorni dopo il suo inizio. Si fa anche riferimento all’aspetto simile a una sanguisuga dell’embrione nelle sue prime fasi. In seguito si dice che l’embrione assomiglia a una “sostanza masticata”. Costantino l’Africano di Salerno (circa 1020-1087 d.C.) scrisse un conciso trattato intitolato De Humana Natura. L’autore descrisse la composizione e lo sviluppo sequenziale dell’embrione in riferimento ai pianeti e a ogni mese della gravidanza, un concetto sconosciuto nell’antichità. Gli studiosi medioevali si discostavano di poco dalla teoria di Aristotele, secondo la quale l’embrione derivava dal sangue mestruale e dal seme. A causa delle scarse conoscenze, i disegni del feto nell’utero mostravano spesso un bambino completamente sviluppato che sgambettava nel ventre (Fig. 1-2). all’unione del sangue e del seme inizia a formarsi D l’embrione. Durante il periodo favorevole al concepimento, dopo il rapporto sessuale, esso diventa un Kalada (embrione di un giorno di età). Dopo essere rimasto sette notti diventa una vescicola. Dopo quindici giorni diventa una massa sferica. Dopo un mese diventa una massa solida. Dopo due mesi si forma la testa. Dopo tre mesi compaiono le regioni degli arti. Gli studiosi greci hanno contribuito in modo rilevante alla scienza dell’embriologia. I primi studi tramandati di embriologia si trovano nei libri di Ippocrate di Kos, il famoso medico greco (circa 460-377 a.C.), considerato il padre della medicina. Per comprendere come si sviluppa l’embrione umano, egli raccomandava: rendete venti o più uova e fatele incubare da due P o più galline. Poi, ogni giorno dal secondo a quello della nascita, togliete un uovo, rompetelo ed esaminatelo. Troverete esattamente quello che dico, in quanto la natura dell’uccello può essere paragonata a quella dell’uomo. Aristotele di Stagira (circa 384-322 a.C.), filosofo e scienziato greco, scrisse un trattato di embriologia in cui descriveva lo sviluppo del pulcino e di altri embrioni. Aristotele ipotizzava che l’embrione si sviluppasse da una massa informe, che descriveva come “un seme non completamente ideato con un’anima nutritiva e tutte le parti del corpo”. Questo embrione, pensava, aveva origine dal sangue mestruale dopo attivazione da parte del seme maschile. Claudio Galeno (circa 130-201 d.C.), medico e scienziato greco vissuto a Roma, scrisse un libro Sulla formazione del feto, nel quale descrisse lo sviluppo e la nutrizione dei feti e delle strutture che ora chiamiamo allantoide, amnios e placenta. Il Talmud contiene riferimenti alla formazione dell’embrione. Il medico ebreo Samuel-el-Yehudi, che visse nel II secolo d.C., descrisse sei fasi nella formazione dell’embrione, che partono da una “cosa informe, arrotolata” e arrivano a un “bambino i cui mesi sono stati completati”. Gli studiosi del Talmud credevano che le ossa e i tendini, le unghie, il midollo presente nella testa e il bianco degli occhi derivassero dal padre, “che semina il bianco”, mentre la pelle, la carne, il sangue e i capelli derivassero dalla madre, “che semina il rosso”. Queste opinioni erano in accordo con gli insegnamenti di Aristotele e di Galeno. 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 5 F I G U R A 1 – 2 A-G, Illustrazioni dal libro di Jacob Rueff De Conceptu et Generatione Hominis (1554) che mostrano il feto che si sviluppa nell’utero da un coagulo di sangue e dallo sperma. Questa teoria era basata sugli insegnamenti di Aristotele ed è sopravvissuta fino alla fine del XVIII secolo. (Da: Needham J: A history of embryology, ed 2, Cambridge, United Kingdom, 1934, Cambridge University Press; with permission of Cambridge University Press, England.) Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati CAPITOLO 1 15/12/16 15:10 CAPITOLO 1 | In t ro d uzione allo s v il u ppo u m a no Il Rinascimento Leonardo da Vinci (1452-1519) effettuò disegni accurati di dissezioni di uteri gravidi contenenti feti (Fig. 1-3). Introdusse l’approccio quantitativo all’embriologia effettuando misurazioni della crescita prenatale. È stato affermato che la rivoluzione embriologica iniziò con la pubblicazione del libro di William Harvey (15781657), De Generatione Animalium, nel 1651. Harvey credeva che il seme maschile o sperma, una volta entrato nel ventre o nell’utero, si trasformasse in una sostanza simile a un uovo, dalla quale si sviluppava l’embrione. Harvey fu fortemente influenzato da uno dei suoi professori dell’Università di Padova, Girolamo Fabrici d’Acquapendente (1537-1619), un anatomista ed embriologo italiano che per primo studiò gli embrioni di diverse specie animali. Harvey esaminò gli embrioni di pollo con semplici lenti ed effettuò molte nuove osservazioni. Studiò anche lo sviluppo del daino ma, non essendo in grado di osservare le prime fasi del suo sviluppo, concluse che gli embrioni fossero secreti dall’utero. Girolamo Fabrici scrisse due importanti trattati di embriologia, tra cui uno, intitolato De Formato Foetu (Il feto formato), che conteneva molte illustrazioni di embrioni e feti in diverse fasi dello sviluppo. I primi microscopi erano semplici, ma aprirono un nuovo eccitante campo di osservazione. Nel 1672, Regnier de Graaf osservò delle piccole camere nell’utero di coniglio e concluse che non potevano essere state secrete dall’utero. Affermò che dovevano provenire da organi che chiamò ovaie. Senza dubbio, le piccole camere descritte da De Graaf erano blastocisti (si veda la Fig. 1-1). Descrisse anche follicoli ovarici che vennero chiamati follicoli di Graaf e che oggi sono chiamati follicoli ovarici vescicolosi. F I G U R A 1 – 3 Riproduzione del disegno fatto da Leonardo da Vinci nel XV secolo d.C. che rappresenta un feto in un utero inciso e aperto. 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 6 Marcello Malpighi, studiando nel 1675 quelle che credeva fossero uova di gallina non fecondate, osservò embrioni in fasi iniziali. Di conseguenza, pensò che l’uovo contenesse un pulcino in miniatura. Un giovane studente di medicina di Leiden, Johan Ham van Arnheim, e il suo concittadino Anton van Leeuwenhoek osservarono per primi gli spermatozoi umani nel 1677 con un microscopio potenziato. Fraintesero però il ruolo dello sperma nella fecondazione in quanto pensarono che lo sperma contenesse un essere umano preformato in miniatura che si ingrandiva quando veniva depositato nel tratto genitale femminile (Fig. 1-4). Caspar Friedrich Wolff rifiutò nel 1759 entrambe le versioni della teoria della preformazione dopo aver osservato che le diverse parti dell’embrione si sviluppavano a partire da “globuli” (piccoli corpi sferici). Esaminò uova non incubate, ma non riuscì a vedere gli embrioni descritti da Malpighi. Propose il concetto degli strati, secondo cui la divisione di quello che chiamiamo zigote produce strati di cellule (ora chiamati disco embrionale) da cui si sviluppa l’embrione. Le sue idee costituirono la base della teoria epigenetica, che afferma che lo sviluppo deriva dalla crescita e dal differenziamento di cellule specializzate. Queste importanti scoperte apparvero per la prima volta nella dissertazione di dottorato di Wolff Theoria Generationis. Egli osservò anche masse embrionali di tessuto che contribuivano parzialmente allo sviluppo degli apparati urinario e genitale (i corpi di Wolff e i dotti di Wolff) ora chiamati rispettivamente mesonefro e dotti mesonefrici (si veda il Capitolo 12). F I G U R A 1 – 4 Copia di un disegno del XVII secolo di uno spermatozoo, effettuato da Hartsoeker. Si pensava che l’essere umano in miniatura presente al suo interno si ingrandisse dopo l’ingresso dello spermatozoo nell’ovulo. Altri embriologi dello stesso periodo ritenevano che l’oocita contenesse un essere umano in miniatura che si ingrandiva quando stimolato da uno spermatozoo. Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati 6 15/12/16 15:10 La controversia sulla preformazione si concluse nel 1775 quando Lazzaro Spallanzani dimostrò che erano necessari sia l’oocita che lo spermatozoo per avviare lo sviluppo di un nuovo individuo. Dai suoi esperimenti, comprendenti anche procedure di inseminazione artificiale dei cani, concluse che lo sperma era l’agente fecondante che avviava il processo di sviluppo. Heinrich Christian Pander scoprì i tre strati germinativi dell’embrione, che chiamò blastoderma. Riferì la sua scoperta nel 1817 nella sua dissertazione di dottorato. Étienne Saint-Hilaire e suo figlio Isidore Saint-Hilaire condussero i primi studi significativi sulle alterazioni dello sviluppo nel 1818. Effettuarono esperimenti su animali progettati per produrre difetti congeniti, avviando quella che conosciamo oggi come teratologia. Karl Ernst von Baer descrisse nel 1827 il follicolo ovarico di un cane, circa 150 anni dopo la scoperta degli spermatozoi. Egli osservò anche la scissione degli zigoti nelle tube uterine e le blastocisti nell’utero. Apportò nuove conoscenze sull’origine dei tessuti e degli organi dagli strati descritti precedentemente da Malpighi e Pander. Von Baer formulò due importanti concetti embriologici: che le fasi dello sviluppo embrionale corrispondono in organismi differenti e che le caratteristiche generali precedono quelle specifiche. I suoi contributi importanti e di vasta portata fanno sì che egli sia considerato il padre dell’embriologia moderna. Mattias Schleiden e Theodor Schwann furono responsabili di grandi progressi dell’embriologia quando formularono la teoria cellulare nel 1839, in base alla quale il corpo risultava composto da cellule e prodotti cellulari. La teoria cellulare permise rapidamente di capire che l’embrione si sviluppava da una singola cellula, lo zigote, che subiva molte divisioni cellulari man mano che si formavano tessuti e organi. Wilhelm His (1831-1904), anatomista ed embriologo svizzero, sviluppò nuove tecniche per la fissazione, il sezionamento e la colorazione dei tessuti e per la ricostruzione degli embrioni. Il suo metodo di ricostruzione grafica aprì la via alla produzione delle attuali immagini tridimensionali, stereoscopiche e generate al computer degli embrioni. Franklin P. Mall (1862-1917), ispirato dal lavoro di Wilhelm His iniziò a raccogliere embrioni umani per lo studio scientifico. La collezione di Mall appartiene alla Carnegie Collection of embryos che è nota in tutto il mondo. Essa si trova ora al National Museum of Health and Medicine dell’Armed Forces Institute of Pathology di Washington DC, USA. Wilhelm Roux (1850-1924) fu un pioniere degli studi sperimentali analitici sulla fisiologia dello sviluppo negli anfibi, che furono ulteriormente portati avanti da Hans Spemann (1869-1941). Per la sua scoperta del fenomeno dell’induzione primaria (il modo in cui un tessuto determina il destino di un altro) Spemann ricevette il premio Nobel nel 1935. Nel tempo, gli scienziati hanno isolato le sostanze trasmesse da un tessuto all’altro, causando l’induzione. Robert G. Edwards e Patrick Steptoe sono stati pionieri di uno dei più rivoluzionari sviluppi nella storia della riproduzione umana: la tecnica della fecondazione in vitro. Questi studi hanno portato alla nascita nel 1978 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 7 | I n t r o d u z io n e allo s vil u ppo u m ano 7 di Louise Brown, la prima “bambina in provetta”. Da allora, molti milioni di coppie nel mondo, considerate infertili, hanno sperimentato la nascita dei propri figli grazie a questa nuova tecnica di riproduzione. GENETICA E SVILUPPO UMANO Nel 1859 il biologo ed evoluzionista inglese Charles Darwin (1809-1882) pubblicò il libro L’origine delle specie, nel quale sottolineava la natura ereditaria della variabilità tra i membri di una specie come fattore importante per l’evoluzione. Gregor Mendel, un monaco austriaco, sviluppò i principi dell’ereditarietà nel 1865, ma per molti anni i biologi e i medici non compresero il significato di questi principi nello studio dello sviluppo dei mammiferi. Walter Flemming osservò i cromosomi nel 1878 e suggerì il loro probabile ruolo nella fecondazione. Nel 1883, Eduard von Beneden osservò che le cellule germinali mature possedevano un numero ridotto di cromosomi. Descrisse anche alcune caratteristiche della meiosi, il processo con cui il numero dei cromosomi viene ridotto nelle cellule germinali. Walter Sutton (1877-1916) e Theodor Boveri (18621915) conclusero in modo indipendente nel 1902 che il comportamento dei cromosomi durante la formazione delle cellule germinali e la fecondazione erano in accordo con i principi dell’ereditarietà secondo Mendel. Nello stesso anno, Garrod descrisse l’alcaptonuria (disturbo genetico del metabolismo di fenilalanina-tirosina) come il primo esempio di ereditarietà mendeliana negli esseri umani. Molti genetisti considerano Sir Archibald Garrod (1857-1936) come il padre della genetica medica. Si comprese rapidamente che lo zigote contiene tutte le informazioni genetiche necessarie per dirigere lo sviluppo di un nuovo essere umano. Felix von Winiwarter riportò le prime osservazioni sui cromosomi umani nel 1912, affermando che nelle cellule del corpo vi erano 47 cromosomi. Theophilus Shickel Painter concluse nel 1923 che il numero corretto era 48, una conclusione ampiamente accettata fino al 1956, quando Joe Hin Tjio e Albert Levan riferirono il ritrovamento di soli 46 cromosomi nelle cellule embrionali. James Watson e Francis Crick decifrarono la struttura molecolare del DNA nel 1953 e nel 2000 il genoma umano veniva sequenziato. La natura biochimica dei geni sui 46 cromosomi umani è stata decodificata. Gli studi sui cromosomi sono stati rapidamente utilizzati in medicina per svariati fini, tra cui la diagnosi clinica, la mappatura cromosomica e la diagnosi prenatale. Una volta stabilito lo schema cromosomico normale, è stato presto evidente che alcuni individui affetti da anomalie congenite presentavano un numero anomalo di cromosomi. Una nuova era nella genetica medica iniziò con la dimostrazione nel 1959 da parte di Jérôme Jean Louis Marie Lejeune e collaboratori che i bambini affetti dalla sindrome di Down (trisomia 21) presentavano nelle loro cellule 47 cromosomi invece dei soliti 46. Attualmente è noto che le aberrazioni cromosomiche rappresentano una causa importante di difetti congeniti e morte embrionale (si veda il Capitolo 20). Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati CAPITOLO 1 15/12/16 15:10 CAPITOLO 1 | In t ro d uzione allo s v il u ppo u m a no Nel 1941, Sir Norman Gregg riportò un “numero insolito di casi di cataratta” e altri difetti congeniti in bambini le cui madri avevano contratto la rosolia (causata dal virus della rosolia) nelle prime fasi della gravidanza. Per la prima volta, veniva presentata una prova concreta che lo sviluppo dell’embrione umano può essere influenzato negativamente da un fattore ambientale. Vent’anni dopo, Widukind Lenz e William McBride descrissero rari difetti di sviluppo degli arti e altri gravi difetti congeniti indotti dal sedativo talidomide nei bambini di madri che avevano assunto il farmaco. La tragedia della talidomide tenne in allerta il pubblico e gli operatori sanitari sui possibili rischi di farmaci, sostanze chimiche e altri fattori ambientali durante la gravidanza (si veda il Capitolo 20). La cromatina sessuale fu scoperta nel 1949 dal Dott. Murray Barr e dal suo allievo Ewart (Mike) Bertram presso la Western University in London, Ontario, Canada. Dalla ricerca che avevano svolto emerse che i nuclei delle cellule nervose dei gatti femmina presentavano cromatina sessuale e che i gatti che non possedevano cromatina sessuale erano maschi. Il passo successivo fu determinare se un fenomeno simile si verificasse anche nei neuroni dell’uomo. Keith L. Moore, che si unì al gruppo di ricerca del Dott. Barr nel 1950, scoprì la presenza di pattern di cromatina sessuale nelle cellule somatiche dell’uomo e di numerosi animali e sviluppò un tampone orale per la rilevazione della cromatina sessuale che trovò impiego in ambito clinico. Questo lavoro di ricerca costituisce la base di numerose tecniche applicate attualmente in tutto il mondo per lo screening e la diagnosi di condizioni genetiche umane. BIOLOGIA MOLECOLARE DELLO SVILUPPO UMANO I rapidi progressi nel campo della biologia molecolare hanno portato all’applicazione di tecniche sofisticate (ad esempio, DNA ricombinante, ibridazione genomica dell’RNA, modelli chimerici, topi transgenici e manipolazione delle cellule staminali). Queste tecniche sono ora ampiamente utilizzate nei laboratori di ricerca per trattare problemi diversi come la regolazione genica della morfogenesi, l’espressione temporale e regionale di geni specifici e il modo in cui le cellule sono destinate a formare la varie parti dell’embrione. Per la prima volta, stiamo iniziando a comprendere come, quando e dove geni selezionati vengono attivati ed espressi nell’embrione durante lo sviluppo normale e anomalo (si veda il Capitolo 21). Il primo mammifero a essere clonato fu la pecora Dolly, nel 1997, da Ian Wilmut e dai suoi colleghi usando la tecnica del trasferimento nucleare di cellule somatiche. Da allora, altri animali sono stati clonati con successo da cellule adulte differenziate poste in coltura. L’interesse per la clonazione umana ha generato un dibattito considerevole a causa di implicazioni sociali, etiche e legali. Inoltre, si teme che la clonazione possa portare alla nascita di neonati con difetti congeniti e malattie gravi. Le cellule staminali embrionali umane sono pluripotenti, in grado di rigenerarsi e di differenziarsi in tipi cellulari specializzati. L’isolamento e la riprogrammazione di cellule staminali embrionali umane rappresenta un forte potenziale per il trattamento di malattie croniche tra cui 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 8 la sclerosi laterale amiotrofica, la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson, oltre ad altri disturbi degenerativi, neoplastici e genetici (si vedano le Linee Guida sulla ricerca su cellule staminali umane del National Institute of Health, 2009). EMBRIOLOGIA BIOCINETICA E BIODINAMICA A metà del secolo scorso fu realizzata una serie di precise ricostruzioni dell’ectoderma superficiale e di tutti gli organi e cavità aventi sede all’interno dell’embrione umano in coincidenza di fasi rappresentative dello sviluppo. Tali ricostruzioni fornirono visioni olistiche dello sviluppo dell’uomo e rivelarono nuovi dati sui movimenti che portano da una fase a quella successiva (Blechschmidt e Gasser, 1978). Dato che ogni singolo movimento è indotto da una forza (biocinetica), si scoprì che le forze che agiscono nelle sedi in cui hanno origine tessuti specifici si scatenano simultaneamente a ogni livello di ingrandimento, dalla membrana cellulare fino alla superficie dell’embrione. I movimenti e le forze danno luogo al differenziamento che inizia all’esterno della cellula per spostarsi successivamente al suo interno e reagire con il nucleo. Il nucleo risponde ai vari stimoli in momenti particolari e modi specifici. Movimenti e forze specifici agiscono al graduale differenziarsi delle regioni. Le forze agiscono in regioni dette campi metabolici. Per descrivere le singole forze che agiscono in ogni campo, si è resa necessaria la coniazione di nuovi termini. Sono stati rivelati otto campi metabolici tardivi in cui si differenziano tessuti specifici o da mesenchima o da epitelio. Il nome di ogni campo e del tessuto specifico che ne deriva sono i seguenti: campo di condensazione = condensazione mesenchimale; campo di compressione = precartilagine; campo di spinta = cartilagine; campo di distensione = muscolo; campo di tensione bilanciata = tessuto fibroso; campo di detrazione = osso; campo di corrosione = disgregazione epiteliale; campo di risucchio = ghiandole. I movimenti e le forze esordiscono in concomitanza della fecondazione e proseguono per tutta la vita (ad esempio, la membrana cellulare dell’oocita fecondato [ovulo] si sposta verso l’interno, segnando l’inizio del clivaggio). TERMINI DESCRITTIVI IN EMBRIOLOGIA Gli equivalenti italiani delle forme latine standard dei termini sono forniti in alcuni casi, come per oocita (cellula uovo). Il Federative International Committee on Anatomical Terminology non raccomanda l’impiego di eponimi (termine derivato dal nome di una persona), dei quali tuttavia si fa ampio uso in ambito clinico; in questo volume essi appariranno pertanto tra parentesi, come per la tuba uterina (tuba di Falloppio). In anatomia ed embriologia sono usati parecchi termini relativi alla posizione e alla direzione e si fa riferimento ai diversi piani corporei. Tutte le descrizioni dell’individuo adulto fanno riferimento al corpo in posizione eretta, con gli arti superiori sui lati e i palmi diretti in avanti (Fig. 1-5A). Questa è la posizione anatomica. Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati 8 15/12/16 15:10 | I n t r o d u z io n e allo s vil u ppo u m ano 9 6XSHULRUH &UDQLDOH 'RUVDOH 3RVWHULRUH $QWHULRUH 9HQWUDOH &DXGDOH $ ,QIHULRUH % 3LDQRVDJLWWDOH PHGLDQR /DWHUDOH & 6H]LRQHPHGLDQD ' 6H]LRQHWUDVYHUVDOH ( 6H]LRQHIURQWDOHFRURQDOH F I G U R A 1 – 5 Disegni che illustrano i termini descrittivi di posizione, direzione e i piani corporei. A, Vista laterale di un adulto in posizione anatomica. B, Vista laterale di un embrione di 5 settimane. C e D, Viste ventrali di un embrione di 6 settimane. E, Vista laterale di un embrione di 7 settimane. Quando si descrive lo sviluppo, è necessario utilizzare termini che indicano la posizione di una parte rispetto a un’altra o al corpo nella sua interezza. Ad esempio, la colonna vertebrale (spina dorsale) si sviluppa nella parte dorsale dell’embrione e lo sterno nella parte ventrale dell’embrione. I termini anteriore o ventrale e posteriore o dorsale sono usati per descrivere il fronte o il retro del corpo o degli arti e le relazioni tra le diverse strutture corporee. Quando si descrive l’embrione, si usano i termini dorsale e ventrale (Fig. 1-5B). Superiore e inferiore sono usati per indicare i livelli relativi di diverse strutture (Fig. 1-5A). Per gli embrioni, i termini craniale (o rostrale) e caudale 01_cap01-0001-0010-2IMP.indd 9 sono usati rispettivamente per indicare la relazione con la testa e con l’eminenza caudale (coda) (Fig. 1-5B). Le distanze dal centro del corpo o dalla sorgente o dal punto di attacco di una struttura sono indicate come prossimale (più vicino) o distale (più lontano). Nell’arto inferiore, ad esempio, il ginocchio è prossimale rispetto alla caviglia e distale rispetto all’anca. Copia in visione - Vietata la stampa - ©Edra S.p.a. - Tutti i diritti riservati CAPITOLO 1 15/12/16 15:10 CAPITOLO 1 | In t ro d uzione allo s v il u ppo u m a no Il piano sagittale mediano è un piano verticale immaginario che attraversa longitudinalmente il corpo. Le sezioni mediane dividono il corpo in metà destra e sinistra (Fig. 1-5C). I termini laterale e mediale si riferiscono a strutture che si trovano, rispettivamente, più lontano o più vicino al piano mediano del corpo. Un piano sagittale è un qualsiasi piano verticale che attraversa il corpo e che è parallelo al piano mediano (Fig. 1-5C). Un piano trasversale (assiale) è un qualsiasi piano che si trova ad angolo retto rispetto sia al piano mediano, sia a quello coronale (Fig. 1-5D). Un piano frontale (coronale) è un qualsiasi piano verticale che interseca il piano mediano ad angolo retto (Fig. 1-5E) e divide il corpo nelle parti anteriore o ventrale e posteriore o dorsale. 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