Saverio Nenna - Allergia a Veleno Imenotteri

REGIONE PUGLIA
Azienda Sanitaria Locale BT
Andria
Anafilassi da allergia
al veleno di imenotteri
Dott. Saverio Nenna
UOC di Medicina Interna
Presidio Ospedaliero Andria
ALLERGOLOGIA
ED IMMUNOLOGIA CLINICA
le altre discipline mediche
Oculistica
ORL
Pneumologia
Med. Laboratorio
Med. Lavoro
Medicina Interna
Neurologia
Dermatologia
Endocrinologia
Trapianti
ALLERGOLOGIA
ED
IMMUNOLOGIA CLINICA
Igiene
Malattie
Infettive
Pediatria
Reumatologia
Oncologia
Nefrologia
Cardiovascolare
Ematologia
SN ‘99
Allergia a veleni di imenotteri
Definizione
L’allergia al veleno degli Imenotteri
è un fenomeno di ipersensibilità IgE-mediata
verso il veleno degli insetti appartenenti
all’ordine degli Imenotteri.
La reazione allergica può essere causata dalle
punture di diversi tipi di specie (api, vespe,
calabroni), ma si verifica solo in soggetti, già
venuti in contatto col veleno e quindi già
sensibilizzati
Anafilassi da veleno di imenotteri
Cenni storici
Anafilassi fatale in
cavernicoli
antiche iscrizioni
rupestri dell'età della
pietra descrivono la
morte causata dalle
punture di api e vespe
Nel 3150 a.C., il faraone chiamato Aha o MENES o
Narmer, successore del dio Horus, re dell‘Alto Egitto
All’epoca dell’unificazione da parte del
Faraone Menes (3150 a.C. circa) il
sovrano
dell’Alto
Egitto
era
simbolizzato con l’ape. Gli antichi
Egizi lo tenevano in alta considerazione
e lo offrivano in sacrificio alle loro
Divinità, utilizzandolo anche nell’arte
dell’imbalsamazione dei defunti.
Durante la sepoltura dei faraoni accanto al sarcofago venivano
posti vasi contenenti miele ed altre cibarie che accompagnavano
il defunto nel viaggio verso l’altra vita. Durante gli scavi delle
tombe sono stati rinvenuti vasi di miele ermeticamente chiusi con
contenuto ben conservato.
Anafilassi da veleno di imenotteri
Cenni storici
( > 5.000 anni fa )
Anafilassi fatale - Faraone Re MENES
I geroglifici sul muro della tomba del Faraone
RE MENES (I Dinastia - Alto Egitto) descrivono
la sua morte causata dalla puntura di una vespa
Anafilassi
Cenni Epidemiologici
STATI UNITI: 0,8% della popolazione generale
500
morti
/ 2667
Reaz. da mezzo di contrasto iodato iperosmolare
50
morti
/ anno
Reazioni da veleno di imenotteri
(50 morti / anno / 1.000.000 di punture)
5
morti
/ 1.000.000
ADR da penicillina
( 5 reazioni anafilattiche / 10.000 pz trattati )
1
anafilassi intraoperatoria
/ 3.500 anestesie generali
Tasso di mortalità: 6%
ITALIA:
2,2% della popolazione generale
(2 morti / anno / 100.000 abitanti)
FRANCIA: 3.8% (12 morti / anno / 100.000 abitanti)
Anafilassi
da
veleni
Manifestazioni Cliniche
CUTANEE::
CUTANEE
Rash / Orticaria generalizzata
Eritrodermia / Edema generalizzato
RESPIRATORIE::
RESPIRATORIE
Edema delle vie aeree (Faringe, laringe, glottide) *
Broncospasmo (transitorio /severo) *
CARDIOVASCOLARI::
CARDIOVASCOLARI
Aritmie (tachicardia, bradicardia, altre) *
Vasodilatazione (vasocostrizione coronarica) *
Ipovolemia / Ipotensione / edema polmonare *
GASTROINTESTINALI::
GASTROINTESTINALI
Nausea, vomito, diarrea, crampi e dolori addominali
* Cause di morte
Anafilassi
da veleno di imenotteri
Prevalenza Reazioni
2-19% della popolazione generale:
reazione locale estesa
0,50,5-0,8% della popolazione generale:
reazione
generalizzata
( 50 morti / anno / 1.000.000 di punture )
1515-40% degli apicultori (popolazione esposta)
( rischio inversamente proporzionale al n° delle punture)
> 50 punture/anno ↑↑ protezione = ITS naturale
3333-40% degli atopici
Caratteristiche degli Imenotteri
APE:
APE: Arnie ( 1,5 cm.)
-
Pungiglione seghettato
Corpo tozzo ricoperto di peluria
Marrone-scuro a bande addominali giallo-dorate
- In genere non aggrediscono (può pungere solo 1 volta)
- Aggressive le più anziane e nei pressi dell’alveare
Ape
In volo
Pungiglione seghettato
Caratteristiche degli Imenotteri
POLISTES e VESPULA (1,5 cm)
- Nidi aspetto cartaceo (mater. legnoso impastato con saliva)
in posiz. elevata (tettoie, grondaie, finestre, rami di alberi)
- Addome fusiforme sia dietro che avanti, a strisce nere-gialle
- Zampe molto lunghe e sottili, distese durante il volo.
- Pungiglione retrattile-non seghettato (può pungere più volte)
- Aggressive (attaccano tutto ciò che si muove arti/collo)
Vespide
In volo
Pungiglione retrattile
Caratteristiche degli Imenotteri
CALABRONE:
CALABRONE:
(3,5 cm)
- Grandi nidi: Favi ovali di carta pesta che
pendono dagli alberi o dai cespugli
- Attaccano raramente, ed in presenza del favo
Aggressività delle vespe killer
Distruzione
di 30.000 api innocenti
in pochi minuti
Classificazione Imenotteri
Hymenoptera
Cassetta Entomologica
Correlation between insect identification
intradermal test and/or sIgE
Among 928 pts who identified the culprit insect
Insect
identification::
identification
Patients n°
Honey bee
bee::
Yellow jacket:
jacket:
Vespa crabro:
crabro:
399
235
294
Intradermal test
Positivity %
sIgE
Positivity %
95.2
99.1
94.8
91.2
89.7
60.5
Reazioni allergiche a veleno di imenotteri
APIS MELLIFERA
Reazioni allergiche a veleno di imenotteri
POLISTES
Reazioni allergiche a veleno di imenotteri
VESPULA
Reazioni allergiche a veleno di imenotteri
VESPA CRABRO
Veleno di imenotteri
Principali allergeni
Api
•
•
•
•
Fosfolipasi A2
Ialuronidasi
Mellitina
Fosfatasi acida
Vespidi
•
•
Fosfolipasi A2
Ialuronidasi
Diagnosi
•
•
•
•
•
•
Anamnesi--->nessuna procedura diagnostica se le
reazioni sono soltanto locali
Test cutanei (veleni singoli o mix):
Prick 1mg/ml, test intradermici da 1 ng a 1 mg/ml
< 1mg/ml: negativo nel 10-20% dei soggetti con reazione
IgE-mediata a veleno
1mg/ml: positivo nel 10-40% dei soggetti senza reazione
IgE-mediata a veleno
Test positivo indica precedente sensibilizzazione ma non
indica che ci sarà reazione a punture successive nè
discrimina soggetti con reazioni locali da soggetti con
reazioni sistemiche
Diagnostica cutanea
Tecnica
Concentrazione
Skin Prick Test
100
Intradermoreazione
0,01 - 0,1 - 1
(mcg/ml)
Anticorpi specifici
per veleno di imenotteri
IgE
•
•
•
Solo 80% dei soggetti con reazioni cutanee positive
hanno IgE specifiche anti-veleno
Il livello non è correlato con il grado di
sensibilizzazione
Non sempre scompaiono durante immunoterapia
IgG4
•
•
Dosate nel monitoraggio dell’immunoterapia
Valore predittivo??
Storia naturale
della allergia a veleno di imenotteri
In molti casi (più spesso sotto i 16 anni) la
sensibilizzazione si riduce spontaneamente
• Meno probabile la riduzione in caso di
reazioni anafilattiche
•
Atteggiamento terapeutico
Educazione del paziente:
- evitare punture di insetti
- kit con adrenalina
Immunoterapia
Storia naturale dell’allergia
al veleno di Imenotteri
Studi prospettici hanno dimostrato che non tutti i
pazienti con prove allergologiche positive
presentano reazione in seguito a nuova puntura.
Il rischio di reazione sistemica dipende dalla
gravità della precedente reazione:
Dopo una reazione locale estesa, <5% dei
soggetti svilupperà una reazione sistemica
Dopo una reazione sistemica lieve il 15-30%
Dopo una reazione sistemica grave > 50%
manifesterà di nuovo una reazione sistemica
grave.
Classificazione delle reazioni
da veleno di imenotteri
•
•
•
•
Immediate (entro 4 ore dalla puntura)
locali (limitate o estese)
֠IgE-mediate
sistemiche
Ritardate (oltre 4 ore dalla puntura)
locali
sistemiche (malattia da siero, altre)
֠Patogenesi: ?
CLASSIFICAZIONE REAZIONI ALLERGICHE
DA PUNTURA DI IMENOTTERI
Classificazione delle reazioni allergiche
alle punture di Imenotteri
Reazioni locali estese
Reazioni sistemiche
Grado 1
Eritema ed edema di diametro >
10 cm, che dura > 24 h
Orticaria, prurito generalizzato,
malessere, ansietà
Grado II
Angioedema, costrizione toracica,
nausea, vomito, diarrea
Grado III
Dispnea, edema laringeo,
debolezza, confusione
Grado IV
Collasso, perdita di coscienza,
incontinenza sfinterica
Mueller HL 1966, modificata
Skin tests results in 1190 patients
with multiple reactivity
BPH
BH
PH
BVP
BV
BVH
VP
B: Apis m.
V: Vespula spp
P: Polistes spp
H: Vespa crabro
VH
BVPH
VPH
0
10
20
30
40
50
patients %
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Hymenoptera venom allergy
skin tests results in 2017 patients
negative
16%
Apis m.
12%
Vespula
8%
Polistes
4%
multiple
59%
V. crabro
1%
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Vespa crabro venom
intradermal tests and sIgE results
40
35
30
25
20
N° pat with CAP > 0,35
15
10
N° pat with CAP < 0,35
5
0
0,0001 0,001
0,01
0,1
skin reactivity threshold
1
“Combined use of skin testing
and RAST inhibition in patients
allergic to Hymenoptera venom”
If primary venom was considered the
venom with the stronger skin reactivity
and with the higher titer of sIgE , the
likelyhood of mistakes in the light of RAST
inhibition was about 30%
R. Zerboni et al, Int. J. Immunophathol. Pharmacol,
1997
RAST inhibition studies
Analysis of costs (EURO)
according to Costilab® software
Time cost Reagent cost
86 €
163 €
Laboratory
cost
37 €
Total
286 €
One venom for a 5 year immunotherapy : 1936 €
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Ammissione all’ImmunoTerapia Specifica
per veleno di Imenotteri
Tipo di reazione
Tests cutanei
Ammissione
all’ITS
Sistemica grave
Positivi
Negativi
Positivi
Negativi
Si
No
Di solito No
No
Positivi
Negativi
No
No
Orticaria
Locale estesa
F. Bonifazi et al. Allergy, 2005;60:1459
ImmunoTerapia Specifica
per veleno di Imenotteri
Immunoterapia
• Fortemente indicata in adulti con reazioni
anafilattiche: rischio di reazioni sistemiche a punture
successive è 60%
• Non indicata in bambini con orticaria-angioedema:
rischio di reazioni sistemiche future è circa 10%
• Tecnica: dosi crescenti ogni settimana fino a dose di
mantenimento di 100 mg/ml, poi ogni 2-3 mesi
• Durata: 3-5 anni (in caso di reazione anafilattica o
reazioni sistemiche a immunoterapia o reazione a
veleno d’ape)
Schema ITS convenzionale
Immunoterapia
con veleno di Imenotteri
efficacia
- Allergia ai Vespidi: protezione > 90%
- Allergia all’Ape: protezione pari a 7575-80%
Muller 1993, Allergy
Immunoterapia
con veleno di Imenotteri
efficacia
Ape:
Vespula::
Vespula
99%
95.5%
Nuovo Ospedale S. Giovanni di Dio, Firenze
Efficacy of venom
immunotherapy
The efficacy of VIT was analysed in 3 prospective
controlled studies (level of evidence:
evidence: Ib)
Ib)
Systemic reaction at rere-exoposure
exoposure::
Hunt:: 1978
Hunt
Venom : 5.3%
Wholebody extract
extract:: 63.6%
Placebo: 58.3%
Brown 2003
Venom:: 0%
Venom
Placebo: 72%
Dose di mantenimento
La dose di mantenimento raccomandata è di 100
µg di veleno, che corrisponde a circa 2 punture di
Ape ed a diverse punture di Vespula (Hoffman,
1984).
Golden (1981) ha dimostrato che la dose di 100 µg
di veleno protegge in misura significativamente
maggiore rispetto alla dose di 50 µg.
La dose di 200 µg è indicata negli apicoltori,
che sono punti spesso da diversi insetti allo stesso
tempo, e nei pazienti che hanno avuto reazione in
campo durante la terapia.
1390 pazienti sottoposti a immunoterapia
specifica con veleno di Imenotteri
Apis m.
22%
V. crabro
10%
Vespula
47%
Polistes
21%
Pazienti trattati con un solo veleno: 963
“
due veleni:
419
“
tre veleni:
8
Nuovo Osp. S. Giovanni di Dio, Firenze
mean skin test threshold in mcg/ml
Immunotherapy with Honey bee venom
64 patients
Intradermal test: follow-up
10-3
10-2
10-1
pre- VIT
5° year
18/57 (31.5%) pts during VIT became negative
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Immunotherapy with Honey bee venom
64 patients
60
48
36
24
m
12
T
ai
nt
en
an
ce
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
pr
eVI
KU/l
Mean serum IgE
months
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Immunotherapy with Vespula venom
142 patients
60
48
36
24
12
eVI
T
m
ai
nt
en
an
ce
30
25
20
15
10
5
0
pr
KU/l
Mean serum IgE
months
Severino. S. Giovanni di Dio Hospital, Florence
Immunotherapy with Vespula venom
mean skin test threshold in mcg/ml
142 patients
Intradermal test: follow-up
10-3
10-2
10-1
pre- VIT
5° year
15/88 (20.4%) pts during VIT became negative
S. Giovanni di Dio Hospital , Florence
Percentuale di reazione dopo
interruzione dell’immunoterapia
Ape:
Vespula:
2%
4%
(6-72 mesi)
(6(6--96 mesi )
(6
In caso di puntura che fare?
COSA FARE
IN CASO DI PUNTURA DI APE
•
Rimozione del pungiglione dalla ferita:
rimuoverlo attraverso un rapido raschiamento con
l’unghia o con una lama
evitare di comprimere il pungiglione tra le dita
(si rischia di spremere altro veleno dal sacculo velenifero)
•
•
•
•
Impacco locale freddo (ghiaccio)
Antidolorifici (topici ed orali)
Pomata cortisonica locale
Anti-istaminici locali NO →
(sensibilizzazione !)
Rimozione Ape e poi pungiglione
COSA FARE
in caso di reazioni locali estese
• Impacco freddo locale (ghiaccio)
• Applicare un laccio, se possibile, al di sopra del punto
di inoculo (per ritardare l’assorbimento del veleno)
• Somministrarsi subito: (continuare
x 5 gg)
XXX gtt di Xyzal x via s.l. o 2 cpr di Kestine LIO x via s.l.
1 fl di Trimeton 10 mg x via I.M.
1 fl di Solu-Cortef 500-1000 mg x via I.M. o E.V.
• Osservazione Ospedaliera:
Se edema esteso dell’arto → linfangite / linfoadenopatia
Se 1 ª puntura al viso e/o collo → possibile ostruzione vie aeree
Se ripuntura al viso e/o collo → shock anafilattico (>62%)
COSA FARE
in caso di reazioni sistemiche
• Applicare un laccio, se possibile, al di sopra del punto
di inoculo (per ritardare l’assorbimento del veleno)
• Somministrarsi subito:
30 gtt di Xyzal x via orale s.l. + 40 gtt di Soldesam (s.l.)
oppure 1 fl di Trimeton 10 mg x via I.M.
1 fl di Solu-Cortef 1000 mg o Urbason forte 250 mg ev o I.M.
• Autosomministrarsi Adrenalina:
(in prossimità puntura)
Adulti: 0,30 ml (1/3 fl) - 1 scatto di Fastjekt® ( 0,33 mg ) I.M.
Bambini < 45 Kg: 0,15 ml -1 scatto di Fastjekt junior® (0,165 mg)
• Ricovero Ospedaliero immediato
Cosa Fare
• Bonifica ambientale:
personale specializzato provvederà (in primavera) a distruggere
ogni nido di api o di vespe presente nei pressi dell’abitazione
pulire il bordo delle pattumiere e spruzzarle con insetticida
conservare in busta chiusa i rifiuti domestici
• Qualora si venga avvicinati da un’Ape o da una Vespa:
non agitarsi ed evitare di compiere movimenti bruschi
restare calmi e fare solo movimenti lenti
non cercare di ucciderle
• Munire le finestre dell’abitazione di zanzariere
• Munirsi di insetticida e portarlo in auto:
per uccidere (dopo essere usciti) eventuali Api o Vespe penetrate
accidentalmente
KIT DI EMERGENZA
•
Adrenalina 1mg/1ml (va tenuta al buio e ad una temperatura di 4-8° C)
- Fastjekt® (0,33 mg Adrenalina)
Adulti
Autoiniettore Adrenalina x I.M. - Ana-Kit ® - Epi-Pen ®
- Fastjekt junior® (0,165 mg di Adrenalina)
Bambini (< 45 Kg)
•
Antistaminici:
Zirtec-Xyzal gtt – Kestine LIO cpr s.l.
Trimeton fl 10 mg x via I.M.
•
Cortisonici:
Solu-Cortef 1000 mg ; Urbason forte 250 mg
Celestone gocce
•
•
Ventolin aerosol spray dosato
Siringhe monouso (1ml e 5 ml), laccio, ovatta, disinfettante
Adrenalina
Fastjekt® e Fastjekt junior
®
Istruzioni per l’uso
Fastjekt ®:
E’ un autoiniettore di Adrenalina via I.M. pronto per l’uso
Si può utilizzare previa disinfezione del punto di iniezione
•
•
Togliere il tappo grigio (Fig. 1)
•
Tenere Fastjekt ® in detta posizione per almeno 10 secondi,
fino a quando l’ago è penetrato nella pelle ed è stata iniettata
l’adrenalina. In nessun caso allontanare Fastjekt ®, dalla
coscia prima della fine dell’iniezione.
•
Allontanare quindi Fastjekt ® dalla coscia e massaggiare il
punto di iniezione per circa 10 secondi.
Prendere in mano Fastjekt ®, tenendo l’estremità nera a contatto
con la coscia e premere con forza sulla pelle: si sentirà lo scatto
dell’ago (Fig. 2)
Fastjekt® e Fastjekt junior
®
Istruzioni per l’uso
Il futuro dell’Allergia al veleno di Imenotteri
Allergeni ricombinanti
Molti allergeni maggiori (fosfolipasi A2, ialuronidasi
per il veleno di ape, antigene 5 per il veleno di
vespula) sono stati prodotti utilizzando vari vettori:
E.coli
cellule di insetto infettate con baculovirus **
** con l’uso di questo sistema l’attività enzimatica e
la capacità di legare le IgE sono simili a quelle
dell’allergene naturale purificato
U.R. Muller, Allergy, 2002
Allergeni ricombinanti
di veleno di ape
Test cutanei
L’attività allergenica della fosfolipasi
ricombinante è dieci volte più alta di
quella di veleno intero purificato
U.R. Muller,
Muller, Allergy,
Allergy, 2002
Allergeni ricombinanti di veleno di
ape
Studi in vitro
Gli allergeni ricombinanti sono superiori alle
preparazioni naturali altamente purificate per
determinare la rilevanza dei singoli allergeni.
Un altro vantaggio dell’uso di allergeni ricombinanti
per la diagnosi è l’AUMENTATA SPECIFICITA’:
con allergeni ricombinanti o sintetici non ci sono
falsi positivi, al contrario di quanto avviene con
l’uso di veleno intero purificato o di fosfolipasi
naturale purificata
U.R. Muller,
Muller, Allergy,
Allergy, 2002
Molecular cloning and expression in insect
cells of honeybee venom allergen acid
phosphatase (Api m 3).
The availability of recombinant Api m 3
provides a tool for both the development
of improved diagnostic tests and the
design of safer and more effective
immunotherapeutic approaches for
honeybee venom allergy.
Grunwald T, Allergy Clin Immunol. 2006
Prospettive per l’uso di allergeni
ricombinanti nella terapia
Una volta che il pattern di sensibilizzazione
individuale del paziente è stato determinato,
potrà ssere somministrata per l’immunoterapia una
miscela a misura del paziente
U.R. Muller, Allergy, 2002
Grazie
VELENO DI APE
E’ stato isolato un altro allergene: una
proteina di 8 kDa (Api m6)
Per aumentare la stabilità del veleno
durante la sua estrazione vengono aggiunti
aminoacidi e successivamente nella fase di
purificazione (dialisi) vengono eliminate
Durante il processo dialitico potrebbero
essere eliminati importanti allergeni con peso
molecolare basso.
Kettner et al JACI, 2001
VELENI
ALK
ape
vespula
Apis m.
m.
Vespula spp
Vespa
crabro
polistes
ANALLERGO
STALLERGENES
Apis m.
Ape
(Apis m.)
Vespula g.
Giallone
(Vespula spp)
spp)
Vespa crabro
Polistes spp.
Polistes dom.
Calabrone
(Dolichovespula a.)
a.)
Vespa
(Polistes spp
spp.)
.)
VELENO DI BOMBO
Sta aumentando l’utilizzo del Bombo nelle
serre per l’impollinazione
Anche se l’Ape ed il Bombo appartengono
alla stessa famiglia, studi hanno
dimostrato che testare con il solo veleno
di ape può essere insufficiente, dal
momento che le PLA2 di ape e bombo
crosscross
-reagiscono parzialmente ed il velemo
di Bombo possiede allergeni esclusivi.
Hoffman DR JACI 2001
Characterization of the major allergens purified
from Polistes gallicus venom
serum specific IgE
Characterization of the major allergens purified
from Polistes gallicus venom
serum specific IgE
Characterization of the major allergens purified
from Polistes gallicus venom
Characterization of the major allergens purified
from Polistes gallicus venom