Monoamine oxidase A (MAOA). Saltato agli onori della cronaca con

MAOA
Monoamine oxidase A (MAOA). Saltato agli onori della cronaca con l’inappropriata definizione di: “warrior gene”.
Il suo compito non è quello di favorire il combattimento, nè l’aggressività.
Il suo unico compito è quello di regolare il catabolismo delle monoamine, in particolare della 5-HT. Il polimorfismo di questo
gene (VNTR) ha 4 varianti:
3.5 e 4 hanno una maggiore efficienza di trascrizione (“high-expression variants”) rispetto alle altre varianti
3 e 5 che vengono invece definite a bassa espressività (low-expression variants”).
Questo gene è x-linked, cioè situato sul cromosoma x, per cui i maschi ne avranno una sola copia, ciò vuol dire che saranno
omozigoti per la variante ad alta o a bassa espressività, mentre le femmine (che hanno 2 copie di MAOA) potranno essere
omozigoti o eterozigoti.
MAOA sembrerebbe implicato nei comportamenti impulsivi, aggressivi (Caspi et al., 2002; Newman et al., 2005), modulando i
circuiti neurali coinvolti nelle emozioni e loro regolazione (Buckholtz et al., 2008; Buckholtz and Meyer-Lindenberg, 2008).
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
MAOA
Nel 2006 in Nuova Zelanda è stato condotto uno studio sulla frequenza allelica del
gene MAOA nei Maori, per tentare di dare una risposta al comportamento
“guerrigliero” di questo popolo. In effetti i Maori hanno diversi problemi sociali
legati all’impulsività, come per esempio il gioco d’azzardo, l’aggressività, la
propensione al combattimento, le dipendenze ecc. ed è altrettanto vero che il 60%
degli asiatici (inclusi i Maori) sono portatori delle varianti a bassa espressività del
gene, rispetto al 40% dei caucasici.
Mayer-Lindeberg e coll. (2006) hanno condotto uno studio di imaging-genetics in cui
venivano presentate immagini di volti che esprimevano emozioni positive o
minacciose a soggetti sani. I ricercatori hanno notato che i soggetti portatori della
variante a bassa espressività avevano una maggiore attivazione dell’amigdala
nell’osservazione di volti che esprimevano emozioni negative. Questo suggerisce una
possibile difficoltà nella regolazione dei loro stati emotivi.
In realtà, Caspi ha dimostrato che la maggiore probabilità di sviluppare
comportamenti antisociali, violenti, aggressivi si può evidenziare solo se i portatori
della variante “low” hanno subito eventi di vita stressanti come storie di abuso o
violenza durante infanzia/adolescenza (GxE).
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
DOPA
La dopamina (DA) è un NT della famiglia delle catecolamine.
La sua produzione nel SNC avviene in diverse regioni quali la substantia nigra e l’area
tegmentale ventrale (VTA).
Alte quantità di DA sono presenti nei gangli della base, nell’accumbens, nel nucleo centrale
dell’amigdala, nell’ipotalamo e in alcune zone della corteccia frontale.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
DOPA
Nel 1996 Nature Genetics pubblica i primi 2 studi in cui viene mostrata una associazione fra il tratto di Novelty Seeking del
TPQ; Extraversion del NEO-PI-R ed un polimorfismo di D4.
L’allele lungo del recettore D4 (esone III) dimostra di essere associato con tratti di Novelty Seeking (TPQ) in
soggetti sani.
Risultati confermati anche da studi su “fenotipi estremi” come soggetti affetti da varie dipendenze (droga, alcol,
gambling), ADHD o studi su modello animale (modello Knockout).
Teoria dopaminergica per numerose patologie (Schizofrenia, ADHD, Parkinson).
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
DOPA
Uno studio condotto da Bertolino et al. (2009) ha indagato l’associazione tra la variante di un recettore dopaminergico
(DRD2) con tratti di stabilità emotiva indagata attraverso BFQ, in associazione con l’attività cerebrale durante l’osservazione
di stimoli emotivamente significativi.
I ricercatori hanno trovato un’associazione tra i portatori della variante GG con un ridotto controllo emozionale rispetto ai
soggetti GT.
Inoltre i risultati in fMRI hanno indicato una esagerata attività dell’amigdala nei compiti di elaborazione implicita e una
esagerata attività della DLPFC durante l’elaborazione esplicita, nei soggetti GG rispetto ai soggetti GT.
Inoltre, questo ed altri studi hanno dimostrato che questo polimorfismo è associato ad una differente connettività frontolimbica, nello specifico amigdala-DLPFC.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
OXT
L’ossitocina (OXT) è un nonapeptide (9 aminoacidi), prodotto dai nuclei ipotalamici e secreto dalla neuroipofisi.
Ha numerose funzioni, che non si limitano al SNC.
Uno dei compiti principali è quello di stimolo delle cellule dei dotti lattiferi delle mammelle, provocando dunque
escrezione di latte dopo il parto, in risposta allo stimolo della poppata.
Numerosi recettori dell’OXT si trovano nel sistema limbico.
L’ossitocina sembra coinvolta in moltissime situazioni emotivo-sociali:
- favorisce il parto e l’allattamento nelle prime fasi della vita;
- la produzione di OXT sembrerebbe molto superiore durante le interazioni tra
persone “vicine”;
- produzione maggiorata durante l’atto sessuale e soprattutto durante l’orgasmo
(momento in cui i suoi livelli sarebbero 5 volte superiori ai livelli standard);
- regola la temperatura corporea, controlla la pressione sanguigna, aumenta le difese
immunitarie.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
OXT
Qualche minuto dopo la somministrazione di OXT, la
mamma ratto comincia a costruire il nido, oppure a
proteggere piccoli estranei, posti accanto a lei nella gabbia
(Vincent, 1988). Questo tipo di esperimento vorrebbe
dimostrare come un comportamento universalmente diffuso
come quello materno, comune alla maggior parte degli
animali più evoluti, dipenda da un meccanismo ormonale e
per giunta quantificabile...
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
OXT
•L’infusione di OXT stimola comportamenti materni in ratte vergini che solitamente ignorerebbero o
attaccherebbero i cuccioli.
•Ratti knockout per OXTR, risultano incapaci di riconoscere conspecifici precedentemente incontrati, a
conferma del ruolo di questo neuropeptide nei processi di riconoscimento e interazione sociale. Studi di
imaging hanno dimostrato il ruolo di OXT nella regolazione dell’attività dell’amigdala, implicata
nell’elaborazione delle informazioni sociali nell’uomo e negli animali. OXT ha un effetto mediatore di
attenuazione nell’attivazione dell’amigdala, che potrebbe facilitare le interazioni sociali.
•Iniezioni di OXT nel cervello di animali aggressivi, riducono tali comportamenti (Panksepp, 1998). L’ossitocina,
infatti, è un neutralizzatore dell’ACTH (ormone corticotropo) che, se presente a livelli alti può produrre
atteggiamenti aggressivi;
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
OXT
•Uno studio di quest’anno (Labuschagne et al.) ha confrontato un gruppo di pazienti affetti da disturbo d’ansia
generalizzato con un gruppo di soggetti sani. Entrambi i gruppi assistevano alla presentazione di immagini di
volti che esprimevano rabbia, paura, gioia. Successivamente, i 2 gruppi venivano sottoposti a
somministrazione di OXT e placebo (in doppio cieco) per vedere l’effetto sui sani e sui pazienti. Nei
pazienti, OXT aveva l’effetto di attenuare la risposta dell’amigdala a stimoli stressor, nei controlli no.
•Studio del 2005 (Kirsch et al.) ha utilizzato fMRI per valutare la risposta dell’amigdala alla vista di espressioni
di paura in 15 soggetti (maschi) sani, prima e dopo somministrazione in doppio cieco di ossitocina
intranasale o placebo. Rispetto al placebo, OXT riduce l’attivazione dell’amigdala e riduce la connettività
dell’amigdala con le regioni del tronco implicate nella manifestazione e nel comportamento della paura.
•Un altro studio su PNAS (Rodrigues et al., 2009) ha indagato il polimorfismo rs53576 del recettore OXT,
relativamente a 2 funzioni socialmente fondamentali: empatia e reattività allo stress, comparando omozigoti
per allele G a portatori di una o due copie di allele A. I soggetti con una o due copie di A hanno esibito livelli
più bassi di empatia disposizionale e comportamento empatico, misurati attraverso più test.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
AVP
La produzione di AVP avviene soprattutto a livello dei nuclei ipotalamici, dei nuclei della stria terminalis, e dell’amigdala mediale, da qui
è trasportata al setto laterale e al pallido ventrale. La maggiore presenza dei siti di legame si trova infatti a livello del talamo, del setto
laterale, dei nuclei basali dell’amigdala e del tronco encefalico.
La sua assenza è stata associata a numerosi disturbi neurocomportamentali come la sindrome di Prader-Willy, OCD, ed i disturbi
affettivi. Il polimorfismo di uno dei suoi recettori (V1a-RS1_320) è stato recentemente associato ad autismo (N. Yirmiya et al., 2006; S.
J. Kim 2002). Questo recettore nell’uomo è polimorfico (RS1 e RS3).
Il curioso caso dell’arvicola
L’arvicola della Pennsylvania (Microtus pennsylvanicus)
Attiva soprattutto di notte, come la maggior parte delle arvicole, ha un
comportamento sociale piuttosto diffuso tra i roditori. E’ sessualmente molto
promiscua, tende a vivere insieme agli altri, benchè i maschi diventano
estremamente aggressivi durante il periodo riproduttivo, che dura tutto
l’anno.
L’arvicola delle praterie (Microtus ochrogaster)
Anch’essa è attiva soprattutto di notte, ma si distingue per un
comportamento molto particolare ed inusuale in natura, ovvero la sua
monogamia. Questa arvicola sceglie un partner che manterrà per tutta la
vita. Inoltre viene registrata anche una intensa “collaborazione familiare”,
infatti anche il maschio si prende cura della dell’allevamento della prole.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
Sono stati condotti numerosi studi comparativi, sia sul campo che in laboratorio
ed esperimenti farmacologici sul ruolo dei neuropeptidi neuroipofisari nella
formazione della preferenza per il partner e dei legami di coppia. Sono stati
messi a confronto, relativamente alla distribuzione dei recettori dell’ossitocina
(OTR) e dei recettori della vasopressina (AVPR) di sottotipo V1a, cervelli di
arvicole monogame, (altamente sociali e biparentali) e di arvicole promiscue
(solitarie ed uniparentali). I risultati dimostrano che le monogame presentano una
più elevata densità di OTR nel nucleo accumbens (NAcc), nel nucleo caudato (C)
e nel putamen (P) ed una maggiore densità di V1a nel pallido ventrale (VP)
nell’amigdala mediale (MeA), nel talamo mediodorsale (MdThal) e nella
corteccia prelimbica (PLC), rispetto alle arvicole promiscue. Nella zona
prefrontale non vi sono differenze nella densità dei due sistemi recettoriali
lunedì 6 giugno 2011
AVP
• Uno studio del 2006 ha rilevato un’influenza sesso-specifica della AVP sulla comunicazione sociale umana. Negli uomini la
somministrazione intranasale di AVP ha dimostrato un aumento di corrugamento dei muscoli facciali ed una diminuzione
nella percezione di “amichevolezza-approcciabilità” del soggetto ai volti osservati, mentre nelle donne, sembra avere un
ruolo opposto: schemi motori di natura affiliativa. Thompson ha registrato un incremento dell’ansia in entrambi i sessi, che
potrebbe sottostare ad entrambi gli schemi di comunicazione, promuovendo diverse strategie sociali per gli uomini e per le
donne in contesti “stressful”.
• Wallum et al. (2008) hanno riscontrato un’associazione tra il polimorfismo RS3 e comportamenti altamente sociali come il
legame di coppia, promiscuità, percezione dei problemi coniugali ed altri comportamenti legati alla coppia. Lo studio ha
riscontrato nell’uomo, (come in altre specie), un sistema altamente dimorfico sessualmente, con livelli di AVP superiori nei
maschi.
• Knafo et al. (2008) hanno esaminato le varianti RS1 e RS3 associate alla disponibilità a cedere somme di denaro in un gioco
economico. I portatori della variante corta di RS3 cedevano significativamente meno denaro rispetto ai portatori della
variante lunga. Inoltre questa forma di altruismo è stata confermata dall’utilizzo di due test di personalità.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011
AVP
•Lo studio di imaging genetics di Meyer-Lindeberg et al. (2009), ha dimostrato una forte associazione tra
l’attivazione dell’amigdala, alla vista di volti che esprimono emozioni negative (rabbia e paura) ed un
polimorfismo del recettore AVPR1A. Gli autori hanno riscontrato una stretta correlazione tra i portatori
dell’allele RS3 ed una overactivaction dell’amigdala quando i soggetti osservavano volti minacciosi. Inoltre,
mentre gli studi precedenti avevano registrato un’associazione di AVPR1a con il tratto dipendenza dalla
ricompensa, questo studio ha riscontrato un’associazione col tratto di evitamento del danno e ricerca delle
sensazioni legati alla variante RS1 (associata ad autismo).
•Zink et al. (2010) hanno somministrato AVP vs placebo con incrocio a doppio cieco, utilizzando fMRI, hanno
presentato volti maschili che esprimevano emozioni, riscontrando una minore attivazione del cingolato
subgenuale, a seguito della somministrazione di AVP. Gli autori hanno rilevato un’alterazione funzionale del
circuito tra amigdala - cingolato subgenuale - cingolato sopragenuale, dimostrando un impatto della
vasopressina sull’attività e la connettività nelle componenti corticali di amigdala e corteccia prefrontale
mediale, implicate nella regolazione emozionale.
Filippo Cieri Dottorato di Ricerca Neuroimaging Molecolare
lunedì 6 giugno 2011