Diapositiva 1 - Dipartimento di Biochimica Biofisica e Patologia

Corso di Laurea Magistrale in
“Medicina e Chirurgia”
Biofisica e Fisiologia I
Potenziale d’azione
Informazioni
sensoriali somatiche
(pelle, muscoli,
articolazioni
Informazioni dagli
organi di senso
(visione, udito,
equilibrio, olfatto,
gusto
Informazioni
viscerali
(pienezza
gastrica,
pressione, pH
L’unita’ funzionale del SN è il neurone
Trasporto assonale
Lento, flusso assoplasmatico v= 0,2-2,5 mm/giorno
Veloce, proteine pedicellari v= 400 mm/giorno
L’informazione nervosa si basa sulla capacità dei
neuroni di generare correnti elettriche, in seguito a
modificazioni del potenziale di riposo che risultano
dall’apertura o chiusura di canali ionici.
I segnali elettrici generati sono di due tipi:
Potenziali graduati: possono essere modulati in
ampiezza, ma agiscono a breve distanza, perché
subiscono decremento man mano che si allontanano dal
punto dove sono stati generati.
Potenziale d’azione: fenomeno non graduabile in
ampiezza, ma modulabile in frequenza, che si propaga a
distanza senza decremento.
Nervi e muscoli sono tessuti eccitabili, cioè sono in
grado di generare e propagare segnali elettrici.
Alla base della trasmissione dell’impulso nervoso vi è una
modificazione del potenziale di membrana che viene
definito
POTENZIALE D’AZIONE
Il valore del potenziale di membrana Em dipende dalle permeabilità relative degli
ioni che attraversano la membrana:
Em = RT ln pK[K+]e + pNa[Na+]e + pCl[Cl-]i
F
pK[K+]i + pNa[Na+]i + pCl[Cl-]e
Alla base del potenziale di azione vi è un considerevole e transitorio aumento
della permeabilità al sodio
In seguito ad uno stimolo, il potenziale di
membrana subisce una sorta di sussulto,
ascendendo transitoriamente verso valori
più positivi (depolarizzazione) e cambiando
di segno per un istante. Nel processo di
ritorno verso il suo valore di riposo, il
potenziale assume per breve tempo valori
più negativi del normale. Questa brevissima
oscillazione del potenziale è chiamata
potenziale d’azione ed è il segnale che viene
trasmesso a lunga distanza entro il sistema
nervoso.
Caratteristiche generali del potenziale
d’azione
La soglia
Lo stimolo soglia è lo stimolo depolarizzante di intensità minima
in grado di generare un potenziale d’azione in un neurone
La legge del tutto o nulla
In un neurone un potenziale d’azione o è generato e si sviluppa
in tutta la sua ampiezza, se lo stimolo raggiunge o supera la
soglia, oppure non è generato affatto, se l’ampiezza dello stimolo
è inferiore alla soglia.
La refrattarietà
Un neurone, una volta generato un potenziale d’azione viene a
trovarsi in uno stato di refrattarietà
- periodo di refrattarietà assoluta: nessuno stimolo per quanto
intenso è in grado di generare un secondo potenziale d’azione
- periodo di refrattarietà relativa: un secondo stimolo, a
condizione che sia sufficientemente più intenso di quello soglia,
è in grado di genrare un secondo potenziale d’azione
PROPRIETA’ DEL POTENZIALE D’AZIONE
1. Il potenziale d’azione insorge in seguito ad una depolarizzazione. La depolarizzazione è
prodotta da un qualche stimolo esterno, come lo stiramento muscolare nel caso del neurone
sensitivo del riflesso patellare, oppure dall’azione di qualche altro neurone.
2. Per potere scatenare un potenziale d’azione la depolarizzazione deve raggiungere un valore
soglia. Se la depolarizzazione che subisce il potenziale di membrana è piccola non si avrà alcun
potenziale d’azione. In genere il potenziale d’azione insorge quando la membrana si depolarizza di 1020 mV.
3. I potenziali d’azione sono un evento tutto o nulla. Raggiunto il valore soglia l’ampiezza del
potenziale d’azione non dipende più dallo stimolo. Sia l’ampiezza che la forma del potenziale d’azione
sono predeterminati:l’evento o si verifica per intero (quando la depolarizzazione raggiunge il valore
soglia) o non si manifesta affatto (quando la depolarizzazione non raggiunge il valore soglia).
4. Il potenziale d’azione si propaga lungo la cellula nervosa senza subire alcun decremento. In
qualsiasi punto dell’assone si effettua la registrazione l’ampiezza e la forma del potenziale d’azione
non cambia.
5. In corrispondenza del picco del potenziale d’azione il potenziale di membrana cambia di
segno: l’interno della cellula diventa positivo. Il potenziale d’azione sospinge per un breve istante
il potenziale di membrana oltre il valore zero (overshoot), l’interno della cellula diviene per un
momento positivo rispetto al LEC. Nella fase successiva di ritorno alle condizioni iniziali, si osserva
una momentanea caduta del potenziale al di sotto dei valori di riposo (undershoot).
6. Nel periodo che segue immediatamente l’insorgenza del potenziale d’azione il neurone
rimane brevemente impossibilitato a generarne altri: questo intervallo di tempo prende il
nome di periodo refrattario assoluto. Il periodo refrattario assoluto dura in genere 1 ms
Stimolo = iniezione cariche positive
+ + +
- - - - - - - - - - - - -
Cellula a riposo
+ + + + + + + + + + + +
d
e
p
o
l
a
r
i
z
z
a
z
i
o
n
e
mv
+30
Sotto soglia
0
-60
soglia
-80
Tempo (millisecondi)
Sopra soglia
Tutto-o-nulla
Il meccanismo alla base del potenziale d’azione può essere spiegato sulla base delle modificazioni della
permeabilità ionica
Il notevole incremento della permabilità al sodio è da ricercare
nei canali per il sodio ad accesso variabile voltaggio-dipendenti
Depolarizzazione
i canali per Na+ si aprono
Na+ entra nella cellula
Entrambe le barriere sono controllate dal livello della
depolarizzazione, ma la velocità di reazione e le direzioni di
movimento sono opposte: durante il processo di
depolarizzazione la barriera m si apre rapidamente e quella
h si chiude con lentezza
Le barriere di ingresso ai canali del potassio, denominate n,
rispondono lentamente alla depolarizzazione: ciò spiega a
seguito di questo evento pK aumenti con ritardo
Na+
+
-
Na+
Na+
+
Na+
Na+
K
+
Na+
K+
K+
+
-
Le fasi del potenziale d’azione
ENa
mv
+30
0
Potenziale a punta
(spike)
La pompa Na/K
ristabilisce l’omeostasi
ripolarizzazione
prepotenziale
-60
-80
EK
iperpolarizzazione
Tempo (millisecondi)
Potenziale di
riposo
Canali Na+: feedback
positivo
Na+
L’ingresso di
è interrotto
dall’inattivazione dei canali
del sodio
Canali K+: feedback
negativo
L’uscita di K+ è interrotta dalla
chiusura dei canali del
potassio quando il potenziale
di membrana ritorna al suo
valore di riposo
Dal momento che tutti i potenziali d’azione in un neurone sono identici, l’intensità e la durata di uno
stimolo viene codificata dalla frequenza dei potenziali d’azione e non dall’ampiezza.
Stimoli di differente intensità modificano la frequenza del potenziale d’azione lungo l’assone.
-Un potenziale graduato che supera appena la soglia determina una serie di potenziali d’azione che
scorrono lungo l’assone e rilasciano neurotrasmettitore.
-Un potenziale graduato più forte aumenta la frequenza dei potenziali d’azione lungo l’assone. La
frequenza più elevata fa rilasciare più neurotrasmettitore e provoca una risposta più intensa nella cellula
bersaglio.
POTENZIALI GRADUATI
Sono depolarizzazioni o iperpolarizzazioni che si verificano nei dendriti, nel soma o, meno di
frequente, vicino al terminale assonale.
Sono definiti graduati perché la loro ampiezza (forza) è direttamente proporzionale alla forza
dell’evento che li ha scatenati.
I potenziali graduati si verificano tipicamente nel soma e nei dendriti e
viaggiano lungo i neuroni fino alla zona trigger che si trova presso la
cresta assonale. Qui, se depolarizzano la membrana ad un valore minimo,
valore soglia, si innesca il potenziale d’azione.
I potenziali graduati perdono di intensità per due ragioni:
1.Dispersione della corrente: alcuni ioni positivi si disperdono
attraverso la membrana man mano che l’onda di depolarizzazione si
muove lungo la cellula. Questo soprattutto perché a livello del corpo
cellulare la membrana non è un buon isolante e ha canali sempre
aperti che permettono la fuoriuscita di ioni positivi.
2.Resistenza del citoplasma che si oppone al flusso ionico
Propagazione dei segnali elettrici
Se si introducono cariche positive il Em diventa meno negativo e quindi si depolarizza. Tuttavia le cariche
positive iniettate vengono attratte dalle cariche negative immediatamente vicine situate all’interno della
membrana, creando flussi di corrente che propagano la depolarizzazione. Per contro, all’esterno della
membrana si avrà un fenomeno opposto: cariche positive adiacenti al punto stimolato saranno attratte dalle
cariche negative. Tutte queste correnti sono di natura elettrotonica.
La depolarizzazione non si propaga indefinitamente: la membrana presenta infatti
dei canali sempre aperti e non è quindi un isolante elettrico perfetto, per cui alcune
delle cariche iniettate e in spostamento sfuggono. Ciò spiega perché il potenziale
impartito nel punto depolarizzato, man mano che si allontana da quest’ultimo,
diminuisca e il Em si porti verso quello di riposo.
Tale processo rappresenta il decadimento spaziale di una variazione di potenziale e
ha un andamento esponenziale:
ΔV(x) = Δ V0 e –x/λ
λ,
rappresenta la distanza x a cui l’ampiezza del
potenziale ΔVo
ha raggiunto
il 37% (1/e) di quella iniziale, e
dipende dalle caratteristiche della membrana stessa.
Nei neuroni λ assume tipicamente valori compresi tra
0,1 e 1 mm.
Una λ alta indica che le
variazioni di voltaggio in un
punto della membrana si
possono propagare facilmente
a distanza.
λ = √rm/ra
Poiché la depolarizzazione è necessaria per eccitare la cellula e avviare un potenziale d’azione, un
potenziale graduato depolarizzante si dice potenziale postsinaptico eccitatorio, EPSP. Un potenziale
graduato iperpolarizzante allontana il potenziale dal valore soglia rendendo meno probabile l’avvio del
potenziale d’azione, si parla di potenziale postsinaptico inibitorio, IPSP.
Un potenziale graduato è soprasoglia nel punto
di origine ma diminuisce di intensità viaggiando
lungo il corpo cellulare. Nella zona trigger è
sottosoglia pertanto non innesca potenziali
d’azione.
Uno stimolo più forte nello stesso punto del
corpo cellulare provoca un potenziale graduato
che è ancora sopra la soglia quando raggiunge la
zona trigger, pertanto attiva un potenziale
d’azione
I potenziali graduati vengono integrati nella zona trigger:
-se molti stimoli arrivano simultaneamente, i loro potenziali graduati si
sommano. Per esempio, diversi potenziali graduati eccitatori sottosoglia
possono sommarsi per dare un potenziale soprasoglia e innescare un
potenziale d’azione (sommazione spaziale).
-viceversa, stimoli che sommati potrebbero essere sovrasoglia, possono
essere diminuiti da un potenziale graduato inibitorio iperpolarizzante e
non essere più in grado di innescare un potenziale d’azione.
-potenziali graduati che non arrivano simultaneamente nella zona trigger
possono essere comunque sommati se arrivano vicini nel tempo
(sommazione temporale).
Tre
potenziali
graduati
originano
contemporaneamente. Ognuno di essi sarebbe
sotto
soglia,
ma
poiché
arrivano
simultaneamente si sommano, dando origine ad
un potenziale graduato soprasoglia e innescando
un potenziale d’azione.
Due stimoli che, sommati, potrebbero essere soprasoglia
vengono diminuiti da un potenziale graduato inibitorio
iperpolarizzante. Di conseguenza, la somma dei tre
potenziali graduati è sottosoglia e non viene generato
nessun potenziale d’azione.
Importanza di λ
CONFRONTO TRA I POTENZIALI GRADUATI E I POTENZIALI D’AZIONE
Potenziale graduato
Potenziale d’azione
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Tipo di segnale
segnale di entrata
segnale di conduzione
Dove si verifica
dendriti e corpo cellulare
Tipi di canali ionici coinvolti
canali regolati chimicamente
e meccanicamente
Ioni coinvolti
Na+ o Cl-
Tipo di segnale
depolarizzazione (Na+) o
iperpolarizzazione (Cl-)
Intensità del segnale
dipende dallo stimolo iniziale,
può essere sommato
Cosa innesca il segnale
l’ingresso di ioni attraverso
i canali ionici regolati chimicamente
o meccanicamente
Caratteristiche peculiari
dalla zona trigger lungo l’assone
canali voltaggio-dipendenti
Na+ e K+
depolarizzazione
è sempre lo stesso (tutto o nulla)
non può essere sommato
il potenziale sovrasoglia
che raggiunge la zona trigger
- non è richiesto nessun livello minimo -è richiesto uno stimolo soglia
per innescare il potenziale graduato
per innescare il potenziale di
- due segnali contemporanei si sommano azione
- periodo refrattario: due
segnali vicini nel tempo non
possono sommarsi
- l’intensità dello stimolo
iniziale si traduce nella
frequenza dei pot d’azione
Un’altra importante proprietà del
potenziale d’azione è quella di potersi
propagare lungo la fibra nervosa
PROPAGAZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE LUNGO
L’ASSONE
Un potenziale graduato
soprasoglia raggiunge la
zona
trigger.
La
depolarizzazione mediata
dal potenziale graduato
apre i canali voltaggiodipendenti dell’Na+ e il
sodio entra nell’assone,
muovendosi
lungo
il
proprio
gradiente
elettrochimico.
La corrente sodica nell'assone non fluisce solo nella direzione a valle del neurone ma anche in
direzione opposta dove, però, si è già avuto un potenziale d'azione e quindi la membrana si trova
in stato refrattario, per questo motivo il potenziale d'azione si propaga in una sola direzione.
Quando un potenziale d'azione si propaga lungo
l'assone, parte della corrente di sodio diretta
verso
l'interno,
fluisce
lungo
l'interno
dell'assone e produce una depolazizzazione
locale "davanti" alla sede del potenziale d'azione.
La depolarizzazione locale supera il valore soglia
e il potenziale d'azione si genera nel segmento
successivo dell'assone, la velocità con cui il
potenziale d'azione si sposta dipende dalla
distanza alla quale la membrana si depolarizza e
questo dipende dalle caratteristiche elettriche
passive dell'assone.
La conduzione dell’impulso nervoso lungo la
fibra nervosa può essere visto come un’onda di
depolarizzazione che si autopropaga.
La propagazione del potenziale d’azione
richiede l’azione coordinata di due tipi di flussi
di corrente, sia flussi di corrente passivi sia
flussi di corrente attivi che attraversano i
canali ionici voltaggio-dipendenti.
La velocità di conduzione è determinata essenzialmente dalla resistenza
della membrana dell'assone. Quindi la propagazione sarà più veloce in un
assone con elevata resistenza di membrana (Rm) e bassa resistenza
interna (Ri).
Una possibile strategia per aumentare la velocità di conduzione è di
aumentare il diametro dell'assone riducendo così Ri.
Alcuni animali hanno sviluppato assoni molto grandi (es: calamaro, assone
gigante di calamaro) ma evolutivamente un'altra strategia ha avuto
maggiore successo.
Gli assoni di molti neuroni sono avvolti in manicotti di mielina della
lunghezza di circa 1 mm interrotti da un segmento di circa 10 μm in cui
l'assone non è mielinizzato (nodi di Ranvier).
La mielina è formata da cellule gliali e la sua presenza determina un
aumento della Rm. La resistenza di membrana aumenta con il numero di
membrane, che può arrivare a 200.
Una λ alta indica che le
variazioni di voltaggio in un
punto della membrana si
possono propagare facilmente
a distanza.
λ = √rm/ra
Conduzione saltatoria
Nella fibra mielinica, la depolarizzazione in un nodo di Ranvier quando esso si trova al picco del
potenziale d’azione si trasmette al nodo adiacente depolarizzando la membrana sopra soglia e
facendo scattare un potenziale d’azione. In tal modo il potenziale d'azione "salta" da un nodo al
successivo (conduzione saltatoria). I canali per il sodio sono concentrati nei nodi e assenti nella
membrana internodale.
La mielinizzazione consente di aumentare la velocità di conduzione senza aumentare il volume del
sistema nervoso.
La velocità di propagazione dipende dal numero di nodi che
il p. a. deve saltare
Le fibre con diametro
maggiore presentano un
numero minore di nodi.
Conducono perciò più
rapidamente.
Nelle patologie demielizzanti la conduzione si arresta a causa della
dispersione della corrente a livello delle regioni tra i nodi che
precedentemente erano mielinizzate
La Conduzione del potenziale d’azione può essere alterata da vari fattori chimici.
-neurotossine e anestetici locali, agiscono legandosi ai canali del Na+ bloccandoli. Se Na+ non
può entrare nell’assone, una depolarizzazione che inizia nella zona trigger si riduce di
intensità muovendosi lungo l’assone, come succede al potenziale graduato. Se l’onda di
depolarizzazione riesce a raggiungere il terminale assonale, può essere troppo debole per
rilasciare neurotrasmettitore e quindi il messaggio non passa al neurone postsinaptico.
-anche variazioni di concentrazioni di Na+, K+ e Ca2+ nel liquido
extracellulare causano anomalie dell’attività elettrica del sistema
nervoso.