Gli antileucotrieni nell`asma - Genetica e Immunologia Pediatrica

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Gli antileucotrieni nell’asma
Maria Teresa Garozzo, Sara Messina, Coco Alfina, Ilaria Avarello, Salvatore Leonardi e Mario La Rosa
Dipartimento di Pediatria, UO Broncopneumologia, Allergologia e Fibrosi Cistica - Università di Catania
Introduzione
L’infiammazione gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell’asma. Infatti, secondo le
più recenti linee guida sulla gestione dell’asma, i farmaci antinfiammatori (generalmente
corticosteroidi inalatori) rappresentano il trattamento di prima linea nell’asma persistente,
in associazione a broncodilatatori “on demand”. Gli effetti collaterali derivanti dalla
somministrazione a lungo termine dei corticosteroidi inalatori, la scarsa compliance alla
terapia inalatoria, lo scarso controllo della sintomatologia e l’aumento di morbilità e
mortalità dell’asma hanno però indotto i ricercatori a studiare “farmaci antinfiammatori
alternativi”, che avessero un profilo farmacocinetico favorevole combinato a proprietà
broncodilatatrici. Gli antileucotrieni sembrano soddisfare questi requisiti (1). Tali farmaci
modulano la sintesi e/o l’azione dei leucotrieni, mediatori lipidici dell’infiammazione. I
leucotrieni vennero così chiamati, al momento della loro scoperta, per il fatto di essere
rilasciati dai leucociti (leuco-) e provvisti di un gruppo trienico (-trieni). Essi vengono
sintetizzati a partire dall’acido arachidonico attraverso una serie di reazioni enzimatiche
raggruppate nella via della 5-lipossigenasi (5LO). L’attivazione della 5LO determina
infatti la produzione di LTA4, intermedio instabile, che viene a sua volta trasformato o in
LTB4 o in cisteinil-leukotrieni (LTC4, LTD4 e LTE4). Dei due, l’LTB4 viene prodotto
principalmente dai granulociti neutrofili e dai macrofagi-monociti, su azione dell’LTA4
idrolasi, ed ha un ruolo marginale nella fisiopatologia dell’asma, i cisteinil-leucotrieni
vengono invece sintetizzati principalmente dagli eosinofili, dai mastociti e dai basofili, ad
opera della glutatione trasferasi (LTC4), della gamma-glutamil transpeptidasi (LTD4) e
della dipeptidasi (LTE4), e sono i più importanti mediatori lipidici dell’asma (2-5, figura 1).
Figura 1: L’immagine mostra la via biosintetica dei leucotrieni, con i relativi enzimi. Nei
riquadri in rosso sono indicati i farmaci antileucotrieni ed il loro “sito bersaglio”
(Modificato da Drazen et al, N Engl J Med, 1999)
I cisteinil-leucotrieni inducono infatti un’azione broncocostrittrice molto efficace,
un’iperreattività bronchiale, il reclutamento ed attivazione di cellule infiammatorie come
gli eosinofili (azione chemotattica), l’edema tissutale, un’ipersecrezione di muco e il
rimodellamento bronchiale (6-18). Il ruolo di tali mediatori nell’asma è stato confermato
dalla misurazione della loro concentrazione nel plasma, nelle urine, nell’espettorato e nel
liquido di lavaggio broncoalveolare di pazienti asmatici: dopo challenge con allergene
(nei soggetti atopici) o con aspirina (nell’asma da aspirina) e nelle fasi di riacutizzazione
della malattia la concentrazione di cisteinil-leucotrieni aumenta considerevolmente
(19-21).
Classificazione degli antileucotrieni
Esistono due classi principali di antileucotrieni: gli antagonisti dei CysLT1 e gli inibitori
della sintesi dei leucotrieni (22). Gli antagonisti dei CysLT1 possono essere distinti in
composti di prima e di seconda generazione. Quelli di seconda generazione finora
sintetizzati presentano, rispetto ai composti di prima generazione (FPL-55712, L-648051
e L-649923), un’elevata selettività ed affinità recettoriale, maggiore potenza e migliore
profilo farmacocinetico. Gli antileucotrieni di seconda generazione possono essere
classificati fondamentalmente in tre gruppi:
• derivati acidi a struttura chinolinica (verlukast e montelukast);
• analoghi strutturali di LTD4 e LTE4 (pobilukast e sulukast);
• amine eterocicliche a struttura indolica (zafirlukast) o benzopiranica (pranlukast).
Di questi sono commercializzati in Italia solo pranlukast, montelukast e zafirlukast (23).
Gli antagonisti della sintesi dei leucotrieni possono essere distinti invece in due
sottoclassi: gli inibitori della 5-lipossigenasi (zilueton) e gli inibitori delle FLAP (proteina
attivante la 5-lipossigenasi) (22). Sebbene gli inibitori della sintesi dei leucotrieni abbiano
uno spettro d’azione più ampio rispetto agli antagonisti recettoriali, nessuno di questi
viene commercializzato in Italia per lo scarso profilo di tollerabilità.
Meccanismo d’azione
I farmaci che vengono impiegati oggi nel trattamento dell’asma sono gli antagonisti dei
CysLT1. Il CysLT1, recettore dei cisteinil-leucotrieni, è una glicoproteina legata a
proteina G, la cui attivazione determina un aumento della concentrazione intracellulare
di Ca++ con conseguente incremento del tono muscolare bronchiale, della secrezione
ghiandolare, dell’essudazione, etc... Tali recettori sono infatti espressi dalle cellule del
muscolo liscio bronchiale, dagli eosinofili, dai linfociti B, dai macrofagi/monociti e dai
mastociti (24, 25). Il CysLT1 è stato clonato e recentemente si sta completando, grazie
ad anticorpi anti-recettoriali, la caratterizzazione della sua struttura. Il gene che codifica
per tale recettore è localizzato sul cromosoma X, in prossimità di una regione genica, la
Xq13-21, che è tipica del fenotipo asmatico. Ciò conferma il ruolo preminente dei
leucotrieni nella fisiopatogenesi dell’asma (26).
Sono stati condotti numerosi studi sugli effetti degli antagonisti dei CysLT1 nel processo
asmatico, sulla base della valutazione di biomerkers specifici e degli indici di funzionalità
respiratoria. Da tali studi è emerso che gli antagonisti dei CysLT1 riducono nel bambino
asmatico la quantità di NO esalato, biomarker non invasivo di infiammazione eosinofila
delle vie aeree, e la concentrazione sierica di IL-4, sICAM-1, ECP, LTD4 ed eosinofili,
altri biomarker dell’infiammazione. Gli antagonisti dei CysLT1 inducono inoltre un
decremento dei linfociti CD4+ circolanti che esprimono CD11b, ligando del CD23 dei
linfociti B; ciò determina una ridotta attivazione dei linfociti B, quindi una minore sintesi di
IgE (27). Da un punto di vista clinico tali farmaci migliorano la funzionalità respiratoria,
riducono la sintomatologia ed il numero di riacutizzazioni dell’asma. La broncodilatazione
è relativamente modesta, con un incremento del FEV1 del 5-20%, ed è inversamente
correlata al grado di ostruzione bronchiale (22). Va citata inoltre l’azione broncodilatante
degli antagonisti dei CysLT1 nel broncospasmo indotto da anidride solforosa, da sforzo
fisico, da inalazione di aria fredda e da aspirina, oltre che nell’asma allergico (28-30). La
duplice azione antinfiammatoria e broncodilatatrice di questi farmaci è confermata
dall’evidenza che le dosi necessarie di glucocorticoidi e di β2-agonisti si riducano
considerevolmente a seguito del loro l’impiego (31, 32).
Farmacocinetica
Sia il montelukast che lo zafirlukast cono provvisti di una buona biodisponibilità orale
(70-90%); l’assunzione di montelukast in concomitanza con il cibo non modifica la sua
biodisponibilità, mentre questa è ridotta del 40% nel caso di assunzione di zafirlukast.
Lo zafirlukast raggiunge la Cmax (picco massimo di concentrazione plasmatica) circa 3
ore dopo la sua somministrazione ed ha un’emivita di 10 h. La concentrazione
plasmatica di picco del montelukast viene raggiunta invece dopo 2 ore e l’emivita del
farmaco è di 3-6 ore. Entrambi gli antileucotrieni vengono metabolizzati a livello epatico,
per poi essere principalmente escreti con le feci. Lo zafirlukast è poi, contrariamente al
montelukast, un potente inibitore del citocromo P450 epatico, ed espone così i soggetti
trattati al rischio d’interazioni farmacologiche: in particolar modo la cosomministrazione
con il warfarin impone una riduzione del dosaggio di quest’ultimo di più del 50% del
dosaggio iniziale (33, 34).
Impiego terapeutico
• Asma allergico
Gli antileucotrieni determinano in monoterapia un moderato miglioramento della
funzionalità respiratoria in bambini di età > 6 anni e del controllo dell’asma nei bambini di
età > 6 mesi; tali dati hanno indotto alcuni esperti ad affermare che gli antagonisti dei
CysLT1 potrebbero essere “un’alternativa” ai corticosteroidi inalatori nella terapia di
fondo dei pazienti con asma lieve persistente (livello 2). L’impiego in monoterapia degli
antileucotrieni è invece insufficiente nei pazienti con asma moderato persistente e grave
persistente (rispettivamente livello 3 e 4) per i quali i corticosteroidi inalatori rimangono il
trattamento di scelta. I glucocorticoidi sono infatti potenti inibitori della sintesi di tutti i
mediatori derivati dall’acido arachidonico, inclusi i leucotrieni; il loro meccanismo
d’azione consiste nell’inibizione della fosfolipasi A2, l’enzima che catalizza la
conversione dei fosfolipidi di membrana in acido arachidonico. L’attività antinfiammatoria
dei glucocorticoidi è quindi superiore a quella degli antileucotrieni, in quanto all’azione
inibitoria sulla sintesi dei leucotrieni si somma quella sulla sintesi delle citochine, altri
importanti mediatori dell’infiammazione. Gli antileucotrieni possono tuttavia essere
impiegati come terapia aggiuntiva a quella steroidea nelle forme di asma moderato
persistente e grave persistente non controllate con dosi adeguate di glucocorticoidi (35).
L’effetto inibitorio dei glucocorticoidi sulla sintesi dei leucotrieni è infatti debole e
potrebbe essere rafforzato con gli antagonisti dei CysLT1. Secondo la nota 82 gli
antileucotrieni possono essere utilizzati come farmaci di classe A se la terapia
tradizionale dell’asma persistente non sia sufficientemente efficace (22).
L’impiego degli antileucotrieni per via endovenosa nelle forme acute di asma, invece,
non è ancora stato approvato. Tuttavia alcuni RCT (trial randomizzati controllati) hanno
dimostrato che la somministrazione di montelukast in associazione ai β2 agonisti
(terapia standard) determina un rapido miglioramento della funzionalità respiratoria (27).
• Altre forme di asma
Esistono due situazioni in cui gli antagonisti dei leucotrieni vanno preferiti agli altri
farmaci: l’asma indotto dall’esercizio fisico e l’asma indotto da aspirina. L’impiego degli
antileucotrieni in monoterapia nei bambini che vogliono svolgere attività fisica senza
dover ricorrere agli agonisti β2-adrenergici, che a lungo termine inducono tolleranza, è
infatti consigliabile. Tutti i bambini con asma indotto da aspirina dovrebbero essere
trattati con antagonisti dei CysLT1 in quanto gli effetti fisiologici di questa forma di asma
sono esclusivamente legati al rilascio dei cisteinil-leucotrieni. Tali farmaci si sono
dimostrati efficaci inoltre nell’asma da inalazione di aria fredda, nell’asma da anidride
solforosa e nell’asma da PAF (Platlet Activating Factor) (35).
Posologia e Modalità di somministrazione
Il montelukast è indicato in pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 mesi e i 14 anni.
Esso viene generalmente preferito allo zafirlukast, per il vantaggio di essere disponibile
sia in bustine che in compresse masticabili e di essere ben tollerato. Inoltre una
maggiore efficacia del montelukast rispetto allo zafirlukast ne permette la
somministrazione ad un dosaggio più basso. Nella fascia d’età compresa tra i 6 mesi e i
5 anni il dosaggio consigliato di montelukast è di 4 mg in 1 somministrazione giornaliera
(compresse masticabili o bustine); dai 6 ai 14 anni vanno somministrati 5 mg al dì
sempre in monosomministrazione (compresse masticabili); al di sopra dei 14 anni viene
utilizzato il dosaggio degli adulti, 10 mg/die (compresse rivestite). Non è necessario
modificare la dose in base al peso del bambino. La somministrazione dal farmaco va
inoltre effettuata la sera, qualunque sia la forma farmaceutica (bustine, compresse
masticabili o compresse rivestite); tuttavia mentre le bustine e le compresse rivestite
possono essere somministrate con o senza cibo (le bustine possono ad esempio essere
disciolte in un cucchiaio di cibo soffice, come il riso, ma non in un liquido), le compresse
masticabili devono sempre essere assunte lontano dai pasti (1h prima o 2h dopo i pasti).
Infatti l’assorbimento intestinale delle compresse masticabili, quindi la loro
biodisponibilità, è modificata dall’assunzione di cibo (36). Lo zafirlukast è indicato solo a
partire dai 5 anni, al dosaggio di 10 mg per 2 volte/die (compresse) fino agli 11 anni, 20
mg per 2 volte/die (compresse) a partire dai 12 anni. Le due somministrazioni vanno
effettuate mattina e sera, sempre lontano dai pasti (37, tabella 1).
Tabella 1: Posologia e modalità di somministrazione del montelukast e dello zafirlukast
Effetti collaterali
Gli antileucotrieni sono in generale farmaci ben tollerati, sicuri e con minime reazioni
avverse. Lo zafirlukast può tuttavia, in rari casi, indurre una sindrome idiosincrasia simile
alla malattia di Churg Strauss, con esosinofilia, danno cardiaco e vasculite eosinofila.
Non è ancora chiaro se la sindrome sia effettivamente dovuta alla somministrazione del
farmaco o alla riduzione del dosaggio di corticosteroidi che viene effettuato non appena
si introduce l’antileucotrienico. L’abbassamento della dose dello steroide potrebbe infatti
“smascherare” una sindrome eosinofila latente. La somministrazione protratta di
montelukast può indurre invece i seguenti effetti collaterali: cefalea, disturbi
gastrointestinali e infezioni delle alte vie aeree. Il ritiro dal commercio in Italia di zilueton
è stato dovuto alla sua epatotossicità: il 3% dei soggetti trattati con dosaggi compresi tra
40 mg e 80 mg presentava infatti un incremento dei livelli plasmatici di aminotrasferasi
(35, 38).
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