La terapia dei disturbi comportamentali nelle

LAMEZIA TERME
09 ottobre 2013
La terapia dei disturbi comportamentali nelle
demenze + parkinsonismo
Annachiara Cagnin
Dipartimento di Neuroscienze
Università di Padova
Disturbi comportamentali: QUALI
 Sintomi psicotici
deliri, allucinazioni
 Sintomi affettivi
depressione, ansia, irritabilità
 Distubi della condotta
sonno, alimentazione, sessualità
 Comportamenti specifici
vagabondaggio, agitazione/aggressività
Finkel & Burns, 2000
Disturbi comportamentali: PERCHE’
 90% dei pazienti demenza presenta almeno 1 BPSD
 85% dei casi ha implicazioni cliniche severe
 Aumento dell’ospedalizzazione
 Istituzionalizzazione precoce
 Aumento dei costi economici
CLUSTER
psicosi / agitazione
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
Criteri diagnostici
Central feature: Dementia
(deficits on attention, executive function, visuo-spatial abilities)
Core features: two of the following: probable; one: possible DLB
 Fluctuating cognition with pronounced variations in attention
 Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)
 Spontaneous features of parkinsonism
Suggestive features
 RBD
 Severe neuroleptic sensitivity
 Low dopamine transporter uptake in BG (PECT/PET imaging)
McKeith, Neurology 2005
Demenza a Corpi di Lewy (DLB)
Criteri diagnostici
Supportive features
 Repeated falls or syncope; transient loss of consciousness
 Severe autonomic dysfunction
 Hallucinations in other modalities
 Sistematized delusions
 Depression
 CT/MRI: relative preservation of medial temporal lobe
 SPECT/PET: global hypoperfusion with reduced occipital activity
 MIBG: low uptake on myocardial scintigraphy
 EEG: diffuse slow wave activity and temporal lobe sharp waves
McKeith, Neurology 2005
Parkinson Disease-Demenza (PDD)
Criteri diagnostici
 Diagnosi di PD
 Diagnosi di demenza ( dopo oltre 1 anno dall’ esordio dei sintomi motori)
“Cognitive deficits severe and extensive enough to fulfill the DSM-IV criteria
for the diagnosis of dementia”
Criteri DSM-IV per demenza:
 Deficit cognitivi in domini multipli
–
memoria, linguaggio
–
funzioni esecutive, visuo spaziali, attenzione
 Alterazioni comportamento
 Declino significativo rispetto a un precedente livello funzionale
Emre M. Lancet Neurol 2003;2:229–37
Mov Dis, 2007
Demenza a Corpi di Lewy e Parkinson demenza
DLB: dementia occurs before or concurrently with parkinsonism
PDD: dementia occurs in the course of well established Parkinson disease
In practice: Lewy body (LB) disease is often useful
In research: 1 year rule between the onset of dementia and Parkinson
PDD differs from DLB for:
age at onset
temporal course
levodopa response (?)
PDD equals DLB for:
cognitive
profile
RBD
neuropsychiatr
VISUAL HALLUCINATIONS (VH)
 Recurrent complex VH (human faces, animals)
 Preserved environment
 Poor/lack insight
 Coping strategies
 Pre-hallucinatory episodes:
o Feeling of presence or of passage
o Visual illusions
 Secondary related delusions
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
 Dopaminergic dysregulation
 Decreased cholinergic tone
 Umbalance monoamine/acetilcholine
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
 Dopaminergic dysregulation
 Decreased cholinergic tone
 Umbalance monoamine/acetilcholine
DOPAMINERGIC OVERSTIMULATION
Therapy
 Reduction of antiparkinsonian drugs (PDD)
 Not recommended DA agonist in DLB
 Dopaminergic blockers
Aloperidolo
Tioridazina
Promazina
Antipsicotici
tipici
Zuclopentixolo
Effetti collaterali
antipsicotici convenzionali
 parkinsonismo
 discinesia tardiva
 prolungamento del QTc
 aumento della mortalità (durata > 180 giorni)
28% prescrizioni di antipsicotico in casa di riposo
Dementia with Lewy bodies (DLB)
Diagnostic criteria
Central feature: Dementia
(deficits of attention, executive, and visual-spatial functions)
Core features: two of the following for probable DLB
 Fluctuating cognition with pronounced variations in attention
 Spontaneous features of parkinsonism
 Recurrent visual allucinations (well formed and detailed)
Suggestive features
 RBD
 Severe neuroleptic sensitivity
 Low dopamine transporter uptake in BG (SPECT/PET imaging)
McKeith, Neurology 2005
Neuroleptic sensitivity in LB disease
30-50% DLB
Aumento di: sintomi parkinsoniani
sedazione
confusione
cadute
instabilità sistema autonomico
Riduzione della sopravvivenza
(morte in giorni/settimane)
Anche dopo poche compresse
Neuroleptic sensitivity in LB disease
Aarsland, 2005
94 pazienti (AD, PD, PDD, DLB)
31%
NS severa
PDD
37%
29%
DLB
53%
PD
AD
Nessuna correlazione con età, MMSE, H-Y, AP (80%)
Presente con tipici e atipici:
piu’ frequente con olanzapina (58%)
meno frequente con clozapina (11%)
Aripiprazolo
Clozapina
Risperidone
Olanzapina
Antipsicotici
atipici
Quetiapina
ANTAGONISTI MULTIRECETTORIALI
Ziprasidone
ANTAGONISTI D2-5HT2a
Profilo recettoriale
da Stahl SM, La psicofarmacologia degli antipsicotici, ed. M.Dunitz 2000
Neurolettici in DLB e PD
Risperidone e olanzapina: sdr extrapiramidale
Quetiapina:
efficace in psicosi
50 mg/die
90% migliora almeno 30%
1/3 casi modifica UPDRS
Clozapina: PD e psicosi farmaco-indotte: efficace
Goetz, Mov Dis 2002 (RCT)
DLB ?
Neurology, 2006
WARNINGS
 Gli AP sono associati ad un accresciuto rischio di
mortalità nei soggetti anziani con demenza
 Aumentato rischio tromboembolico, cerebrovascolare
e proaritmico (più frequente per tipici)
 Il rischio di mortalità legato all’uso agli AP atipici non
è superiore all’uso degli AP convenzionali
Safety degli antipsicotici in AD
Mortalità
FDA: neurolettici atipici aumentono di 1.7
volte il rischio di mortalità in pazienti AD
(17 RCT)
Schneider (JAMA), metanalisi RCT 2005:
Dato confermato (OR 1.5), effetto di classe
Wang, NEJM 2005:
Rischio forse maggiore con i tipici
A
O
Q
R
1.5
Suggerimenti

L’uso degli AP va riservato a soggetti con sintomi del
cluster psicosi/aggressività molto disturbanti

Criterio della minima dose efficace e della titolazione
lenta

Tempo limitato d’uso e sospensione appena possibile
Suggerimenti

Va preventivamente valutato il rischio individuale verso
patologie cerebrovascolari e per aritmie

ECG all’inizio della terapia, dopo il primo mese e ogni
3-6 mesi per misure dell’intervallo QT
(aloperidolo, risperidone, clozapina)

Va evitato l’uso contemporaneo di più AP
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
 Dopaminergic dysregulation
 Decreased cholinergic tone
 Umbalance monoamine/acetilcholine
Patient S.A.
MMSE: 22/30
Tryciclic antidepressant
Conventional antipsychotic
Benzodiazepine
•M
• 72 yrs
• Extrap. signs
• RBD
2-month time
MMSE: 30/30
SSRI
ChEI
 16 cases of VH associated with tryciclic drugs
 13 cases of VH associated with SSRI
 Risk factors: dementia, parkinson disease
Serotonergic hyperactivity – Cholinergic hypoactivity
Cancelli, 2004
PHYSIOPATHOLOGY OF VH
Neurotransmitters
 Dopaminergic dysregulation
 Decreased cholinergic tone
 Umbalance monoamine/acetilcholine
Patient C.G.
F; 78 y-o
Mild dysarthria
Right reduced synkinesia
R
L
DaTscan SPECT
Anxiety disorder
BZD (Lorazepam)
SNRI (Duloxetine)
2 weeks
3 days
Complex VH
Stop Duloxetine
24 h
VH disappeared
Cagnin et al, Gen Hosp Psy 2013
Neuropsychological evaluation
(impaired tests only)
baseline
36 mo
later
MMSE
30
26
Working Memory
Digit Span, backward
3/8
3/8
Attention
Digit Cancellation
36/60
28/60
Task lost
Task lost
Sub. 2
11/30
11/30
Sub. 3
10/20
10/20
Domains
Tests
General cognition
TMT-B
Visual-perception
VOSP
battery
MMSE: Mini Mental State Examination; TMT-A: Trail Making Test A; TMTB: Trail Making Test B; VOSP: Visual Object and Space Perception battery
Neurology 2006
PDD, DLB, AD: deficit colinergico
300
250
200
150
100
50
0
Controlli
PDD
DLB
AD
Tiraboschi P et al. Neurology 2000;54:407–11
Ipotesi
Lancet , 2000
Rivastigmina nel Parkinson demenza
Express study
Trial registrativo su efficacia e safety di rivastigmina in pazienti
con diagnosi di demenza associata a parkinson (PDD)
NEJM 2004
Rivastigmina e ADAS-Cog in PDD versus AD
PDD
300
250
200
150
100
AD
50
0
Controlli
PDD
DLB
AD
Efficacia migliore nel PDD VH+ versus VHPDD patients with visual
hallucinations at baseline
(n = 188)
Mean change in ADAS-cog
score from baseline
–3.0
–2.5
–3.0
–2.5
–2.0
–2.0
–1.5
–1.5
–1.0
*
–0.5
–1.0
–0.5
0.0
0.0
0.5
0.5
1.0
1.0
1.5
1.5
*p = 0.002
** p = 0.015
2.0
PDD patients without visual
hallucinations at baseline
(n = 348)
**
Improvement
Rivastigmine 6–12mg/day
Placebo
2.0
2.5
2.5
0
ITT–RDO analysis
16
0
24
16
24
Weeks
Burn D et al. AAN 2005, Abstr S25.004
 Clinical evidence supports the use of ChEI in
Lewy body dementias
 Cognition
 Global assessment
 Behavioural disturbances
 Funcional daily living
2012
Kantarci Brain 2012
Kantarci, Brain 2012
Donepezil in LB disease
Ravina
JNP, 2005
Thomas
Int J Ger Psy, 2005
Mori
Psy Clin Neurosc,
2006
Studio
Pazienti
RCT
22 PDD
ADAScog: NS (+1.9)
MMSE: S (+2)
CGI: S
BPRS: NS
Open label
30 DLB
40 PDD
MMSE: S (+3.9/3.2)
NPI: S (-16/12)
UPDRS: NS
RCT
12 DLB
Risultati
ADAScog: NS
NPI: S
UPDRS: NS
MMSE
5 mg favors cognition
NPI-4
10 mg favors behavior
Mori, Ann Neurol 2012
Mori, Ann Neurol 2012
CONCLUSIONI
 ChEI:
 più efficace in PDD-DLB che AD
 predittività risposta: assenza marcatori per AD e
presenza marcatori di PDD/DLB (VH)
 efficacia nei disturbi del comportamento
 rivastigmina=donepezil ?
Memantina in LB disease
Studio
Risultati
Rossor
Neurology, 2005
3 DLB
Peggioramento di psicosi
e allucinazioni visive
Farlow
J Alzheimers Dis, 2005
11 DLB
4/11 reazione avversa
o peggioramento
Blazquez-Menes
J Alzheimers Dis, 2005
1 DLB
Peggioramento di sintomi
cognitivi e motori
Aarsland, Lancet Neurol 2009
…
Emre, Lancet Neurol 2010
 Greater improvement in DLB than PDD
Clinical global impression change
NPI
Memantina e disturbi del comportamento
DLB
CONCLUSIONI
 ChEI:
 più effiace in PDD-DLB che AD
 predittività risposta: assenza marcatori per AD e presenza
marcatori di PDD/DLB (VH)
 efficacia nei disturbi del comportamento
 rivastigmina=donepezil ?
 Memantina
 più effiacce in DLB che PDD
 predittività della risposta: presenza di marcatori di AD?
 efficacia nei disturbi del comportamento (VH, sonno)
 peggioramento psicosi e VH: predittori?
In sintesi….
 Principi di management medico
(infezioni, stimolazione ambientale, stipsi, dolore)
 Anticolinesterasici
 Memantina (?)
 Utilizzo di antipsicotici per cluster psicosi severa
Emergency room treatment of psychosis
 Typical antipsychotic should be avoided
 Avoid also atypical AP with D2 receptor blockade
 Injectable AP which avoid first pass metabolism
may be dangerous
 Stop benzodiazepine and anticholinergic drugs
 Use quetiapine or clozapine
CLUSTER
affettivo
Disturbi d’ansia
DSM-IV-TR
• Disturbo di panico
• Disturbo d’ansia generalizzato
LBD=VaD>FTD>AD
• Fobia specifica
• Fobia sociale
• Disturbo ossessivo-compulsivo
FTD>AD
• Disturbi post-traumatico e acuto da stress
• Ansia secondaria a condizione medica
• Disturbo d’ansia indotto da sostanze
GAD: criteri
 A. Ansia eccessiva per la maggior parte dei giorni per almeno 6
mesi
 B. Difficoltà nel controllare la preoccupazione
 C. Associata a 3 dei seguenti sintomi:
 Irrequietezza
 Facile affaticabilità
 Difficoltà a concentrarsi, vuoti di memoria
 Irritabilità
 Tensione muscolare
 Alterazione del sonno
 D. Non collegato ad altri disturbi psichici
 E. Interazione sociale, lavorativa ecc
 F. Non causata da sostanze o condizioni mediche
OVERLAP
Differenziare i sintomi d’ansia
da quelli della demenza
Tensione muscolare
Facile affaticabilità
ANSIA
Vuoti di memoria
Irregolarità del sonno
Irritabilità
Irrequietezza
DEMENZA
Criteri di Starkestein per GAD in AD
Criterio A (DSM IV)
+
Sintomi che
distinguono
pazienti dementi
con GAD
3 dei seguenti sintomi
Irritabilità
Tensione muscolare
Paura
Irrequietezza motoria
Sintomi respiratori
Starkestein, Am J Ger Psy 2007
L’ansia nelle demenze
Differenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:
depressione, agitazione
DEPRESSIONE
• Depressione
è associata a ansia (comorbidità)
• 80% AD con ansia sono depressi
• Variabili indipendenti?
• Ansia come epifenomeno della depressione?
L’ansia nelle demenze
Differenziare l’ansia da altri sintomi neuropsichiatrici:
depressione, agitazione
AGITAZIONE
•
L’agitazione può essere un sintomo di ansia generalizzata?
• Analisi fattoriale: review degli studi
• Ansia e agitazione hanno costrutti distinti e non equivalenti
L’ansia in DLB
INIZIALE
MOD/SEVERO
Borroni B, Arch Geront Ger 2008
GAD: TERAPIA
 Non usare farmaci sedativi (bzd/neurolettici)
 Meglio antidepressivi
 Utili SSRI
 Antiepilettici per ansia generalizzata
OCD: criteri
 A. Ossessioni o compulsioni
 B. Riconoscimento che sono eccessive
 C. Causano disagio, consumano tempo e
interferiscono con attività
 D. Se è presente un altro disturbo di Asse I il
contenuto non è limitato
 E. Non causata da sostanze o condizioni mediche
Obsessive compulsive symptoms
(OCS)
OSSESSIONI
 aggressività
 contaminazione
 religiose
 somatiche
 simmetria
 dubbi patologici
 collezione
COMPULSIONI
 pulizia
 controllo
 conteggio
 ordine
 collezione
 ritualismi
DIAGNOSI DI bvFTD
bvFTD Possibile
Tre di questi:
A. Disinibizione comportamentale
B. Apatia o inerzia
C. Perdita di simpatia o empatia
D. Comportamenti perseverativi, stereotipati, compulsivi/ritualistici
E. Iperoralità o cambiamenti alimentari
F. ↓ Funzioni esecutive (risparmio memoria e funz. visuo-spaziali)
bvFTD Probabile
A. bvFTD Possibile
B. Declino funzionale
C. CT - MRI: atrofia frontale e/o temporale anteriore
D.
SPECT- PET: ipoperfusione/ipometabolismo frontale
Raskovsky K, Hodges JR, Kipps CM, et al. Diagnostic criteria for the behavioral variant of frontotemporal
dementia (bvFTD): current limitations and future directions. Alzheimer Dis Assoc Disord 2007; 21: S14-S18
OCS in FTD
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Urgenza minzionale
Stereotipie motorie
Mettersi in ordine
“Pacing”
Vocalizzazioni/frasi
stereotipate
Dipendenza dall’ambiente
Scommesse
Iper-oralità
Restrizioni dietetiche
Collezionismo
“Media”
-Movimenti oro buccali
-Sfregamento delle gambe
-Rotazione su sè stesso
-Eruttazioni
TERAPIA OCS
1° LINEA
 SSRI: 1° scelta; se inefficace 2° trial con altra molecola SSRI
 3° trial: clomipramina (serotoninergico) ma da evitare in anziano per
effetti anticolinergici e antiadrenergici
 Terapia comportamentale: poco applicabile al paziente demente
2° LINEA
 “augmentation” SRI: neurolettici atipici (quetiapina)
 SNRI: venlafaxina
DEPRESSIONE
Depressione e Parkinson
Diagnosi
Difficile per sovrapposizione dei sintomi:
rallentamento motorio, bradifrenia, disturbi sonno e appetito,
perdita peso, perdita interesse, ridotta concentrazione, ridotta
libido
Scale migliori: MADRS e HAM-D, ma la diagnosi deve essere clinica
• MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
• HAM-D: Hamilton Rating Scale for Depression
• BDI: Beck Depression Inventory
Leentjens AF et al. Mov Disord 2000; 15: 1221-1224
Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454
Depressione e Parkinson
Terapia
Pramipexolo + L-DOPA migliorano depressione e sintomi
motori e non determinano deterioramento cognitivo
SSRI non modificano sintomi motori
Stimolazione cerebrale profonda: migliora depressione
moderata ma non severa (follow-up a 3 anni)
Selegilina da evitare (per possibile sindrome
serotoninergica da antidepressivi)
Rektorova I et al. Eur J Neurol 2003; 10: 399-406
Funkiewiez A et al. JNNP 2004; 75: 834-839
Burn DJ. Mov Disord 2002; 17: 445-454
Class 1 evidence of efficacy of paroxetine and venlafaxine
SSRI nell’anziano: vantaggi
• Mono-somministrazione giornaliera
• Assenza di ipot. ortostatica e cardiotossicità
• Modesti (paroxetina) o nulli effetti anticolinergici
• Sicurezza in sovradosaggio
Proprietà secondarie degli SSRI
DRI
M-ACh
paroxetina
NRI
sertralina
SRI
SRI
NOS
citalopram
SRI
H1
fluoxetina
NRI
5HT2
SRI
fluvoxamina
SRI
SSRI nell’anziano: precauzioni
• Iponatriemia 10% (SIADH)
• Effetti extrapiramidali
• Perdita di peso e appetito (fluoxetina)
• Inibizione del citocromo P-450
(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina)
SSRI nell’anziano: precauzioni
• Increased bleeding (+ASA/NSAID)
• Osteopenia
• Attenzione a cardiopatia: migliori sertralina e
citalopram
WARNINGS QTc : ECG basale e a un mese in selez.
Attenzione incrementi di 30-60 msec
SNRI
 Venlafaxina
 Duloxetina
 (Mirtazapina)
Efficcia > SSRI su ansia e sintomatologia somatica
SSRI e NRI non agiscono su sintomi diversi
Efficacia >SSRI in popolazione giovani adulti
Potenziale beneficio dual action anche negli anziani
Lancet 2011
Considerazioni
Start low and go slow
Individuare sintomi target
Valutare efficacia a 4 settimane di dose max
Cosa non fare
 Usare farmaci ad azione anticolinergica
 Usare senza cautela benzodiazepine
(sovradosggio/lungo periodo)
 Trattare sintomi d’ansia (irrequietezza) con
neurolettici
SONNO
REM sleep behavior disorder (RBD)
Schenck CH, Bundlie SR, Ettinger MG, Mahowald MW. Chronic behavioral disorders of human REM sleep: a
new category of parasomnia. Sleep 1986;9:293–308.
 Limb or body movements associated with dream mentation
 and at least one of the following:
harmful or potentially harmful sleep behaviors
dreams that appear to be “acted out”
sleep behaviors that disrupt sleep continuity.
 Polysomnography abnormalities during REM sleep:
TERAPIA RBD
Clonazepam
(0.25-0,50)
Melatonin
Pamipexole
Quetiapine
Clozapine
Poewe, Mov Dis 2005
 Minimize injuries
 Avoid alcool intake or withdrawal
 Clonazepam 0.25-0.50 mg/night (class 1), attention if OSA
 Melatonin 3-12 mg/night
 Pramipexole, but….
 Less evidence for L-Dopa, ChEI, AP, zolpidem
 Avoid: antidepressants, betablockers, tramadolo 6 hours
before sleep
RESTLESS LEG SYNDROME
 Avoid alcool, tobacco, caffeine
 Iron supplementation (when ferritin <50 ugr/L)
 DA- agent (class 1), 2 hours before sleep
 L-Dopa: 100/25, effective but induce augmentation
 Anticonvulsants (gabapentin/pregabalin) are 2 line option
 Antidepressant and antipsychotics may promote or
exacerbate RLS
INSOMNIA
BRIEF SUMMARY
Mov Disord 2007
…” Auguste D suffered from constant
restlessness and anxious confusion.
She approached each day with such a
negative attitude that examining her
became impossible.…”
-bagni caldi
-galvanizzazioni del capo
-ipnosi
-light therapy
-evacuazione serale
-stanza da letto arieggiata
-cloroformio
Lancet Neurology, 2006
“The main determinant of the quality of
treatment that Auguste D would receive in
2006 is the same as it was 100 years
ago-namely,
the skill of the clinical team attending her”.
Lancet Neurology, 2006