Screening del carcinoma della cervice uterina
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Screening del carcinoma della cervice uterina
PROGRAMMA DI PREVENZIONE DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA IN REGIONE LOMBARDIA: LE STRATEGIE E GLI STRUMENTI 10 giugno - 3 luglio - 16 settembre 2008 Screening del carcinoma della cervice uterina: - programmi organizzati e accesso spontaneo - test di screening disponibili:efficacia, vantaggi e svantaggi Anna Iossa Screening organizzato Il programma di screening cervicale è un processo complesso che comprende una serie di fasi strettamente collegate fra di loro Il programma garantisce la presa in carico della donna dal test fino al trattamento Garantisce elevati livelli di qualità grazie ai controlli a tappeto di tutte le sue fasi In tre anni copre la popolazione obiettivo dell’intera area coperta dal programma (equità di accesso e di trattamento) Screening organizzato 1 Informazione della popolazione 6 Risposta del test 2 Invito 7 Approfondimenti/ Terapia/Follow-up 3 Prelievo 4 Accettazione del test 5 Lettura del test 8 Valutazione del Programma Screening organizzato Ci sono evidenze dell’efficacia dello screening organizzato? Screening del carcinoma della cervice uterina Partecipazione La partecipazione influenza fortemente l’efficacia dello screening sulla popolazione in termini di casi di cancro prevenibili % casi prevenibili copertura % 60% 85% 100% screening ogni età totale test 1 anno 20-64 45 56 79 93 3 anni 20-64 15 54 77 91 3 anni 25-64 13 53 76 89 5 anni 25-64 8 49 69 81 modificato da N. Day ONS 2007 Riduzione dell’incidenza dopo avvio del programma di screening nazionale 18 copertura Inghilterra: 1971-1995 16 14 70 incidenza 50 12 10 90 30 inizio programma nazionale screening 1975 1980 1985 1987 1990 1995 la diminuzione dell’incidenza cresce anche proporzionalmente alla copertura della popolazione da parte del programma Qual’è la diffusione del pap test in Italia? Diffusione del pap test in Italia………………… In Italia si stima che da 3 milioni e 500 mila a 4 milioni di donne effettuino un pap test Tale numero di test sarebbe sufficiente a garantire la copertura della popolazione femminile italiana , infatti la popolazione obiettivo in fascia d’età è pari a 16 milioni e 400 mila donne e il round di screening dura tre anni ONS 2007 Da Osservatorio Nazionale Screening. Sesto Rapporto - Dicembre 2007. Indagine ISTAT ”Multiscopo sulle famiglie 2005” sulle condizioni di salute e ricorso ai servizi sanitari 11 milioni 600 mila donne nel 2004-2005 hanno fatto ricorso almeno una volta nel corso della vita ad un pap test in assenza di disturbi o sintomi (70,9% della popolazione femminile della stessa età) ONS 2007 Screening organizzato Qual è l’attuale situazione dello screening organizzato in Italia? 2 milioni e 900 mila donne nel 2006 sono state inviate ad effettuare un pap test e circa 1 milione e 100 mila hanno aderito all’invito (38.49%) Stato di attivazione dei programmi di screening organizzato per il cervicocarcinoma in Italia – Anno 2006 - Lombardia Lombardia Liguria Lazio Sardegna Puglia Calabria Attivazione completa (13): -Piemonte -Valle d’Aosta -Veneto -Trentino -Alto Adige -Friuli-Venezia Giulia -Emilia-Romagna -Toscana -Umbria -Marche -Abruzzo -Molise -Basilicata Sicilia 11.362.580 donne = 69% pop. italiana di età 25-64 anni Modificato da Ronco G & Giubilato P. La Survey: estensione e adesione. Presentazione al Convegno Annuale Gisci (Gruppo Italiano Screening per il Cervicocarcinoma) – Orvieto 3 aprile 2008 (www.gisci.it) Estensione Teorica % di donne 25-64 aa che risiedono in un area dove è attivo un programma di screening. 100% 93,95% 91,22% 90% 82,61% 81,02% 80% 69,55% 68,83% 70% 66,43% 63,33% 60% 66,74% 63,62% 65,63% 65,09% 55,19% 50,17% 49,15% 50% 40% 29,54% 30% 20% 10% 52 56 36 37 36 12 100 0% 2003 Fonte survey ONS 52 53 25 117 2004 Nord 26 31 116 2005 Centro Sud ed Isole 39 122 2006 Italia Programmi organizzati di screening cervicale attivi* nella primavera 2007 in Italia Centro Nord Sud ed Isole Modificato da Ronco G e coll. Livello di attivazione e indicatori di processo dei programmi organizzati di screeening dei tumori del collo dell’utero in Italia. Osservatorio Nazionale Screening. Sesto Rapporto - Dicembre 2007. Screening cervice uterina Adesione all’invito (n° donne rispondenti/donne invitate) 70 60 50 40 45,62 46,65 46,23 37,74 36 35,61 36,71 38,49 35,7 28,68 30 24,2 21,01 20 10 0 2004 Nord Fonte survey ONS 2005 Centro Sud 2006 Italia Screening organizzato Ci sono possibilità di integrazione tra screening spontaneo e organizzato? Perché ipotesi di integrazione screening spontaneo e organizzato? L’integrazione dello screening spontaneo con quello organizzato consentirebbe alla donna con accesso spontaneo le stesse garanzie di ‘trattamento’ Perché ipotesi di integrazione screening spontaneo e organizzato? Perché l’attività spontanea in Italia è molto diffusa e nonostante la diffusione dei programmi molte donne non rispondono all’invito (38,59%) Perché ipotesi di integrazione screening spontaneo e organizzato Azienda 10 di Firenze:un esempio di integrazione Il modello dell’azienda 10 di Firenze Donne residenti o domiciliate Azienda 10 di Firenze Fascia d’età 25-64 anni Non hanno effettuato un pap test negli ultimi 2 anni Hanno effettuato un test spontaneamente presso il proprio ginecologo o presso un consultorio Il test letto presso il Laboratorio Centralizzato del programma di screening prese in carico dal programma di screening Il modello dell’azienda 10 di Firenze Presupposti all’integrazione Al laboratorio del programma di screening organizzato affluiscono la maggior parte dei test spontanei effettuati dai ginecologi e tutti i test effettuati presso i consultori dell’Azienda 10 I prelevatori che portano i test al laboratorio aderiscono ai protocolli del programma di screening e partecipano ai controlli di qualità annuali del prelievo Il modello dell’azienda 10 di Firenze Popolazione Obiettivo 25 - 64 Donne elegibili Archivio isterectomizzate Archivio Citologi co Donne con pap < 2 aa Donne con pap > 2 aa No invito Invito Il modello dell’azienda 10 di Firenze Vantaggi del modello Non si invitano donne già coperte da un test, che verosimilmente non risponderebbero all’invito con risparmio delle risorse Garanzia di presa in carico della donna per tutto il percorso diagnostico terapeutico Garanzia di qualità del percorso Screening del carcinoma della cervice uterina Azienda 10 di Firenze Azienda 10 anno-2006 Popolazione Residente Popolazione Bersaglio anno Donne escluse prima dell’invito Donne invitate Nel 2006 Adesione corretta(%) 226.837 75.612 14.764 67.901 56,0 36.179 pap test effettuati in seguito ad invito nel 2006 14.248 pap test effettuati spontaneamente nel 2007 Invito non prefissato Invito prefissato * Adesione corretta per inviti inesitati ed esclusioni dopo invito CSPO 2005 PROGRAMMA DI SCREENING ORGANIZZATO Come altri interventi, i programmi di screening possono avere effetti negativi: Falsi negativi Falsi positivi Sovradiagnosi danni o fastidio per l’utente ansia in attesa dell’esito Non possiamo eliminarli completamente ma possiamo ridurli al minimo Mettere in atto i controlli di qualità ad ogni singola fase come viene garantito nell’ambito di un programma di screening organizzato può ridurli al minimo. QUALI TEST DI SCREENING? Nuove tecnologie nello screening Aumentare l’affidabilità diagnostica Migliorare l’efficienza dello screening Allestimento su strato sottile La citologia in fase liquida prevede il rilascio del materiale prelevato in una soluzione conservante, contrariamente alla citologia convenzionale in cui il materiale viene strisciato direttamente su un vetrino. Il materiale così raccolto può essere processato con metodiche di filtrazione o sedimentazione che permettono di ottenere preparati in strato sottile. Citologia convenzionale Vs strato sottile vantaggi • La superficie di lettura è minore rispetto alla citologia convenzionale con minori tempi di lettura • Le cellule sono normalmente in monostrato • Il fondo del vetrino è più pulito per eliminazione delle cellule della flogosi e del sangue con riduzione dei preparati insoddisfacenti • Dallo stesso preparato è possibile eseguire metodiche di Biologia molecolare. Citologia convenzionale Vs strato sottile svantaggi • Il costo è notevolmente più alto • E’ necessario un training degli operatori • Strumentazione per allestimento su strato sottile Allungamento del tempo di processazione nel laboratorio • Il tasso di inadeguati a livello nazionale è basso (3%) Citologia convenzionale Vs strato sottile E’ più sensibile convenzionale? del test allestito con metodica Citologia convenzionale Vs strato sottile Una recente metanalisi degli studi volti a valutare la sensibilità della metodica hanno dimostrato che Solo 5 studi (di cui 4 italiani) avevano effettuato una corretta valutazione della metodica La sensibilità dei due metodi è sovrapponibile CITOLOGIA IN FASE LIQUIDA: DATI PRELIMINARI NTCC NTCC study –FASE 1, Risultati citologici per braccio Classificazione citologica Braccio convenzionale CONV Braccio sperimentale LBC NEI LIMITI DELLA NORMA 18035 (76.9%) 17641 (76.3%) CAMBIAMENTI CELLULARI BENIGNI (BCC) 3599 (15.3%) 3392 (14.4%) NON VALUTABILI PER FLOGOSI 496 (2.1%) NON VALUTABILI PER M.TECNICI decisa caduta 100 (0.4%) degli inadeguati 480 (2.0%) 486 (2.1%) ASCUS 475 (2.0%) LSIL aumento del tasso 837 di (3.6%) citologie anormali 286 (1.2%) 546 (2.3%) HSIL 60 (0.2%) 93 (0.4%) ADENO CA 1 0 CELLULE MALIGNE NOS 1 0 23433 (100%) 23095 (100%) TOTALE 1)G.Ronco, P. Giorgi-Rossi, F. Carozzi, P. Dalla Palma, A. Del Mistro et Al , Lancet Oncology 2006 2)G.Ronco,N.Segnan,P.Giorgi-Rossi,M.Zappa, G.P. Casadei ,F. Carozzi et Al JNCI 2006 3) G.Ronco, P. Giorgi-Rossi, F. Carozzi, M.Confortini ,P. Dalla Palma, et Al , JNCI 2008 CITOLOGIA IN FASE LIQUIDA: DATI PRELIMINARI NTCC NTCC study –FASE 1 DETECTION RATE CIN1+. conventional arm - CONV experimental arm - LBC CIN I 59 92 CIN NOS 1 8 CIN II 17 20 CIN III 25 32 Squamous invasive 2 1 Adeno Ca cervix 2 0 IL CONFRONTO SUGGERIREBBE UNA DETECTION RATE DI ALTERAZIONI CIN2+ LIEVEMENTE MAGGIORE MA NON SIGNIFICATIVA (P = 0.49) Nuove tecnologie nello screening citologico cervicale Cambiamenti nella lettura del preparato LETTURA COMPUTER ASSISTITA The AutoPap Primary Screening System PREP or Conventional Slide SlideWizard Field Relocation and Review Slide Processor Copy service application Quanto costa rispetto alla lettura tradizionale? AUTOPAP SYSTEM SCANSIONE DEL VETRINO CON LASER DI ALTA POTENZA ¾ Vengono analizzati 1000 campi (FOV) ¾ Selezionati i 15 campi più significativi che il citologo osserverà al microscopio AUTOPAP SYSTEM No Further Review Effettua una diagnosi di negatività permettendo di scartare circa il 25% dei vetrini di uno screening primario considerati sicuramente negativi LETTURA COMPUTER-ASSISTITA Vantaggi tempi di lettura ridotti Eliminazione di una % di vetrini da non rileggere maggiore precisione nella lettura delle zone selezionate minor caduta dell’attenzione LETTURA COMPUTER-ASSISTITA Svantaggi ¾ Delicatezza del sistema (stanza dedicata e climatizzata) ¾ Aumento dei tempi tecnici di preparazione ¾ Costo del sistema Analisi dei costi dell’autopap (studio) Convenzionale Autopap NFR =20% 25.000 pap/anno Convenziona le Autopap NFR =20% 60.000 pap/anno Costo Autopap No 216,912 No 216,912 Personale tecnico No 4,000 No 10,000 233,333 € 151,547 560,000 363,713 11,500 € 8,000 27,600 19,200 15,00 € 12,500 36,000 30,000 Totale 259,833 € 392,959 623,600 639,825 CIN 2 + trovati 55 53 132 126 4,724 7,414 4,724 5,077 Lettura Ripetizioniapprofon. Costo x CIN 2 + Confortini e Coll. Cancer Cytopathology 2003 A feasibility study of the use of the AutoPap screening System as a primary screening and location-guided rescreening device. Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… Citologia in fase liquida e lettura automatica Entrambe le tecniche consentono una riduzione dei tempi di lettura. I dati disponibili dimostrano inoltre una riduzione della percentuale di test inadeguati con la citologia in fase liquida. L’introduzione di queste metodiche può essere fatta sulla base di valutazioni locali, basate sull’analisi dei costi, del gradimento da parte degli operatori e della funzionalità e della disponibilità del personale di lettura. Per queste tecnologie alcune fasi,come per esempio la preparazione dei vetrini, vanno centralizzate, per favorire economie di scala. Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… L’esame citologico cervico-vaginale ( Pap Test) è l’unico test di screening per il carcinoma della cervice uterina. L’esame può essere eseguito con striscio convenzionale o con sistemi di preparazione in fase liquida (citologia su strato sottile). La lettura può avvenire anche con l’ausilio di sistemi di lettura automatici Test HPV e screening per il carcinoma della cervice uterina Perché introdurre un nuovo test?? Elevato effetto protettivo di un pap test effettuato ad intervallo triennale (IARC 1986) Screening e PAP TEST PUNTI CRUCIALI Copertura Riproducibilità Sensibilità TEST HPV PER IL TRIAGE DELLE ASC-US Atipie di significato indeterminato Dai dati della survey 2001 una donna con ASC-US ha un probabilità di avere CIN2-3 istologica variabile dal 2 al 56% (valore medio 14%) Il risultato di ASC-US è poco riproducibile. Il rischio di carcinoma cervicale invasivo è basso (approssimativamente 0,1%-0,2%). ASC-US:minor rischio di CIN2+, ma numericamente predominanti Dati Survey Gisci 2001 PROGRAMMA DI SCREENING AZIENDA 10 DI FIRENZE GESTIONE DELLE ‘ ASCUS’ CSPO 1993 Citologia Frequenza % VPP CIN2> negativa 92.2 % - ASCUS 3.9 % 1.7 % LSIL> <1% > 10 % •LE ASCUS AVEVANO UN VPP per CIN2+ MOLTO BASSO •MA RAPPRESENTAVANO UN NUMERO ELEVATO DI ESAMI E QUINDI IL NUMERO ASSOLUTO DI CIN2 + ERA RILEVANTE •LE DONNE CON ASCUS NON POTEVANO RIPETERE IL PAP TEST DOPO 3 ANNI •UNA CITOLOGIA CON VPP COSI BASSO NON RAPPRESENTAVA UN’INDICAZIONE ALLA COLPOSCOPIA •IN SEGUITO A QUESTA VALUTAZIONE IL CSPO ADOTTERA’ UN NUOVO PROTOCOLLO DIAGNOSTICO ITILIZZATO FINO AL 2005 CHE PREVEDEVA LA RIPETIZIONE DEL PAP TEST IN CASO DI CITOLOGIA ASCUS PROGRAMMA DI SCREENING AZIENDA 10 DI FIRENZE GESTIONE DELLE ‘ ASCUS’ 2006 •La sensibilità del test HPV è maggiore •Bassa adesione del pap test per cin 2+ •Cambio di protocollo dal gennaio 2006 in caso di citologia ASC-US la donna effettua un test HPV Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… Quali sono le attuali raccomandazioni per la gestione delle ASC-US?. PROTOCOLLO DIAGNOSTICO IN CASO DI CITOLOGIA ASC-US DOCUMENTO OPERATIVO GISCI PER L’APPLICAZIONE NEI PROGRAMMI DI SCREENING DEL SISTEMA BETHESDA 2001 - Aprile 2006 - PROTOCOLLO DIAGNOSTICO IN CASO DI CITOLOGIA ASC-US Si raccomanda di basare la scelta di impiego del triage sulla base dei dati dei singoli programmi di screening relativi alla predittività della diagnosi citologica di ASC-US e delle risorse locali in termini logistici ed economici. Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… Per le donne con citologia ASC-US valgono le seguenti opzioni: •ricerca dei tipi di HPV ad alto rischio e invio in colposcopia soltanto delle donne positive a questo test (triage mediante test Hpv) •invio diretto in colposcopia •ripetizione della citologia a sei mesi. - CELLULE SQUAMOSE ATIPICHE Il seguente algoritmo indica tre vie alternative per la categoria ASC-US. La scelta, diversa nelle specifiche realtà locali, dipende principalmente da: - Centro di lettura (se basata su VPP) - Risorse economiche ed organizzative locali (se si utilizza test HPV) ASC Cellule squamose atipiche ASC - US ASC - H VPP per CIN2+ ≥ 5% Test HPV (HR) VPP per CIN2+ < 5% Negativo Positivo Ripete a 6 mesi 3 anni COLPOSCOPIA ASC–US+ Negativo Positiva COLPOSCOPIA 3 anni BIOPSIA Negativa HPV +/- citologia dopo 1 anno Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… Il triage con Hpv si è dimostrato più accurato rispetto alla ripetizione della citologia ed è particolarmente indicato nelle realtà che utilizzano la citologia in fase liquida, in quanto non richiede la ripetizione dell’esame. Si raccomanda di non utilizzare la ricerca di tipi di HPV a basso rischio. Di regola, alle donne con citologia LSIL dovrebbe essere raccomandata la colposcopia. Tuttavia,sulla base della frequenza locale di infezione da tipi di HPV ad alto rischio in questa classe diagnostica,si può adottare un protocollo basato sul triage mediante test Hpv. HPV TEST E SORVEGLIANZA POST TRATTAMENTO • Le recidive dopo trattamento si associano quasi sempre alla ‘positivita’ del test HPV • Un trattamento efficace è accompagnato dalla scomparsa della positività al test HPV • La persistenza del virus potrebbe indicare una non completa rimozione della lesione o una ripresa della malattia nel follow-up • Sensibilità almeno quanto una citologia cervicale ripetuta Analisi dell’associazione tra infezione HPV (PCR) e recidiva di CIN2> Studio prospettico di 84 casi (follow-up medio 22 mesi, range 11-40) 84 CASI DI CIN2/3 TRATTATI CON LEEP 9 CASI RECIDIVE IN 36 CASI HPV + 1 RECIDIVA IN 48 CASI HPV- ASSOCIAZIONE SIGNIFICATIVA TRA PROBABILITA’ DI RECIDIVA DIAGNOSI CITOLOGICA E TEST HPV LA MAGGIORANZA DELLE RECIDIVE CIN2+ DOPO LEEP SI VERIFICA IN DONNE CON TEST HPV+ PERSISTENTE LE DONNE CON CITOLOGIA, COLPOSCOPIA E TEST HPV- HANNO UN RISCHIO TRASCURABILE DI RECIDIVA Cecchini et al., Tumori 2003 Cecchini et al, Tumori 2004 Test HPV come test primario nello screening per il carcinoma della cervice uterina STUDIO MULTICENTRICO NAZIONALE NUOVE TECNOLOGIE NELLA PREVENZIONE DEL CARCINOMA CERVICALE STUDIO ITALIANO MULTICENTRICO HPV • • • • • • • • • • Bologna Firenze Imola Padova Ravenna Roma - Viterbo Torino Trento Verona Torino Obbiettivi Trial HPV Valutare la protezione fornita da uno screening basato sulla ricerca molecolare dell’HPV come unico test effettuato ad intervalli prolungati ( 5/6 anni nelle donne negative) rispetto alla citologia convenzionale ogni 3 anni TRIAL HPV Metodologia • Donne 25-60 anni • Randomizzate quasi 100.000 donne (45.307 per la prima fase e 49.001 per la econda fase) Trial HPV Metodologia I° anno Braccio sperimentale Citologia in strato sottile e test HPV Braccio Convenzionale Citologia convenzionale Trial HPV Metodologia II° anno Braccio Sperimentale Test HPV Braccio Convenzionale Citologia convenzionale Trial HPV Outcome principale Valutare il tasso di identificazione di lesioni di alto grado confermate istologicamente (CIN2-3) al reclutamento e soprattutto al round successivo dopo tre anni Trial HPV Outcome principale • valutare la sensibilità relativa dei test ed un’eventuale regressione delle lesioni in eccesso identificate dai metodi sperimentali • stimare l’effetto di uno screening eseguito ad intervalli prolungati per le HPV negative e più serrati per le HPV positive Trial HPV Outcome principale Una detection rate minore nel braccio sperimentale rispetto al braccio convenzionale al follow-up citologico sarà la prova che le lesioni in più trovate non sarebbero regredite spontaneamente, Trial HPV Outcome principale Una detection rate molto ridotta nel braccio sperimentale al follow-up citologico sarà la prova che il test HPV offre una protezione di durata maggiore rispetto a quella fornita dal pap test e rappresenterebbe una forte indicazione ad allungare l’attuale l’intervallo di screening, Dati Dati preliminari preliminari • I dati preliminari indicano che il test HPV permette un notevole aumento di sensibilità per la presenza di lesioni intraepiteliali di alto grado , ma al costo di un cospicuo aumento delle colposcopie • Per l’applicazione routinaria sono necessarie strategie che limitino tale numero che dovranno essere valutate Quali sono le attuali indicazioni? L’esame citologico cervico-vaginale ( Pap Test) è l’unico test di screening per il carcinoma della cervice uterina. Tratto da: Raccomandazioni per la pianificazione e l’esecuzione degli screening… FUTURO PROSSIMO?? TEST DI SCREENING PRIMARIO HPV Triage CITOLOGIA Triage P16 Triage RNAmessaggero E6/E7 Triage Carica virale Genotipizzazione Colposcopia Colposcopia Colposcopia Colposcopia Colposcopia Controllo citologico Test HPV e screening per il carcinoma della cervice uterina • Dimostrazioni sufficienti per introdurre il test HPV nel triage delle ASC-US e nel monitoraggio post-trattamento delle CIN. • Per l’introduzione del test HPV come test di screening primario , sarà necessario attendere la conclusione degli studi randomizzati in corso. Screening per il carcinoma della cervice uterina La causa dei carcinomi invasivi incidenti in area di screening è la scarsa sensibilità del Pap Test???. Storia di Pap test dei casi di tumore invasivo della cervice uterina fra le donne eleggibili Regione Toscana 2004 Pap<=3anni 15,9% Pap>3-5anni 8,8% Pap>5anni 14,2% Nessun Pap 61,1% Storia di Pap test dei casi di tumore invasivo della cervice uterina fra le donne eleggibili Regione Toscana 2004 Pap<=3anni negativo Pap<=3anni positivo 6,2% 9,7% Pap>3-5anni 8,8% 61,1% 14,2% Pap>5anni Nessun Pap Conclusioni • Il maggiore responsabile dello sviluppo di un cancro invasivo della cervice uterina (2/3 della casistica) è non aver mai fatto un Pap test o averlo fatto con un intervallo troppo lungo (>5 anni). • Numero di falsi negativi della citologia molto contenuti (6,2%) Æ revisione dei vetrini Test HPV e screening per il carcinoma della cervice uterina L’introduzione del test HPV nei programmi di screening ha indotto una grande esigenza informativa per utenti e operatori. • 4 documenti: Introduzione; informazioni di base; altre informazioni; informazioni per operatori • Sviluppati con i destinatari: 12 operatori e 62 utenti • Gruppo di lavoro ONS www.osservatorionazionalescr eening.it