Diabete Mellito di tipo 1 - Università degli Studi "G. d`Annunzio"

PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA
Cattedra di Pediatria
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi di Chieti
Diabete Mellito di tipo 1
F. Chiarelli
Diabete Mellito di tipo 1
Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle
malattie croniche più frequenti.
Gli obiettivi più importanti che i pediatri
diabetologi perseguono sono:
• ottenere il miglior controllo glicemico e
metabolico possibile,
• ridurre significativamente la prevalenza delle
complicanze,
• fare in modo che la malattia interferisca il
meno possibile sulla qualità di vita del bambino
e della sua famiglia.
Definizione
Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit
assoluto o relativo di insulina che conduce ad una
elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio
nel sangue (iperglicemia).
È una malattia cronica autoimmune nella quale si
verifica una progressiva distruzione delle cellule
beta del pancreas endocrino.
La definizione di diabete mellito e di intolleranza
glucidica è riassunta nella tabella 1.
Tabella 1
Diabete
MMOL/L
MG/DL
glicemia a digiuno
> 7.0
> 126
> 11.1
> 200
6.1-7.0
118-126
glicemia random o 2 ore
dopo carico di glucosio
Intolleranza al glucosio
glicemia a digiuno
Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)
• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)
• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)
• Diabete gestazionale
•Altri tipi specifici:
Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)
Diabete associato a malnutrizione (MRDM)
Sindromi con insulino-resistenza
Intolleranze transitorie al glucosio (può essere
indicativo di diabete latente)
Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)
Associato con malattie genetiche/sindromi
Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)
Diabete neonatale
Tabella 2
CARATTERISTICHE
T1DM
T2DM
MODY
Età
Tutte
Pubertà
Pubertà,
<25 aa
Esordio
Acuto,
insidioso
Insulino-dipendenza
Secrezione d’insulina
Genetica
Permanente
Assente
Poligenica
Distribuzione
Tutti
Frequenza
>90%
Associazioni
Variabile
Lieve
rapido
da lieve a
grave
grave
Autoimmunità,
chetosi
Variabile
Variabile
Variabile
Variabile
Poligenica
Gruppi etnici
a rischio
<10%
(Giappone 80%)
Obesità,
Acantosi
nigricans
A. D.
Caucasici
Rara
Rare
Casi/100000/anno
50
40
30
20
10
0
Epidemiologia
Epidemiologia
Per studiare l’epidemiologia del diabete in età
pediatrica sono stati istituiti:
• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale
coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti
nei 5 continenti),
• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato
dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni
d’Europa)
Nel nostro Paese:
• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)
Nuove acquisizioni
• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in
molti Paesi (circa 3-5% per anno)
• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia
e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima
metà degli anni ’80
• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi
invernali)
• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche
• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo
incremento dell’incidenza nei primi 5 anni
• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e
femmine
Storia naturale
Fattori genetici
•Familiarità della malattia
• Associazione con antigeni di
istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)
•Possibili geni candidati (Tabella 3)
Tabella 3
LOCUS
IDDM 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
CROMOSOMA
6p21
11p15
15q26
11q13
6q25
18q21
2q31
6q27
3q21-q25
10p13-q11
14q24-q31
2q33
2q34-q35
6q21
7p13
GENE CANDIDATO
HLA
Insulin VTNR
CTLA-4
Fattori ambientali
Fattori ambientali (aumento di incidenza in
popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie
in alcune regioni, etc.):
• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)
• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine,
vitamina D, altri)
• Tossine
I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei
meccanismi autoimmunitari che conducono alla
distruzione delle beta-cellule
Meccanismi autoimmunitari
 Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule
insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte
dei soggetti con T1DM di recente diagnosi
 Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF)
predicono un rischio del 40-60% nei successivi
5-7 anni
 Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti
nel periodo di “prediabete”
 Quando sono presenti anticorpi multipli, la
capacità predittiva aumenta
Remissione
Fattore genetico: +++
Fattore ambientale: +
 cellule
 cellule
Storia naturale
T1DM
T1DM
STORIA NATURALE
ETA’ PRESCOLARE?
 cellule
 cellule
Fattore genetico: +
Fattore ambientale: +++
Fattore genetico: +
Fattore ambientale: +
Modulazione?
T1DM
T1DM DELL’ADULTO (LADA?)
AUTOIMMUNITA’ -CELLULARE
SENZA T1DM?
Sintomatologia
Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella
maggiorparte dei bambini con:
• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)
• polidipsia
• iperfagia
• dimagrimento
In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune
circostanze può avere un’insorgenza atipica.
Indagini
Cliniche e Laboratoristiche
• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia,
emoglobina glicosilata
• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula,
ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,
anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)
• Fattori di rischio personali e familiari (obesità,
storia familiare di diabete mellito di tipo 1
e/o 2, caratteristiche di trasmissione
autosomica dominante, MODY)
Terapia insulinica
Gli scopi del trattamento insulinico del diabete
mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:
• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c)
• Evitare l’ipoglicemia
• Assicurare una buona crescita
Sedi di iniezione dell’insulina
• Addome: sede da
preferire
• Parte anteriore delle
cosce e glutei
(quadrante
laterale esterno)
• Parte laterale delle
braccia
L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni
giorni nello stesso sito distanziando le sedi della
somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia
Glicemia mg/dl
Glicemia e Insulinemia
140
130
110
100
90
80
Insulina pmol/L
Colazione
Pranzo
Cena
540
480
400
320
240
160
80
0
07:00
12:00
Tempo (ore)
18:00
24:00
07:00
Hirsch et al. Diabetes Care, 1990
Preparazioni di insulina
 Insulina ad azione rapida:
inizio veloce
rapido picco
breve durata d’azione
 Insulina intermedia
inizio ritardato
picco più lento
durata d’azione lunga
Insulina ultralenta
inizio molto ritardato
picco più basso
durata d’azione molto lunga
Terapia insulinica
Due iniezioni al giorno
Tre iniezioni
Iniezioni multiple
Insulina Regolare
Minima diffusione
Rapida diffusione
500
400
300
200
100
0
-30
0
30
60
90
Iniezione sottocutanea
120
150
180
210
240
Insulina Lispro
L’insulina Lispro è stato il primo analogo
approvato dalla FDA e dal EMEA.
Differisce dall’insulina regolare per l’inversione
della posizione 28/29 (lisina e prolina
rispettivamente).
Questa singola modificazione fa sì che l’insulina
Lispro non possieda la capacità di aggregarsi
dopo somministrazione cutanea.
Pertanto dopo la somministrazione di insulina
lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti,
con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo
4 ore.
Insulina Lispro: farmacocinetica
Insulina (pmol/L)
500
Insulina Lispro
400
pasto
300
200
Insulina Regolare
100
0
-30
0
30
60
90
120
150
180
210
240
Tempo (minuti)
Regolare
Lispro
Torlone E et al. Diabetes Care, 1996
Insulina Aspart
L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida
azione.
In questa molecola la prolina in posizione 28 è
stata sostituita con l’acido aspartico.
Poiché tale posizione è fondamentale per la
configurazione tridimensionale della molecola,
anche questa modificazione si traduce
nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi
tra loro.
Anche questo analogo è stato approvato dalla
FDA e dall’EMEA.
Insulina Aspart: farmacocinetica
Insulina Aspart
Insulina (pmol/L)
500
400
300
200
iniezione
s.c.
Insulina regolare
100
0
-60 -30
0
5
10
15
20
25
30
60
90 120 150 180 210 240
Time (minutes)
Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993
Insulina lenta
Insulina (pmol/L)
180
CSII lispro
150
Insulina Glargina
120
90
Ultralenta
60
Insulina NPH
30
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24
Tempo (ore)
injezione s.c.
Lepore M. et al. Diabetes, 2000
Prospettive future
Nuove vie di somministrazione:
• Infusione continua sottocutanea
• Somministrazione per via inalatoria
• Somministrazione orale
• Terapia combinata
Trapianto di pancreas e di insule
Terapia genica
Malattie e condizioni associate
• Malattie cutanee associate al diabete
• Osteopenia
• Problemi odontoiatrici
• Cura dei piedi
• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto
ed ipotiroidismo, morbo di Graves)
• Morbo di Addison
• Gastrite atrofica
• Malattia celiaca
• Altre malattie autoimmuni
Complicanze
• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5
anni dopo l’esordio del diabete) possono
evidenziarsi le prime alterazioni strutturali
e funzionali relative alle complicanze
microvascolari.
• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia
diabetica è costituita principalmente dalla
microangiopatia (microcircolo retinico e
glomerulare)
• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia
sono le altre due principali complicanze
tardive
Retinopatia diabetica
• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni
di malattia
• Una retinopatia a rischio di cecità può
potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di
malattia
• Le metodiche più sensibili per lo screening delle
precoci lesioni retiniche sono rappresentate
dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.
• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di
diabete in soggetti con inizio in epoca
prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli
altri (Berlin Retinopathy Study)
• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni
Nefropatia diabetica
• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e
raggiunge un picco intorno ai 20 anni
• Comporta un aumento del rischio di mortalità
che non è solo legato all’insufficienza renale ma
anche all’aumentata incidenza di problemi
cardiovascolari
• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta
da una fase clinicamente silente ma
caratterizzata da un’escrezione di albumina
urinaria nel range microalbuminurico (20-200
g/min)
Screening della nefropatia
diabetica
Si esegue valutando l’escrezione urinaria di
albumina (albumin excretion rate, AER) in
raccolta temporizzata notturna: limite superiore
negli adulti è 20 g/min.
Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro
dovrebbe costituire il proprio standard
considerando patologico un valore superiore al
valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei
bambini normali.
Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il
valore soglia di 20 g/min avendo cura
dicorreggere il valore ottenuto per la superficie
corporea
Microalbuminuria
• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente
• Si definisce Microalbuminuria persistente:
AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive
di urine della notte in 6 mesi
• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12
mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5
anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2
anni di malattia se l’esordio avviene dopo la
pubertà
• La microalbuminuria è associata ad alterazioni
anatomopatologiche (ispessimento memebrana
basale glomerulare, espansione mesangio).
• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la
progressione di tali lesioni
Fattori di rischio
I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia
in età pediatrica sono:
• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo,
IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)
• Fattori vascolari
• Fattori genetici
Strategie di prevenzione
Le strategie in grado di prevenire e migliorare
l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:
• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva,
DCCT)
•Terapia antiipertensiva
• Alimentazione
Follow-up
Il follow-up raccomandato nei bambini ed
adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:
• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio
puberale, pressione arteriosa)
• Valutazioni annuali (colesterolo totale,
colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina,
funzionalità tiroidea, autoanticorpi antitiroide, markers sierologici di malattia celiaca,
immunoglobuline)
•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:
fotografia del fundus e fluoroangiografia
escrezione urinaria di albumina (AER)