Protocollo HD0607

1. SYNOPSIS
Versione
numero:
Data
Titolo dello
studio
1.0 – HD 0607
07.05.2008
Sperimentazione clinica di fase II finalizzata alla valutazione
della efficacia di una strategia terapeutica globale adattata sulla
valutazione individuale del rischio di resistenza alla
chemioterapia mediante valutazione della PET effettuata
precocemente nel corso della terapia in pazienti affetti da
linfoma di Hodgkin in stadio avanzato.
Titolo in breve
Chemioterapia adattata alla PET nel linfoma di Hodgkin.
Data di inizio e Data di inizio: luglio 2008
fine dello studio I pazienti verranno arruolati per quattro anni e seguiti per
almeno tre anni dopo il termine della chemioterapia.
Registrazione
Tutti i pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin in
dei pazienti
stadio avanzato (stadio IIB-IVB) devono essere registrati presso
il sito WEB dello studio indipendentemente dalla entrata o meno
nel protocollo di studio.
Obiettivo
3-year progression free survival (PFS) di tutti I pazienti arruolati
principale dello
nello studio
studio
Obiettivi (End- 3-year event free survival (EFS) di tutti I pazienti arruolati nello
point) secondari studio. Per evento si intendono le morti per qualsiasi causa, la
progressione della malattia, la comparsa di una neoplasia
secondaria e complicanze tardive in genere correlate al
trattamento
- Fattibilità del programma per la intera popolazione di malati
affetti da linfoma di Hodgkin in stadio avanzato che afferiscono
alle istituzioni GITIL.
Tipologia dello
Studio clinico randomizzato di fase II
studio
Disegno dello
Studio clinico multicentrico finalizzato alla valutazione
studio
dell’impatto clinico di una strategia globale che utilizza la FDGPET effettuata dopo 2 cicli di terapia standard con ABVD per la
programmazione di una terapia adattata al rischio del singolo
paziente di essere resistente alla chemioterapia per tutti i
pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin in stadio
avanzato afferenti presso i centri GITIL.
Numero di
450 pazienti con nuova diagnosi di linfoma di Hodgkin devono
pazienti
essere arruolati presso i centri GITIL. Il 35% di questi dovrebbe
richiesto
dimostrare una PET positiva dopo i primi due cicli di ABVD (135
(campione dello pazienti in 4 anni). Circa la metà di questi verosimilmente
studio)
potrebbe essere salvato dalla terapia con BEACOPP escalated o
R-BEACOPP escalated. Dal momento che la percentuale di
pazienti con sopravvivenza libera da progressione a 3 anni (3-y
Progression Free Survival) affetti da linfoma di Hodgkin in stadio
avanzato trattati con ABVD è del 70%, possiamo prevedere che
Analisi ad
interim
Criteri di
Inclusione
Criteri di
esclusione
con questa strategia risulti curato circa l’85% dei pazienti. Per
dimostrare un vantaggio di questa strategia nei confronti del
trattamento convenzionale con ABVD, utilizzando il test di Simon
a due stadi, con un errore del 5% e una potenza del 90%,
almeno 150 pazienti devono essere arruolati. Per dimostrare un
vantaggio della terapia con R-BEACOPP escalated sul BEACOPP
escalated circa 135 pazienti sono richiesti nel braccio dei pazienti
PET- positivi. Le analisi verranno effettuate sulla base della
“Intention to treat”. Le elaborazione statistiche verranno
calcolate dal tempo standard all’evento: curve di sopravvivenza
attuariale secondo Kaplan-Meier, il log rank test, e i modelli di
analisi multivariata secondo Cox. Il test del χ2 e la analisi di
varianza verranno adottate per la analisi in uvivariata con
trasformazione matematica per raggiungere il valore di
normalità come appropriato. Il livello formale di significatività
per i valori del p viene fissato a 0.05 (test a due code).
Una analisi ad interim è prevista al termine del primo anno per
valutare la morbidità e la mortalità del programma. A causa ella
relativa rarità della malattia non vengono stabiliti margini
statistici formali o stopping rules. I risultati della interim analisi
verranno valutati dal Data Safety and Monitoring Board (DSMB).
Il coordinatore del DSMB darà comunicazione allo Steering
Committee (ST) di qualunque azione da intraprendere oer
ragioni di sicurezza (ad esempio chiusura prematura dello studio
o modifiche al protocollo). Il DSMB definirà e comunicherà allo
ST e al CRO le sue proprie regole e richieste per ottimizzare la
quantità e la qualità delle informazioni da ricevere
periodicamente per monitorare adeguatamente tutti gli aspetti
relativi alla sicurezza dello studio.
•
Pazienti con linfoma di Hodgkin, nelle varietà istologiche
previste dalla classificazione WHO
•
Età tra 18 e 60 anni
•
Malattia alla diagnosi
•
Stadi compresi tra il IIB e il IVB
•
Tutte le classi di rischio valutate con lo score IPS (modello di
Hasenclever)
•
Pazienti che abbiano sottoscritto un consenso informato
scritto.
•
Pazienti di età maggiore di 60 anni.
•
Malattia neoplastica concomitante, o precedentemente
trattata meno di 5 anni prima dall’esordio del linfoma di Hodgkin
•
Malattie psichiatriche.
•
Infezione non controllata al momento di inizio della terapia.
•
Funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina
< a 60 ml/m)
•
Funzionalità cardiaca compromessa (definita come frazione
di eiezione < al 50%)
•
Positività per HIV, HBC RNA o HBV DNA.
•
Gravidanza e allattamento.
Pazienti con diabete mellito scompensato e/o valori di
glicemia a digiuno > di 200 mg/dl
ABVD (cicli ripetuti ogni 28 giorni)
Doxorubicin
25 mg/m2
e.v.
giorni 1,15
Bleomycin
10,000 units/m2
e.v.
giorni 1,15
Vinblastine
6mg/m2
e.v
giorni 1,15
Dacarbazine
375mg/m2
e.v.
giorni 1,15
Entrambi i cili verranno somministrati a dose piena
indipendentemente dai valori di leucociti e piastrine. Fattori di
crescita possono essere usati a discrezione del singolo centro,
ma non è previsto l’uso routinario.
Viene programmato un pannello internazionale di revisione delle
PET (PET-RC). I membri costitutivi del pannello sono sette
esperti internazionali di medicina nucleare. Gli aspetti operativi
della validazione degli studi PET verranno gestiti dall’Istituto
Nazionale Di Fisica Nucleare in Torino mediante l’utilizzo di un
sito WEB specificamente creato. Non appena il pannello riceve le
immagini della PET-2 (PET effettuata dopo 2 cicli di
chemioterapia) per via informatica, I membri del pannello sono
tenuti ad inviare una risposta entro cinque giorni dalla data di
ricevimento delle immagini al CDC ( Centro di Raccolta Dati)
dell’Istituto NEGRISUD. L’invio di dati per via informatica verrà
effettuato caricando le immagini della PET-2 e della PET basale
(PET-0) in formato .dycom sul sito WEB. Solo le PET-2 positive
e le PET-2 “minimamente positive” saranno oggetto di revisione.
Il membri del pannello revisioneranno gli studi PET definendoli
come “positivi” o “negativi”, senza altre dizioni. Il centro raccolta
dati invierà quindi il giudizio finale del pannello ai singoli centri
clinici
ABVD come sopra ogni 28 giorni per ulteriori quattro cicli.
•
Trattamento per
i primi due 2
cicli
Revisione
centralizzata
degli studi PET
Dopo 2 cicli
ABVD i pazienti
con PET
negativa
(Braccio B)
continuano con
quattro cicli
ABVD
Pazienti con PET
positiva alla fine
del trattamento
per il braccio dei
pazienti a buona
prognosi
(Braccio B) .
Radioterapia di
consolidamento
I pazienti con PET positiva alla fin del trattamento con ABVD
dovrebbero essere sottoposti, tutte le volte che questo risultasse
fattibile a biopsia di conferma. Nei pazienti con malattia
resistente provata, viene somministrata terapia di mobilizzazione
per PBSC con ciclo DHAP ( 1 o 2 cicli a seconda del numero di
cellule CD34+ raccolte). A risalita di leucociti e piastrine i
pazienti iniziano un programma di alte dosi sequenziali (HDS)
con ciclofosfamide 4 gr./m2, ARA-c 4 gr./m2/die per 4 giorni, VP
16 2 gr./m2
I pazienti trattati con programma convenzionale con ABVD x 6
cicli devono essere sottoposti a ristadiazione al termine della
chemioterapia mediante FDG-PET. I pazienti con PET negativa
I pazienti con PET
positiva dopo 2
cicli ABVD (Braccio
A) verranno
randomizzati a
ricevere 4 cicli
BEACOPP
escalated o 4 cicli
R-BEACOPP
escalated . Le
cellule staminali
periferiche (PBSC)
verranno raccolte
dopo il primo ciclo
BEACOPP (o RBEACOPP)
Dopo 4 cicli di
BEACOPP
escalated o RBEACOPP
escalated i pazienti
con una PET
negativa
continueranno con
4 cicli di BEACOPP
baseline (o RBEACOPP)
finale devono essere randomizzati a ricevere o non ricevere
radioterapia sulla sede della malattia bulky iniziale o sulla sede
della lesione residua. La radioterapia verrà somministrata con la
tecnica “involved field” alla dose di 30 Gy.
Escalated BEACOPP
Bleomycin
10 mg/m2/ev/die 8°
Etoposide
200 mg/m2/ev/die 1°→3°
Doxorubicin
35 mg/m2/ev/die 1°
Cyclophosphamide 1250 mg/m2/ev/die 1°
Vincristine
1,4 mg/m2 (maximum dose 2 mg)/ev/die 8°
Procarbazine
100 mg/m2/b.m./die 1°→7°
Prednisone
40 mg/m2/b.m./die 1°→14°
G-CSF
300mcg/die s/c from day 8 until PMN>
1000/µl
Recycle every 21 days
R-BEACOPP Escalated
Bleomycin
10 mg/m2/ev/die 8°
Etoposide
200 mg/m2/ev/die 1°→3°
Doxorubicin
35 mg/m2/ev/die 1°
Cyclophosphamide 1250 mg/m2/ev/die 1°
Vincristine
1,4 mg/m2 (maximum dose 2 mg)/ev/die 8°
Procarbazine
100 mg/m2/b.m./die 1°→7°
Prednisone
40 mg/m2/b.m./die 1°→14°
Rituximab
375 mg/m2/ev/ die 1°
G-CSF
300mcg/die s/c from day 8 until PMN>
1000/µl
Recycle every 21 days
Baseline BEACOPP
Bleomycin
10 mg/m2/ev/die 8°
Etoposide
100 mg/m2/ev/die 1°→3°
Doxorubicin
25 mg/m2/ev/die 1°
Cyclophosphamide 650 mg/m2/ev/die 1°
Vincristine
1,4 mg/m2 (maximum dose 2 mg)/ev/die 8°
Procarbazine
100 mg/m2/os/die 1°→7°
Prednisone
40 mg/m2/os/die 1°→14°
Recycle every 21 days
Baseline R-BEACOPP
Bleomycin
10 mg/m2/ev/die 8°
Etoposide
100 mg/m2/ev/die 1°→3°
Doxorubicin
25 mg/m2/ev/die 1°
Cyclophosphamide 650 mg/m2/ev/die 1°
Vincristine
1,4 mg/m2 (maximum dose 2 mg)/ev/die 8°
Procarbazine
100 mg/m2/os/die 1°→7°
Prednisone
40 mg/m2/os/die 1°→14°
Rituximab
375 mg/m2/ev/ die 1°
G-CSF
300mcg/die s/c from day 8 until PMN>
1000/µl
Recycle every 21 days
Dopo 4 cicli
BEACOPP
escalated o RBEACOPP
escalated I pazienti
con PET positiva
inizieranno terapia
di salvataggio con
DHAP (x 1 or x 2)
seguito da doppio
trapianto autologo
(ASCT) or, se
disponibile un
donatore di cellule
staminali HLAidentico, da singolo
autotrapianto (con
condizionamento
BEAM) seguito da
trapianto
allogenico con
condizionamento
ad intensità ridotta
(RIC).
DHAP:
Cis-platino 100 mg/m2
ARA-C 2 gr./m2 x 2 (ogni 12 ore)
Desametazone 40 mg. (dose totale)
Durata del
trattamento
Circa 11 mesi per I pazienti con PET-2 positiva e 6 mesi per I
pazienti con PET-2 negativa.
day 1
day 2
day 1-4.
First ASCT
Melphalan
180 mg/m2 (three doses) day -2
ASCT
day 0
Second ASCT
Mitoxantrone
60 mg/m2 day -5
Melphalan
180 mg/m2 day -2
ASCT
day 0
Allogeneic Reduced-Intensity transplant:
Thiotepa 5 mg/Kg every 12 hours for 2 doses (day –5);
cyclophosphamide 30 mg/kg (days –4 and –3); fludarabine 30
mg/ms (days –4 and –3); allogeneic stem cell transplantation
with 4 - 8 X 106 CD34+ cells/kg from related donors (day 0).
GVHD prophylaxis:
Cyclosporin A (CSA), adjusted to 200-300 ng/ml blood levels,
and short course methotrexate (10 mg/ms day +1, 8 mg/ms
day + 3 and +6). CSA is administered at full dose through day
+100 and, if GVHD does not occur, the dose is tapered by 10%
every week thereafter
Flow Chart
Baseline staging: CT - 0 + CT- PET- 0
ABVD x 2
PET review by
expert panel
Interim staging: CT- PET-2
-
+
ABVD x 4
R
BEACOPP esc. x 4
CT +CT-PET
R-BEACOPP esc. x 4
PBSCHarvest after 1° BEACOPP esc.
-
+
CT- PET
R
-
-
BEACOPP bas. x 4
+
Rxtherapy
on bulky
R-BEACOPP bas. x 4
CT- PET
R
ASCT (BEAM) +
ASCT (Mito-Mel)
Salvage
treatment
ASCT (BEAM) +
ALLO RIC-SCT)
Follow up for either at least 3 years or until death
No Rx therapy
on bulky