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Il Methotrexate
A cura del Dott. Giuseppe Paolazzi
U.O. Reumatologia Ospedale Santa Chiara Trento
Il Methotrexate rappresenta il farmaco principale per la cura della artrite reumatoide. La
sua azione è complessa ma si può dire che le basse dosi usate nella artrite reumatoide
non hanno effetto immunosoppressivo e quindi la sua azione come farmaco "anti
reumatico" è legata ad altri meccanismi. Il farmaco può essere somministrato sia per
bocca che via intramuscolare o sottocutanea. L'assorbimento per bocca non è ridotto dalla
concomitante assunzione di cibo. Dopo poche ore dalla somministrazioni il farmaco è
presente nel liquido sinoviale a concentrazioni uguali a quelle plasmatiche. Molto spesso
si preferisce usare la via parenterale per assicurare una biodisponibilità maggiore. Il
farmaco viene metabolizzato nel fegato ed i suoi metabiliti vengono secreti con le urine. La
concentrazione nel plasma può essere aumentata dall'uso di alcuni farmaci (comprensi gli
anti infiammatori), ma alle dosi usate in reumatologia questo fatto è di poco conto. Vanno
comunque evitati farmaci e tossici che possono alterare il metabolismo del MTX (compresi
gli alcolici). Il farmaco non può essere usato negli epatopatici e nei pazienti con
insufficienza renale. Anche farmaci che possono dare tossicità renale vanno usati con
cautela. Il Bactrim (un sulfamidico usato nella cura di alcune infezioni) deve essere evitato
per non aumentare la tossicità midollare.
Le dosi usate in Reumatologia variano da 5 mg a 20 mg. Il supplemento di acido folico
dopo la somministrazione ne riduce la tossicità senza ridurne l'efficacia. Si preferisce
usare l'acido Folico (Folina) rispetto all'acido folinico per una questione di costi stante la
sostanziale assenza di differenza clinica; si puo' ricorrere all'acido folinico (Lederfolin o
simili) se non risultato dall'acido folico. La dose di Folina è in media di 5 mg 24 ore dopo
l'assunzione del MTX.
Gli effetti collaterali del farmaco sono maggiori nei primi mesi di trattamento. I piu' comuni
sono gli effetti gastrointestinali che includono nausea, vomito, diarrea e perdita di peso.
Questi effetti migliorano con la riduzione della dose, con il supplemento di acido folico (o
folinico) e la modifica della somministrazione (per os o im). Possono essere usati anti
emetici. Se non efficacia da questi presidi in alcuni casi il farmaco può essere sospeso.
Il farmaco può causare alopecia (perdita di capelli, rara alle dosi usate in Reumatologia),
fotosensibilità (eritema, orticaria indotti dai raggi ultravioletti del sole) e vasculite cutanea
(infiammazione dei piccoli vasi con comparsa di un quadro tipo morbilliforme specie agli
arti inferiori). Va segnalato inoltre il possibile peggioramento dei noduli reumatoidi con la
comparsa di un quadro clinico chiamato “nodulosi da Methotrexate”. Questo quadro
risponde essenzialmente alla riduzione –sospensione del farmaco. Non è in rapporto con
un peggioramento di malattia ed è legato a meccanismi particolari indotti dal farmaco.
La tossicità ematologia include riduzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi con anemia
macrocitica e delle piastrine. La tossicità midollare è presente in circa il 5% dei pazienti
con diversi gradi di gravità. Un aumento del valore dell’MCV può essere predittore di
tossicità e va monitorato. Sono piu’ a rischio i pazienti con insufficienza renale, i pazienti
che fanno uso di alcolici, gli epatopatici, i pazienti con carenza di acido folico ed i pazienti
che assumono determinati farmaci tipo il Bactrim. L’uso del supplemento di acido folico è
utile per prevenire questa tossicità In caso di sovradosaggio l’uso dell’acido folinico ad alte
dosi è antidoto efficace.
Il farmaco va usato con cautela a bassa dose o non usato nei nefropatici. Non può essere
usato nei dializzati. L’insufficienza renale è legata ad una azione tossica del farmaco in
questi pazienti. Alle dosi usate in reumatologia, in pazienti sani li danno renale è raro.
I pazienti che assumono MTX possono avvertire effetti collaterali cerebrali. In particolare,
cefalea, vertigini, confusione, difetto di concentrazione. Sono effetti legati alle
concentrazioni del farmaco nel liquido cerebrospinale. Se i sintomi sono persistenti ed
importanti dopo le prime dosi va ridotta la dose o sospeso il farmaco.
Altri disturbi avvertiti possono comprendere astenia (stanchezza), mialgia (dolori
muscolari), febbre. Se presenti e persistenti vanno segnalati al reumatologo per modifica
di terapia.
Il farmaco può causare epatite e-o riattivare precedenti epatiti da virus C o B. Non può
essere usato in pazienti con infezioni da HBV, HCV o HIV. Può verificarsi, con il farmaco,
un aumento delle transaminasi (AST e ALT). E’ un evento frequente con aumento dei
valori da una a quattro volte l’indice di riferimento. Il significato di questo aumento non è
chiaro. In genere il problema si risolve dopo 1-3 settimane dalla riduzione –sospensione
(anche transitoria) della dose. In caso di aumento persistente dei valori ematici con valore
doppio del valore di riferimento (nonostante riduzione dose) il farmaco va sospeso, almeno
temporaneamente. Va posta attenzione alla co- somministrazione di salazopirina
(Salazopiryn EN) ed di leflunamide (Arava). L’associazione con quest’ultimo farmaco va
fatta sempre con molta attenzione e sotto stretto controllo. Lo sviluppo di fibrosi epatica e
cirrosi epatiche sono eventi rarissimi alle dosi usate. La biopsia epatica non va fatta salvo
su indicazione specifica del reumatologo o dell’epatologo. Sono piu’ a rischio di danno
epatico cronico i diabetici, gli epatopatici, gli alcolisti, i pazienti con grossa obesità , i
pazienti con insufficienza renale. E’ importante valutare anche la dose cumulativa del
farmaco (specie negli psoriasici).
Il MTX può causare tossicità polmonare sia acuta che cronica. Una reazione acuta al MTX
è evento raro. Si manifesta con la comparsa di tosse, fatica a respirare, febbre. Sintomi
spesso accompagnati a stanchezza e malessere generale. In caso di sospetto clinico il
farmaco va immediatamente sospeso e va consultato il medico di medicina di base o il
reumatologo referente. Questo tipo di tossicità in genere è precoce (primi mesi di terapia).
Ci può essere anche un danno cronico che porta a fibrosi polmonare. Pazienti a rischio
sono quelli già con precedenti problemi polmonari (tipo bronchite cronica, enfisema).
Questi pazienti se abbisognano del farmaco vanno attentamente monitorati. Esistono linee
guida per l’utilizzo del farmaco in pazienti con presenza o sospetto di affezioni polmonari.
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Il farmaco può causare transitoria riduzione del numero degli spermatozoi ed impotenza. ‘
riportata anche disfunzione ovarica. Il farmaco è teratogeno. Va sospeso almeno tre mesi
prima del concepimento. Una adeguata terapia anti-concezionale è mandatoria nelle
pazienti fertili. Il problema della teratogenicità riguarda evidentemente sia il maschio che la
femmina.
Per quanto riguarda il rischio oncogeno (di essere causa di tumori) va detto che il farmaco
non è stato identificato come agente cancerogeno. Il problema riguarda comunque specie
il rischio di linfomi non Hodgkin (LnH) Sono stati descritti LnH (associati ad infezione da
virus EBV) a regressione con la sospensione del farmaco.
Monitoraggio del farmaco.
- Controllo esami epatici (AST, ALT, ALP, albumina), virologici (HBV, HCV), emocromo,
creatinina prima dell’inizio della terapia.
- Successivamente controllo AST, ALT, albumina, emocromo ogni mese per i primi mesi,
poi come prescritto dal medico di riferimento.
- Sconsigliabile uso di alcolici
Le linee guida prevedono poi le indicazioni ad eventuale biopsia epatica ed alla
discontinuazione del farmaco se esami alterati. Comunque sarà compito del reumatologo
decidere tali provvedimenti.
Il farmaco va discontinuato transitoriamente in corso di infezioni acute e nel periodo di
interventi chirurgici importanti. Anche nei pazienti operati per protesi di anca e ginocchio,
per la possibile insorgenza di ipoferfusione renale dopo intervento, è consigliabile la
sospensione temporanea del farmaco (in genere una-due settimane prima e una-due
dopo).
Infine i pazienti in terapia con MTX non dovrebbero ricevere vaccinazioni con vaccini vivi.
Possono avere invece essere eseguite le vaccinazioni routinarie (influenza, tetano,
pneococco).
Non ci sono problemi sull’uso del farmaco in pazienti in terapia per osteoporosi. Le dosi
del farmaco usate in reumatologia non inibiscono la formazione ossea e non peggiorano la
osteoprosi.