La steatosi: curarla? Come?

Corso residenziale di formazione UNIGASTRO
“Il fegato come centrale metabolica e i fattori di danno oltre i virus epatitici”
4-6 maggio 2008 Riva degli Etruschi
La steatosi: curarla? Come?
Antonio Grieco,
Consuelo Cefalo, Luca Miele
Dipartimento di Medicina Interna.
Università Cattolica del Sacro Cuore. Roma.
NAFLD
Steatosi
NASH
Fibrosi
Cirrosi HCC
Miele L et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005
La steatosi: curarla? Come?
•Perché curarla?
•Come?
La steatosi: curarla? Come?
•Perché curarla?
•Come?
Storia naturale
NAFLD (~ 8-13yrs)
Steatosi
12-40%
NASH e/o
F1-F2 fibrosi
8%
5-10%
HCC
Fibrosi (F3)
severa
14%
7%
Liver
Death/
OLTx
0-50%
25%
25-50%
(Child’s A)
13%
Cirrosi
Ratzui
Harrison
Fassio
Adams
Sanyal
Ekstedt
2002
2003
2004
2005
2006
2006
La steatosi è coinvolta nella
progressione del danno
• La severità della steatosi predice la progressione della malattia epatica
– Alcohol
Sorensen 1984, Teli 1995, Stewart 2003
– NAFLD
Wanless 1990, Garcia-Monzon 2000
– HCV
Castéra 2003, Fartoux 2005
• La severità della steatosi correla con la attivazione delle HSC nella NAFLD
Reeves 1996, Cortez Pinto 2000
• Metformina ↓ Ins Res attraverso la ↓ della steatosi
• Ins R ↓ dopo-OLTx in T2DM trapiantati per NASH cirrosi
Zhou 2001
Cauble 2001
• I modelli animali di steatosi hanno una ↑ sensibilità a:
– Stress ossidativo e lipoperossidazione
– Endotossina
Letteron 1996
Yang 1997
FFA causano apoptosi degli epatociti
• Via ER stress
Wei 2006
• Via JNK activation
Malhi 2006
• Up-regulation del Fas
Ligando
• Disaccopiamento legame
Fas/Met
Zou Nat Med 2007
Perché la NAFLD è un fattore di rischio
cardiovascolare indipendentemente dal T2DM
2,839 T2DM
81.5%: NAFLD (Ecografia)
NAFLD +ve vs -ve (p<0.001):
- ↑ età
- ↑ malattia coronarica (26.6 vs. 18.3%)
- ↑ malattia cerebrovascolare (20.0 vs. 13.3%)
- ↑ vasculopatia periferica (15.4 vs. 10.0%)
Targher, Day et al Diabetes Care 2007
Mortalità per cancro nei soggetti con BMI >35
(Cancer Prevention Study II, 1982-1998)
Calle EE et al N Engl J Med 2003
Indici di funzione epatica predicono
l’insorgenza del diabete
West of Scotland coronary prevention study (WOSCOPS).
5,974, M (4.9 years FU) (139 DM)
OR 2.04 (1.16-3.58), p<0.0001
Adjusted for Age, BMI, Triglycerides,
HDL-C, SBP, FBG, EtOH, CRP
Sattar et al Diabetes 2004
Chi è a rischio di progressione
• Età > 50 anni
• BMI > 28/Kg/m2
• Obesità centrale
• Attività necroinfiammatoria alla bx
• ALT> 2x normale
• AST/ALT > 1
• Trigliceridi > 150 mg/dl
• Insulino-resistenza
• Ipertensione
Le persone con NAFLD sono sedentarie
• 37 pts (BMI:30)
• Meno del 20% svolgono
attività fisica secondo linee
guida ed il 97.3% sono
classificati ad alto rischio di
morbidità e mortalità per la
%di grasso alla DEXA.
Krasnoff et al. Hepatology 2008
La steatosi: curarla? Come?
•Perché curarla?
•Come?
Fegato e insulino-resistenza
Marra et al. Trends Mol Med 2008
Harrison & Day. Gut 2008
Primo step: lifestyle
Reversal of NAFLD, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia
by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes
Petersen et al.Diabetes 2005
Solo dieta in NAFLD
Author
(year)
Study Design, Diagnosis, and
Population
Interventation and time
Measured
Outcome
Main Results
Eriksson
(1986)
- US and liver biopsy
-3 obese patients
-Calorie restriction
-- 10-12 months
- Liver enzymes
- Liver enzymes normalized in all
cases
Knobler
(1999)
- US and liver biopsy
- 48 overweight or obese pts
(44% diabetes)
-Low-fat diet
-Plus drugs
-- 6 months
-Liver enzymes
-Improved glucose
- Fasting glucose -- Improved liver enzymes
-- Liver enzymes normalized in
50% of patients who lost weight
Okita
(2001)
-US
- 14 obese patients
- Energy-restricted diet
- 6 months
-Liver enzyme
- Abdominal US
-Improved liver enzymes
-- Weight loss
-- Reduced steatosis at US
Tendler
(2007)
- liver biopsy
- Only 5 obese
-Low-carbohydrate
ketogenic diet
-- 6-month dietary
intervention
- Follow-up, 24 months
-Liver enzymes
-Histology
-Insulin
resistance
(Insulin, HOMA)
-Biopsy assessed steatosis and
necroinflammation significantly
at follow-up
- Fibrosis improvement
borderline significant
- Nonsignificant improvement in
liver enzymes and insulin
Modif da: Bellentani et al; Hepatology 2008
Dieta: per quanto tempo?
•
147 IGT pts (SLIM Study)
•
RCT: lifestyle (x 3 anni) vs ctr
•
Lifestyle: dieta + esercizio 30m x 5 day/wk
•
↓ Peso, HOMA e FFA (p=0.01)
•
↓ 2h Glicemia migliorata dopo 1 anni e tornata nei
limiti di normalità in 3 anni. Nel gruppo di CTR la
glicemia a 2 ore è peggiorata (p=0.02)
•
↓ Incidenza del diabete (-58% vs CTR, p=0.025).
•
Problema: compliance (28% escono: 22/74 Lifestyle
vs 19/73 ctr)
Roumen C et al. Diabetic Med 2008
Dietary intake and Italian NAFLD
•↑
•↑
•↓
•↓
•↓
Protein
SFAT
PUFA
Fiber
Vit E, C
Musso et al. Hepatology 2003
Abitudini alimentari e NAFLD
Cortez-Pinto et al. Clin Nutr 2007
Composizione corporea NAFLD
NAFLD
(N=20)
HCV
CONTROLLI
(N=14)
(N=20)
Età (aa)
41±11
44±13
39±10
Altezza (cm)
173±4
174±6
174±5
BMI (kg/m2)
26.2±2.1**°°
24.8±2.8*
23.3±1.1
FFM (%)
70.2±7.5**°
73.2±8.2*
77.0±8.1
FM (%)
29.8±4.8**°
26.8±5.0*
23.0±4.2
Vita (cm)
104±6**°°
95± 6
92±5
Media±DS. IMC: Indice di massa corporea; FFM: massa magra; FM: massa grassa.
* e **: P < 0.05 e P < 0.01 vs controlli; ° e °°: P < 0.05 e P < 0.01 vs HCV.
Capristo, Miele et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005
Dieta ipolipidica
• 10 non-diabetic obese
women
–
–
–
–
–
–
Two-week cross-over design
Weight-maintenance diets
Low-Fat, 16%
High-Fat, 56%
Pre-study Fat intake, 36%
Liver fat assessed by proton
spectroscopy
• No changes in total body
fat, subcutaneous fat and
intra-abdominal fat (MRI)
Westerbacka, JCEM 2005
Medium chain triacylglycerols in rats with NASH
*p<0.05 LCT vs LCTr. p<0.01 LCT+MCT vs LCT+MCTr. ***p<0.001 MCT and MCTdex vs LCT or LCT+MCT
Lieber CS et al. J of Hepatology 2008
Utilizzo substrati nella NAFLD
RMR (kJ/24hrs)
NAFLD
HCV
CONTROLLI
(n = 20)
(n = 14)
(n=20)
6730 ± 682
6520 ± 640
0.78 ± 0.03**§§
0.83 ± 0.04
CHOox (kJ/min)
1.11 ± 0.46**§§
1.88 ±0.62
1.85 ± 0.54
LIPox (kJ/min)
2.63 ± 0.78**§§
1.77 ± 0.72
1.69 ± 0.63
INTAKE (kcal/24hrs)
2210±840
1980 ± 760
1880±570
npRQ
6440 ± 635
0.83 ± 0.04
RMR: Metabolismo energetico a riposo; npRQ: quoziente respiratorio non proteico; CHO: Carboidrati; LIP: Lipidi;
*: P<0.05 and **: P<0.01 vs controls; §: P<0.05 and §§: P<0.01 vs UC patients.
Capristo, Miele et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005
Dieta basso contenuto carboidrati
• Pilot study: carboidrati <20g/die x 6 mesi
• 5 pts (BMI:36.4)
– 4 migliorano la biopsia
– ↓ peso (p=0.036)
– Effetti coll: 1/5 crampi
Steatosis: P=0.02 for preintervention– postintervention change.
Necroinflammatory grade: P=0.05 for pre–post chang
Stage of fibrosis: P = 0.07 preintervention–postinterventionchange.
Tendler et al; Dig Dis Sci 2007
ALT e “stile di vita”
• 16 individui
(<140g/wk alcol)
• 2 pasti/giorno al
fast-food
• ↑ALT inizia in 1 con
picco in 3 settimana
correlato con
carboidrati e zuccheri
Kechagias et al. Gut 2008
Dieta + farmaci
Study
Approch
Number of
cases
Study design
Duration of
study
(months)
ALT/AST
levels
Steatosis
Inflammation
Fibrosis
Harrison
(2003)
Orlistat
3
Case series
6-12
+
+
+
+
25
Open-label
6
+
+
Non-available
Nonavailable
Sabuncu
(2003)
Orlistat or
sibutramine
Hatzitolios
(2004)
Orlistat
Harrison
(2004)
Orlistat
Athyros
(2006)
OrlistatB
ZelberSagi(2006)
Orlistat
21
10
186
52
Open-label
Open-label
Open-label
Double-blind
placebocontrolled
trial
6
+
+
6
+
+
12
+
+
6
+
+
Non-available
Nonavailable
=
+
Non-available
Nonavailable
±
±
+ improve;- deteriorated; = unchangeable; ± variable
B
metformin and atorvastatin or fibrates
Delgado JS. EJIM 2008
Chirurgia bariatrica
Study
Approch
Number of
cases
Dixon (2004)
LABG
363
Kral (2004)
BPDS
Srivastava
(2005)
Study design
Duration of
study
(months)
ALT/AST
levels
Steatosis
Inflammation
Fibrosis
Case series
9-51
+
+
+
+
104
Case series
12
+
+
±
±
BPDS
689
Case series
16-66
+
+
Jaskiewicz
(2006)
RYGBP
41
Case series
41
+
+
=
+
Mattar
(2006)
RYGBP
70
Case series
6-24
+
+
+
+
Barker
(2006)
RYGBP
19
Case series
24
+
+
+
+
De Almeida
(2006)
RYGBP
64
Case series
15-32
+
+
+
+
Klein (2006)
RYGBP
7
Case series
12
+
+
=
=
+
+
+ improve;- deteriorated; = unchangeable; ± variable
LABG=laparoscopic adjustable band placement; BPDS= biliopancreatic diversion surgery; RYGBP= roux-en-y gastric bypass procedure
Delgado JS. EJIM 2008
Gut permeability in NAFLD
*
p: 0,036
Mean % 51Cr-EDTA
Mean % 51Cr-EDTA
*
Steatosis
Miele L et Al. Submitted
Adipose
tissue
↑ TNFa
↑ Leptin
↑ Insulin resistance
↓ Adiponectin
↑ TNFa
↑ FFA
Steatosis
Liver
Steatohepatitis
Fibrosis
↑ ROS
↑TNFa
Intestine
↑ bacterial overgrowth
↑ gut permeability
IKKb/NFkB
Grieco A, Miele L et al. Gut 2001
Miele L et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005
Miele L et Al. Transl Research 2007
Forgione A, Miele L et Al. Minerva Gastr Diet 2007
Take-home message 1
• “Lifestyle intervention”
– Dieta & ↑ esercizio fisico
– 58% ↓ in Ins R → T2DM
DPP NEJM 2002
• Trattare i fattori di rischio CV
– Diabete
– Dislipidaemia (Statine)
– Ipertensione
Take-home message 2 - Dieta
• Razionale: ↓IR, Insulin, FFA, ↑adiponectina
• Efficace per gli aspetti metabolici e per la steatosi, NON dimostrato per
infiammazione/fibrosis
Huang 2005, Petersen 2005, Suzuki 2005, Chalamalasetty 2006
• Solo 2 controlled trials of Dieta + Esercizio fisico
– ↓ALT in 13 pts che perdono >10% peso
Park 1995
– ↓ALT e steatosi in 15 pts
Ueno 1997
• Incoraggiante Orlistat negli obesi
– Piccolo e recente RCT: ↓ STEATOSI, → N/I, fibrosi
Harrison 2004
Zelber-Sagi 2006
• Chirurgia
– Gastric banding, biliopancreatic & Roux-en-Y diversion
• TUTTI EFFICACI SULLA STEATOSI, NO SU INFIAMMAZIONE/FIBROSI
Kral 2004, Dixon 2004, Mathurin 2006 & 2007, Barker 2006
Razionale della terapia medica della NAFLD
via
↑adiponectin
Metformina e NAFLD
Metformin 500 mg TDS x 4 months vs diet
180
60%
160
Stop
140
40%
120
100
80
20%
60
40
20
0%
ALT reduction
Metformin (n=14)
Liver volume reduction
0
Baseline
1-mo
2-mo
3-mo
6-mo
Diet (n=6)
Marchesini et al, Lancet 2001
RosiGTZ e non Metformina ↓ steatosi nella NAFLD dopo
16 wks nei T2DM in dieta
Tikkainen et al. Diabetes 2004
Metformina vs dieta / vitE
Pre
Post
Pre
Post
Pre
Post
100
90
80
P=0.012
70
Grade 4
60
Grade 3
Grade 2
50
Grade 1
P=0.012
40
Absent
30
20
P=0.004
10
0
Steatosis
Necro
Inflammation
Fibrosis
Bugianesi et al. AJG 2005
Metformina nella NAFLD: EBM
2 RCT
• Efficace nella normalizzazione delle
ALT
– OR: 2.83(95% CI 1.27 -6.31) vs
dieta
– OR: 7.75 (95% CI 2.37 - 25.35) vs
vitamina E
• Efficace nella riduzione delle ALT
• Efficace nella riduzione della
necroinfiammazione (1RCT)
Angelico F et al, Cochrane Library 2008
Take-homeMetformina
message 3 - Metformina
• Razionale forte nella NAFLD
– ↓ Lipogenesi, ↑ossidazione lipidi
Zhou 2001
– ↓ steatosi/ALT nel topo ob/ob
Lin 2000
• Studi pilota contraddittori
Marchesini 2001, Tiikkainen 2004, Nair 2004
• In RCT vs vit E o dieta, metformina ⇒
– Maggiore ↓ in ALT (p<0.0001)
– ↓ steatosi/necrosi/fibrosi (p<0.012)
Bugianesi 2005
Studio pilota RosiGTZ 48 wks
Neuschwander-Tetri et Al. Hepatology 2003
Placebo-controlled trial: Pioglitazone (45mg/d x 6m) +
diet in 55 pts with NASH and IGT or T2DM
Belfort, NEJM 2006
Effect of discontinuation of PioGTZ
Lutchman, Hoofnagle et al Hepatology 2007
RosiGTZ e rischio CV
Nissen et al NEJM 2007
RosiGTZ e rischio CV
Nissen et al NEJM 2007
Take-home message 4 - Glitazoni
• Razionale forte - PPARg agonisti
– Anti-steatosi (? via ↑adiponectina)
Maeda 2001, Mayerson 2002
– Anti-infiammatoria
Jiang 1998, Xu 2003
– Anti-fibrotica
Galli 2002
• Studi pilota“incoraggianti” :
Neuschwander-Tetri 2003, Promrat 2004,
Sanyal 2004, Belfort et al 2006
• ↓ Incidenza di T2DM in IFG/IGT
DREAM Lancet 2006
• Rischio di IMA/morte per cause cardiovascolari
Nissen NEJM 2007
Statine Εe NAFLD
• 68 NAFLD con biopsia
ripetuta con
25
intervallo medio di
20
13.8
15
1.2 anni.
• 17/68 hanno fatto
uso di statine per una
media di 6.1
anni.
4.8
10
5
0
Statin
CTR
Ekstedt et al. J Hepatology 2007
Take-home message 5 - Ipolipemizzanti
• Fibrati: PPARa agonisti
– ↓NASH nel modello del MCD mouse
Ip 2003 & 2004
– 1 RCT con gemfibrozil (4/52) - ↓ ALT
– 1 open trial con clofibrate (52/52) – no benefici
Basaranoglu 1998 Laurin 1996
• PUFA
– PPARa agonisti (n-3 [fish] > n-6)
– Nel modello animale (↑adiponectin)
– Studi pilota nell’uomo
Flachs 2006
Capanni 2006
• Statine
– No razionale per la NASH ma sicuri sul piano epatico
Chalasani 2004 & 2005
– Riduzione della steatosi
Elkested 2007
Implications of CB1 receptor activation
Central nervous system
Peripheral tissue
Liver GI tract
Adipose tissue
Hypothalamus
↑Appetite
Skeletal
muscle
Limbic
system
↑Motivation
to eat/smoke
↑Lipogenesis
Altered glucose metabolism
Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006.
Pagotto U et al. Ann Med. 2005.
Endocannabinoidi e fegato
Gastroenterology 2008
Antagonista CB1 è un antisteatotico
Gary-bobo et al Hepatology 2007
Take-home message 6 – CB1 antagonisti
• Nuovo pathway
• RCT nell’obeso (studio RIO-Europe):
Placebo / Rimonobant 5mg / Rimonobant 20mg (1:2:2)
↓ 10% Peso
↓ Giro vita
↓ TG
↑ HDL-Chol
Eff. Coll: Depressione (3,5% con 20mg), nausea e vomito
Van Gaal LF et al. Lancet 2005
• RCT nella NAFLD: in corso
wtKLF6 pathway
ROS
↑ Collagen
↑ TGFβ1
↑wtKLF6
Progression
of fibrosis
↓hepatocyte
proliferation
KLF6-IVS1-27G>A pathway
↓wtKLF6
±↑dom –ve
variants
↓ Collagen
↓TGFβ1
↑hepatocyte
Proliferation
Less scarring
Facilitated
liver
regeneration
Miele L et al. Gastroenterology 2008
Conclusioni
• Personalizzare la terapia a seconda del paziente: capire quale end-point di
terapia in quale paziente
• Approccio multidisciplinare: epatologico internistico-gastroenterologicocardiologico-endocrinologico-psicologico-nutrizionistico-chirurgico
• “Behaviour approach”
• Trattare la sindrome metabolica: stile di vita (atività fisica) + dieta per un
periodo congruo (12 mesi?)
• Ridurre i carboidrati e assicurare una perdita del peso del 10% annuo
• Supportare il paziente con counselling e terapia motivazionale
• Riservare il trattamento farmacologico come seconda linea e comunque per i
fattori che possono facilitare la progressione della steatosi verso la NASH
• Metformina / Glitazoni / Antagonisti dei CB1
• Non fumare marijuana e andare il meno possibile al fast-food