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Donna 27enne, con dolore e gonfiore delle gambe.
Donna 27enne, con dolore e gonfiore delle gambe. NEJM 2007 Mar 22; 356(12): 1252‐59. Da 5 mesi • Una donna di 27 anni viene visitata in clinica neurologica, a causa di un dolore e un gonfiore dei piedi. • È stata bene fino a 5 mesi prima, quando ha cominciato a manifestare un gonfiore delle caviglie e delle gambe, sopraMuMo nel lato sinistro, indifferentemente dalla posizione assunta, ma variabile a seconda dei giorni. 2 Evoluzione • Circa 6 seQmane dopo, si è svegliata dal sonno noMurno, per un dolore pungente e bruciante nella parte dorsale del piede sx, aggravato dalla pressione e durato 3‐4 ore. • Il giorno dopo ha avverVto formicolio nel dorso delle dita e dei piedi, in parVcolare a sinistra, senza alcun disturbo nelle piante. Consultato un medico, quesV ha notato il gonfiore delle gambe e ha prescriMo naproxene. 3 Aggravamento • La parestesia è stata intensa per due giorni, ma p oi è m i gl i orata , a n c h e s e n o n completamente risolta. • Due seQmane più tardi il dolore è tornato e ha coinvolto entrambi i piedi, con aumento del gonfiore di caviglie e gambe, accompagnato a eruzione nei piedi e nelle dita. 4 Richiesta di aiuto • A questo punto, la donna è andata nel diparVmento di emergenza, dove è visitata e osservata una eruzione petecchiale nei piedi. • Uno studio ultrasonorografico degli arV inferiori ha escluso una trombosi venosa profonda. • È stata quindi prescriMa dicloxacillina per dieci giorni, a seguito di una diagnosi di cellulite. 5 Terapia impropria • Dopo due seQmane ha visto il suo internista, che richiede alcuni esami di laboratorio, tra cui gli eleMroliV del siero, TSH e prove di funzionalità renale, che risultano tuQ nella norma. • Le viene quindi prescriMo lo spironolaMone, il quale migliora il gonfiore, ma non il dolore, che persiste anche dopo assunzione di FANS e interferisce con il sonno. 6 Clinica neurologica • Tre mesi dopo arriva in clinica neurologica, dove riferisce che al dolore si è aggiunta una perdita di sensibilità nel dorso dei piedi. • Non ricorda traumi e non si riscontra lombalgia, debolezza dei piedi o perdita di sensibilità nelle piante. • Non riferisce secchezza degli occhi e della bocca e il peso è rimasto invariato negli ulVmi 3 anni. 7 Un po’ di storia • Era stata diagnosVcata una depressione 5 anni prima, per la quale aveva assunto la fluoxeVna, che tuMora assume. • Un ipoVroidismo riscontrato 4 anni prima fu traMato con levoVroxina, la cui terapia è ancora in aMo. Ha sempre avuto una lieve forma di anemia sideropenia. • Oltre ai farmaci sopra riportaV, la donna assume, in questo momento, una supplementazione di ferro, ibuprofene, spironolaMone e tramadol. Non fa uso o abuso di droghe o alcool e non riferisce familiarità per 8 malaQe neurologiche. Esame fisico • All’esame fisico i segni vitali risultano nella norma, ma è evidente la sua obesità: pesa 159 kg, per 173 cm. • Ha un edema teso delle caviglie e delle gambe, la cui circonferenza misura 15 cm soMo il margine inferiore della rotula, arrivando a 48 nella gamba destra e 51 nella sinistra. • La cute della parte laterale dei piedi è secca e desquamata, con diffusa porpora e poche petecchie 9 nella zona anteriore delle gambe e dorsale dei piedi, sopraMuMo a sinistra. Porpora, con alcune petecchie Esame neurologico • La palpazione lieve delle parV colpite provoca dolore. La motricità è normale in tuQ gli arV e anche i riflessi tendinei profondi o le risposte plantari. Si riscontra una ridoMa sensibilità puntoria e vibraVle nel 4° e 5° dito, sopraMuMo a sinistra. • La prova di Romberg è negaVva e il tandem gait test (consiste nel far camminare la persona in linea reMa, meMendo il tallone del piede che sta davanV, contro le dita del piede che sta dietro: uVle per la 11 valutazione di una atassia) normale. Primi esami • Una TAC addomino‐pelvica risulta nella norma, così come i seguenV esami di laboratorio: glicemia, TSH, vit. B12, acido folico, ACE. • NegaVve risultano anche le seguenV prove: ANCA, crioglobuline, immunofissazione, anVcorpi per HBV, HCV, HIV e borrelia, anV‐La, anV‐Dna, anV‐RNP e anV‐Scl70, ACA. 12 Fra tuQ • piastrine 423.000; • VES 93; • Proteine totali 9,4 (8) g/dl; albumina 3 (3,5) e globuline 6,4 (5,5) g/dl; IgG 4.300 (1295) mg/dl; • complemento totale 165 (145) u/ml; • ANA 1/5120 speckled; • FaMore reumatoide 205 (<30) UI/ml; 13 • AnV‐Ro posiVvo. Neurofisiologia • Lo studio eleMrofisiologico mostra assenza dei potenziali sensiVvi surali e peroneali superficiali, bilateralmente, una normale conduzione nei nervi motori Vbiale e peroneale, bilateralmente, latenze delle onde F e fibrillazione nei flessori brevi dell’alluce, da ambo i laV. • Come si evidenzia in una polineuropaVa assonale distale, che colpisce le fibre sensiVve e motorie. 15 Diagnosi differenziale • È evidente una neuropaVa periferica a esordio acuto, associata a gonfiore delle caviglie e delle gambe, con lesioni cutanee. • Tale quadro si distribuisce nei nervi surale e peroneale, bilateralmente, con riduzione della sensibilità puntoria e vibraVle nel 4° e 5° dito, da ambedue i laV. • Non atassia; riflessi tendinei profondi normali. 16 NeuropaVa sensiVvo‐motoria • I daV clinici sono coerenV con una forma di mononeuropaVa acuta distale, sensiVva mulVpla, delle grandi e piccole fibre mieliniche. Sebbene gli studi della conduzione nervosa suggeriscano una assonopaVa puramente sensiVva (con normale velocità di conduzione motoria e assenza di potenziali d’azione sensiVvi negli arV inferiori), i potenziali di fibrillazione in ambedue i muscoli flessori brevi degli alluci indicano un coinvolgimento subclinico delle fibre motrici. La diagnosi neurofisiopatologica, pertanto è una mononeuropaVa sensiVvo‐notoria mulVpla. • Queste forme possono essere causate da sarcoidosi, tumori, infezioni da retrovirus, lebbra, epaVte e malaQa di Lyme. TuMe possono essere escluse, insieme a una polineuropaVa infiammatoria cronica demielinizzante. 17 NeuropaVa vasculiVca • L’esordio acuto suggerisce un processo vascolare, anche se la neuropaVa evolve in maniera più lenta. • La cute dei piedi si presenta secca, desquamata, con evidenV petecchie, che potrebbero orientare verso una porpora di natura vasculiVca. • I daV di laboratorio evidenziano una sindrome infiammatoria, con VES elevata, aumento considerevole di IgG totali nel siero, anV‐nucleo e anV‐Ro. 18 NeuropaVa vasculiVca • La combinazione di una mononeuropaVa acuta mulVpla, con lesioni cutanee e una aQvità infiammatoria sistemica orientano per un disturbo del tessuto conneQvo. • La neuropaVa vasculiVca è dovuta a ischemia infartuale dei fasci nervosi, per occlusione dei piccoli vasi o necrosi fibrinoide delle pareV dei vasa nervorum • In questa paziente, l’edema e il dolore nelle gambe possono essere indoMe da lesioni 19 vasculiVche dei piccoli nervi cutanei. NeuropaVa vasculiVca • TuMavia, gli ANCA risultano negaVvi e non si riscontra perdita di peso, aumento della pressione diastolica o posiVvità per HBV (come si potrebbe osservare nella poliangiite microscopica, nella malaQa di Churg‐ Strauss o nella granulomatosi di Wegener. • Non ci sono segni clinici di poliartrite nodosa e nemmeno di artrite reumatoide (nonostante la presenza di faMore reumatoide), la quale potrebbe manifestarsi con neuropaVe periferiche. • Lo stesso dicasi per il LES, anche per la negaVvità degli 20 anV‐Dna naVvo. Sindrome di SjÖgren • Il 62% dei pazienV con questa sindrome mostra un coinvolgimento del sistema nervoso periferico soMo varie forme, tra cui la mononeuropaVa mulVpla. • La diagnosi si basa sulla presenza di xerosalmia e xerostomia, insieme alla posiVvità degli anVcorpi anV‐Ro (SS‐A) o anV‐La (SS‐B). • I sintomi da sindrome sicca, non presenV in questo caso clinico, possono essere talvolta preceduV da una neuropaVa periferica. Si esegue 21 il test di Schirmer, che risulta negaVvo. Patologia • L’esame biopVco del nervo mostra un infiltrato linfoplasmacellulare intorno e all’interno di molV piccoli vasi epineurali, sia arteriosi, sia venosi. Alcuni vasi sono completamente occlusi, ma senza necrosi fibrinoide. • Tale aspeMo è presente anche nel campione biopVco prelevato dal muscolo gastrocnemio e dalla cute. Il nervo stesso evidenzia le Vpiche alterazioni vascolari. La degenerazione assonale è suggerita dalla presenza di macrofagi e ovoidi di 22 mielina. Microscopio eleMronico • L’indagine al microscopio eleMronico mostra la perdita di piccoli assoni, mielinizzaV e non. 4 seQmane più tardi si effeMua una biopsia del labbro, nel quale è presente una ghiandola salivare minore. • Questa ha un lieve infiltrato linfoplasmacellulare periduMale, che non incontra i criteri istologici della sindrome di Sjögren. 25 Terapia • La paziente comincia la terapia con prednisone (30 mg/die), ma i sintomi peggiorano. • Portato il dosaggio a 60 mg/die il dolore si risolve entro tre seQmane. • ConVnua tale dosaggio per sei seQmane, per poi diminuirlo molto gradualmente e sospendere il corVsone dopo un anno intero. L’eruzione e i disturbi neurologici scompaiono. 26 Poi… • Una o due seQmane dopo la sospensione appare di nuovo un forte dolore a entrambi i piedi, con eruzione e edema delle caviglie e delle gambe. • Tale episodio si risolve in tre giorni, senza alcun traMamento. • Dopo 4 mesi esegue intervento bariatrico e perde 63,5 kg in 15 mesi, ma sviluppa una carenza di vit. B12, a causa dell’anastomosi gastrica, ma sopraMuMo per la posiVvità degli anVcorpi anV‐faMore intrinseco, 27 con diagnosi di gastrite autoimmune. AnV‐Ro/SSA • La sindrome di Sjögren è frequentemente associata a Vroidite autoimmune, gastrite atrofica e anemia perniciosa. • TuMavia, gli anV‐Ro, riscontraV nella paziente, pur essendo presenV in almeno il 70% dei casi di Sjögren, possono essere riscontraV anche nel LES, nel lupus cutaneo, artrite reumatoide, cirrosi biliare primiVva e altre malaQe 28 autoimmuni, così come in persone che non hanno malaQe autoimmuni. Infine… • Cinque anni e mezzo dopo la diagnosi, la signora ritorna a visita, a causa di una sintomatologia ingravescente, caraMerizzata da secchezza degli occhi e della bocca da circa un anno e edema ricorrente degli arV inferiori da pochi mesi. • La cute delle gambe mostra iperpigmentazione, ma non petecchie in fase aQva. Chiedendo di non riprendere il corVsone (a causa del suo peso), le viene prescriMa idrossiclorochina. • Dopo alcuni mesi la paziente sta bene e non 29 mostra segni di neuropaVa. Associazione e separazione • La diagnosi definiVva è neuropaVa assonale, dovuta a vasculite linfoplasmacellulare dei piccoli vasi, associata a sindrome di Sjögren, Vroidite autoimmune e gastrite autoimmune. • Da notare che il termine associazione è usato, dagli autori, così come nella medicina convenzionale in genere, con il significato della contemporaneità di evenV, ognuno scorporato dall’altro. 30 Frequenza di associazione • Al massimo, si può intendere una “frequenza” di associazione, nel senso che una sindrome mostra una maggiore incidenza, quando è presente una patologia soMostante. • È quanto si verifica nel caso della donna in quesVone, per la quale la vasculite determina la neuropaVa, con fenomeni autoimmuni precedenV (Vroidite) e susseguenV (Sjögren e gastrite autoimmune). 31 Un solo pathos • Il termine associazione non implica alcun coinvolgimento patogeneVco, sulla eventuale correlazione dei sintomi. • Ossia: la medicina convenzionale non obbliga a una indagine più approfondita, volta a trovare un denominatore comune in un quadro clinico complesso. • La quesVone riguarda, più in generale, la completa assenza di un modello valido di malaQa cronica, mediante il quale le associazioni sintomatologiche diventerebbero un corpo unico, che si dirama in diverse direzioni. 32 Prove di ragionamento • Al fine di una comprensione globale, occorre parVre, a nostro avviso, dalla condizione pre‐esistente, ossia la Vroidite autoimmune. • Questa, peraltro, non è clinicamente dimostrata dalla presenza di auto‐anVcorpi. • Sappiamo solo che la signora assume levoVroxina da 4 anni, dopo aver riscontrato un ipoVroidismo. 33 Assunto probabile • AMualmente il TSH è nella norma, ma gli autori non menzionano posiVvità per anV‐TPO o anV‐TG. • Per svolgere il nostro ragionamento in maniera completa, tuMavia, ammeMeremo che la Vroidite sia stata accertata. • In più, ricordiamo che la donna ha sempre avuto una lieve forma di anemia sideropenia, la quale, successivamente, sarà diagnosVcata per gastrite autoimmune. • Dunque, per la nostra indagine, parVremo dai fenomeni patologici, che nella storia hanno preceduto 34 e forse favorito il quadro clinico aMuale. Helicobacter pylori • Le VreopaVe autoimmuni sono frequentemente correlate a diverse infezioni, le quali sVmolano una risposta linfocitaria indirizzata sugli agenV patogeni e sulle porzioni omologhe della Vroide. • È stato dimostrato da tempo il ruolo di helicobacter pylori nella induzione di questa risposta crociata, così come nella sVmolazione di una risposta rivolta alla parete gastrica. 35 Sindrome Vreo‐gastrica • Il baMerio, dunque, potrebbe essere il responsabile di una doppia autoimmunità (sindrome Vreogastrica), la quale precede la sintomatologia odierna della 27enne. • L’anVgene baMerico responsabile sarebbe la citotossina CagA, come dimostrano numerose indagini epidemiologiche. 36 Helicobacter e vasculite • Rimane da accertare, a questo punto, il ruolo della risposta anV‐helicobacter nella vasculite con impegno assonale e nella successiva sindrome di Sjögren. • Si può già accennare al faMo che lo sVmolo baMerico induce una risposta linfocitaria in grado di indirizzarsi anche verso gli assoni. 37 Esperienza • In un interessante studio, condoMo su 15 pazienV con neuropaVa acuta periferica assonale (10 con poliradicolite demielinizzante, 3 con una forma motoria assonale e 2 con una forma assonale sensiVvo‐motoria) è stata dimostrata la presenza di anVcorpi anV‐CagA nel siero, così come nel liquido cerebro‐spinale (con metodica Western Blot). • Tali anVcorpi possono essere presenV anche nei controlli sani, ma solo su siero ( e comunque con una frequenza minore, rispeMo ai malaV), in quanto la posiVvità nel liquido cefalo‐rachidiano è appannaggio esclusivo dei malaV (13 su 15). 38 Altre possibilità • È pur vero che una neuropaVa periferica può essere associata anche ad altre infezioni, quali la borreliosi, ma la assenza di una risposta nella signora smenVsce questa ipotesi. • Può essere anche l’espressione di una infezione da EBV. 39 Un caso • Un signore di 55 anni ebbe una polineuropaVa assonale progressiva, associata a eritema cutaneo da 3 anni. • La biopsia della cute mostrò una vasculite capillare leucocitoclasVca, mentre l’amplificazione genica evidenziò la presenza di EBV/Dna nel siero e nelle lesioni cutanee. • Pur non avendo eseguito gli accertamenV diagnosVci, relaVvi a una infezione di EBV, si può escludere il coinvolgimento di questo virus nella nostra paziente, in quanto sono menzionaV, in leMeratura, è vero, casi di forme infiammatorie sub‐acute e anche autoimmuni, ma non di gastrite autoimmune. 40 Streptococcus • Una neuropaVa vasculiVca può essere correlata, anche se raramente, a una infezione da streptococco β‐emoliVco di gruppo A. • Una donna ebbe una mononeuropaVa mulVplex, come il caso di cui ci sVamo occupando, dimostrata dalla biopsia del nervo surale, che evidenziò una vasculite necroVzzante. • ElemenV diagnosVci in tal senso non sono riportaV nel caso clinico di cui ci sVamo occupando, ma dobbiamo riconoscere che manca un legame con la gastrite autoimmune, per la quale non è riportata correlazione con infezioni da 41 streptococco, in leMeratura. Helicobacter e porpora • Un’altra importante considerazione riguarda la manifestazione clinica della vasculite, la quale, nella donna che sVamo esaminando, si esprime come una porpora. • Numerosi lavori mostrano la correlazione tra helicobacter pylori e porpora di Schönlein‐Henoch, non solo tra gli adulV, ma anche in età pediatrica. • Questa patologia pur essendo sistemica e associata a interessamento del traMo gastro‐intesVnale, arVcolazioni e reni, determina lesioni cutanee molto 42 simili a quelle della signora. Sindrome complessa • La diagnosi della 27enne è completata in un tempo successivo, con la evidenza di sindrome di Sjögren, peraltro sospeMata durante la fase acuta della neuropaVa, per la presenza di anVcorpi anV Ro/SSA. • È solo una associazione o il quadro più complesso di una sindrome autoimmune mulVpla, come ci si chiede anche in leMeratura? • Un caso di Vroidite di Hashimoto, associato a incompleta sindrome di Sjögren, venne riconsiderato non come un evento casuale, ma come il risultato di un 43 processo patogeneVco comune. Anemia perniciosa • Inoltre, è stata dimostrata la correlazione importante tra helicobacter pylori e gastrite atrofica autoimmune, in un rapporto cronico di causa ed effeMo, che si basa sulla reaQvità crociata della risposta linfocitaria, tra anVgeni del baMerio e quelli della mucosa gastrica. • L’anemia perniciosa, pertanto, sarebbe la conseguenza di un processo autoimmune, innescato dalla infezione e promosso dalla aQvità linfocitaria indirizzata contro la parete gastrica, da cui il deficit i faMore intrinseco e la riduzione della vitamina B12 disponibile. 44 Helicobacter e s. sicca • Infine, se acceQamo l’ipotesi che ci possa essere un denominatore comune alle diverse forme di autoimmunità, nel caso clinico citato, dovremmo discutere del rapporto tra helicobacter pylori e sindrome di Sjögren. • In un interessante studio, condoMo su un campione limitato a 4 persone, tuMe malate con sindrome sicca, è stata riscontrata la presenza di helicobacter pylori all’esame colturale della saliva. • L’aspeMo più convincente dello studio è stato il drammaVco miglioramento della xerostomia e xerosalmia, a seguito della terapia anVbioVca eradicante. 45 HSP60 • L’helicobacter pylori sVmola una risposta immunitaria locale (da cui la possibilità di una gastrite atrofica) e sistemica (tra cui diverse forme di autoimmunità). • Uno degli anVgeni baMerici più interessanV è la HSP60 (proteina dello shock termico di 60 kDa), la quale mostra una omlogia di sequenza significaVva con l’analogo umano. • Da questo punto di vista è stata confrontata la presenza di anV‐HSP60 nel siero di 53 pazienV con sindrome di Sjögren, rispeMo a 43 controlli sani, con una prevalenza neMamente e significaVvamente 46 superiore nel gruppo di malaV. QuesVone di priorità • Se si entra nel deMaglio del caso clinico, dobbiamo assumere la necessità di assimilare nuove conoscenze, in modo da arrivare a radicali trasformazioni dell’esperienza. • È vano, infaQ, porre un’anteriorità delle struMure diagnosVche, a discapito del dominio di un modello di malaQa cronica. • Nel senso: l’orientamento delle procedure deve e s s e re l a co n s e g u e n za d i u n o stat u to epistemologico, che eleva la malaQa cronica a modello applicabile nelle singole circostanze. 47 Conclusioni • Non si traMa di espugnare la roccaforte del colpevole, quale l’helicobacter pylori potrebbe essere considerato, bensì comprendere come l’elemento infeQvo generi una risposta molteplice. • Alla base troviamo ancora una volta il mimeVsmo, ossia quella straordinaria qualità della vita, che p e r m e M e a o g n u n o d i e s s e r e i n e d i t o e , contemporaneamente, per poco, simile a una piccola parte del mondo esterno. • Per questo moVvo a noi interessa il modo con il quale aQviamo le risposte, le quali, uniche, diventano 48 sintomi patologici. Ossia, diventano malaQa.
