Linea di Ricerca 3 - Fondazione Don Gnocchi

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Linea di Ricerca 3
Linea di Ricerca 3
Riabilitazione della disabilità di origine neurologica
Responsabile scientifico: Raffaello Nemni
BACKGROUND
La presenza del ripetersi di missioni di pace a cui prendono
parte le nostre FFAA ha reso necessario un approfondimento degli esiti in ambito psicologico sui soggetti impegnati in
questo compito. In particolare considerando le norme d’ingaggio che vietano un intervento armato diretto, ma solo
difensivo, per la popolazione civile.
OBIETTIVI
Individuare l’eventuale presenza e la sintomatologia prevalente del PTSD nei militari che hanno partecipato alle missioni di pace.
METODI
Sono stati sottoposti al test CAPS per l’individuazione del
PTSD e alla scala SF-36 per valutare la condizione psicofisica globale soggetti che avevano partecipato a missioni
di pace (Afghanistan). Sono stati esclusi soggetti vittime di
r
gravi lesioni fisiche o coinvolti in azioni di guerra particolarmente cruente. Le norme d’ingaggio dei reparti militari italiani vietano le azioni armate come prevenzione, ma le ammettono solo come difesa.
ATTIVITÀ
Ho preso contatto con lo SMD nella persona del portavoce
Gen. Fogari che mi ha messo in contatto sia con i vertici
della Sanità Militare sia con il Gen. CA Graziano, Capo dello
SME, che ha dimostrato particolare interesse per il lavoro
di ricerca in atto. Ho potuto mantenere la massima autonomia sia nella scelta dei soggetti, sia nei colloqui e nella
somministrazione dei test. Ho sottoposto a valutazione 19
paracadutisti della Brigata Folgore e 3 alpini dell’8° Reggimento entro 2 mesi dal loro rientro in Italia. L’età era tra i
26 e i 28 anni, tutti con il grado di C.M. Il PTSD si è rivelato
presente in tutti i soggetti (valore medio conclusivo 66 =
grave) con sintomatologia concentrata nel settore D (sintomi di iperarousal).
PRODOTTI SCIENTIFICI
La particolarità dell’argomento rende necessaria una scelta
accurata di riviste per la pubblicazione. La specificità delle
norme d’ingaggio delle nostre FFAA non rendono possibile
confronti con ricerche effettuate in USA dove il PTSD è stato studiato e approfondito, ma in diverse condizioni belliche
(possibilità di intervento armato diretto).
Attualmente, mi è stato proposto dallo SMD un ciclo di incontri didattici sull’argomento, nonché la partecipazione a
conferenze che si terranno in collaborazione con paesi UE
per la commemorazione dei 100 anni della Prima Guerra
Mondiale.
Ricerca corrente
Valutazione dei disturbi da stress post-traumatici
(PTSD) di eventi bellici e individuazione
di percorsi riabilitativi
Responsabile: Alborghetti Amelia
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Linea di Ricerca 3
Coma post-ipossi-ischemico da arresto cardiaco:
indicatori prognostici neurofisiologici
ed evoluzione clinica dalla fase acuta
alla fase riabilitativa
Responsabile: Amantini Aldo
Ricerca corrente
BACKGROUND
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La prognosi dei pazienti che sopravvivono a un arresto carr
diaco e rimangono in uno stato di coma è severa. Due terzi
di tali pazienti decede durante il ricovero e un terzo dei dimessi dall’ospedale presenta una grave encefalopatia ipossiischemica (Sandroni et al., 2013), che contribuisce a circa il
25-30% degli stati vegetativi “cronici”. Pertanto, una prognosi affidabile di questi pazienti, sia in fase acuta sia nella
fase post-acuta, rimane di estrema rilevanza per l’appropriatezza di un percorso assistenziale basato sulle possibilità
di recupero. Gli indicatori maggiormente studiati sono stati
quelli clinici e quelli neurofisiologici. Gli esami neurofisiologici maggiormente impiegati ai fini prognostici in fase acuta
sono i Potenziali Evocati Somatosensoriali a breve latenza
(PES), l’EEG e i potenziali evocati a lunga latenza/evento corr
relati (ERP). Linee guida sulla prognosi in fase acuta sono
antecedenti alla diffusione del trattamento con ipotermia
terapeutica (Wijdicks et al., 2006) che ha ridotto la mortalità
e ha migliorato l’outcome neurologico. Inoltre, i precedenti
studi prognostici si limitavano a una classificazione dell’outcome a GOS (Glasgow Outcome Scale) o CPC (Cerebral
Performance Category) e non includevano scale più idonee
a definire l’effettivo stato di coscienza dei pazienti con grave
encefalopatia ipossi-ischemica quali la Coma Recovery Scale-revised (CRS-r) (Giacino et al., 2004). Recenti linee guida
(Cronberg et al., 2013) e studi di meta-analisi (Sandroni et
al., 2013) suggeriscono la necessità di non affidarsi a singoli
indicatori prognostici clinici e neurofisiologici e si ritiene utile una valutazione multimodale anche nell’ambito dei test
neurofisiologici.
OBIETTIVI
Sono assai rari gli studi prospettici che in modo sistematico
abbiano confrontato l’evoluzione e il valore prognostico dei
principali test neurofisiologici nella fase acuta e nella fase
successiva riabilitativa con un follow-up di almeno 6 mesi in
pazienti dimessi dalle UTI con grave disturbo di coscienza
(DOC) di origine post-anossica, valutati mediante scale cliniche maggiormente validate per stabilire l’effettivo stato di
coscienza (CRS-r). Non emerge il completo accordo fra gli
studi disponibili sulle possibilità di recupero tardivo in funzione di uno specifico profilo neurofisiologico (Estraneo et al.,
(OWELL et al., 2013). Obiettivo principale è verificare
se vi sia un profilo neurofisiologico correlabile con l’evoluzione clinica a 6 mesi in pazienti che presentavano un grave
DOC alla dimissione dalle unità di terapia intensiva e subintensiva.
METODI
Criteri di inclusione
Pazienti con encefalopatia post-ipossi-ischemica conseguente ad AC dimessi dalle UTI con grave DOC (SV/SMC).
Criteri di esclusione
Pregresse patologie neurologiche (s. demenziali di origine
vascolare o degeneraitva), intossicazioni e danno cerebrale
traumatico al momento dell’AC.
Interventi applicativi
Tutti i pazienti saranno valutati al momento del ricovero e alla
dimissione e vi sarà, quindi, un follow-up di almeno 6 mesi
post-esordio dello stato di coma. Durante la permanenza in
reparto verranno ripetuti periodici esami clinici e neurofisiologici multimodali. All’ingresso nello studio, verranno raccolte informazioni cliniche sulla fase acuta: età, storia premorr
bosa di malattie gravi, le modalità di rianimazione (intra vs
extra ospedaliero), GCS e dati strumentali ottenuti in unità
di terapia intensiva.
Scale cliniche
Il livello di coscienza dei pazienti sarà valutato mediante
ValutazioCRS-r (Giacino et al., ,OMBARDI et al., 2007). V
ne Neurofisiologica Multimodale.
EEG standard: montaggio degli elettrodi secondo sistema
INTERNAZIONALE VALUTAZIONE DEL VOLTAGGIO E FREQUENZA
dell’attività di fondo, presenza/assenza anomalie epilettiforr
mi. Reattività corticale testata secondo modalità di stimolazione standard (stimolazione acustica e verbale, stimoli dolorosi, di apertura/chiusura passiva degli occhi, e stimolazione
luminosa intermittente). Potenziali Evocati Somatosensoria-
li: stimolazione del nervo mediano al polso, valutazione delle
componenti intracorticali a breve latenza (N20-P25).
ATTIVITÀ
Nel corso del 2014 sono stati ricoverati presso il Reparto per
le Gravi Cerebrolesioni acquisite (Codici 75) 20 soggetti (15
M F ETÌ MEDIA ANNI RANGE ETÌ CON ALTERATO STATO
di coscienza conseguente ad arresto cardio-respiratorio. Il
tempo trascorso fra l’arresto cardio-respiratorio e il ricovero
presso la struttura era in media di 52 gg (range 25-160 gg).
Per quanto riguarda lo stato clinico all’ammissione il puntegGIO MEDIO DELLA #23R ERA DI RANGE IN PARTICOLARE
12 soggetti erano in Stato Vegetativo, 6 pazienti erano in
stato di Minima Coscienza di Basso Grado (CRS < 15) e 4
pazienti erano in Stato di Minima Coscienza di alto grado
(CRS > 15). La LCF media era 2,2 (range 1-3). Il Barthel Index
era uguale a 0 in tutti i pazienti. Il ricovero presso la struttura
è durato in media 177 gg (range 112-300 gg). Due pazienti,
uno in SV e uno in MCS di basso grado, sono deceduti durante il ricovero per complicanze mediche e fino al momento
del decesso non avevano cambiato stato clinico. Alla dimissione il punteggio medio della CRS-r era di 11,5 (range 3-23).
L’evoluzione clinica è stata la seguente: 9 pazienti in SV non
HANNO CAMBIATO STATO CLINICO DURANTE LA DEGENZA PAZIENTI
in SV sono diventati MCS di basso grado e 1 paziente in SV è
DIVENTATO UN -#3 DI ALTO GRADO PAZIENTE CON -#3 DI BASso grado e 4 pazienti con MCS di alto grado hanno recuperato uno stato di coscienza. Per quanto riguarda però il livello di
disabilità dei pazienti che sono emersi dallo stato di Minima
Coscienza la LCF variava da 4 a 8 (1 solo paziente) e la Scala
di Barthel era maggiore di 60 in solo due dei 4 pazienti. Per
quanto riguarda gli esami neurofisiologici all’ingresso nella
STRUTTURA DI 2IABILITAZIONE IL 0%3 ERA ASSENTE IN PAZIENTI
patologico bilateralmente in 4/20, patologico monolateralMENTE IN NORMALE IN 0ER QUANTO CONCERNE L%%'
all’ingresso nella struttura in tutti i casi i tracciati erano continui, ma con ampiezza e contenuto in frequenza variabile.
In particolare, in 6 casi si è osservato un Low-Voltage
V
Non
Reattivo, in 1 caso era presente una attività theta-delta, in
12 casi era presente una attività dominante di banda theta,
in 1 caso era presente una attività di banda alpha. Anomalie
epilettiformi erano presenti in 4 casi. Per quanto concerne la
correlazione fra i parametri neurofisiologici all’ingresso nel
reparto e l’evoluzione clinica questi sono i risultati.
s Nei 9 pazienti con SV che non hanno cambiato stato clinico il PES poteva essere sia assente (1 caso), sia presente
ma patologico (7 casi), sia normale (1 caso). Anche l’EEG
in questi pazienti presentava diversi pattern, in particolare
era presente un pattern di basso voltaggio (1 caso), un
tracciato dominato da attività di banda delta, mentre nei
rimanenti (7 casi) l’attività dominante era di banda theta, in
un solo caso reattiva agli stimoli.
s Nei 4 pazienti che sono evoluti da SV a MCS di basso grado il PES era normale in 2 casi, e patologico negli altri due.
L’EEG presentava pattern molto variabili, in particolare 2
Low Voltage e in 3 casi attività di banda theta, reattiva in 1
solo caso. In 2 casi erano presenti anomalie epilettiformi
(1 sporadiche e 1 sporadiche periodiche a tipo GPEDs).
s Nei 5 Pazienti che sono evoluti da MCS a Emersione dallo
stato di MCS il PES era normale in 4 e presente ma patologico in 1 paziente. In tutti questi pazienti l’EEG era di
banda theta reattivo.
In sintesi, per quanto concerne la presenza di un diverso
profilo neurofisiologico correlato alla evoluzione dello stato
clinico, solo pazienti con PES corticali presenti hanno la possibilità di presentare una evoluzione dello stato di coscienza
anche se il PES è più frequentemente normale nei pazienti
che sono emersi da MCS. Per quanto concerne i pazienti in
assenza di evoluzione clinica, nessun quadro EEG è specifico per predire un non recupero. Al contrario, la presenza di
una reattività dei tracciati, indipendentemente dalla frequenza dell’attività di fondo, di solito comunque di banda theta,
predice con elevate probabilità una evoluzione dello stato clinico, sia da SV a MCS sia da MCS a Emersione da MCS, non
essendo però correlate al livello finale di recupero dello stato
di coscienza. Infine, si conferma anche in questa casistica
che la presenza di Anomalie epilettiformi, anche a distanza
dall’arresto cardiaco, non assume un significato prognostico
certo. Abbiamo infatti osservato un paziente con in SV all’ingresso con un quadro di GPEDS in low-voltage che a distanza
di 4 mesi ha presentato una evoluzione clinica verso un MCS.
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
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Linea di Ricerca 3
Articoli
s Estraneo A, Moretta P, De T
Tanti A, Gatta G, Giacino GT,
TroJano L for the Italian CRS-R Multicenter Validation
Group. “An Italian multicenter validation study of the
Coma Recovery Scale-Revised”. Eur J Phys Rehabil.
2014, Mar 06, Med.
s Carrai R, Grippo A, Spalletti M, Comanducci A, Cossu S,
Gabbanini A, Peris A, Valente G, Gensini GF,
F Amantini A.
“Prediction of good and poor outcome in comatose patients after cardiac arrest: the utility of early eeg/sep recordings during therapeutic hypothermia”. Intensive Care
Medicine Supplement 1, Vol. 40. 2014, October.
Presentazioni Convegni
s Carrai R, Amantini A, Cossu C, Spalletti M, Comanducci
A, Ammannati A, Peris A, Bonizzoli M, Ciapetti M, Gensini GF,
F Pinto F, Grippo A. “Early eeg/seps recordings are
reliable predictors of good andpoor outcome in comatose
patients after cardiac arrest”. 58° Congresso Nazionale
SINC. 2013, 9-11 maggio, Firenze, Italy.
Applicazione della Realtà Virtuale in percorsi
riabilitativi innovativi per l’età evolutiva
Responsabile: Angelini Lucia
BACKGROUND
La Realtà Virtuale rappresenta una modalità emergente di
approccio riabilitativo, che presenta allo stato odierno solo
esigue evidenze di efficacia nel trattamento di pazienti adulti, riportate nella letteratura scientifica. Vista l’esperienza
sviluppata all’interno della Fondazione Don Gnocchi nella
riabilitazione in età evolutiva di disturbi a elevata complessità, arricchita recentemente da progetti di Game Therapy
e di gioco robotico, appare importante valutare la possibilità
di utilizzare tecniche e tecnologie di Realtà Virtuale per migliorare l’efficacia della proposta riabilitativa rivolta a questi
pazienti. L’elemento innovativo è la possibilità di realizzare
interventi “personalizzati” e più accettabili anche a lungo
termine. In particolare, è evidente l’attrattiva che questo
tipo di strumenti esercita sui bambini, data anche la somiglianza con giochi della vita quotidiana. Infine, va evidenziato come la recente letteratura sull’organizzazione funzionale
basata sui “mirror neurons” testimoni come sia possibile
apprendere attraverso la percezione dell’esperienza dell’altro simile, per cui la strumentazione di Realtà Virtuale si propone come uno strumento di elezione per l’allenamento di
questi fondamentali sistemi neurali (Rizzolatti e Sinigaglia,
2010).
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OBIETTIVI
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Il presente progetto si propone come esperimento pilota
nel tentativo di aumentare attraverso l’utilizzo della Realtà
Virtuale la qualità dell’intervento riabilitativo erogato presso
l’IRCCS di Milano della Fondazione, applicando questa modalità innovativa di trattamento a soggetti in età evolutiva
seguiti per riabilitazione ambulatoriale, in coerenza con le
indicazioni nazionali e regionali. L’implementazione di un
percorso di riabilitazione con l’utilizzo integrato della Realtà
Virtuale potrebbe permettere di consolidare e valorizzare le
“buone pratiche” sviluppate dalla Fondazione Don Gnocchi
negli anni e progettare servizi e interventi innovativi in risposta ai bisogni territoriali emergenti. In particolare sono stati
studiati bambini con quadro di emiparesi congenita.
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METODI
Studio caso controllo randomizzato: HRT vss Usual care. I
pazienti sottoposti al trattamento HRT effettuano 8 sedute
in 10 settimane. I pazienti sottoposti a Usual Care (UC) effettuano 3 incontri a indirizzo psicoeducativo e supportivo
a frequenza mensile. I controlli in follow-up per i pazienti di
entrambi i bracci, sono effettuati da osservatore in cieco con
la seguente cadenza: T1 dopo 1 settimana da chiusura della
terapia (T0 + 3 mesi), T2 dopo 3 mesi da chiusura terapia (T0
+ 6 mesi), T3 dopo 6 mesi da chiusura terapia (T0 + 9 mesi),
Tf dopo 9 mesi da chiusura terapia (T0 + 12 mesi). Durante follow-up sono stati somministrati a T0: DCI “Diagnostic
CONlDENCE INDEXv +3!$30, 9'433 +ID3CREEN BAMBINI
+ID3CREEN GENITORI #')#'!3'!0$ ! 4 4 4 E 4F SONO
STATI SOMMINISTRATI 9'433 +ID3CREEN BAMBINI +ID3CREEN
GENITORI #')#'!3'!0$ E #'))
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
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Sono afferiti al nostro centro 74 pazienti. Il 25% ha rifiutato l’intervento. Un altro 25% dei pazienti invece non ha rispettato i criteri di inclusione al protocollo per la presenza
di condizioni cliniche in comorbidità diverse (ritardo mentale, disturbo dello spettro autistico ecc.) o per la presenza di
quadri ticcosi molto lievi che non superavano un livello di
gravità sufficiente per proseguire l’iter valutativo o richiedere
ulteriori interventi. 28 pazienti sono stati arruolati nel protocollo (14 per singolo braccio) e stanno proseguendo sia con il
trattamento sia con gli incontri di follow-up. Circa la metà dei
pazienti ha necessitato di un intervento mirato più o meno
esteso con i genitori a opera delle psicologhe dell’équipe. Dei 28 pazienti attualmente arruolati, 14 hanno dovuto
lasciare il protocollo per motivi clinici legati al venir meno
di qualcuno dei criteri di inclusione: diminuzione della compliance sufficiente per collaborare al trattamento, necessità
di introdurre o modificare il trattamento farmacologico o diagnosi di altri disturbi. Alcuni pazienti, giunti al nostro centro
appositamente per effettuare il trattamento cognitivo-comportamentale, hanno richiesto il trasferimento dal braccio
Usual Care al trattamento HRT. Quasi tutti questi pazienti
hanno continuato a essere seguiti presso il nostro ambulatorio sia con HRT sia con altre modalità, pur fuori dal protocollo
terapeutico. La complessità del disturbo e della comorbidità,
le caratteristiche del nucleo familiare oltre alla complessità
del protocollo sono stati i fattori che maggiormente hanno
ostacolato l’arruolamento al protocollo dei pazienti e che lo
hanno maggiormente complicato. Dei 14 pazienti rimasti in
protocollo, 11 hanno concluso tutto l’iter fino al T4.
Sono stati raccolti e analizzati i dati al T1 di 15 pazienti per un
confronto rispetto al T0. Le analisi preliminari di confronto tra
T0 e T1 hanno permesso di rilevare che, preso il campione
per intero, si modificano significativamente i seguenti punteggi:
a. al T1 i punteggi della Yale global tic Severity scale sono
SIGNIlCATIVAMENTE PIá BASSI CHE NON A 4 T P b. al T1 i punteggi della cGAS sono significativamente più
BASSI CHE NON A 4 T n P c. al T1 i punteggi della GAPD sono significativamente più
ALTI CHE NON A 4 P d. al T1 i punteggi della scala del supporto sociale delle relazioni con i coetanei alla KidScreen compilata dai genitori
SONO SIGNIlCATIVAMENTE PIá ALTI CHE NON A 4 P e. al T1 i punteggi della scala del benessere fisico alla
KidScreen compilata dai bambini sono significativamente
più alti che non a T0 (p = 0,028).
Se si valutano le differenze tra i due gruppi di trattamento
(HRT e UC), questi dati confermano che il nostro intervento,
di qualunque natura sia, determina il miglioramento globale
del quadro psicosociale del paziente e la diminuzione della
sintomatologia ticcosa.
Se valutati separatamente i due gruppi HRT e UC si osservano differenze significative:
1. tra T0 e T1 il gruppo HRT ha un aumento dei punteggi
KidScreen Bambino Physical Wellbeing al T1 mentre il
gruppo UC in media non ha aumento dei punteggi (p =
2. tra T0 e T1 il gruppo HRT ha un aumento dei punteggi
KidScreen Bambino Psychological Wellbeing (p = 0,038)
al T1, il gruppo controllo una riduzione.
Questi dati permettono di osservare che a differenza della
UC i trattamenti con HRT determinano un miglioramento
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Comunicazione orale dal titolo: “Efficacia della terapia cognitivo comportamentale (Habit Reversal) nel trattamento dei
tic in età evolutiva” all’interno del seminario “Età evolutiva:
strumenti, modelli, esperienze.” (evento della Fiera Reatech
Fiera Milano – 2012, 27 maggio, Rho Milano Italia e Fiera
Milano, MiCo – 2013, 11 ottobre). È stata rilasciata breve
intervista sul Corriere Salute dove, oltre a inquadrare problematiche e caratteristiche fondamentali dei disturbi da tic, è
stata presentata l’attività dell’ambulatorio.
Ricerca corrente
della qualità di vita riferita dal bambino nelle scale di benessere fisico e psicologico.
La differenza delle medie tra T0 e T1 degli endpoint primari
e secondari nei due gruppi (HRT e UC) non ha mostrato in
questi dati preliminari la differenza attesa rispetto ai lavori
precedenti riportati in letteratura. È stata, pertanto, ricalcolata la potenza statistica del campione che, ai numeri
attuali di pazienti, non risulta avere una potenza statistica
sufficiente.
L’analisi al T0 delle caratteristiche del campione ha permesso di osservare che i trattati con HRT e i controlli differiscono significativamente per gravità dei sintomi misurati
al punteggio totale della Yale Global tic Severity Scale (F
0 DOVE QUINDI I PAZIENTI CHE SONO STATI
arruolati in HRT sono stati pazienti che mostravano al T0
una sintomatologia più severa. Questa osservazione, unita
all’analisi delle motivazioni per cui i pazienti abbandonavano il protocollo, permette di concludere che i pazienti e le
famiglie mostrano la compliance sufficiente ad affrontare i
trattamenti HRT solo quando la sintomatologia ticcosa sia
severa. La nostra popolazione, per quanto il campione sia
comunque piccolo, non si è dimostrata molto compliante
a un trattamento così strutturato, soprattutto in considerazione anche delle caratteristiche rigide del protocollo di
ricerca.
Questo spiegherebbe perché molti pazienti usciti dal protocollo o che non vi sono mai entrati per via della mancanza
dei requisiti di arruolamento siano comunque seguiti dal
nostro centro con le tecniche comportamentali non somministrate secondo le modalità dei manuali di riferimento. Le
difficoltà nella stesura e approvazione del protocollo iniziale, le problematiche legate all’avvio dal nulla di un servizio
completamente nuovo e le difficoltà nel reclutamento dei
pazienti hanno costituito le ragioni principali del ritardo nel
completamento del protocollo.
Tuttavia, vista la bontà dei dati raccolti fino a ora e le limitazioni statistiche del campione arruolato, appare opportuno
proseguire il protocollo in corso al fine di aumentarne la
casistica: avere un campione maggiore garantirebbe maggiore rilevanza statistica alle osservazioni ottenute.
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Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Le competenze cognitive sono notoriamente correlate con la
possibilità di un pieno inserimento sociale, scolastico e lavorativo delle persone. Nella concezione di Feuerstein, mutuata in parte dai modelli di Vigotskij e altri, l’intelligenza è una
caratteristica dinamica, che cresce attraverso l’esposizione a
situazioni di apprendimento mediato (in cui cioè l’altro rende
possibile l’accesso e una permanenza nella “zona di sviluppo
prossimale”). Questo modello ha portato alla produzione di
una tecnica riabilitativa (Programma di Arricchimento Strumentale) a cui si è successivamente aggiunta una versione
destinata a soggetti con funzionamento di partenza più ridotto
(Programma di Arricchimento Strumentale Basic). In letteratura esiste un solo studio (Kozulin A et ai., 2010) che ha esplorato gli effetti di questo metodo di trattamento, dimostrandone
l’efficacia almeno su alcuni aspetti del funzionamento cognitivo come misurato dalle scale di Weschler.
OBIETTIVI
Il presente studio si propone di verificare se l’applicazione
del Programma di Arricchimento Strumentale Basic in un
contesto riabilitativo possa produrre un miglioramento delle competenze adattive. Secondariamente, sarà analizzato il
profilo cognitivo dei soggetti prima e dopo il trattamento per
verificare su quali componenti del funzionamento intellettivo
il metodo agisca.
METODI
I casi saranno reclutati all’interno dei bambini visti presso
gli ambulatori dell’Unità Operativa di Neuropsichiatria e Riabilitazione dell’Età Evolutiva dell’IRCCS S. Maria Nascente, presso il Centro Together to go (Fondazione ONLUS) e
presso il Servizio di Neuropsichiatria e Riabilitazione dell’Età
Evolutiva del Centro S. Maria al Castello di Pessano con Borr
nago. La scelta di questi centri, incluso quello esterno alla
fondazione, è legata alla necessità di reclutare e seguire un
numero sufficiente di soggetti inoltre, è necessario coinvolgere strutture e persone dotate delle necessarie competen-
ze relative al metodo oggetto dello studio (la Dr.ssa Madella
Noja, responsabile del Centro, è uno dei principali referenti
in Italia per il metodo Feuerstein, conseguente a una formazione personale con il suo ideatore israeliano).
Saranno reclutati almeno 30 soggetti rispondenti ai seguenti
criteri: età dei pazienti inferiore a 11 anni, QI compreso tra
50 e 85, sufficiente competenza comunicativa, posturale e
motoria (secondo valutazione clinica). Saranno esclusi i soggetti con disturbi comportamentali e relazionali maggiori (secondo valutazione clinica), quelli che non presentano i criteri
di inclusione e quelli per i quali i genitori o i tutori legali non
forniranno valido consenso alla partecipazione allo studio.
A
ATTIVITÀ
Sono stati reclutati presso l’Unità Operativa di Neuropsichiatria e Riabilitazione dell’Età Evolutiva dell’IRCCS S. Maria Nascente, 31 bambini con età compresa tra gli 8 e gli 11 anni,
con QI compreso tra 50 e 85. Tra questi soggetti 15 hanno
intrapreso il ciclo di trattamento secondo metodo Feuerstein
CON FREQUENZA BISETTIMANALE TRA MARZO E FEBBRAIO 3 soggetti su 15 non hanno completato il trattamento. I restanti 12 presentavano al T0 una disabilità cognitiva di grado
lieve con un QI medio di 62. Dopo un periodo di trattamento
di 11 mesi con gli strumenti del P
PAS Basic, è stata somminiSTRATA LA BATTERIA DI VALUTAZIONE INIZIALE AL 4 LA MEDIA DEI 1)4
è risultata di 68. Tra i soggetti valutati è stato possibile rilevare una certa variabilità nell’incremento del punteggio del QI,
particolarmente più evidente nei soggetti con lieve disabilità
intellettiva rispetto ai soggetti con disabilità cognitiva media.
In 3 soggetti il miglioramento è stato maggiore di 8 punti.
L’analisi del profilo cognitivo ha evidenziato un miglioramento più evidente nel QIP rispetto al QIV con un miglioramento
maggiore di 9 punti in 6 soggetti. La media dei QIP alla valutazione iniziale era di 63 ed è risultata 73 alla valutazione
finale. In 6 soggetti si è evidenziato un miglioramento significativo nella prestazione al test di Raven, prova di intelligenza
analogica non verbale. La media dei QIV rilevato alla valutazione iniziale e alla valutazione finale ha presentato un valore
sovrapponibile (media QIV iniziale 69, media QIV finale 70).
In un solo soggetto si è rivelato un miglioramento significativo (13 punti) del QIV.
Ricerca corrente
Programma di Arricchimento Strumentale Basic
secondo Feuerstein: verifica dell’efficacia – Fase II
(2014)
Responsabile: Angelini Lucia
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Linea di Ricerca 3
L’osservazione clinica comportamentale (valutata anche attraverso interviste non strutturate con insegnanti e genitori)
ha riportato in tutti i soggetti una maggiore capacità di partecipazione e una maggiore autonomia cognitiva.
Nel corso del 2014 sono stati reclutati altri 16 bambini, che
sono stati valutati al T0 e hanno intrapreso il trattamento,
tra questi 3 hanno interrotto il trattamento e i restanti 13
TERMINERANNO IL TRATTAMENTO NEL PER QUESTI SOGGETTI SI
procederà, quindi, alla rivalutazione al T1 e successivamente
all’analisi statistica di tutti i dati.
BALANCE. Analisi dell’equilibrio statico e dinamico
in pazienti affetti da patologia neurologica o
oculistica in condizioni ambientali standardizzate
e in soggetti sani in condizioni ambientali
modificate da stimoli sensoriali esterni
Responsabile: Aprile Irene Giovanna
BACKGROUND
L’equilibrio statico (ES) e dinamico (ED) sono funzioni che rivestono una grande importanza nella riabilitazione di soggetti affetti da disturbi della vista (strabismo) e da malformazioni
della colonna vertebrale (Scoliosi Idiopatica Giovanile). Anche condizioni ambientali “modificate” possono interferire
con l’equilibrio. A tale proposito abbiamo deciso di valutare
l’effetto che la presenza fisica di una telepresenza (robot) ha
sul controllo posturale dell’individuo sano.
OBIETTIVI
1. Valutare l’ES e l’ED prima e dopo trattamento chirurgico in
pazienti affetti da strabismo (bambini e adulti) (studio 1).
2. Valutare l’ES e l’ED del tronco in posizione seduta in adolescenti affetti da scoliosi idiopatica (studio 2).
3. Analizzare l’effetto della presenza fisica di un robot sulla
gestione dell’equilibrio del soggetto (studio 3).
Ricerca corrente
METODI
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L’equilibrio è stato valutato in tutti i soggetti usando una pedana (Prokin, Tecnobody) in due differenti modalità: statica
e dinamica.
Modalità statica: stabilometria con rilevamento dei seguenti
parametri:
s Centro di Pressione-CoP (perimetro e area), velocità A-P e
M-L, proiezione del CoP nei due assi, X e Y
s valutazione dei limiti di stabilità-LOS.
Modalità dinamica (pedana sbloccata sui tre assi con uno
smorzamento variabile in maniera discreta):
s test dell’equilibrio dinamico
s test di destrezza, con rilevamento in questi ultimi test degli indici di stabilità e di precisione durante il movimento.
Per studiare i movimenti del tronco sono stati usati un accelerometro e uno “sgabello propriocettivo”.
L’analisi statistica è stata eseguita mediante il programma
STAT/SOFT, utilizzando test non parametrici per la valuta-
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Comparazione ATE tra controlli e pazienti
65
60
55
ATE in %
50
45
40
35
30
25
20
Fig. 1
Controlli
Scoliosi
campione
media
+ES
+
+DS
+
Outler
Sway area in OC con operatore (nero) e GIRAFF (colore) di fronte
N. osservazioni
5
4
3
2
1
Fig. 2
100
200 300 400
500 600
700 800
900 1000 1100 1200 1300
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Area el isse (mm2) op fronte
Area el isse (mm2) g fronte
236
VATE DIFFERENZE SIGNIlCATIVE NELLA VALUTAZIONE STATICA NELLA
valutazione dinamica invece la percentuale di ATE risultava
aumentata nelle Scoliosi a singola curva (p < 0,05).
Studio 3
Sono stati reclutati 17 soggetti sani (6 femmine e 11 maschi), età media: 33,6. Abbiamo registrato i parametri stabilometrici sia ponendo un operatore sia ponendo un robot di
fianco e di fronte al soggetto esaminato.
Quando il soggetto esaminato ha di fronte il robot presenta
un’area del CoP maggiore (anche se non si raggiunge la significatività statistica) rispetto a quando ha di fronte un operatore (Fig. 2).
s Dickmann A, Aliberti S, Rebecchi MT, Aprile I, Salerni A,
Petroni S, Parrilla R, Perrotta V, Di Nardo E, Balestrazzi E.
Improved sensory status and quality-of-life measures in
adult patients after strabismus surgery. J AAPOS. 2013,
Feb. 17(1):25-8. doi: 10.1016/j.jaapos.2012.09.017. Epub
2013, Jan 24.
s Aprile I, Padua L, Iosa M, Gilardi A, Bordieri C, Frusciante R, Russo G, Erra C, De Santis F, Ricci E. Balance and
walking in facioscapulohumeral muscular dystrophy: multiperspective assessment. Eur J Phys Rehabil Med. 2012,
Sep. 48(3):393-402. Epub 2012, Jun 20.
s Iosa M, Mazzà C, Pecoraro F, Aprile I, Ricci E, Cappozzo A
(2010). Control of the upper body movements during level
walking in patients with facioscapulohumeral dystrophy.
Gait & Posture, V
Vol. 31, Page(s): 68-72, ISSN: 0966-6362,
doi: 10.1016/j.gaitpost.2009.08.247.
Presentazione a congressi:
s Aprile I, Dickmann A, Simbolotti C, Di Sipio E, Tredici C,
Petroni S, Parrilla R , De Santis F and Padua L. Balance
in strabismic subjects. 41° Congresso Nazionale SIMFER.
2013, 13-16 ottobre, Roma Italia.
s Aprile I, Dickmann A, Di Sipio E, Simbolotti C, Russo G,
Tredici C, Petroni S, Padua L. Analisi dei disturbi dell’equilibrio in soggetti affetti da strabismo. XIII Congresso della
Società Italiana di Riabilitaizone Neurologica (SIRN). 2013,
Bari.
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
238
Studio 1
I dati preliminari sono stati ottenuti mediante comparazione tra le misure ottenute al T0 e quelle ottenute al T10 nei
soggetti trattati e nei soggetti di controllo. Nei soggetti del
gruppo trattato e del gruppo sham abbiamo osservato un
incremento di velocità media in tutte e tre le fasi del movimento analizzato (fase, iniziale, intermedia e finale) e in tutti i
movimenti in esame (senza raggiungere la significatività statistica). Non sono state osservate variazioni nel gruppo non
trattato. Questi dati potrebbero essere legati a un effetto
placebo. Quindi, abbiamo estratto un indice delta di velocità
(vel. media fase finale – vel. media fase iniziale dell’esercizio)
che è inversamente proporzionale all’affaticamento muscolare. Questo indice delta è risultato significativamente più
positivo (a indicare un minore affaticamento muscolare) nella elevazione di spalla dei pazienti trattati rispetto al gruppo
sham (in T1, vedi Fig. 1) e rispetto ai controlli (in T2).
Studio 2
Abbiamo messo a punto un nuovo protocollo per l’analisi del
movimento dell’arto superiore nello stroke in collaborazione
con il Polo Tecnologico della FDG di Milano. Nel protocollo utilizzato abbiamo valutato i movimenti di capo, tronco
e arto superiore durante il task motorio scelto (bere da un
bicchiere). Lo studio di confronto tra il trattamento robotico
e la tDCS non è stato eseguito per mancanza di risorse. È
attualmente in corso una valutazione, di pazienti affetti da
stroke prima e dopo (T0 e T1 rispettivamente) programma
di riabilitazione tecnologica con braccio robotico. Sono stati
reclutati 11 pazienti (che hanno la valutazione a T0) e 7 di loro
hanno già eseguito una valutazione post-trattamento.
Studio 3
Dei 73 pazienti inizialmente reclutati, 51 sono stati valutati
anche al termine del trattamento riabilitativo, di cui 34 sottoposti a intervento di APA e 17 sottoposti a intervento di APG.
Comparazione del delta Vend-Vstart tra vibrazione e sham (T1)
0.20
p<0.03
0.15
Vend-Vstart_T1
Il trattamento riabilitativo verrà effettuato per 2 mesi: 5 giorr
ni a settimana per tre sessioni al giorno da 40 minuti ciascuna, allo stesso modo per i tre gruppi.
I pazienti saranno sottoposti prima e dopo trattamento a:
s VALUTAZIONE CLINICA SCALE DI 7OLF
s valutazione mediante sistema di analisi del movimento.
Studio 3
Sono stati reclutati 73 pazienti di cui 47 sottoposti a interr
VENTO DI !0! ETÌ MEDIA 3$ E SOTTOPOSTI A
INTERVENTO DI !0' ETÌ MEDIA 3$ Criteri di inclusione: pazienti affetti da esiti di primo intervento di APA o di APG e con funzioni cognitive integre (MMSE
* 24), in età compresa tra 18 e 90 anni. Criteri di esclusione:
PAZIENTI CON ARTROPROTESI CONTRO LATERALI PAZIENTI CON DISTURBI
DELLEQUILIBRIO DI NATURA NEUROLOGICA CENTRALE O PERIFERICA PAzienti con disturbi della vista o deterioramento delle funzioni
COGNITIVE PAZIENTI SENZA CONCESSIONE AL CARICO
I pazienti arruolati sono stati randomizzati in 2 gruppi: Gruppo sottoposto a riabilitazione convenzionale + riabilitazione
propriocettiva tecnologica (ST+tecnologica) e Gruppo sottoposto a riabilitazione convenzionale (ST).
In tutti i pazienti sono stati raccolti:
DATI ANAMNESTICI
VALUTAZIONE PATIENTORIENTED 3&
3. valutazione del dolore all’arto inferiore mediante NRS,
$. E 2OLAND
4. valutazione dei parametri stabilometrici e dinamici su pedana bipodalica propriocettiva a T0 e T1.
Le scale cliniche utilizzate sono state: Hip Harris Score per
l’anca e IKS per il ginocchio.
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25
Fig. 1
Vibration
Sham
Group
media
+ES
+
+DS
+
Outler
ROMB Rapporto area OC/OA val finale
Linea di Ricerca 3
Box Plot (tabella_Arte_APA 178v*121c)
500
p=0.05
450
400
350
300
250
200
150
100
Fig. 3
Standard+Tecnol
Standard
Ricerca corrente
Group patients
240
area CoP inferiori, da qui un maggior valore del Romberg
area CoP.
media
25%-75%
+Interv. Non Outlier
Outlier
I risultati stabilometrici ottenuti a occhi aperti sono mostrati
nella Tab. 1 (quelli a occhi chiusi sono in corso di analisi).
I dati preliminari dell’analisi statistica, tuttora in corso, hanno
mostrato che i pazienti sottoposti a trattamento riabilitativo
tecnologico mostrano un miglioramento del controllo propriocettivo del tronco con significative minori accelerazioni e un
miglioramento del dolore. La nostra ipotesi è, quindi, che la
riabilitazione tecnologica migliori la propriocezione dell’arto
operato e, quindi, la risposta del tronco alle perturbazioni e
che il miglioramento della propriocezione possa avere una
influenza sul dolore (spesso attivato da processi di dispercezione sensoriale). La Fig. 2 mostra che, nel gruppo di pazienti
sottoposti ad artroprotesi di ginocchio, si osserva un trend
di miglioramento nella NRS e nel SF36_Bodily Pain (seppure
non si arrivi alla significatività statistica, probabilmente per
la scarsa numerosità del campione) maggiore nei soggetti
sottoposti a riabilitazione tecnologica + standard rispetto ai
soggetti sottoposti a riabilitazione standard.
La Fig. 3 mostra che, nei soggetti sottoposti a artroprotesi
d’anca, il Romberg area CoP (rapporto tra area del CoP _
occhi chiusi/areaCoP_ occhi aperti) è maggiore (p = 0,05) nel
gruppo che ha eseguito riabilitazione tecnologica + standard
rispetto ai soggetti sottoposti a riabilitazione standard. Il primo gruppo riesce dopo trattamento a presentare un miglior
controllo dell’equilibrio a occhi aperti raggiungendo valori di
s Padua L, Aprile I, Cecchi F, Molino Lova R, Arezzo MF,
F
Pazzaglia C. Don Carlo Gnocchi Pain-Rehab Group (2012).
Pain in Postsurgical Orthopedic Rehabilitation: A Multicenter Study. PAIN MEDICINE, Vol. 13, Page(s): 769-776.
s Caliandro P, Celletti C, Padua L, Minciotti I, Russo G, Granata G, La Torre G, Granieri E, Camerota F. Focal muscle
vibration in the treatment of upper limb spasticity: a pilot
randomized controlled trial in patients with chronic stroke. Arch Phys Med Rehabil. 2012 Sep. 93(9):1656-61. doi:
10.1016/j.apmr.2012.04.002. Epub 2012, Apr 13.
s Celletti C, Camerota F. Preliminary evidence of focal
muscle vibration effects on spasticity due to cerebral
palsy in a small sample of Italian children. Clin Ter. 2011.
162(5):e125-8.
Presentazione a congressi:
s Di Sipio E, Aprile I, Minciotti I, Simbolotti C, Russo G, Camerota F
F, Celletti C, Padua L. Evaluation of the effect of
sound vibrational energy (at different frequencies) in the
motor performance of upper limb. Abstract presentato al
XIII Congresso SIAMOC. 2012.
s Aprile I, Simbolotti C, Di Sipio E, Russo G, Camerota F
F,
De Santis F, Padua L. Effects of vibration on the biomechanical properties of the healthy muscle. 41° Congresso
Nazionale SIMFER. 2013, 13-16 ottobre, Roma.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
L’ictus produce alterazioni a carico della programmazione
ed esecuzione del movimento, percezione sensoriale e integrazione sensorimotoria. Il dolore centrale, o sindrome
dolorosa post-ictus, può compromettere il recupero funzionale e ha un grosso impatto sulla qualità della vita del
paziente. Il danno neurologico determina, nell’area del cervello colpita, una necrosi cellulare che è la causa del deficit
neuro-motorio. Nel periodo successivo all’evento acuto il
sistema nervoso centrale si organizza al fine di compensare
le funzioni perdute. Questo comportamento, definito neuroplasticità, può essere migliorato con la riabilitazione, che
ha l’obiettivo di diminuire gli effetti della lesione cerebrale,
quindi il grado di disabilità, il dolore post-ictus e rafforzare al
meglio le funzioni residue. Il recupero delle abilità motorie
può essere da completo a totalmente inefficace in situaZIONI LESIONALI SIMILI QUESTA EVIDENZA INDICA LESISTENZA DI
fattori che sostengano il recupero, che sono indipendenti dalle dimensioni della regione danneggiata dall’ictus o
dall’area di necrosi conseguente.
Molti studi hanno indicato il coinvolgimento di fattori trofici
quali il Brain-Derived Neurotrophic Factor, (BDNF), il Nerve
Growth Factor (NGF), le citochine o altre proteine come
l’Apolipoproteina E (APOE), le molecole del sistema endocannabinoide, il cAMP Response Element Binding (CREB)
e inibitori, ma anche i metalli e lo stress ossidativo nella
neuroplasticità. Varianti geniche di queste proteine potrebbero spiegare la diversa risposta del paziente al trattamento riabilitativo, legata in parte alla costituzione genetica del
singolo soggetto. La comprensione dei processi che permettono il recupero funzionale post-ictus e della loro relazione con la percezione del dolore e la messa a punto e
l’ottimizzazione degli interventi terapeutico-riabilitativi che
ne deriverebbero rappresentano, quindi, obiettivi tra loro
correlati di primaria importanza.
OBIETTIVI
Lo scopo del presente progetto è il miglioramento delle conoscenze dei processi biologici alla base del recupero motorio e del dolore post-stroke. Saranno richiamati 50 pazienti
con esiti di stroke valutati e trattati nel 2007 presso il centro
di Riabilitazione del Don Gnocchi di Roma. Di tutti i pazienti, al momento della fase riabilitativa, erano stati registrati
GLI INDICI CLINICI .)(33 DI DISABILITÌ "ARTHEL )NDEX -OTRICIDN4). La valutazione a distanza
ty Index) del dolore (VAS,
V
di 5 anni dall’evento acuto includerà: la misura del grado
di coinvolgimento clinico (NIHSS), della disabilità (Barthel
)NDEX -OTRICITY )NDEX E DEL DOLORE 6!3 $. ,O STUDIO
biochimico sarà indirizzato a mettere in evidenza pathway
alterati (fattori trofici, stress ossidativo, sistema endocannabinoide) in relazione alla diversa risposta al trattamento riaBILITATIVO MENTRE LO STUDIO GENETICO PROPOSTO HA LO SCOPO DI
individuare all’interno dei pathway alterati varianti genetiche
funzionali localizzate nelle regioni codificanti e nelle regioni
regolatrici.
METODI
Si svilupperà uno studio che metterà in correlazione gli indici
clinici di abilità motoria e scale del dolore in 50 pazienti colpiti
da ictus nel territorio dell’ACM di un solo emisfero, con grado di coscienza tale da partecipare al protocollo riabilitativo,
valutati all’ingresso in riabilitazione (T0) e alla dimissione (T1)
con:
a. concentrazioni nel siero di variabili biologiche note modulare la plasticità cerebrale, come anandamide (AEA), 2-aracNOIDILGLYCEROLO DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE RAME ZINCO FERRO E ALTRE PROTEINE ASSOCIATE ALLO STRESS OSSIDATIVO
FATTORI TROlCI "$.& E .'&
& CITOCHINE
b. analisi dei geni coinvolti nel network neuronale (BDNF,
CB1, CB2, CREB, APOE) con particolare attenzione alle
varianti funzionali localizzate nelle regioni codificanti e
nelle regioni regolatrici (es. siti di legame per miRNA localizzati nelle regioni UTR). Il delta di recupero funzionale
clinico e della percezione del dolore (valutazione al T1- valutazione T0) sarà messo in relazione con gli indici biologici e genetici, valutati al tempo T0. In particolare, i pazienti
saranno reclutati al momento del ricovero nella struttura
Ricerca corrente
Ruolo prognostico di pathway biologici
e genetici sul recupero funzionale motorio
e sulla percezione del dolore centrale in pazienti
con esiti di stroke in fase cronica
241
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
242
di riabilitazione secondo i seguenti criteri di inclusione:
s evidenza clinica di danno motorio o sensori-motorio
DELLARTO SUPERIORE INFERIORE O ENTRAMBI
s conferma neuroradiologica di danno cerebrale ischemico monoemisferico nel territorio d’irrorazione dell’arteria
CEREBRALE MEDIA
s capacità di eseguire il programma riabilitativo convenzionale.
Saranno raccolte le scale cliniche (T0: ricovero in struttura
DI RIABILITAZIONE 4 DIMISSIONE DA STRUTTURA DI RIABILITAZIONE
dopo 2 mesi di trattamento riabilitativo convenzionale):
s .ATIONAL )NSTITUTES OF (EALTH STROKE 3CALE .)(33
s -ODIlED 2ANKIN 3CALE
s "ARTLET )NDEX
s 4RUNK #ONTROL 4EST
4
4#4
s !SHWORTH
di valutazione della funzionalità dell’arto superiore:
s -OTRICITY )NDEX ARTO SUPERIORE
di valutazione della funzionalità dell’arto inferiore:
s Motricity Index arto inferiore
saranno raccolte, inoltre, le scale di dolore:
s 6!3 PER IL DOLORE
s DN4.
Piano di analisi
La valutazione statistica sarà eseguita mediante il programma SPSS. Verranno utilizzati test parametrici e non parametrici in considerazione delle caratteristiche delle variabili
utilizzate.
Indagini biologiche
Verranno effettuate le determinazioni biochimiche delle seguenti variabili biologiche: BDNF e NGF, interleuchine (IL-)
IL1, IL1b, IL2, IL6, IL10, idroperossidi, capacità antiossidante
totale (TRAP), ferro (Fe), rame (Cu), zinco (Zn), tranferrina
(Tf), ferritina, ceruloplasmina (Cp), proteina C reattiva (CRP)
nel siero e omocisteina plasmatica. Tutte le misure biochimiche dai campioni di siero saranno eseguite in automatico
e in duplicato su un Cobas Mira Plus (Horiba ABX). I livelli
di BDNF saranno misurati mediante tecnica ELISA usando
l’human Brain BDNF e NGF, interleuchine (IL-) IL1, IL1b, IL2,
IL6, IL10 Quantikine kit (R&D system, USA). Un lettore di
piastre (SEAC Sirio S), settato a 450 nm, sarà utilizzato per la
determinazione delle concentrazioni dei fattori trofici. L’omocisteina nel plasma umano sarà misurata mediante analisi
tecniche standard. L’anandamide (AEA), 2-aracnoidilglycerolo del sistema endocannabinoide saranno determinati mediante HPLC.
Il DNA sarà estratto secondo protocollo standard di “salting
out”. La discriminazione allelica dei geni in studio sarà eseguita per mezzo di analisi di Real Time PCR (Real-Time PCR
7900_Applied Biosystem) mediante singoli saggi progettati
specificatamente per ciascuno SNP, utilizzando piastre da
96 pozzetti con tecnologia TaqMan. Il sequenziamento verr
rà eseguito mediante tecniche standard con ABI prism 310
DNA analyzer (Applied Biosystems) utilizzando dye-termination chemistry. Per la corsa dei campioni si utilizzerà il software Data Collection v3.1 e per la successiva analisi “DNA
Sequencing Analysis Software v5.2”.
Tutto il materiale sarà conservato congelato a –80 °C. I prelievi saranno effettuati solo al T0.
ATTIVITÀ
Non è stato possibile dosare i marcatori prima e dopo trattamento riabilitativo né eseguire studio genetico associato
con il recupero funzionale e con la percezione del dolore per
carenza di risorse. Abbiamo quindi concentrato la nostra attenzione sulla valutazione T0. Sono stati eseguiti test di valutazione clinica e prelievi su 33 pazienti con stroke (età media
71,2 aa). È attualmente in corso il dosaggio di biomarker e
citochine coinvolti nei meccanismi di plasticità e di percezione del dolore.
s Padua L, Pazzaglia C, Cecchi F
F, Aprile I for the Don Carlo
Gnocchi Pain-Rehab Group. Pain in stroke patients: characteristics and impact on the rehabilitation treatment.
Pain Medicine (Submitted).
s Siotto M, Zoia L, Tosin M, Degli Innocenti F, Orlandi M,
Mezzanotte V. Monitoring biodegradation of poly(butylene
sebacate) by Gel Permeation Chromatography, (1)H-NMR
and (31)P-NMR techniques. J Environ Manage. 2013, Feb
15. 116:27-35.
s Squitti R, Pasqualetti P, Polimanti R, Salustri C, Moffa F
F,
Linea di Ricerca 3
Stroke e Funzione. Dalla neurobiochimica
mediante studio del BDNF alla tecnologia
mediante valutazione integrata con sistema
robotico, Realtà Virtuale e analisi optocinetica
del reaching task
BACKGROUND
Il dolore post-stroke è una condizione clinica derivante da
alterazioni a carico delle vie del dolore in conseguenza dell’evento ictale. Il dolore post-stroke è disabilitante e coinvolge
circa l’8%-14% dei pazienti (Kumar, 2009). Alcuni studi si
sono focalizzati sullo studio del dolore post-stroke alla spalla
(Roosink, 2011) o sulla relazione tra sintomi sensitivi e dolore (Klit, Pain, 2011), ma l’argomento è ancora oggetto di dibattito. A seguito di un evento ischemico si attivano processi
di reazione che producono cambiamenti nelle aree cerebrali
di proiezione che sono risparmiate dal processo patologico.
Queste sono spesso associate a un miglioramento della
funzione persa (adattative), ma possono essere osservate
anche in relazione a un peggioramento delle abilità funzionali (maladattative). A livello neurobiologico, la plasticità sinaptica è controllata da un bilancio tra fattori facilitatori quali
BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) e inibitori.
Circa il 65% dei soggetti affetti da stroke a sei mesi dall’evento presenta un marcato deficit dell’arto superiore con
impossibilità funzionale e riduzione delle capacità di utilizzo
dell’arto superiore nelle attività di vita quotidiana (Kwakkel,
2003). Le misure di outcome utilizzate e la metodologia di
valutazione della funzione motoria dell’arto superiore sono
spesso il limite di numerosi studi pubblicati sulla efficacia dei
trattamenti riabilitativi. Mentre, infatti, una vasta letteratura
ha permesso già di standardizzare l’analisi del movimento
dell’arto inferiore, non ci sono studi che abbiano standardizzato l’analisi del movimento dell’arto superiore.
OBIETTIVI
Gli obiettivi sono valutare:
1. l’incidenza, le caratteristiche e l’impatto del dolore postSTROKE SUL TRATTAMENTO RIABILITATIVO 3TUDIO 2. il valore prognostico del dosaggio del BDNF, misurandolo
in acuto e il valore predittivo del BDNF in relazione al recu-
Ricerca corrente
Cassetta E, Lupoi D, Ventriglia M, Cortesi M, Siotto M,
Vernieri F, Rossini PM. Metal-score as a potential non-invasive diagnostic test for Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2013, Feb. 10(2):191-8.
s Tombini M, Squitti R, Cacciapaglia F
F, Ventriglia M, Assenza
G, Benvenga A, Pellegrino G, Campana C, Assenza F, Siotto M, Pacifici L, Afeltra A, Rossini PM. Inflammation and
iron metabolism in adult patients with epilepsy: does a link
exist? Epilepsy Res. 2013, Dec. 107(3):244-52.
243
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
246
s Padua L, Briani C, Truini A, Aprile I, Bouhassirà D, Cruccu
G, Jann S, Nobile-Orazio E, Pazzaglia C, Morini A, Mondelli
M, Ciaramitaro P
P, Cavaletti G, Cocito D, Fazio R, Santoro
L, Galeotti F, Carpo M, Plasmati R, Benedetti L, Schenone A. Consistence and discrepancy of neuropathic pain
screening tools DN4 and ID-Pain. Riferimenti bibliografici:
Neurol Sci. 2012, Mar 21. [Epub ahead of print] Codice doi:
10.1007/s10072-012-1011-3.
s Zito G, Polimanti R, Panetta V, Ventriglia M, Salustri C, Siotto MC, Moffa F, Altamura C, Vernieri F, Lupoi D, Cassetta
E, Rossini PM, Squitti R. Antioxidant Status and APOE Genotype As Susceptibility Factors for Neurodegeneration in
Alzheimer’s Disease and Vascular Dementia. Rejuvenation
Res. 2013, Feb. 16(1):51-6. doi: 10.1089/rej.2012.1383.
s Aprile I, Rabuffetti M, Padua L, Di Sipio E, Simbolotti C,
Ferrarin M. Kinematic analysis of the upper limb motor
strategies in stroke patients as a tool towards advanced
neurorehabilitation strategies. Research Article for the
Special Issue “Advances in Neuromotor stroke Rehabilitation” in BioMed Research International (Submitted).
s Aprile IG, Briani C, Pazzaglia C, Cecchi F, Negrini S, Padua
L. Pain in stroke patients: characteristics and impact on
the rehabilitation treatment. A multicenter cross-sectional
study. Eur J Phys Rehabil Med. 2015 Feb 26. [Epub ahead
of print].
Presentazione a congressi
s Aprile I, Rabuffetti M, Di Sipio E, Simbolotti C, Russo G,
Padua L, Ferrarin M. Kinematic analysis of reaching and
bringing a glass to the mouth in post-stroke patients. XIV
Congresso SIAMOC. 2013, 26-28 settembre, Pisa, Italy.
s Aprile I, Rabuffetti M, Di Sipio E, Simbolotti C, Russo G,
Padua L, Ferrarin M. Kinematic analysis of reaching and
bringing a glass to the mouth in post-stroke patients.
41° Congresso Nazionale SIMFER. 2013, 13-16 ottobre,
Roma, Italy.
Analisi di connettività funzionale tramite
risonanza magnetica funzionale a riposo
per la caratterizzazione dell’attività cerebrale
intrinseca in ottica lifespan
Responsabile: Baglio Francesca
BACKGROUND
Durante lo sviluppo, il cervello umano sano costruisce un
insieme di reti neurali distribuite con funzionalità-specifiche
dette “Resting State Networks” (RSNs). Nell’ultimo decennio, la ricerca nelle neuroscienze cognitive si è ampiamente dedicata alla caratterizzazione di queste reti, per meglio
comprenderne la distribuzione spaziale, la funzione di ciascuna e l’integrazione tra esse anche mediante l’utilizzo di risonanza magnetica funzionale (RMf). In particolare, la RMf a
riposo “Resting State”), tecnica di recente introduzione e in
forte sviluppo, è utile nello studio di queste RSNs in quanto
permette di computare indici di connettività funzionale (CF)
cerebrali. Tuttavia, a oggi, manca una procedura standard e
validata per le analisi di CF.
Recenti studi descrivono le RSNs nei bambini (deBie et al.,
2012), nell’età adulta (Dosenbach et al., 2011) e correlano
le grandezze di CF con l’età (Tomasi and Volkow, 2011) o
confrontano le RSNs in soggetti giovani e anziani (Wu et al.,
2011). Questi studi sono però poco confrontabili tra loro perr
ché utilizzano RM con campo diverso (1.5T vs 3T), sequenze
diverse di acquisizione e metodologie di analisi molto differenti tra loro. Non è possibile, quindi, descrivere chiaramente lo sviluppo e il declino fisiologico delle RSNs, di basilare
importanza per studiare poi le alterazioni patologiche, al fine
di una migliore diagnosi differenziale.
OBIETTIVI
L’obiettivo principale dello studio è stato quello di raccogliere
un campione di dati omogeneo dal punto di vista dell’apparecchiatura utilizzata e della sequenza di acquisizione e di
effettuare su tale campione un’analisi trasversale per la caratterizzazione qualitativa e quantitativa dell’evoluzione delle
RSNs in ottica lifespan.
Obiettivi intermedi
1. Ottimizzazione della sequenza di acquisizione di RMf a riposo.
Linea di Ricerca 3
Serious Games nella diagnosi e trattamento
del Mild Cognitive Impairment
Responsabile: Baglio Francesca
BACKGROUND
Il comportamento multitasking, ovvero quando si cerca di
realizzare contemporaneamente più obiettivi, è diventato una
realtà degli odierni stili di vita. Nel regolare tale comportamento riveste un ruolo importante il controllo cognitivo, definito
come un insieme di processi neurali che ci permettono di
interagire in maniera finalizzata con il nostro ambiente complesso. Un recente studio, pubblicato su Nature (Anguerra
et al., 2013), dimostra che il deficit di controllo cognitivo è
spesso associato all’invecchiamento e che tale deficit può essere contrastato utilizzando, quali strumenti di potenziamento cognitivo, i “serious game”. Questi risultati, supportati da
misure di elettroencefalogramma quantitativo, evidenziano,
infatti, la plasticità robusta del sistema di controllo cognitivo
prefrontale del cervello dei soggetti over 65 anni e forniscono
la prima prova di come un videogioco tridimensionale progettato ad hocc (NeuroRacer) possa essere utilizzato per valutare
le capacità cognitive nel corso della vita e servire come potente strumento di potenziamento cognitivo. Tali dati sono di parr
ticolare interesse se si pensa al campo dell’aging patologico
e in particolare ai soggetti a rischio di demenza, i cosiddetti
soggetti con Mild Cognitive Impairment (MCI). Negli ultimi
anni, infatti, è in corso un acceso dibattito in letteratura sugli
strumenti di identificazione precoce del declino funzionale e
cognitivo e sulle modalità di trattamento, se e quali, efficaci
nel contrastare la perdita di funzionalità nei soggetti MCI, promuovendone l’autonomia nella vita quotidiana. Recentemente, il Consorzio di Ingegneria e Informatica Medica (CBIM) di
Pavia e l’IRCCS Fondazione C. Mondino, hanno introdotto un
modello innovativo, sotto il profilo organizzativo e operativo
per la valutazione funzionale precoce degli stati pre-clinici di
demenza, basato su una soluzione ICT che implementa alcuni scenari di Realtà Virtuale (Serious Games) integrati con un
set di test semplificati rispetto a quelli cartacei tradizionali: la
piattaforma Smart Aging (http://sgs.cbim.it/). Questo Progetto di ricerca, in collaborazione con il CBIM e l’IRCCS Fondazione C. Mondino, vuole sperimentare nei soggetti con MCI la
Ricerca corrente
s Griffanti L, Baglio F, Laganà MM, Preti MG, Cecconi P
P,
Clerici M, Nemni R, Baselli G. Individual thresholding of
voxel-based Functional Connectivity maps: estimation of
Random Errors by means of Surrogate Time Series. Oral
presentation at the 7th International Workshop on Biosignal Interpretation (BSI2012). Conf. Proc. 21-24.
s Griffanti L, Baglio F, Laganà MM, Preti MG, Cecconi P
P,
Clerici M, Nemni R, Baselli G. Stima dell’errore casuale in
analisi di connettività funzionale voxel-based: un metodo
per la selezione di una soglia individuale. Third congress
of the Italian National Bioengineering Group (Terzo Congresso del Gruppo Nazionale di Bioingegneria), GNB2012.
2012, 26-29 Rome, Italy. (poster presentation).
s Smith SM, Beckmann CF, Andersson J, Auerbach EJ, Bijsterbosch J, Douaud G, Duff E, Feinberg DA, Griffanti L,
Harms MP, Kelly M, Laumann T, Miller KL, Moeller S, Petersen S, Power J, Salimi-Khorshidi G, Snyder AZ, Vu AT,
Woolrich MW, Xu J, Yacoub E, Uǧurbil K, Van Essen DC,
Glasser MF. Resting-state fMRI in the Human Connectome Project. NeuroImage. 2013. 80 (144-168).
s Salimi-Khorshidi G, Douaud G, Beckmann CF, Glasser
MF,
F Griffanti L, Smith SM. Automatic denoising of functional MRI data: Combining independent component
analysis and hierarchical fusion of classifiers. Neuroimage. 2014, Jan 2. 90C:449-468. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.11.046. [Epub ahead of print] PMID: 24389422.
F, Lagana M, Preti MG, Cecconi P, Clerici
s Griffanti L, Baglio F
M, Nemni R, Baselli G. Individual thresholding of voxelbased Functional Connectivity maps: estimation of Random Errors by means of Surrogate Time Series. Methods
of Information in Medicine [2014 accepted].
249
Linea di Ricerca 3
piattaforma Smart Aging per lo screening, caratterizzazione e
quantificazione delle abilità funzionali e cognitive e per la diagnosi di presunzione. Si propone, inoltre, di implementare tale
piattaforma con strumenti ad hocc per la gestione riabilitativa
dei deficit cognitivi negli MCI.
OBIETTIVI
Questo studio, in collaborazione il Consorzio di Ingegneria e
Informatica Medica (CBIM) di Pavia e l’IRCCS Fondazione C.
Mondino, perseguirà il seguente duplice obiettivo:
1. valutare l’utilità della attuale piattaforma Smart Aging
(http://sgs.cbim.it/) nella valutazione e monitoraggio dei
deficit funzionali secondari a difficoltà cognitive in una poPOLAZIONE DI !NZIANI CON -#)
2. messa a punto di ulteriori strumenti sulla piattaforma
Smart Aging, sempre basati su Realtà Virtuale-3D e approccio Serious Game, per il training delle funzioni cognitive e funzionali in soggetti con MCI.
Ricerca corrente
METODI
250
Campione
60 pazienti MCI di età compresa tra i 60 e gli 80 anni, con
scolarità minima di 3 anni, afferenti al Nostro Centro IRCCS
S. Maria Nascente di Milano (N = 30) e all’IRCCS Fondazione
C. Mondino di Pavia (N = 30) cui verrà attribuita una diagnosi
di MCI amnestico secondo gli attuali criteri diagnostici (PeTERSEN !LBERT I soggetti reclutati saranno inizialmente studiati dal punto di
vista cognitivo tramite una batteria testistica neuropsicologica convenzionale e sarà valutato il profilo funzionale con le
abituali scale di Autonomia somministrate al Caregiver (ADL,
IADL ecc.). Il grado di compromissione cognitiva sarà stabilito anche con la Clinical Dementia Rating (CDR) Scale che
dovrà essere pari a 0,5 pena l’esclusione dallo studio.
,A PRESENZA DI MALATTIE MEDICHE MAGGIORI
LA COMORBIDITÌ DI ALTRE MALATTIE NEUROLOGICHE O PSICHIATRICHE
LA PRESENZA DI ALTERAZIONI MORFOLOGICHE ALLA 2-. ENCEFALO
4. la presenza di gravi deficit dell’acuità visiva e della percezione acustica, tali da interferire con la somministrazione
DELLA PIATTAFORMA 3MART !GING
5. terapia con inibitori della colinesterasi o neurolettici.
I Controlli saranno messi a disposizione dal CBIM nella coorte
selezionata di soggetti over 65 anni per la validazione della
piattaforma Smart Aging. A tutti i soggetti inclusi nello studio
verrà richiesto un consenso informato scritto per partecipare
allo studio.
1. Somministrazione di una batteria convenzionale, carta-ematita, di test neuropsicologici per valutare le performace
cognitive e funzionali dei soggetti in esame (N = 60 MCI)
all’inclusione (T0) e a distanza di 12 mesi dall’inclusione (T1).
2. Somministrazione agli stessi MCI, valutati in maniera convenzionale, della piattaforma Smart Aging di screening
funzionale (http://sgs.cbim.it/) a T0 e a T1.
3. Correlazione statistica tra i punteggi ottenuti con la batteria convenzionale (carta-e-matita, di cui al punto 1) e gli
indici ottenuti con la piattaforma Smart Aging di screening
funzionale (di cui al punto 2).
4. Messa a punto di nuovi strumenti ad hoc
c di training sulla
piattaforma Smart Aging, in collaborazione con il CBIM e
l’IRCCS Fondazione C. Mondino, su un campione di soggetti anziani sani messi a disposizione dal CBIM. Le indicazioni ottenute dall’analisi di cui al punto 3 (indici neuropsicologici e di performance della piattaforma Smart Aging
di screening funzionale) serviranno per guidare la costruzione di questi nuovi strumenti per il training dei soggetti
con MCI.
Piano di analisi
Le analisi statistiche verranno condotte con software dedicato e comprenderanno: valutazione di potenza dello struMENTO PER VERIlCARE SOLIDITÌ DI COSTRUTTO STUDIO DI CORRELAzione e confronto statistico tra i dati ottenuti e le scale/test
attualmente disponibili.
ATTIVITÀ
Attività svolte e risultati ottenuti (risultati intermedi)
In collaborazione con l’Istituto C. Mondino è stata identificata la batteria di test neuropsicologici carta-e-matita da utilizzare nel confronto con la batteria SGs.
La batteria prevede i seguenti strumenti (si veda per maggior dettaglio la Tab. 1):
s Livello cognitivo globale. MMSE (correzione Measso,
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
252
cut-off: 23,80) MoCa Test (Pirani et al., CUTOFF s Memoria (memoria breve termine e lungo termine sia per
materiale verbale che visuospaziale). Digit Span Forward e
Backward (versione Monaco et al., 2012). Corsi Forward e
Backward (versione Monaco et al., 2012). FCSRT (Frasson
et al., 2011). Recall Figura Di Rey (Caffarra et al., 2002).
s Funzioni frontali e attentive. Wisconsin Card Sorting Test
(WCST, versione Breve Modificata -MCST- Caffarra et al.,
2004). Trail Making Test A e B (Giovagnoli et al., 1996).
Test di STROOP (versione Breve) (Caffarra et al., 2002).
s Prassia. Copia della Figura Di Rey (Caffarra et al., 2002).
s Linguaggio, fluenze fonemiche (F, A, S) (Carlesimo et al.,
1996), fluenze semantiche (ANIMALI, FRUTTA, AUTO)
(Novelli et al., 1986), test piramidi e palme (Gamboz et
al., 2009).
s Livello funzionale. ADCS-ADL -Galasko et al., 1997.
Inoltre, tutti i soggetti sono/saranno sottoposti a valutazione
del livello di riserva cognitiva con il questionario CRIq (Nucci
et al., 2011), del quadro comportamentale (depressione) con
la scala CES-D e dello stato di qualità della vita con il questionario SF-36.
A oggi, dopo il parere del comitato etico che ha autorizzato lo
svolgimento dello studio, sono stati reclutati 15 soggetti con
MCI di tipo amnestico presso il Nostro Centro (5F, MMSE >
SCOLARITÌ ANNI 4UTTI I SOGGETTI STATI SOTTOPOSTI ANCHE A
completamento dell’esame convenzionale di RMN encefalo
per la valutazione della volumetria degli ippocampi (3D T1WEIGHTED MAGNETIZATION PREPARED RAPID GRADIENT ECHO 42 MS 4% MS 4) MS mIP ANGLE ª CONTIGUOUS MM THICK AXIAL SLICES MATRIX SIZE
FOV = 192×256 mm2). Le immagini RMN sono state analizzate con il software FSL-FIRST (fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/
FIRST).
Le attività durante il prossimo anno di studio prevedono il
completamento dell’arruolamento dei pazienti e relative valutazioni, l’analisi di correlazione statistica tra i punteggi ottenuti con la batteria convenzionale (carta-e-matita, di cui al
punto 1 e gli indici ottenuti con la piattaforma Smart Aging di
screening funzionale. Parallelamente alle analisi statistiche,
in collaborazione con i partner di progetto verranno messi
a punto nuovi strumenti ad hoc
c di training sulla piattaforma
Smart Aging. Le indicazioni ottenute dalla analisi di cui al
punto 3 (indici neuropsicologici e di performance della piattaforma Smart Aging di screening funzionale) serviranno per
guidare la costruzione di questi nuovi strumenti per il training
dei soggetti con MCI.
Articoli
s Zucchella C, Sinforiani E, Tassorelli C, Cavallini E, T
Tost-Parrdell D, Puricelli S, Bernini S, Bottiroli S, Vecchi T, sandrini
G, Nappi G. “Serious games for screening pre-dementia
conditions: from virtualità to reality?” A pilot project Functional Neurology. 2014. 29(3): 1-6.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
La locomozione umana è controllata da più sistemi neurali
gerarchicamente distribuiti. Nei soggetti sani i lobi frontali
intervengono nel controllo motorio (Suzuki, 2004) mentre
nei pazienti con stroke infratentoriale in meccanismi di
compenso dell’atassia (Mihara, 2007). In letteratura non
sono disponibili dati relativi alla possibile connessione funzionale tra la corteccia frontale e il tronco encefalo (considerato il centro generatore della deambulazione automatizzata).
Un valido modello per studiare tali interazioni è rappresentato dai pazienti affetti da Malattia di Parkinson sottoposti a
impianto di stimolatore elettrico nel Nucleo Peduncolopontino (PPN) (Studio 1).
Nella vita di tutti i giorni l’attività locomotoria è caratterizzata da cambi di direzione, stop e partenze improvvise, tutte
condizioni che possono determinare instabilità e rischio di
caduta in pazienti parkinsoniani.
L’analisi dei task locomotori instabili (Studio 2), associata
all’analisi dello “steady state walking” (Studio 1), potrebbe
rappresentare uno strumento utile in ambito riabilitativo.
OBIETTIVI
1. Misurare le modificazioni cinematiche, dinamiche ed elettomiografiche indotte dalla stimolazione del PPN (Studio 1).
2. Valutare il ruolo della corteccia frontale nel controllo intenzionale della deambulazione (Studio 1).
3. Investigare l’effetto della velocità del cammino sugli indici
di stabilità all’inizio e alla fine del cammino e dei gradi di
rotazione al turning in pazienti con Malattia di Parkinson
(Studio 2).
METODI
Studio 1: reclutati 15 pazienti affetti da Malattia di Parkinson
sottoposti a intervento di chirurgia neurofunzionale con impianto di stimolatore elettrico nel nucleo PPN.
Studio 2: verranno reclutati 15 pazienti affetti da Malattia di
Parkinson idiopatica de novo.
ATTIVITÀ
Studio 1
Sono reclutati 10 pazienti affetti da Malattia di Parkinson
sottoposti a intervento di chirurgia neurofunzionale con
impianto di stimolatore elettrico nel PPN e 10 pazienti parkinsoniani non impiantati nel PPN. Il quadro clinico particolarmente grave dei pazienti impiantati, caratterizzato da
instabilità posturale severa in particolare nella condizione
off PPN-DBS/off L-dopa e in minor misura nelle condizioni on PPNDBS/off L-dopa e off PPN-DBS/on L-dopa ha
reso impossibile la registrazione NIRS dell’attività corticale prefrontale per presenza di numerosi artefatti che rendono la registrazione inattendibile. La registrazione NIRS
è stata eseguita solo in 4 pazienti impiantati. Sei pazienti
con impianto nel PPN sono stati sottoposti a misurazione
dell’attività corticale mediante EEG e simultanea analisi del
movimento mediante sistema stereofotogrammetrico a 9
telecamere secondo il protocollo Davis (Davis et al., 1991).
I pattern di attività corticale sono stati misurati in tre diversi
momenti:
MANTENIMENTO DELLA STAZIONE ERETTA
DEAMBULAZIONE LUNGO PERCORSO RETTILINEO
3. fase di recupero.
I 10 pazienti non impiantati nel PPN sono stati studiati mediante registrazione EEG e sistema stereofotogrammetrico
a 9 telecamere secondo il protocollo Davis (Davis et al.,
1991). È in corso la complessa analisi del segnale EEG finalizzata alla ripulitura del tracciato dagli artefatti da movimento e dall’artefatto dovuto al campo elettromagnetico
dello stimolatore. A tal fine, si sta utilizzando il software
LORETA per decomporre il segnale EEG nelle diverse componenti e selezionare le componenti ascrivibili esclusivamente a segnale corticale.
Successivamente le componenti selezionate saranno ricomposte in un unico segnale che sarà messo in relazione
alle diverse fasi del passo. La Fig. 1 mostra la decomposizione del segnale EEG relativamente al canale Fp1 di un
soggetto sano, la Fig. 2 mostra le componenti relative al
canale Fp1 di un paziente affetto da Malattia di Parkinson e
non impiantato nel PPN, la Fig. 3 mostra il tracciato EEG di
Ricerca corrente
Meccanismi neurofisiopatologici e biomeccanici
che controllano la deambulazione nella Malattia
di Parkinson
Responsabile: Caliandro Pietro
253
Linea di Ricerca 3
Studio di brain mapping della corteccia cerebrale
durante deambulazione overground:
confronto tra soggetti sani e pazienti affetti
da Malattia di Parkinson
Responsabile: Caliandro Pietro
BACKGROUND
La locomozione umana è controllata da più sistemi neurali
gerarchicamente distribuiti su tutto il sistema nervoso centrale, compresi il midollo spinale, il tronco encefalico, il cerr
velletto, i gangli della base e la corteccia cerebrale (Rizzolatti
– Luppino, 2001). A livello corticale, l’interazione funzionale
tra diverse aree rappresenta il substrato neurofisiologico
che permette un continuo adattamento della deambulazione
agli stimoli ambientali. La conoscenza dei meccanismi elettrofisiologici corticali, accoppiati alle diverse fasi del passo,
permetterebbe di definire una mappa di attivazione corticale
istante per istante durante la deambulazione e, quindi, definire i cambiamenti funzionali corticali conseguenti a patologie
o terapie specifiche. In letteratura esistono poche evidenze
sulla relazione esistente tra network corticali e fasi del passo e i pochi report disponibili sono basati su complicati protocolli di acquisizione che prevedono la deambulazione su
treadmill (Gwin Jt, 2011) che rappresenta inevitabilmente,
uno stimolo sensitivo che può modificare i pattern corticali
di attivazione. I pazienti affetti da Sindrome di Parkinson presentano una sintomatologia motoria che può notevolmente
condizionare e limitare la capacità di deambulare e verosimilmente questo potrebbe condizionare il funzionamento della
rete neuronale corticale anche in funzione alla risposta terapeutica sia farmacologica che riabilitativa.
Ricerca corrente
OBIETTIVI
258
Gli obiettivi principali dello studio sono:
1. definire le differenze di funzionamento delle reti neuronali
TRA STAZIONE ERETTA E DEAMBULAZIONE
2. studiare le variazioni dei ritmi corticali in funzione delle fasi
DEL PASSO
3. confrontare l’attività corticale durante deambulazione tra
SOGGETTI ADULTI E SOGGETTI IN ETÌ PEDIATRICA
SOGGETTI SANI E PAZIENTI AFFETTI DA -ALATTIA DI 0ARKINSON
le condizioni Levo Dopa-ON (assunzione di farmaco) e
Levo Dopa-OFF (wash out farmacologico).
Gli obiettivi secondari sono:
a. verificare nei pazienti parkinsoniani l’eventuale presenza
DELLA 0ISA 3YNDROME E GLI ATTEGGIAMENTI POSTURALI CORRELATI
b. se possibile, caratterizzare i pazienti con Malattia di Parr
kinson dal punto di vista neuropsicologico per valutarne gli
effetti sulla deambulazione e la capacità di controllo degli
impulsi.
METODI
Modalità di reclutamento campioni
Saranno reclutati 15 pazienti affetti da Malattia di Parkinson
responsivi al trattamento con Levo Dopa.
Casi/controlli: il gruppo controllo sarà costituito da 10 soggetti sani adulti omogenei per età e sesso e da 10 soggetti
sani in età pediatrica omogenei per sesso.
Interventi applicativi: i pazienti saranno valutati clinicamente,
mediante sistemi di analisi del movimento e mediante registrazione elettroencefalografica a 21 canali nelle condizioni
Levo Dopa-ON e Levo Dopa-OFF, i soggetti sani di controllo
saranno valutati mediante sistemi di analisi del movimento
e mediante registrazione elettroencefalografica a 21 canali.
Sia i soggetti di controllo sia i pazienti saranno sottoposti
a misurazione dell’attività corticale mediante EEG e simultanea analisi del movimento mediante sistema stereofotogrammetrico a 9 telecamere.
I pattern di attività corticale saranno misurati in tre diversi
momenti:
Durante le tre fasi e per ogni soggetto, saranno misurate le
variazioni della potenza delle singole bande di attività corticale (delta, theta, alpha e gamma). La valutazione di analisi del
cammino verrà condotta mediante un sistema stereofotogrammetrico a 9 telecamere secondo il protocollo Davis (Davis et al., 1991). Una piattaforma di forza (Bertec, a 6 componenti, 120 campioni al secondo) permetterà di valutare la
cinetica e gli scambi di forza durante la stazione eretta. La
Linea di Ricerca 3
valutazione neuropsicologica verrà eseguita mediante una
batteria di test neuropsicologici, parte dei quali sono inclusi
nella Mental Deterioration Battery (Caltagirone et al., 1979).
La valutazione comportamentale verrà effettuata mediante le seguenti scale: Hamilton Depression Scale, Hamilton
Anxiety Scale, Scala dell’Impulsività Barratt (Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11).
Piano di analisi
L’analisi statistica verrà eseguita mediante il programma STAT/
SOFT, test non parametrici saranno utilizzati per la valutazione
delle misure ordinali e test parametrici per l’analisi di misure
continue. Al fine di valutare le variazioni dei parametri elettroencefalografici corticali sarà eseguita un’analisi per misure
ripetute mediante test ANOVA. Il programma MATLAB sarà
utilizzato per ripulire il tracciato EEG dagli artefatti muscolari
e per lo studio della variazione in potenza delle diverse bande
elettroencefalografiche durante deambulazione.
Criticità
La principale criticità è relativa alla inevitabile presenza di arr
tefatti muscolari nel tracciato EEG. In considerazione delle
attuali applicazioni tecnologiche, che mediante MATLAB,
consentono un post processing del dato che può, quindi,
essere ripulito dalle contaminazioni artefattuali, si ritiene di
poter comunque analizzare il segnale EEG.
La valutazione neuropsicologica mediante una batteria di
test neuropsicologici inclusi nella Mental Deterioration Battery (Caltagirone et al., 1979) e la valutazione comportamentale mediante le scale Hamilton Depression Scale, Hamilton
Anxiety Scale, Scala dell’Impulsività Barratt (Barratt Impulsiveness Scale, BIS-11) sono state eseguite solo in 3 pazienti.
L’impossibilità di eseguire la valutazione neuropsicologicacomportamentale nella stessa sessione in cui si procede alle
misurazioni cinematiche e corticali per ragioni di tempo, ci ha
indotto a bloccare l’acquisizione di questi dati in quanto i pazienti si sono dimostrati poco complianti a sessioni di studio
in giornate diverse. Peraltro, la valutazione neuropsicologica,
sebbene potenzialmente possa fornire interessanti dati aggiuntivi, esula dall’obiettivo primario del progetto.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
Sono stati reclutati 5 soggetti sani adulti, 3 soggetti sani in
età pediatrica, 6 pazienti affetti da Malattia di Parkinson. Il
reclutamento dei soggetti in età pediatrica è stato interrotto
in quanto l’acquisizione multiparametrica richiede dei tempi
lunghi non adeguati a garantire una buona compliance da
parte dei bambini. I pazienti sono stati valutati mediante sistemi di analisi del movimento e mediante registrazione elettroencefalografica a 21 canali nelle condizioni Levo Dopa-ON
e Levo Dopa-OFF, i soggetti sani di controllo sono stati valutati mediante sistemi di analisi del movimento e mediante
registrazione elettroencefalografica a 21 canali. I pattern di
attività corticale sono stati registrati in tre diversi momenti:
259
Linea di Ricerca 3
Articoli
s Abbate C, Trimarchi PD, Basile I, Mazzucchi A, Devalle G. Sensory stimulation for patients with disorders
of consciousness: from stimulation to rehabilitation.
&RONT (UM .EUROSCI !UG DOI fnhum.2014.00616.
Implicazione di un intervento di musicoterapia sul
livello di coscienza di persone affette da SV e SMC
Responsabile: Devalle Guya
BACKGROUND
La musicoterapia è un intervento clinico che può essere
definito come l’uso intenzionale della musica per venire incontro ai bisogni sociali, psicologici, fisici e spirituali di un
paziente durante una relazione terapeutica (Magee, 2002).
Questa comprende interventi di tipo attivo (musicoterapia
attiva), durante i quali il paziente viene invitato a produrre
suoni musicali vocali e strumentali, e interventi di tipo passivo (musicoterapia passiva), che prevedono da parte del
paziente la “semplice” fruizione di suoni musicali proposti
dal terapeuta.
Molti studi hanno dimostrato l’efficacia della musicoterapia
nella riabilitazione di pazienti con lesioni cerebrali di varia naTURA "AKER #OHEN #OHEN -ASSE Pilon, McIntosh & Thaut, 1998) e nei pazienti con disordini di
coscienza (DOC) è stato dimostrato che la stimolazione musicale può elicitare risposte fisiologiche e comportamentali
specifiche (Magee, 2005). A fronte di tali evidenze, gli studi
controllati che abbiano verificato l’efficacia della musicoterapia nel trattamento dei pazienti con disordini di coscienza
sono ancora scarsi. È dunque utile approfondire, con modelli
sperimentali adeguati, lo studio dell’efficacia della musicoterapia nel promuovere il recupero delle funzioni di coscienza
nei pazienti con DOC.
Ricerca corrente
OBIETTIVI
264
1. Valutare l’efficacia della musicoterapia passiva e attiva nel
trattamento dei pazienti con diagnosi di Stato Vegetativo
(SV).
2. Valutare l’efficacia della musicoterapia passiva e attiva nel
trattamento dei pazienti con diagnosi di Stato di Minima
Coscienza (SMC).
3. Valutare eventuali ricadute sui familiari coinvolti nelle sedute.
METODI
Saranno reclutati, presso il Nucleo di Accoglienza per Persone in Stato Vegetativo, pazienti con diagnosi di SV e di SMC
formulata secondo i criteri di Giacino et al., 2002.
Linea di Ricerca 3
ATTIVITÀ
Sono stati arruolati 8 pazienti su 28 degenti presso il Nucleo
di Accoglienza per Persone in Stato Vegetativo, di cui 4 con
diagnosi di SV e 4 con diagnosi di SMC secondo i criteri già
esplicati.
Ogni paziente è stato sottoposto ad analisi clinica comporr
tamentale tramite la CRS-r, gold standard clinico di valutazione comportamentale delle persone affette da disordini di
coscienza, sia prima dell’inizio delle sedute di musicoterapia
sia al termine. Tale variazione del protocollo d’intervento è
stata decisa in itinere
e per evitare un affaticamento di ogni
paziente che avrebbe potuto incidere sul risultato della prestazione comportamentale stessa, essendo necessari per
ogni valutazione dai 30 ai 45 minuti.
Per ogni paziente è stata effettuata, tramite un’intervista ai
familiari, l’anamnesi psicosonora premorbosa per elaborare un progetto individuale per ognuno di loro. Ogni paziente, quindi, è stato sottoposto alle sedute di musicoterapia,
passiva e attiva, della durata di un’ora per una volta alla settimana per dieci settimane in presenza dei propri familiari. Alla
fine delle sedute il musicoterapista elabora una valutazione
del percorso effettuato.
Dall’analisi dei dati svolta finora si può evidenziare che:
1. le persone in stato di minima coscienza presentano un auMENTO DELLE PROPRIE CAPACITÌ ATTENTIVE
2. le persone in stato vegetativo presentano un miglioramento dell’ipertonia che si manifesta con un maggiore
RILASSAMENTO MUSCOLARE GENERALIZZATO
3. i familiari coinvolti nelle sedute dimostrano di affrontare
meglio la nuova dimensione del proprio congiunto (“ciò
che è ora è diverso da ciò che è stato”).
Ricerca corrente
Condizione clinica generale stabile.
Iinstabilità clinica generale, presenza di frequenti crisi epilettiche scarsamente controllate dalla terapia farmacologica.
Verrà costituito un unico gruppo sperimentale (vedi sezione
interventi applicativi per i dettagli metodologici).
La numerosità campionaria, sulla base della letteratura esistente, sarà di 8 partecipanti, 4 con diagnosi di Stato Vegetativo e 4 con diagnosi di Stato di Minima Coscienza. Per definire una baseline relativa allo stato di coscienza dei pazienti,
il livello di coscienza verrà misurato una volta al giorno per
cinque giorni consecutivi mediante la Coma Recovery Scale
Revised (CRS-R) (Giacino et al., ,OMBARDI et al., 2007).
Successivamente, i partecipanti verranno sottoposti a un
primo intervento costituito da due sedute di musicoterapia
settimanali per un periodo di 10 settimane. Durante questo
periodo il loro livello di coscienza verrà misurato una volta
alla settimana. Alla fine del primo intervento il livello di coscienza verrà misurato una volta al giorno per cinque giorni
consecutivi. Seguirà poi un periodo di 4 settimane (definito
di Recessione) durante il quale i pazienti saranno sottoposti unicamente agli ordinari trattamenti medici, di nursing e
fisioterapeutici. Durante il periodo di Recessione il livello di
coscienza verrà misurato una volta alla settimana. Alla fine
del periodo di Recessione verrà effettuata un’altra valutazione giornaliera, per cinque giorni consecutivi, del livello
di coscienza. Immediatamente dopo verrà somministrato
un secondo intervento con le medesime caratteristiche del
primo in termini di frequenza delle sedute di musicoterapia
e valutazione del livello di coscienza. Alla fine del secondo
intervento, il livello di coscienza verrà valutato per cinque
giorni consecutivi. La metodologia usata per le sedute di
MUSICOTERAPIA SARÌ QUELLA PROPOSTA DA "ENENZON 2002).
265
Linea di Ricerca 3
Studio delle attivazioni EEG evocate da TMS,
da stimolazioni periferiche e da “motor imagery
tasks” in pazienti in stato vegetativo
Responsabile: Devalle Guya
Ricerca corrente
BACKGROUND
266
I pazienti in Stato Vegetativo (SV) sono svegli, ovvero a occhi
aperti, ma appaiono incapaci di comunicare con l’ambiente.
Su base comportamentale essi vengono, dunque, considerati privi di coscienza. Tuttavia, recenti studi di elettroencefalografia ad alta densità hanno mostrato che una piccola
percentuale di pazienti con una diagnosi di SV può rispondere in maniera specifica a dei comandi attivando le aree
corticali deputate al controllo dei movimenti volontari (Cruse
et al. #RUSE et al., 2012). Altri studi hanno dimostrato
che in alcuni pazienti SV è possibile registrare componenti
tardive dei potenziali evocati acustici (Mismatch Negativity
e P3b) tipiche di un processo di elaborazione cosciente di
stimoli sensoriali complessi (Faugeras et al., 2011). Infine,
in uno studio in cui la stimolazione magnetica transcranica
combinata all’EEG (TMS-EEG) è stata impiegata in pazienti
con disturbi della coscienza (Rosanova et al., 2012) è stato
riportato il caso di un paziente in Stato Vegetativo con un
livello di comunicazione intra-corticale (connettività corticale effettiva), un parametro teoricamente necessario affinché un cervello generi esperienza cosciente (Tononi, 2004),
compatibile con lo stato di coscienza minima (MCS). Nel loro
complesso questi dati, tutti ottenibili al letto del paziente,
suggeriscono che nonostante una diagnosi di SV effettuata tramite la CRS-R, alcuni pazienti mostrano la capacità di
comprendere ed eseguire dei comandi, di elaborare coscientemente delle sequenze di suoni oppure un valore di connettività corticale effettiva associabile a livelli di coscienza
superiori allo Stato Vegetativo.
OBIETTIVI
Nel presente studio ci proponiamo di correlare il livello di
connettività effettiva misurato tramite la TMS-EEG con la
presenza di attivazioni EEG evocate da comandi di immaginazione motoria e/o con potenziali EEG tardivi (MMN e P3b)
evocati da sequenze complesse di stimoli uditivi.
Nell’ambito di un progetto ancora in corso “Stimolazio-
ne TMS in Pazienti con disturbi della coscienza nella fase
della cronicità”, abbiamo registrato le risposte TMS-EEG in
un gruppo di pazienti SV ricoverati presso l’Istituto Palazzolo – Fondazione Don Gnocchi. In una piccola percentuale di questi pazienti abbiamo registrato risposte TMS-EEG
complesse, ovvero sottese da una connettività effettiva relativamente preservata. Il presente progetto si propone di
espandere il ventaglio di esami strumentali da eseguire nel
gruppo di pazienti SV in cui la TMS-EEG ha rilevato un livello
di connettività corticale effettiva superiore a quanto atteso.
Questo approccio potrebbe indicare una potenzialità residua
di comunicazione con l’ambiente esterno (tramite la registrazione delle attivazioni EEG evocate da comandi motori)
e/o residue capacità di elaborare coscientemente sequenze
complesse di stimoli uditivi (tramite la registrazione delle
componenti tardive MMN e P3b).
Il presente progetto scaturisce dalla necessità di sviluppare
strumenti sempre più sensibili per rivelare residue capacità
di comunicazione o di elaborazione cosciente di stimoli provenienti dall’ambiente esterno in pazienti in cui la CRS-R non
rileva alcuna capacità di comunicazione. In questo modo, tali
pazienti potrebbero essere selezionati per un percorso di
trattamento specifico e mirato a potenziare i canali di comunicazione residui oppure le residue capacità di elaborazione
cosciente degli stimoli sensoriali.
METODI
Verranno reclutati alcuni pazienti in stato vegetativo degenti
presso il Nucleo di Accoglienza per persone in SV dell’Istituto Palazzolo – Fondazione Don Gnocchi di Milano. Tali pazienti saranno distribuiti in due gruppi.
Gruppo 1: con preservata connettività corticale effettiva come
rilevato dalla TMS-EEG.
Gruppo 2: con connettività corticale effettiva assente o ridotta come rilevato dalla TMS-EEG.
I pazienti verranno sottoposti a una valutazione basale con
CRS-R e TMS-EEG (visita 1). Successivamente (visita 2) saranno sottoposti a una seduta di registrazione dell’EEG ad
alta densità (256 canali) per la rilevazione delle risposte elettriche corticali evocate dalla somministrazione di comandi di
motor imagery (“immagini di stringere il pugno con la mano
Linea di Ricerca 3
destra” oppure “immagini di piegare le dita dei piedi”). Nella
stessa seduta si procederà alla registrazione di componenti
tardive (MMN e P3b) degli ERP evocati da sequenze di toni
acustici complesse.
La valutazione della risposta EEG a comandi di motor imagery
è stata effettuata tramite le procedure descritte (Cruse et al.,
2011) che prevedono l’impiego di un classificatore automatico in grado di distinguere la presenza o l’assenza di una risposta corticale significativa.
L’estrazione della MMN e della P3b dagli ERP acustici è stata effettuata secondo le procedure descritte (Faugeras et al.,
2011) ovvero attraverso il calcolo del potenziale evocato medio proveniente dalla ripetizione di numerosi trial di stimolazione.
s Perturbational complexity in chronic patients with disorr
ders of consciusness – Casarotto S, Trimarchi D, Casali
AG, Pigorini A, Fecchi M, Sarasso S, Rosanova M, Devalle
G, Massimini M – Presentazione poster al convegno “Dagli atomi al cervello” – 2014, gennaio, Politecnico Milano,
Italy.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
Sono stati reclutati 26 pazienti con disordine di coscienza a
varia eziologia, degenti presso il Nucleo di Accoglienza per
persone in SV dell’Istituto Palazzolo – Fondazione Don Gnocchi di Milano.
Tali pazienti sono stati distribuiti in due gruppi.
Gruppo 1: con preservata connettività corticale effettiva
come rilevato dalla TMS-EEG.
Gruppo 2: con connettività corticale effettiva assente o ridotta come rilevato dalla TMS-EEG.
I 26 pazienti sono stati sottoposti a una valutazione basale
con CRS-R e TMS-EEG (visita 1). Successivamente (visita 2)
sono stati sottoposti a una seduta di registrazione dell’EEG
ad alta densità (256 canali) per la rilevazione delle risposte
elettriche corticali evocate dalla somministrazione di comandi di motor imagery (“immagini di stringere il pugno con la
mano destra” oppure “immagini di piegare le dita dei piedi”). Nella stessa seduta si è acquisita anche la registrazione
di componenti tardive (MMN e P3b) degli ERP evocati da
sequenze di toni acustici complesse.
Da una prima analisi dei dati si conferma quanto già noto
per i potenziali evocati e cioè che tali indagini non risultano
dirimenti sul singolo paziente tra i diversi livelli di coscienza.
Verosimilmente questo risultato può essere in parte attribiuibile alla complessità del compito richiesto al paziente in
funzione delle risorse cognitive residue.
267
Linea di Ricerca 3
Confronto di efficacia della tossina botulinica
tipo A con e senza proteine complessanti
nel trattamento della spasticità post-stroke
dell’arto superiore – Fase I (2013)
Responsabile: Falsini Catiuscia
BACKGROUND
La tossina botulinica è stata usata con successo nel trattamento di condizioni caratterizzate da uno stato di ipereattività muscolare. Le preparazioni convenzionali di tossina botulinica (BTX) sono costituite da complessi di neurotossina e
proteine (emo e non emoagglutinanti) del peso di 600-900
KD. Dal luglio 2005, in Germania, è stata messa in commerr
cio una nuova preparazione di tossina botulinica: Xeomin,
che si distingue dalle altre per una elevata attività biologica
e per l’assenza di complessi proteici (Dressler, 2006). Questa preparazione altamente purificata riduce il suo potere
antigenico e, quindi, la possibilità di indurre la formazione di
anticorpi specifici. L’esperienza clinica suggerisce che Xeomin sia identica dal punto di vista dell’efficacia, della durata
dell’effetto terapeutico e in termini di profilo di tollerabilità
(inteso come sviluppo di reazioni avverse) al Botox (Jost,
"ENECK 2OGGENKAMPER Ricerca corrente
OBIETTIVI
268
L’obiettivo del nostro studio è quello di confrontare dal punto di vista clinico e strumentale l’efficacia (tempo di insorr
genza dell’effetto terapeutico) dei due diversi tipi di tossina
botulinica tipo A (Xeomin e Botox) presenti in commercio in
un gruppo di pazienti affetti da spasticità dell’arto superiore post-stroke. Gli studi fino a ora presenti in letteratura ne
hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità in termini di moDIlCAZIONE DI ALCUNI PARAMETRI NEUROlSIOLOGICI *OST Wohlfarth, 2007), confrontandola con le altre preparazioni
presenti in commercio a partire da almeno 24 h dopo l’iniezione nel muscolo, mentre da un punto di vista clinico, anche
da quanto riferito dai pazienti, sembra che l’effetto di tale
tipo di tossina botulinica sia molto precoce.
METODI
È stato fino a oggi reclutato un gruppo di 21 pazienti: 16 di
sesso maschile e 5 di sesso femminile di età media 63 anni
(range 25-83), affetti da spasticità dell’arto superiore esito di
stroke, 15 a eziologia ischemica e 6 a eziologia emorragica.
I criteri di inclusione sono stati:
ICTUS A EZIOLOGIA ISCHEMICA O EMORRAGICA
2. ipertono muscoli arto superiore a insorgenza precoce (< 4
SETTIMANE O TARDIVA
3. scala di Ashworth modificata (MAS) * ASSENZA DI TRATTAMENTO CON ANTISPASTICI PER VIA ORALE
5. pazienti cognitivamente indenni e sufficientemente collaBORANTI
6. richiesta di compilazione di consenso informato al trattamento con tossina botulinica.
Il suddetto gruppo di pazienti è stato randomizzato e diviso
in 2 gruppi in relazione al diverso tipo di tossina botulinica
somministrata (Xeomin: gruppo A – Botox: gruppo B). È
stata valutata la spasticità con la scala di Ashworth modificata (MAS) e l’escursione articolare passiva con il ROM
passivo del gomito e/o del polso.
Dal punto di vista strumentale, in relazione alla frequente
posizione in flessione del braccio o del polso nel paziente
emiplegico con ipertono spastico e, quindi, alla quasi costante necessità di trattare il muscolo bicipite e i muscoli
flessori del carpo per ridurre tale atteggiamento, prima di
effettuare il trattamento si è registrato da tali muscoli un
potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) valutandone l’ampiezza.
Per lo studio del muscolo bicipite si è posizionato l’elettrodo registrante a 2/3 della distanza fra l’acromion della
scapola e la piega del gomito con l’elettrodo di riferimento
IN CORRISPONDENZA DEL TENDINE DI TALE MUSCOLO PER LO STUDIO
dei muscoli flessori del polso a 1/3 prossimale della distanza fra la piega del gomito (linea interepicondilare omerale) e
la linea del polso con l’elettrodo di riferimento in corrispondenza del tendine. Lo stimolatore è stato posizionato sul
punto di Erb e si è stimolato con intensità crescente fino ad
arrivare a un’intensità massima (100 mA) per ottenere una
risposta M (CMAP) basale (T0) dal muscolo da infiltrare.
Dopo aver correttamente informato il paziente sugli effetti
benefici e sugli eventuali effetti collaterali relativi all’utilizzo
della tossina botulinica, si è richiesto al paziente o ai parenti
la compilazione del consenso informato al trattamento. Il
Linea di Ricerca 3
Interaction Bar Plot for CMAP
Effect: Category for CMAP* TIPO TOX
14
12
Cell Mean
10
8
6
4
2
CMAP AFF.(T0)
Fig. 1
CMAP (T1)
Cell
CMAP (T2)
CMAP (T3)
B
X
ATTIVITÀ
Dall’analisi del grafico ottenuto (Fig.1) relativo alle ampiezze delle risposte M (CMAP) dei muscoli infiltrati alle diverse
DISTANZE DI TEMPO 4 H 4 A MESE E 4 A MESI
emerge come già dimostrato in letteratura che a 1 mese dal
trattamento si ha l’effetto massimo della denervazione muscolare (con una riduzione del CMAP di circa 50% rispetto al
basale T0) e a distanza di 3 mesi un ripristino dell’ampiezza
del CMAP di circa 80-90% rispetto a T0.
A distanza < 24 h l’ampiezza del CMAP, indipendentemente
dalla formulazione di tossina utilizzata, non subisce nessuna
variazione statisticamente significativa, mentre a distanza di
circa 3 mesi si ha un ripristino dell’ampiezza del CMAP ai
valori basali.
Per quanto riguarda l’analisi della MAS al gomito non si è evidenziata nessuna variazione fra T0 e T1 cioè a un intervallo
< 24 h dall’infiltrazione, una significativa riduzione a 1 mese
(circa 50%) e un aumento non statisticamente significativo
a distanza di 3 mesi indipendentemente dalla formulazione
di tossina utilizzata. Infine, non si sono evidenziate variazioni
statisticamente significative del ROMp del gomito da T0 a
T1 per entrambi i tipi di tossina utilizzati, mentre un miglioramento del ROMp a distanza di 1 mese dal trattamento e
un lieve peggioramento a 3 mesi non sono risultati statisticamente significativi.
Questi dati confermano per entrambe le formulazioni di tossina utilizzate un effetto di riduzione di ampiezza del CMAP
registrato dal muscolo trattato a distanza di 1 mese di circa
il 50% del basale e a una distanza di 3 mesi dall’infiltrazione,
un ripristino dell’ampiezza del CMAP ai valori di T0 come
ormai ampiamente dimostrato in letteratura. Dopo 24 h
dall’infiltrazione non si evidenziano differenze a supportare
l’ipotesi di una più rapida azione della tossina con assenza di
complessi proteici.
Questi dati, pur non confermando l’ipotesi iniziale, supportano l’efficacia dell’inoculazione dei 2 diversi tipi di tossina
botulinica e, quindi, l’indicazione equilvalente al loro utilizzo. Pertanto, saranno utilizzati per una eventuale pubblicazione che evidenzi l’indicazione e l’equivalenza dei 2 tipi di
tossina.
Ricerca corrente
farmaco è stato preparato diluendo una fiala di BTX-A con
2 cc di soluzione fisiologica, facendo attenzione a non far
FORMARE SCHIUMA CHE AVREBBE POTUTO DISATTIVARE LA TOSSINA
per l’infiltrazione del muscolo si è utilizzato un ago da elettromiografia 35 x 0,40 mm (1.4”x 27 G) utilizzando Xeomin
nei pazienti del gruppo A e Botox nei pazienti del gruppo B.
A una distanza di tempo inferiore alle 24 h dal trattamento,
si è effettuata una valutazione clinica e strumentale di controllo (T1) registrando nuovamente una risposta M (CMAP)
dai muscoli precedentemente infiltrati utilizzando gli stessi
PARAMETRI STRUMENTALI TALE VALUTAZIONE Ò STATA POI EFFETTUAta a distanza di 1 (T2) e 3 (T3) mesi dal trattamento.
La scelta del tipo di tossina botulinica utilizzata è stata randomizzata e gli operatori sanitari che hanno partecipato alle
varie fasi dello studio (T0, T1, T2 e T3) non erano a conoscenza nel del tipo di BTX utilizzata, né dei precedenti
parametri ottenuti (in cieco) da altri operatori.
È stata effettuata un’analisi statistica descrittiva e ANOVA
per misure ripetute per l’analisi dei parametri ottenuti alle
DIVERSE DISTANZE DI TEMPO DALLINlLTRAZIONE 4 H 4 A
1 mese e T3: a 3 mesi).
269
Linea di Ricerca 3
Fattori prognostici nell’ictus: come l’incontinenza
urinaria influenza l’outcome funzionale a 12 mesi
dall’evento acuto
BACKGROUND
L’ictus cerebrale si associa frequentemente a disfunzioni vescicali, l’entità e la natura delle quali sono conseguenza della
sede e dell’estensione del danno cerebrale stesso.
I disturbi sulle basse vie urinarie (LUTS) più frequentemente riscontrati in questa tipologia di pazienti comprendono:
l’incontinenza urinaria, la ritenzione e l’urgenza minzionale.
L’incontinenza urinaria, nella fase acuta dell’ictus, è riportata
come indicatore indipendente di rischio di morte, di disabilità grave e di destinazione (istituzionalizzazione o meno) del
paziente successivamente alla dimissione.
OBIETTIVI
Lo scopo dello studio risulta quello di verificare l’esistenza di
una possibile relazione tra l’outcome funzionale a breve e a
lungo termine e la tipologia del disturbo minzionale presente
nel paziente con evento cerebrovascolare, sia esso ischemico o emorragico.
Ricerca corrente
METODI
270
Il protocollo di valutazione comprendeva uno studio urodinamico completo mediante l’uso di apparecchio SI.EM
Urobenchmark 2000, in grado di registrare contemporaneamente il flusso urinario, le pressioni vescicale e addominale e, all’occorrenza, il profilo pressorio uretrale e la EMG
perineale.
La cistometria è stata effettuata utilizzando soluzione fisiologica a temperatura ambiente (26 °C), con una velocità di
riempimento di 30 ml/min, con un catetere a due lumi (6-8
Fra) e un catetere a palloncino a due vie per la pressione
addominale.
Per la registrazione dei segnali EMG sono stati utilizzati
elettrodi di superficie.
Ogni “report urodinamico” era completato con la misura
del residuo post-minzionale, definito come il volume di urina presente in vescica al termine di una minzione.
I pattern urodinamici riscontrati venivano classificati come
segue:
NORMALITÌ
IPERATTIVITÌ DETRUSORIALE
IPERATTIVITÌ DETRUSORIALE CON ALTERAZIONE DELLA CONTRATTILITÌ
4. ipoattività detrusoriale.
I soggetti venivano valutati anche dal punto di vista clinico
mediante una visita urologica, atta a valutare la presenza e
il tipo di incontinenza urinaria e l’eventuale presenza di ritenzione urinaria, di sepsi urinaria e di lesioni genitali esterne. Veniva eseguito un esame delle urine (chimico-fisico e
colturale). I soggetti venivano anche sottoposti a un esame
neurologico completo.
Le sindromi cliniche dell’ictus venivano classificate in base
alla Oxfordshire Community stroke Project. Lo stato funzionale dei soggetti veniva valutato mediante l’Indice di Barthel (BI), la Functional Independence Measure scale (FIM)
e la scala Fuegel-Meyer.
A distanza di 12 mesi, veniva rivalutata la presenza di incontinenza urinaria clinica e di eventuali sintomi urologici quali
disuria, stranguria, nicturia, incontinenza notturna, ematuria e lesioni genitali.
Venivano, inoltre, registrati eventuali episodi di febbre urinaria, di cistite ed eventuali ricoveri in urgenza per motivi
urologici. Veniva altresì ripetuta la valutazione dello stato
funzionale mediante le scale BI, FIM e Fuegel-Meyer e veniva valutata la qualità della vita mediante un questionario
di autosomministrazione EQ-5D.
ATTIVITÀ
0AZIENTI RECLUTATI - E & ETÌ MEDIA ANNI TEMPO
MEDIO TRASCORSO DALLICTUS MESI RANGE LATO AFFETTO
DESTRI E SINISTRI BILATERALI EZIOLOGIA ISCHEMICI E EMORRAGICI NUOVI RICOVERI PER LO STESSO ICTUS 3Ö E .O
I dati preliminari che riguardano l’esame urodinamico mostrano che il pattern urodinamico maggiormente rappresentato è l’iperattività detrusoriale presente nel 55% dei soggetti.
A distanza di 12 mesi, per quanto concerne la storia naturale
dell’incontinenza urinaria e i disordini correlati post-stroke,
su un totale di 26 pazienti, 12 presentavano incontinenza
urinaria (circa 46%) e 10 facevano uso di farmaci per incontinenza, 4 pazienti presentavano episodi di febbre urinaria, 11
Linea di Ricerca 3
s Tosto A, Castigli M, Pizzi A, Falsini C, Ricignolo G, Carini
M. Lower Urinary T
Tract Symptoms and Dysfunctions in
patient with basal ganglia localization of cerebro-vascular
accidents. Urodinamica. 2005. 15:186-187 Pizzi A, Falsini
C, Martini M, Rossetti MA, Verdesca S, Tosto A. Urinary
incontinence after ischemic stroke: clinical and urodynamic studies. Neurourol Urodyn. 2013, Jun 17. doi:10.1002/
nau.22420.
Confronto di efficacia della tossina botulinica
tipo A con e senza proteine complessanti
nel trattamento della spasticità post-stroke
dell’arto superiore – Fase II (2014)
BACKGROUND
Per molti anni la tossina botulinica è stata usata con successo nel trattamento di condizioni caratterizzate da uno
stato di ipereattività muscolare.
Le preparazioni convenzionali di tossina botulinica (BTX)
sono costituite da complessi di neurotossina e proteine
(emo e non emoagglutinanti) del peso di 600-900 KD.
Dal Luglio 2005 in Germania è stata messa in commercio
una nuova preparazione di tossina botulinica: Xeomin che
si distingue dalle altre per una elevata attività biologica e
per l’assenza di complessi proteici (Dressler, 2006).
Questa preparazione altamente purificata riduce il suo potere antigenico e, quindi, la possibilità di indurre la formazione di anticorpi specifici.
L’esperienza clinica suggerisce che Xeomin è identica dal
punto di vista dell’efficacia, della durata dell’effetto terapeutico e in termini di profilo di tollerabilità (inteso come
SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSE AL "OTOX *OST "ENECK
2OGGENKAMPER Essendo questa una terapia sintomatica, la nuova formulazione di tossina botulinica priva di proteine complessanti
potrebbe comportare un significativo prolungamento della
durata della terapia con BTX, ravvicinando le somministrazioni e aumentando le dosi.
OBIETTIVI
L’obiettivo del nostro studio è quello di confrontare dal punto di vista clinico e strumentale l’efficacia (tempo di insorgenza dell’effetto terapeutico) dei due diversi tipi di tossina
botulinica tipo A (Xeomin e Botox), presenti in commercio,
in un gruppo di pazienti affetti da spasticità dell’arto superiore post-stroke.
Gli studi fino a ora presenti in letteratura ne hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità in termini di modificazione
DI ALCUNI PARAMETRI NEUROlSIOLOGICI *OST 7OHLFARTH
2007), confrontandola con le altre preparazioni presenti in
Ricerca corrente
episodi di cistite, 13 presentavano nicturia, 10 incontinenza
notturna, 8 disuria o stranguria, 2 ematuria e 4 avevano lesioni genitali. Un solo paziente aveva subito un intervento
di chirurgia d’urgenza per motivi urologici. Al follow-up a
12 mesi, la valutazione neurologica funzionale dei pazienti
mostrava un punteggio medio della scala Fuegel-Meyer di
14,96, del Barthel index di 66,5 e della FIM Totale di 86,6.
L’esiguità del campione, tuttavia, non ha consentito di studiare se nei pazienti con un quadro funzionale peggiore sia
maggiormente rappresentato un determinato tipo di pattern
urodinamico.
271
Linea di Ricerca 3
commercio a partire da almeno 24 h dopo l’iniezione nel
muscolo, mentre, da un punto di vista clinico, anche da
quanto riferito dai pazienti, sembra che l’effetto di tale tipo
di tossina botulinica sia molto precoce.
METODI
Ricerca corrente
È stato reclutato un gruppo di 21 pazienti, 16 di sesso maschile e 5 di sesso femminile di età media 63 anni (range
25-83) affetti da spasticità dell’arto superiore esito di stroke,
15 a eziologia ischemica e 6 a eziologia emorragica.
272
)CTUS A EZIOLOGIA ISCHEMICA O EMORRAGICA IPERTONO MUSCOLI
arto superiore a insorgenza precoce (< 4 settimane) o tarDIVA SCALA DI !SHWORTH MODIlCATA -!3 * ASSENZA DI
TRATTAMENTO CON ANTISPASTICI PER VIA ORALE PAZIENTI COGNITIVAMENTE INDENNI E SUFlCIENTEMENTE COLLABORANTI RICHIESTA
di compilazione di consenso informato al trattamento con
tossina botulinica. Il suddetto gruppo di pazienti è stato randomizzato e diviso in 2 gruppi in relazione al diverso tipo di
tossina botulinica somministrata (Xeomin: gruppo A, Botox: gruppo B).
Da un punto di vista clinico in ogni paziente è stata valutata
la spasticità con la scala di Ashworth modificata (MAS) e
l’escursione articolare passiva con il ROM passivo del gomito e/o del polso.
Dal punto di vista strumentale, in relazione alla frequente
posizione in flessione del braccio o del polso nel paziente
emiplegico e, quindi, alla quasi costante necessità di trattare il m. bicipite e i mm. flessori del carpo per ridurre tale
atteggiamento, prima di effettuare il trattamento, si è registrato da tali muscoli un potenziale d’azione muscolare
composto (CMAP) valutandone l’ampiezza.
A tale scopo, per lo studio del m. bicipite si è posizionato
l’elettrodo registrante a 2/3 della distanza fra l’acromion
della scapola e la piega del gomito (seguendo le indicazioni
SENIAM) con l’elettrodo di riferimento in corrispondenza
del tendine di tale muscolo e per lo studio dei muscoli flessori del polso a 1/3 prossimale della distanza fra la piega del
gomito (linea interepicondilare omerale) e la linea del polso
con l’elettrodo di riferimento in corrispondenza del tendine.
Si posiziona lo stimolatore sul punto di Erb e si stimola con
intensità crescente fino ad arrivare a un’intensità massima
(100 mA) per ottenere una risposta M (CMAP) basale (T0)
dal muscolo da infiltrare.
Dopo aver correttamente informato il paziente sugli effetti
benefici e sugli eventuali effetti collaterali relativi all’utilizzo
della tossina botulinica, si è richiesto al paziente o ai parenti
la compilazione del consenso informato al trattamento. Il
farmaco è stato preparato diluendo una fiala di BTX-A con 2
cc di soluzione fisiologica, facendo attenzione a non far formare schiuma che avrebbe potuto disattivare la tossina e
per l’infiltrazione del muscolo si è utilizzato un ago da elettromiografia 35 x 0,40 mm (1,4”x 27 G) utilizzando Xeomin
nei pazienti del gruppo A e Botox nei pazienti del gruppo B.
A una distanza di tempo inferiore alle 24 h dal trattamento,
si è effettuata una valutazione clinica e strumentale di controllo (T1) registrando nuovamente una risposta M (CMAP)
dai muscoli precedentemente infiltrati utilizzando gli stessi
parametri strumentali e tale valutazione è stata poi effettuata a distanza di 1 e 3 mesi dal trattamento.
La scelta del tipo di tossina botulinica utilizzata è stata randomizzata e gli operatori sanitari che hanno partecipato alle
varie fasi dello studio (T0,T1,T2 e T3) non erano a conoscenza nel del tipo di BTX utilizzata, né dei precedenti parametri ottenuti (in cieco) da altri operatori.
ATTIVITÀ
Dall’analisi del grafico ottenuto (Fig. 1) relativo alle ampiezze delle risposte M (CMAP) dei muscoli infiltrati alle diverr
SE DISTANZE DI TEMPO 4 H 4 A MESE E 4 A mesi) emerge come già dimostrato in letteratura (5,6) che
a 1 mese dal trattamento si ha l’effetto massimo della denervazione muscolare (con una riduzione del CMAP di circa
50% rispetto al basale T0) e a distanza di 3 mesi un ripristino dell’ampiezza del CMAP di circa 80-90% rispetto a T0. A
distanza < 24 h l’ampiezza del CMAP indipendentemente
dalla formulazione di tossina utilizzata, non subisce nessuna
variazione statisticamente significativa, mentre a distanza di
circa 3 mesi si ha un ripristino dell’ampiezza del CMAP ai
valori basali.
Questi ultimi dati confermano per entrambe le formulazioni
di tossina utilizzate un effetto di riduzione di ampiezza del
Linea di Ricerca 3
Multidimensional Stimulation Therapy:
indicatori prognostici di efficacia nei pazienti
affetti da decadimento cognitivo lieve-moderato –
Fase I (2013)
Responsabile: Farina Elisabetta
BACKGROUND
Ricerca corrente
Precedenti studi condotti presso il nostro IRCCS nel campo
del trattamento non farmacologico delle demenze hanno dimostrato come l’intervento riabilitativo, secondo l’approccio
MST (Multidimensinal Stimulation Therapy), sia efficace nel
ridurre i disturbi comportamentali e promuovere il recupero di alcune capacità cognitive (linguaggio e memoria) dei
pazienti trattati e nel ridurre lo stress del caregiver (Farina
et al., A &ARINA et al., 2006b). Inoltre, dati di neuroimaging condotti su un campione pilota di pazienti trattato con
MST dimostrano un remapping nel tempo della funzionalità
neurale residua al danno grazie a meccanismi di neuroplasticità sviluppati con l’intervento riabilitativo. Tuttavia, non tutti
i pazienti rispondono allo stesso modo e con pari efficacia a
questo trattamento e mancano linee guida atte a identificare
i pazienti con maggiore potenziale riabilitativo al fine di ridurr
re gli insuccessi terapeutici e, quindi, a migliorare l’approccio
terapeutico ai pazienti con demenza.
Acquisire maggiori indicazioni sull’efficacia terapeutica del
trattamento riabilitativo nel paziente con disabilità cognitiva
potrà avere una ricaduta diretta sulle politiche del SSN. L’ottimizzazione, infatti, del percorso diagnostico-terapeutico nel
paziente con decadimento cognitivo permetterà una razionalizzazione degli accessi ai trattamenti riabilitativi, individuando i percorsi terapeutici-riabilitativi più appropriati ed efficaci
per ogni paziente.
278
OBIETTIVI
Con questo studio, osservazionale-retrospettivo, ci si propone di caratterizzare da un punto di vista multifattoriale il
paziente con disabilità cognitiva secondaria a demenza, migliorandone l’inquadramento diagnostico-terapeutico al fine
di verificare su un’ampia casistica di pazienti trattati quelli
con maggiore potenziale riabilitativo.
Obiettivi specifici
1. Definizione nei pazienti trattati con elevata sensibilità della
funzionalità neurale cognitiva residua (eventuali network
alternativi/latenti) e definizione dei principali descrittori dei
network corticali che si ritiene siano implicati nei processi
di apprendimento/plasticità del sistema cognitivo (misure
di connettività cerebrale).
2. Identificazione di pazienti con maggiore potenziale riabilitativo, i cosiddetti “responder”, mediante l’utilizzo dei
descrittori per una razionalizzazione degli accessi ai trattamenti riabilitativi.
METODI
Studio retrospettivo osservazionale sui pazienti con disabilità
cognitiva secondaria a patologie neurodegenerative sottoposti a trattamento di riabilitazione cognitiva presso il centro
IRCCS S. Maria Nascente.
Casi/Controlli
Soggetti con declino cognitivo lieve (MCI) di tipo amnestico
e con demenza tipo Alzheimer conclamata secondo i criteri
DSM IV e NINCDS-ADRDA.
Piano di analisi
Identificazione di precisi descrittori (baseline e post-trattamento) che si basano su valutazioni di: performance cognitiva
(misure globali – MMSE, ADASCog, MoCA – e misure speCIlCHE DEI SINGOLI DOMINI COGNITIVI DI PERFOMANCE FUNZIONALE &,3! !$, )!$, DI FUNZIONALITÌ COMPORTAMENTALE .0)
4ERI DI QUALITÌ DELLA VITA 3& DI NEUROPLASTICITÌ CONNETTIVITÌ FUNZIONALE AL NEUROIMAGING MODIlCAZIONI BIOUMORALI ES
livelli di BDNF). Analisi dei dati raccolti per l’identificazione di
indicatori predittivi che permettano di individuare, valutando le
tendenze evolutive del fenomeno in termini di tendenza, quali
siano i pazienti responder o non responder al trattamento.
I dati di neuroimaging verranno analizzati con software spm8
(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) secondo un modello di regressione multipla e si valuterà la correlazione fra le modifiche del network funzionale (baseline verso post-trattamento) con le caratteristiche cliniche dei soggetti alla baseline.
ATTIVITÀ
Abbiamo analizzato retrospettivamente 101 pazienti con
!$ IN FASE LIEVE MODERATA ¢ ANNI ¢ ANNI DI ISTRUZIONE --3% ¢ TRATTATI NEGLI SCORSI ANNI NEL NOSTRO
centro con programmi di riabilitazione di gruppo (approccio
Linea di Ricerca 3
4
6
3
4
Δ ROI - 8
Δ ROI - 6
2
1
0
0
-2
-1
-4
-2
Fig. 1A
2
-3
-2
-1
0
Δ Adas
1
Treated
Controls
2
Fig. 1B
R2=0.54
R2=0.04
-3
-2
-1
Δ Adas
0
1
Treated
Controls
2
R2=0 36
R2=0.28
6
Δ ROI - 10
5
4
3
2
1
0
Fig. 1
A-B-C
Fig. 1C
-3
-2
-1
Δ Adas
0
1
Treated
Controls
2
R2=0.59
R2=0.43
multidimensionale che integra stimolazione cognitiva con
attività fisiche, ricreative e occupazionali). Sono state identificate come misure di outcome indicatori neuropsicologici (punteggi al MMSE) e di funzionalità comportamentale
(frequenza alla NPI). Inoltre, sono stati esaminati i fattori
(predittori) che possono contribuire al cambiamento (età,
sesso, istruzione, punteggi MMSE e NPI). Una regressione
intervallare è stata elaborata per ogni misura identificata al
fine di comprendere quali fattori avrebbero influenzato positivamente l’efficacia del trattamento nella sfera cognitiva
e comportamentale. I risultati hanno mostrato che l’efficacia sulla sfera cognitiva è influenzata dai livelli di MMSE
Regressione tra il cambiamento cognitivo (delta score
alla scala ADASCog) e il grado di riorganizzazione funzionale nei network del linguaggio (delta score dei valori beta di attivazione post- verso pre-trattamento) nelle
aree temporali (ROI10), nella corteccia parietale posteriore/precuneo (ROI8) e nel talamo (ROI6).
PRETRATTAMENTO /2 #) P mentre l’efficacia sulla sfera comportamentale è influenZATA DALLETÌ /2 #) P DAL
LIVELLO DI ISTRUZIONE /2 #) P E DALLA FREQUENZA .0) PRETRATTAMENTO /2 #)
P I nostri dati mostrano che il trattamento riabilitativo è potenzialmente più utile per le persone più anziane, tale rilievo, in
linea con precedenti evidenze di letteratura (Aguirre et al.,
2011), può essere messo in relazione ai noti dati sul decorso
di malattia (AD è maggiormente invalidante quanto più precocemente esordisce). È interessante notare che il genere
Ricerca corrente
-1
279
Linea di Ricerca 3
non influisce sull’efficacia del trattamento che, pertanto, appare indicato sia a pazienti di sesso femminile che maschile.
Infine, sono i livelli di MMSE pre-trattamento (valori più bassi) e di educazione (i livelli più elevati) a influire sulla efficacia
del trattamento nella sfera comportamentale.
È stata poi condotta una prima analisi di regressione con i
dati di neuroimaging su un sottocampione di pazienti con AD
in fase lieve moderata sottoposti a MST (N = 22). T
Tale analisi ha mostrato nei trattati una correlazione statisticamente
significativa fra il miglioramento della sfera cognitiva (delta
score alla scala ADASCog) e il grado di riorganizzazione funzionale nei network del linguaggio (delta score dei valori beta
di attivazione post verso pre-trattamento) nelle aree temporali, nella corteccia parietale posteriore/precuneo e nel talamo. Tali dati sono illustrati nella Fig. 1.
Ricerca corrente
280
s Farina E, Davin M. Manifeste urgent contre la démence.
La Revue Francophone De Gériatrie et de Gérontologie
Tome XXI N° 201/202. 2014, Janvier-Février.
r
s Raglio A, Farina E, Giovagnoli AR. Can music therapy alleviate psychological, cognitive, and behavioral impairment
in epilepsy?. Epilepsy & Behavior, Vol. 31, Page(s): 7-8.
2014, February.
s Farina E, Critelli R, Villanelli F, Fioravanti R, Mantovani F,
Sardini L, Baglio F, Nemni R. Multidimensional Stimulation
Therapy: The Practical Protocol. Non-pharmacological Therapies in Dementia. 2013. 3,1, 55-72.
s Baglio F, Griffanti L, Saibene F
F, Cabinio M, Preti MG,
D’Amico A, Critelli R, Alberoni M, Cecconi P, Baselli G,
Nemni R, Farina E. Multistimulation group therapy for
people with mild to moderate alzheimer’s disease: a
randomized, single-blind, non-pharmacological trial.
.EUROREHABIL .EURAL 2EPAIR *AN DOI
10.1177/1545968314532833. Epub 2014 Apr 29
s Baglio F, Margaritella N, Saibene FL, D’Amico A, Alberoni
M, Mantovani F
F, Fioravanti R, Villanelli F, Critelli R, Nemni R, Farina E. Non-pharmacological therapies for people
with Alzheimer (PWA): which PWA characteristics predict
a positive response? Abstract sottomesso al Joint Annual
Meeting SINDEM. 2014, 13-14 marzo, Firenze, Italy.
Traduzione, validazione e taratura italiana
di tre strumenti: valutazione del funzionamento
cognitivo globale, Mini-Mental Parkinson
(Mahieux et al.), checklist dei disturbi
comportamentali Revised Memory and Behavior
BACKGROUND
Con l’incremento dell’aspettativa di vita e l’aumento della
popolazione ultrasettantenne, è quanto più rilevante, nella pratica clinica, avere a disposizione degli strumenti che
permettano di rilevare il funzionamento globale cognitivo
e l’eventuale presenza di problemi funzionali e comportamentali.
A tal fine, si propone la traduzione italiana e la successiva
validazione e taratura, del Mini-Mental Parkinson (MMP)
,ARNER -AHIEUX et al., 1995), uno strumento derivato dal Mini-Mental State Examination (MMSE) (Folstein
et al., 1975), specifico per Parkinson-Demenza, che valuti il
funzionamento cognitivo globale.
Sul versante della rilevazione dei problemi comportamentali
nei soggetti affetti da malattie neurodegenerative, della loro
frequenza e del distress che questi causano nei caregiver,
appare utile validare la traduzione italiana della Revised Memory and Behavior Problems Checklist (RMBPC) (Teri et al.,
1992), uno strumento che ha il vantaggio di essere autocompilato dal caregiver [diversamente dal NPI – NeuroPsychiatric Inventory – (Cummings et al, "INETTI et al., 1998)].
Infine, per quanto riguarda l’identificazione di problematiche
di tipo funzionale appare utile tradurre e validare sulla popolazione italiana la versione abbreviata del DAD-6 (Disability
!SSESSMENT FOR $EMENTIA 'ELINAS et al., 1999) proposta
recentemente dal de Rotrou e collaboratori in versione francese (de Rotrou et al., 2011).
Poter usufruire di questi due strumenti in lingua italiana
permette, da un lato, di somministrare uno strumento che
rilevi il livello di funzionamento globale MMP creato appoSITAMENTE PER RILEVARE I POSSIBILI DElCIT NELLA -0 DALLALTRO
la somministrazione del RMBPC e del questionario DAD-6,
che permettono di rilevare l’eventuale presenza di disturbi
comportamentali e funzionali, frequenti nelle malattie neu-
Linea di Ricerca 3
Multidimensional Stimulation Therapy:
indicatori prognostici di efficacia nei pazienti
affetti da decadimento cognitivo lieve-moderato –
Fase II (2014)
BACKGROUND
Precedenti studi condotti presso il nostro IRCCS nel campo
del trattamento non farmacologico delle demenze hanno dimostrato come l’intervento riabilitativo secondo l’approccio
MST (Multidimensinal Stimulation Therapy) sia efficace nel
ridurre i disturbi comportamentali e promuovere il recupero
di alcune capacità cognitive (linguaggio e memoria) dei pazienti trattati e nel ridurre lo stress del caregiver (Farina et
al., A &ARINA et al., 2006b). Inoltre, dati di neuroimaging
condotti su un campione pilota di pazienti trattato con MST
dimostrano un remapping nel tempo della funzionalità neurale residua al danno grazie a meccanismi di neuroplasticità
sviluppati con l’intervento riabilitativo.
Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo e
con pari efficacia a questo trattamento e mancano linee guida atte a identificare i pazienti con maggiore potenziale riabilitativo, al fine di ridurre gli insuccessi terapeutici e, quindi,
a migliorare l’approccio terapeutico ai pazienti con demenza.
Acquisire maggiori indicazioni sull’efficacia terapeutica del
trattamento riabilitativo nel paziente con disabilità cognitiva
potrà avere una ricaduta diretta sulle politiche del SSN. L’ottimizzazione, infatti, del percorso diagnostico terapeutico nel
paziente con decadimento cognitivo permetterà una razionalizzazione degli accessi ai trattamenti riabilitativi, individuando i percorsi terapeutici-riabilitativi più appropriati ed efficaci
per ogni paziente.
OBIETTIVI
Con questo studio, osservazionale-retrospettivo, ci si propone di caratterizzare da un punto di vista multifattoriale il
paziente con disabilità cognitiva secondaria a demenza migliorandone l’inquadramento diagnostico-terapeutico al fine
di verificare su un’ampia casistica di pazienti trattati quelli
con maggiore potenziale riabilitativo. Nello specifico:
1. definizione nei pazienti trattati con elevata sensibilità della
funzionalità neurale cognitiva residua (eventuali network
Ricerca corrente
(RMBPC): a useful and reliable tool for assessing behavioural problems in people with dementia. Abstract sottomesso al Joint Annual Meeting SINDEM. 2014, 13-14
marzo, Firenze, Italy.
283
Linea di Ricerca 3
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
1.0
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
/2 #) P DAL LIVELLO DI ISTRUZIONE /2 #) P E DALLA FREQUENZA
.0) PRETRATTAMENTO /2 #) P Questi dati indicano che il trattamento riabilitativo è potenzialmente più utile per le persone più anziane, tale rilievo in
linea con precedenti evidenze di letteratura (Aguirre et al.,
2011), può essere messo in relazione ai noti dati sul decorso
di malattia (AD è maggiormente invalidante quanto più precocemente esordisce). È interessante notare che il genere
non influisce sull’efficacia del trattamento che, pertanto, appare indicato sia a pazienti di sesso femminile che maschile.
Infine, sono i livelli di MMSE pretrattamento (valori più bassi)
12.0
10.0
p=0.045
8.0
6.0
Δ NPI
Δ MMSE
(punteggi al MMSE) e di funzionalità funzionale (punteggi
FLSA) e comportamentale (frequenza alla NPI). Inoltre, sono
stati esaminati i fattori (predittori) che possono contribuire
al cambiamento (età, sesso, istruzione, punteggi MMSE,
FLSA e NPI alla baseline pre-trattamento). Una regressione
intervallare è stata elaborata per ogni misura identificata al
fine di comprendere quali fattori avrebbero influenzato positivamente l’efficacia del trattamento nella sfera cognitiva e
comportamentale. I risultati hanno mostrato che l’efficacia
sulla sfera cognitiva è influenzata dai livelli di MMSE preTRATTAMENTO /2 #) P MENTRE
l’efficacia sulla sfera comportamentale è influenzata dall’età
p=0.663
0 663
608
614
617
4.0
2.0
0
-2.0
-4.0
-6.0
-8.0
APOE 44
APOE 4+
4
Fig. 3A
p=0.833
0 833
614
APOE 4+
Fig. 3B
APOE
30.0
618
APOE 4
APOE
624
612
10.0
0
10.0
20.0
604
632
APOE 4
Fig. 3C
APOE
APOE 4+
Fig. 3
A-B-C
Analisi di regressione logistica binomiale di APOE associazione delta MMSE (pannello A), Delta NPI (pannello
B) e Delta FLSA (Pannello C). APOE 4+ vss APOE 4 come
variabile dipendente, i valori di base MMSEb, NP Ib e
FLSAb, l’età al basale, livello di istruzione e sesso sono
stati calcolati come covariate
Ricerca corrente
Δ FLSA
20.0
285
Linea di Ricerca 3
e di educazione (i livelli più elevati) a influire sulla efficacia del
trattamento nella sfera comportamentale (Fig. 1).
Inoltre, sono state condotte ulteriori due analisi su un sottocampione di pazienti integrando i dati di RMN e quelli genetici con gli outcome clinici. La regressione con i dati di neuroimaging (N = 44) ha mostrato nei trattati una correlazione
statisticamente significativa fra il miglioramento della sfera
cognitiva (D score alla scala ADASCog) e il grado di riorganizzazione funzionale nei network del linguaggio (D score dei
valori beta di attivazione post- verso pre-trattamento) nelle
aree temporali, nella corteccia parietale posteriore/precuneo
e nel talamo. Considerando invece il ruolo dei fattori genetici
e, in particolare, dei portatori dell’allele APO ¡4+ e il ruolo
dei differenti polimorfismi della proteina SNAP-25, implicata nei meccanismi neuroplastici di risposta al danno neurale
(Goldberg, Curtis, Kleim, 2015), l’analisi statistica ha indicato
una correlazione tra il miglioramento al MMSE (D score) e
l’assenza dell’allele ¡4 (Fig. 3), mentre i genotipi correlati a
SNAP-25 predicono una miglior o minor risposta nella sfera
comportamentale (D score NPI).
Concludendo, questi dati sono di particolare interesse in
quanto utili per identificare il candidato ideale da sottoporre
a riabilitazione e per personalizzare il programma riabilitativo
(maggiori attività cognitive vs funzionali o viceversa) tenendo
conto del livello di compromissione nei vari domini del soggetto prima di iniziare il trattamento.
Ricerca corrente
286
Articoli
s Raglio E, Farina E, Giovagnoli AR. “Can music therapy alleviate psychological, cognitive, and behavioral impairment
in epilepsy?” Epilepsy & Behavior, Vol. 31, Page(s): 7-8.
2014, February.
s Farina E, Critelli R, Villanelli F, Fioravanti R, Mantovani F,
Sardini L, Baglio F, Nemni R. “Multidimensional Stimulation Therapy: The Practical Protocol”. Non-pharmacological Therapies in Dementia. 2013, 3,1, 55-72.
s Baglio F, Griffanti L, Saibene F
F, Cabinio M, Preti MG, D’Amico A, Critelli R, Alberoni M, Cecconi P
P, Baselli G, Nemni
R, Farina E. “Multistimulation group therapy for people
with mild to moderate alzheimer’s disease: a randomized,
single-blind, non-pharmacological trial”. Neurorehabil NeuRAL 2EPAIR *AN
s Guerini FR, Farina E, Saul Costa A, Baglio F, Maragaritella
N, Calabrese E, Zanzottera M, Bolognesi E, Nemni R, Clerici M. “APOE and SNAP-25 polymorphisms as predictors
of outcome of a multidimentional stimulation in persons
with Alzheimer” [submitted].
Presentazione Convegni
s Baglio F, Margaritella N, Saibene FL, D’Amico A, Alberoni
M, Mantovani F
F, Fioravanti R, Villanelli F, Critelli R, Nemni
R, Farina E. “Non-pharmacological therapies for people
with Alzheimer (PWA): which PWA characteristics predict
a positive response?” Joint Annual Meeting SINDEM.
2014, 13-14 marzo, Firenze. Italy.
s Farina E, Margaritella N, Saibene FL, D’Amico A, Alberoni
M, Mantovani F, Fioravanti R, Villanelli F, Critelli R, Nemni
R, Baglio F. “Predictors of positive response to cognitive
stimulation in people with Alzheimer”. 2eme Congres Europeen de Stimulation Congitive. 2014, Tulosa, Spain.
s Farina E, Davin M. “Manifeste urgent contre la démence”. La Revue Francophone De Gériatrie et dàe Gérontologie, Tome XXI, N°201/202. 2014, Janvier/Février.
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
288
valutare l’efficacia della stimolazione cognitiva nei pazienti
CON !$ 2AVEN -ATRICI ATTENZIONALI E &RONTAL !SSESSMENT
"ATTERY &!" PER VALUTARE LE FUNZIONI FRONTALI 4OKEN
Fluenze fonemiche e fluenze semantiche per la valutazioNE DELLE FUNZIONI LINGUISTICHE LA 2IEVOCAZIONE DELLA &IGUra di Rey e il Free and Cued Selective Recall Reminding
Test (FCSRT) (per le persone con MCI) per la memoria a
T
LUNGO TERMINE LA #OPIA DELLA &IGURA PER LE ABILITÌ PRASSICO
COSTRUTTIVE E VISUOSPAZIALI IL .EUROPSYCHIATRIC )NVENTORY
(NPI) e la scala Teri per valutare i disturbi comportamentaLI L!CTIVITIES /F $AILY ,IVING )NVENTORY !$#3 PER VALUTARE
LA DIMENSIONE FUNZIONALE IL #OGNITIVE 2ESERVE )NDEX #2)
per la stima della riserva cognitiva. È stato, infine, utilizzato il Questionario di comprensione dell’Opera d’arte (Gilli
e Ruggi, 2009, 2010) per la valutazione del ragionamento
artistico sotteso alle concezioni estetiche individuali.
2. Messa a punto del protocollo di riabilitazione attraverso
l’arte in tre fasi. In fase iniziale si è proceduto alla messa
a punto del programma di riabilitazione attraverso sia lo
studio della letteratura relativa ad arte-terapia e demenza
sia la raccolta con questionario dell’opinione dei possibili fruitori di un intervento riabilitativo attraverso l’arte. Le
variabili indagate con il questionario sono state: interessi
PRESENTI E PASSATI ABILITÌ RESIDUE GIUDIZIO MOTIVATO SU PREGRESSE ESPERIENZE DI GRUPPI DI RIABILITAZIONE UTILITÌ PERCEpita, benefici attesi e grado di interesse nei confronti di
un percorso riabilitativo che faccia uso di arte e tecniche
grafico-pittoriche per persone con problemi cognitivi. Il
questionario è stato somministrato a un gruppo di 22 soggetti (10 caregiver e 12 pazienti). Nel 66% dei casi i caregiver trovano utile un percorso riabilitativo che faccia uso di
arte e tecniche grafico-pittoriche per persone con problemi
cognitivi e ritengono che la persona che accompagnano ne
trarrebbe beneficio. Solo il 33% dei caregiver ritiene che la
persona che accompagnano potrebbe essere interessata
a seguire il percorso. Le motivazioni addotte sono molteplici, tra cui la mancanza di pazienza o la poca disponibilità
a interagire nel gruppo della persona o la difficoltà negli
spostamenti. Alla domanda “quanto Le piacerebbe seguire un percorso in cui si faccia uso dei linguaggi artistici”
con risposta su scala da 1 (per niente) a 10 (moltissimo),
il 50% dei pazienti ha risposto con un punteggio positivo
(dal 6-10), motivando la scelta con interesse per apprendere e conoscere cose nuove o previo interesse per le
attività presentate. Le giustificazioni portate dal restante
50% di pazienti che ha fornito un giudizio negativo (tra 1
e 5) riguardano la difficoltà a relazionarsi con il gruppo o la
mancanza di desideri. Infine, è stato strutturato il protocollo di intervento denominato “l’arte colora le emozioni”.
Filo conduttore del protocollo è l’uso dei colori nell’arte. Il
percorso, in linea con i punti di forza dei percorsi riabilitativi con l’arte per soggetti con malattia neurodegenerativa
revisionati da Chancellor et al. (2014), consentirà di agire
su diversi livelli: cognitivo, attraverso la rievocazione di ricordi, la riattivazione di memoria procedurale e delle abilità
PRASSICHE E VISUOSPAZIALI PSICOMOTORIO OFFRENDO LOPPORR
TUNITÌ DI UNA RICCA STIMOLAZIONE SENSORIALE COMUNICATIVO
facilitando l’espressione di vissuti interni attraverso l’uso
DI LINGUAGGIO NONVERBALE FUNZIONALE E SOCIALE DIMINUENdo in parte i vissuti di solitudine dell’anziano attraverso un
PERCORSO DI GRUPPO DI BENESSERE E AUTOSTIMA LAVORANDO
con abilità residue piuttosto che correggendo quelle deficitarie e incrementando il vissuto di autoefficacia mediante
la produzione di un prodotto riconosciuto come di valore
per sé e gli altri. Il ciclo di trattamento di gruppo consiste
in 2 sedute alla settimana, ciascuna della durata di 2 ore
circa, per una durata di 7 settimane e, quindi, un totale di
14 sedute, sotto la guida di uno psicologo e un terapista
della riabilitazione cognitiva. In Tab. 1 è riportata la struttura
standard di ogni singolo incontro. Tale protocollo è stato
applicato a un gruppo pilota per verificarne la fattibilità e
l’aderenza alle aspettative dei partecipanti. Hanno preso
parte al pilota 4 soggetti (M/F:2/2). Il percorso ha suscitato
un buon livello di adesione da parte dei partecipanti. Si è
verificato solo un caso di mancata compliance agli obiettivi
generali del protocollo, motivo per il quale il soggetto ha
preso parte solo ai primi 4 incontri. I risultati alle valutazioni
testistiche sono in corso di valutazione.
Le prossime attività prevedono l’avvio del trial di efficacia
sulla riabilitazione attraverso l’arte.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
I neuroni specchio, localizzati a livello della corteccia prefrontale, somatosensoriale primaria e parietale inferiore, scaricano sia quando l’individuo esegue un’azione sia quando
osserva un altro effettuare un’azione simile, oltre a essere
coinvolti in una miriade di altri comportamenti complessi.
Negli ultimi anni è stato proposto di sfruttare il sistema mirr
ror a scopo riabilitativo. In particolare, l’Osservazione di Azioni (OA) è stata proposta come opzione terapeutica nell’ictus
e nella paralisi cerebrale infantile (Nedelko et al., 3GANdurra et al., 2011). La facilitazione motoria ottenuta, rivelata
dalla modulazione di ampiezza delle risposte motorie evocate dalla stimolazione magnetica transcranica, conserva la
struttura temporale e l’organizzazione muscolare dell’azione
osservata. L’OA può anche determinare delle modificazioni
plastiche nel cervello. Tuttavia, esistono tuttora alcune domande senza riposte riguardo allo sfruttamento del sistema
mirror in riabilitazione: il recupero del paziente potrebbe
essere migliore se la stimolazione dei neuroni mirror fosse effettuata con modalità multimodale? In effetti, l’attività
del sistema motorio può essere modulata anche in risposta
allo stimolo acustico legato all’azione (Gazzola et al., Iacoboni, 2005). Ciò suggerisce la possibilità di combinare
l’informazione visiva con il suono correlato per potenziare
ulteriormente il suo effetto. Inoltre, ci si può chiedere se la
stimolazione dei neuroni mirror possa migliorare non solo
le funzioni motorie, ma anche lo stato cognitivo. Si stanno,
infatti, accumulando ricerche sull’effetto positivo dell’allenamento fisico nel migliorare le funzioni cognitive degli anziani
normali e addirittura nell’aumentare i livelli di BDNF nell’ippocampo (Nagamatsu et al., %RICKSON et al., 2011)
anche nelle persone con Mild Cognitive Impairment (MCI),
notoriamente a rischio di sviluppare una demenza negli anni
successivi. Nei MCI l’esercizio fisico ha mostrato un effetto positivo sulle funzioni cognitive (Lautenschlager et al.,
2008). La stimolazione dei neuroni mirror potrebbe rappre-
sentare un metodo alternativo per ottenere gli stessi risultati
dell’esercizio fisico. Tuttavia, non esistono allo stato attuale
dati sull’effettiva funzionalità dei neuroni specchio negli anziani normali, nell’MCI e nella Malattia di Alzheimer (AD) e
pochi e contrastanti dati sono disponibili relativamente a una
patologia che coinvolge precipuamente il sistema motorio,
ma che mostra spesso una disfunzione cognitiva subclinica
di tipo frontale come la Malattia di Parkinson (PD) (Alegre et
al., 2011).
OBIETTIVI
Siamo partiti dall’ipotesi che la stimolazione dei neuroni mirr
ror sia in grado di migliorare le prestazioni cognitive negli anziani normali e nelle persone con MCI. L’ipotesi è che questo
metodo influenzi l’integrazione e la coordinazione delle differenti reti neuronali cerebrali e delle strategie funzionali, che
sono alterate nei pazienti con patologie neurodegenerative,
stimolando la riorganizzazione cerebrale. Tuttavia, per poter
verificare questa ipotesi, è necessario verificare l’effettiva
funzionalità dei neuroni specchio in tali situazioni. Nei pazienti con deterioramento cognitivo già in fase di chiara patologia
(AD) il sistema mirror potrebbe ancora essere conservato e,
quindi, essere sfruttato a scopi riabilitativi, oppure essere già
compromesso, ci si aspetta che l’eventuale compromissione possa essere proporzionale alla gravità del deterioramenTO COGNITIVO Ò POSSIBILE COMUNQUE CHE I NEURONI MIRROR FAcendo parte del sistema motorio, siano conservati anche in
stadi avanzati di malattia. Inizialmente si era pensato, quindi,
di verificare direttamente se un trattamento basato sulla perr
cezione multimodale delle azioni fosse in grado di migliorare
le performance cognitive degli anziani normali e dei soggetti
con MCI. Tuttavia, ci si è successivamente resi conto che effettuare uno studio riabilitativo senza avere chiaro se vi siano
i prerequisiti necessari sarebbe stato irrazionale e si è quindi
deciso di orientare lo studio alla verifica della funzionalità del
sistema mirror in diverse situazioni cliniche (anziani normali e patologie neurodegenerative legate all’invecchiamento:
MCI, AD, PD), quale prerequisito a un progetto riabilitativo.
La previsione è che la funzionalità del sistema mirror sia conservata nell’invecchiamento, nell’MCI e nell’AD lieve-moderato e sia invece compromessa nei pazienti con PD. Se verrà
Ricerca corrente
Trattamento e potenziamento cognitivo
attraverso l’Osservazione di Azioni:
un paradigma mirror
293
Linea di Ricerca 3
verificata l’effettiva funzionalità del sistema mirror i vantaggi
attesi saranno a livello di popolazione, in quanto potrebbe essere proposto un trattamento di stimolazione di tale sistema
a basso costo che, se efficace, potrebbe essere utilizzato in
prevenzione primaria e secondaria per ridurre l’incidenza dei
casi di demenza e ridurre la perdita di funzionalità dei pazienti già affetti da patologia neurodegenerativa.
Ricerca corrente
METODI
294
Ci si propone di reclutare 15 anziani normali (MMSE corretto
* 27), 15 persone con MCI (MMSE corretto * 24), 15 persone con AD (MMSE corretto * 15) e 15 persone con PD senza
demenza (MMSE corretto * 24), afferenti all’IRCCS S. Maria
Nascente, Fondazione Don C. Gnocchi. Età dei soggetti 5590 anni, scolarità 5-17.
Soggetti con patologie psichiatriche maggiori e pregressa
STORIA DI ABUSO DA SOSTANZE FARMACIALCOOL IMPOSSIBILITÌ A
sottoporsi a Risonanza Magnetica. Ogni soggetto viene valutato con i seguenti strumenti:
a. una valutazione neuropsicologica mirata sulle funzioni
considerate legate ai neuroni specchio e sulle funzioni di
interessse per le patologie selezionate: MMSE (Folstein
et al. -EASSO et al., 1993), Free and Cued Selective Reminding Test (Frassoni et al., 2011), Fluenza Semantica e Fonemica (Novelli et al., 1996), RBANS naming
test (Randolph et al. 0ONTERI et al., 2007), T
Test di
denominazione di azioni (Spada, 2012), TrailMaking Test
(Giovagnoli et al., 1996), ‘‘Revised Reading the Mind in
the Eyes’’ (Baron-Cohen et al. b. un compito di RMN funzionale con un task mirato alla valutazione del sistema mirror (Cabinio et al., 2010) e uno
STUDIO DI RESTING STATE
c. una registrazione EEG durante un compito di osservazione di azioni, allo scopo di valutare la presenza del ritmo
mu considerato quale classico indice di funzionamento
dei neuroni specchio.
ATTIVITÀ
Nel periodo intercorso dall’inizio della sperimentazione sono
state effettuate le seguenti attività.
1. È stata effettuata una revisione della letteratura disponibile sui neuroni mirror e degli scarsi dati relativi a questo
sitema nelle patologie neurodegenerative.
2. È stato messo a punto il protocollo di neuroimaging e in
particolare il compito di fRMI che esplora i neuroni mirror
e lo studio di resting state.
3. È stato raccolto tutto il materiale necessario per l’esecuZIONE DEI TEST PSICOMETRICI FRA LALTRO CI SI Ò PROCURATI LA
versione validata in lingua italiana del test “Reading the
mind in the eyes” e le fotografie necessarie per i testi di
denominazione delle azioni.
4. Grazie alla collaborazione con l’Università di Djon e l’Istituto di Tecnologia di Genova, è stato implementato il programma computerizzato per la registrazione EEG (necessaria per studiare il ritmo mu, indice di funzionamento dei
neuroni a specchio) durante l’osservazione di azioni.
5. È stato costituito un data base in cui sono registrati i dati
demografici e clinici dei soggetti, nonché risultati dei test
NPS, che verranno correlate con i dati RMN e EEG.
6. Si è proceduto, quindi, al reclutamento inizialmente dei
soggetti sani anziani verificando nelle prime registrazioni
il corretto funzionamento del sistema EEG-computer e la
fattibilità del compito di fMRI.
7. Successivamente si è iniziato a reclutare i soggetti affetti
dalle patologie incluse nello studio. Allo stato attuale sono
stati reclutati 5 soggetti con MCI, 6 soggetti con AD e 4
soggetti con PD.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
L’Afasia Primaria Progressiva (APP) è una forma neurodegenerativa inquadrata all’interno della più ampia categoria
diagnostica delle Demenze Fronto-Temporali, contraddistinta da un progressivo disturbo del linguaggio (che nelle fasi
iniziali si presenta come deficit cognitivo pressoché isolato)
e associata ad atrofia delle regioni temporali e frontali nell’emisfero sinistro. Di tale forma di demenza sono note e recentemente classificate tre forme:
VARIANTE NON mUENTECON AGRAMMATISMO
VARIANTE SEMANTICA
3. variante logopenica (Gorno-Tempini et al., 2011).
In considerazione dell’attuale indisponibilità di terapie farr
macologiche specifiche per pazienti affetti da APP spesso
nella pratica clinica corrente i neurologi provano a intentare
un trattamento con inibitori delle colinesterasi, in considerazione delle analogie anatomo-patologiche della variante
non fluente e logopenica dell’APP con la Malattia di Alzheimer, oppure talora si orientano per prescrivere cicli di riabilitazione logopedica, sebbene questi risultino comunque
limitatamente efficaci in considerazione della progressività
del deficit. Sul piano sperimentale-scientifico in letteratura
esistono due studi sull’efficacia della Stimolazione Magnetica Ripetitiva Transcranica (rTMS) in paziente APP, uno su
di un caso singolo (Finocchiaro et al., 2006) e un altro su un
gruppo di 10 pazienti APP non fluenti (Cotelli et al., 2012),
che dimostrano una certa efficacia nel miglioramento delle
abilità linguistiche in produzione in pazienti che hanno ricevuto una stimolazione a livello corteccia prefrontale sinistra,
nel primo caso, della corteccia prefrontale dorso laterale bilateralmente, nel secondo caso. Gli stessi autori, in considerazione della parzialità dei risultati, suggeriscono la necessità
di indagare più a fondo questi dati.
OBIETTIVI
I pochi studi disponibili sull’uso di rTMS in pazienti con APP, e
il limitato numero di casi indagati, hanno fornito risultati solo
preliminari e sarebbero consigliabili ulteriori studi, andando
così ad ampliare il campione dei pazienti trattati, utilizzando
un protocollo di stimolazione omogeneo (costruito in base
ai dati presenti in letteratura) e con modelli di studio a tipo
caso-controllo (confronto del trattamento sham vs efficace).
Obiettivo principale: valutare in una patologia neurodegenerativa quale l’APP, l’eventuale ruolo terapeutico della rTMS in
aggiunta alla logopedia, determinando, in base agli outcome
definiti, se questo trattamento aiuti a rallentare la progressione del deficit linguistico sia a breve sia nel più lungo termine.
Obiettivi secondari: indagare la fattibilità e la sicurezza dell’uso di protocolli di stimolazione rTMS nella pratica clinica in
PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA PRIMARIA STUDIO PILOTA DELLEFlcacia della stimolazione rTMS in pazienti con demenza semantica.
METODI
Studio prospettico caso-controllo cross-over della durata di
24 mesi con arruolamento di 20 pazienti afferenti al Centro di Riferimento Regionale per la Malattia di Alzheimer e
i Disturbi Cognitivi Acquisiti nell’adulto della Neurologia I
dell’A.O.U. Careggi (responsabile Dr.ssa Laura Bracco) cui
sia stata posta diagnosi clinica di “probabile afasia primaria
progressiva variante non fluente”. L’afasia verrà valutata clinicamente e quantitativamente dal suddetto centro nel corr
so degli accertamenti diagnostici previsti, mediante la somMINISTRAZIONE DELL!ACHENER !PHASIE 4EST !!4 LA LATERALITÌ
destra sarà valutata con Edinburg Inventory Handedness
(EIH). Saranno esclusi soggetti con storia di ictus, storia di
epilessia, presenza di encefalopatia vascolare cronica (grado
III), portatori di pacemaker e dispositivi metallici intracranici,
presenza di deficit cognitivo di grado moderato/severo.
Casi/Controlli
Tutti i soggetti selezionati effettueranno trattamento logopedico secondo lo stesso protocollo. I soggetti verranno
assegnati, mediante lista di randomizzazione (http://random.
org) alla stimolazione rTMS efficace (sottogruppo dei casi)
o alla stimolazione rTMS sham (sottogruppo dei controlli).
La valutazione clinica e logopedia sarà eseguita in singolo
Ricerca corrente
Utilizzo della stimolazione magnetica ripetitiva
transcranica (rTMS) come trattamento aggiuntivo
alla logopedia in pazienti con Afasia Primaria
Progressiva (APP) di tipo non-fluente
Responsabile: Grippo Antonello
295
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
296
cieco (il logopedista che esegue trattamento-valutazioni non
conosce il tipo di stimolazione).
Interventi applicativi: valutazione neurologica e clinica globale, diagnosi clinica da parte del neurologo presso la S.O.D.
di Neurologia I dell’A.O.U. Careggi mediante valutazione
neuropsicologica ed eventuali esami strumentali (RM, PET,
ESAMI GENETICI ECC VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA I PAZIENti saranno valutati sia attraverso la somministrazione di una
batteria testistica estesa che comprenda tutti domini cognitivi esplorati sia attraverso la somministrazione di un test
standardizzato in lingua italiana e specifico per il linguaggio
(AAT). Al termine delle tre settimane di trattamento giornaliero logopedico + rTMS al paziente sarà nuovamente somministrato il test del linguaggio (AAT) e nelle varie sottoprove
che lo compongono si potranno verificare le variazioni ottenute e le componenti linguistiche che sono variate rispetto all’ingresso. Il grado di afasia sarà valutato tramite (AAT)
all’arruolamento (T0), a fine trattamento (T1) e a 6 mesi (T2).
Valutazione Neurofisiologica: verrà eseguita una valutazione
preliminare delle vie cortico-bulbari con potenziali evocati
motori (PEM). Inoltre, mediante studio dei PEM per determinare la soglia a riposo sul muscolo primo interosseo. Verrà,
inoltre, valutato il rapporto di ampiezza fra risposta muscolare evocata da stimolo elettrico e risposta evocata da stimolazione magnetica transcranica.
Trattamento con rTMS: il protocollo di rTMS eseguito ad alta
frequenza (20 Hz, 10 secondi di stimolazione, 50 secondi
di pausa) con stimolazione dell’emisfero sinistro sull’area
DLPFC per un totale di 1.800 stimoli per ogni seduta. L’intensità della SMRT verrà impostata per ogni sessione al 90%
della soglia motoria a riposo. Le procedure di stimolazione
saranno eseguite in base alle indicazioni fornite dalle linee
guida internazionali (Rossi et al., 2009). Le sedute di stimolazione per ogni ciclo di trattamento sono 15 con frequenza
giornaliera della durata di circa 30 minuti ciascuna e saranno
seguite dal trattamento logopedico.
Trattamento logopedico: la terapia del linguaggio, effettuata
da logopedisti qualificati, include compiti specifici finalizzati alla denominazione, comprensione e aumento della produzione verbale. La terapia è focalizzata sulla selezione di
figure-oggetto, sulla denominazione riconoscimento e associazione di oggetti, espressione dei sentimenti e opinioni,
miglioramento della capacità di conversazione e sulla comunicazione gestuale e non verbale. Ogni seduta di trattamento avrà la durata di 60 minuti in un setting tranquillo e in
rapporto uno a uno.
ATTIVITÀ
3ONO STATI ARRUOLATI SETTE PAZIENTI MASCHI E FEMMINE
età media 66 anni, scolarità media di 13 anni) destrimani.
Un gruppo di pazienti è stato trattato con SMRT efficace e
un gruppo con sham. L’esito del Aachen Aphasia Test (AAT)
come punteggio globale non ha fatto emergere una differenza significativa tra i due gruppi nei punteggi tra T0 e T1.
Analizzando tuttavia i dati dei punteggi dei test di fluenza
sia fonemica che semantica, somministrati all’inizio di ogni
settimana di trattamento, emerge un andamento molto differente tra i due gruppi. I pazienti trattati con SMRT mostrano infatti un incremento dei punteggi ai test delle fluenze
del 37% tra T0 e T2, mentre il gruppo di pazienti trattati con
sham mostra un aumento di punteggi, nello intervallo di
tempo, del 8%.
In questo studio non emergono differenze significative nei
punteggi globali della AAT tra il gruppo sham e quello trattato con SMRT, tuttavia i pazienti trattati con SMRT efficace
mostrano un miglioramento significativo della fluenza a fine
trattamento. Tali dati necessitano di conferma con l’aumento della numerosità della casistica e con lo svolgimento della
seconda parte dello studio.
s Padiglioni S, Grippo A, Angelini A, Vettori A, Atzori T, Bessi V, Pizzi A, Bracco L. Use of rTMS in the treatment of
Primary Progressive Aphasia (PPA): two case-reports takenfrom open studyprotocol. VIII Congresso Nazionale
SINDEM. 2013, 13-15 marzo, Perugia, Italy.
T, Bessi
s Carrai R, Padiglioni S, Angelini A, Vettori A, Atzori T
V, Bracco L, Pizzi A, Grippo A. rTMS in the primary progressive aphasia. 58° Congresso Nazionale SINC. 2013,
9-11 maggio, Firenze, Italy.
Linea di Ricerca 3
verrà sottoposto a SMRT mentre il gruppo di controllo verrà
sottoposto a stimolazione placebo (sham). La valutazione clinica sarà eseguita in singolo cieco (il logopedista che esegue
trattamento e lo psicologo che esegue le valutazioni non conoscono il tipo di stimolazione).
Interventi applicativi: verrà prima valutata la via cortico-spinale mediante studio dei Potenziali Evocati Motori per derivazione dal muscolo I interosseo dx con determinazione dei
seguenti parametri: rapporto di ampiezza fra risposta M e
PEM, tempo di Trasmissione Motoria Centrale (TTMC).
Soglia Motoria a riposo: il protocollo di SMRT sarà a bassa
frequenza (1 Hz) (Koch et al., 2008) con stimolazione dell’emisfero sn a livello delle regioni parientali, in particolare
solco intraparietale posteriore. Verranno somministrati 800
stimoli. L’intensità della SMRT verrà impostata per ogni sessione al 90% della soglia motoria a riposo determinata sul I
interosseo dx. In ogni caso le procedure di stimolazione seguiranno le indicazioni fornite dalle linee guida internazionali
(Rossi et al., 2009). Le sedute di stimolazione per ogni ciclo
sono 15 con frequenza giornaliera della durata di circa 30 minuti ciascuna e seguite dal trattamento riabilitativo standard.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
298
Lo studio è condotto secondo un modello prospettico randomizzato caso-controllo in doppio cieco. A oggi sono stati
selezionati 26 pazienti con eminegligenza da lesione parieTALE DX RICOVERATI PER PRIMO ICTUS AL CENTRO PAZIENTI HANNO
rifiutato di aderire allo studio e 7 sono stati esclusi, 5 dei
QUALI NON RECLUTATI PER SCARSA COLLABORAZIONE DEI CAREGIVER
16 pazienti sono stati trattati (10 maschi, 6 femmine, età
COMPRESA TRA E ANNI TUTTI DESTRIMANI PAZIENTI HANno avuto un ictus ischemico e 4 emorragico). In seguito alla
randomizzazione 10 pazienti sono stati trattati con rTMS efficace e 6 con con rTMS sham.
Test delle Campanelle T0 e T1: tutti i pazienti reclutati presentano una riduzione significativa del numero delle omissioni totali da T0 a T1, ma il gruppo efficace presenta una
riduzione di maggior entità. Infatti, se a T0 la media dei punteggi del gruppo efficace era di 17,5 ± 11,1 e quella del gruppo sham era di 20,5 ± 6,4 a T1 il gruppo trattato con rTMS
efficace ha un punteggio medio di 4,8 ± 6,0 mentre il gruppo
trattato con rTMS sham ottiene 12,0 ± 12,7. Non si sono
evidenziate invece modifiche significative nella modalità di
approccio al compito di esplorazione visiva (StartingPoint).
Valutazione Neuropsicologica del Neglet: per quanto riguarr
da la BIT totale e la BIT convenzionale si rileva un trend di miglioramento maggiore nel gruppo efficace rispetto al gruppo
sham (rispettivamente 55 punti vs 26) anche se attualmente
l’analisi ANOVA a due vie non ha evidenziato una significativa interazione fra Gruppo di trattamento e BIT score. Nessuna differenza significativa si è invece osservata per quanto
riguarda la variazione del punteggio della BIT Behavioural.
$IECI PAZIENTI R4-3 EFlCACE R4-3 SHAM HANNO COMPLETATO LO STUDIO CON I MESI DI FOLLOWUP I PAZIENTI TRATTATI
con sham hanno evidenziato una perdita delle performance
rispetto a T2 mentre, dei pazienti trattati con rTMS efficace,
3 hanno presentato un lieve miglioramento del punteggio
della BIT mentre gli altri sono rimasti stabili. Le variazioni dei
punteggi non sono però risultate significativamente diverse
nei due sottogruppi, ma la potenza statistica è attualmente di 0,6 e, quindi, è necessario raggiungere la dimensione
campionaria prevista originariamente di 25 pazienti.
I punti di forza dello studio rispetto agli studi disponibili in
letteratura, risiedono nella scelta del numero di casi, nell’applicazione della stimolazione placebo al gruppo di controllo,
nell’outcome a lungo termine (6 mesi) e nell’utilizzo di una
batteria di Test (la BIT) oltre al singolo Test delle Campanelle
per la valutazione clinica. Dall’analisi dei dati fino a oggi raccolti si è riscontrato un evidente miglioramento nello svolgimento del Test delle Campanelle, per le omissioni totali,
nel gruppo dei pazienti stimolati a confronto con i controlli. I
pazienti stimolati in modo efficace mostrano tendenzialmente valori inferiori rispetto a quelli stimolati con sham, sebbene non raggiungano la significatività statistica attesa. Per
quanto riguarda le altre sezioni del Test delle Campanelle
e la BIT in ogni sua parte (punteggi totali, conventional e
behavioural), l’analisi statistica ha dato esiti non significativi.
Bisogna infatti considerare l’attuale disparità tra i casi sham
e quelli efficaci, perché la procedura di randomizzazione è
stata eseguita su una lista di 25 casi e dovrebbe ridursi al
raggiungimento del numero prestabilito di pazienti.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
L’afasia è un sintomo comune dopo un ictus all’emisfero sinistro e il recupero è frequentemente incompleto nonostante il trattamento logopedico in fase post-acuta (Pedersen et
al., 7ADE et al., 1986). Il recupero delle funzioni
linguistiche si verifica solitamente durante i primi sei mesi
dall’ictus (Nicholas et al., 1993), ma significativi miglioramenti
sono stati descritti in alcuni pazienti anche parecchi anni dopo
LICTUS -OSS E .ICHOLAS 3CHLAUG et al., 2008). Questi
casi suggeriscono che, a differenza degli esiti motori, i deficit
del linguaggio hanno una finestra temporale più lunga per il
recupero, probabilmente perché l’emisfero non affetto è in
grado di compensare maggiormente le funzioni del linguaggio rispetto alle funzioni motorie dell’arto ipsilaterale. Gli studi
nei soggetti afasici hanno evidenziato che aree di entrambi gli
emisferi partecipano all’elaborazione linguistica. I fattori prognostici implicati nel recupero dell’afasia includono la dimensione e la localizzazione della lesione (Marchina et al., 2011),
così come il livello di gravità iniziale (Lazar et al., 2010). L’unico
trattamento riconosciuto è quello riabilitativo ed è importante la ricerca di nuove strategie e metodologie (Nudo, 2003).
La Stimolazione Magnetica Ripetitiva Transcranica (SMRT)
consente la stimolazione indolore e non invasiva delle aree
corticali (Lefaucher, 2006). Stimoli a bassa frequenza diminuiscono l’eccitabilità corticale mentre la SMRT ad alta frequenza
(* 5 Hz) aumenta l’eccitabilità corticale (Maeda et al., tali effetti si protraggono oltre la durata della stimolazione. Tra
gli effetti sui disturbi del linguaggio evidenziati con l’utilizzo di
SMRT sono stati descritti la facilitazione della denominazione
(Mottaghy et al., 1999) e lo “speech arrest” (Epstein et al.,
1999), tali effetti sono influenzati dai parametri di stimolazione
utilizzati e dalla sede di stimolazione.
OBIETTIVI
Gli studi effettuati hanno fornito solo risultati preliminari e
sono quindi raccomandati ulteriori studi con una casistica più
numerosa e con modelli a tipo caso-controllo con confronto
del trattamento placebo (sham) vs efficace.
Obiettivo principale: valutare nella fase post-acuta se il ruolo
terapeutico della SMRT in aggiunta al trattamento logopedico determina un significativo incremento del recupero delle
funzioni linguistiche a breve e a lungo termine. Obiettivi secondari: valutare se l’entità della alterazione della via corticobulbare, indagata con i Potenziali Evocati Motori ha un valore
predittivo per il recupero dell’afasia.
METODI
Modalità di reclutamento campioni: studio prospettico casocontrollo della durata di 24 mesi con arruolamento di pazienti
afferenti presso il reparto di neuro-riabilitazione, affetti da esiti
di primo ictus cerebrale emorragico/ischemico determinante
afasia. L’afasia sarà valutata clinicamente e con somministrazione dell’Aachener Aphasie Test (AAT), la lateralità destra
sarà valutata con Edinburg Inventory Handedness (EIH).
Criteri di esclusione: pregresso ictus, storia di epilessia, encefalopatia vascolare cronica (grado III), portatori di pacemaker e dispositivi metallici intracranici, pregresso deficit cognitivo di grado moderato severo.
Casi/Controlli: tutti i soggetti selezionati effettueranno tratTAMENTO LOGOPEDICO SECONDO LO STESSO PROTOCOLLO VERRANNO
inoltre assegnati mediante lista di randomizzazione 2:1 a due
gruppi. ll gruppo dei casi verrà sottoposto a SMRT mentre
quello dei controllo placebo stimolazione (sham). La valutazione clinica e logopedica sarà eseguita in singolo cieco (il logopedista che esegue le valutazioni e il trattamento non conosce il tipo di stimolazione effettuata sul paziente). Interventi
applicativi: valutazione clinica globale, tutti i soggetti arruolati
saranno valutati dal punto di vista clinico-funzionale tramite la
Scala dell’ictus del National Institute of Health (NIHSS), uno
strumento sistematico di valutazione che fornisce una misurazione quantitativa del deficit neurologico provocato dall’ictus e
la Functional Indipendence Measure (FIM) per valutare la disabilità funzionale dei pazienti all’ingresso, all’uscita e per monitorare l’andamento del recupero durante la terapia riabilitativa.
Valutazione logopedica: i pazienti all’ingresso saranno valutati attraverso la somministrazione del test standardizzato AAT
(Aachener Aplasie Test) versione italiana di Claudio Luzzatti,
Klaus Willmes, Ria De Bleser. Al termine della somministra-
Ricerca corrente
Utilizzo della stimolazione magnetica ripetitiva
transcranica come trattamento aggiuntivo
alla logopedia in pazienti con Afasia post-stroke
Reponsabile: Grippo Antonello
299
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
300
zione il logopedista provvederà all’analisi dei dati raccolti da
cui si evidenzierà il grado di livello di disturbo: grave, medio,
lieve e minimale, secondo i punteggi “standard nine”.
Per ogni sottoprova: Token Test – Ripetizione – Linguaggio
scritto – Denominazione – Comprensione saranno ricavati
dei punteggi grezzi poi trasformati in punteggi T. Al termine
delle due settimane di trattamento logopedico giornaliero al
paziente sarà nuovamente somministrato il test AAT e nelle
varie sottoprove che lo compongono si potranno verificare
le variazioni ottenute e le componenti linguistiche che sono
variate rispetto all’ingresso. Sarà, inoltre, stimato il recupero atteso (spontaneo) per un soggetto in trattamento ed effettuato il confronto con il recupero realmente ottenuto. La
somministrazione dell’AAT sarà effettuata all’arruolamento
(T0), a fine trattamento (T1) e dopo 4 mesi (T1).
Valutazione neurofisiologica: verrà eseguita una valutazione
preliminare delle vie cortico-bulbari con Potenziali Evocati
Motori (PEM), mediante derivazione dal muscolo orbicolare
della bocca. Verranno, inoltre, determinati: la soglia motoria
a riposo, il rapporto di ampiezza fra risposta muscolare evocata da stimolo elettrico e risposta evocata da stimolazione
magnetica transcranica Trattamento con SMRT. Il protocollo
di SMRT eseguito a bassa frequenza (1 Hz) con stimolazione
dell’emisfero destro nelle sub regioni delle aree di Broca, in
particolare pars triangularis
s (PTr) e pars opercolaris
s (POp),
prevede la somministrazione di 1.800 stimoli. L’intensità
della SMRT verrà impostata per ogni sessione al 90% della
soglia motoria a riposo determinata. Le procedure di stimolazione saranno eseguite in base alle indicazioni fornite dalle
linee guida internazionali (Rossi et al., 2009). Le sedute di
stimolazione per ogni ciclo di trattamento sono 15 con frequenza giornaliera della durata di circa 30 minuti ciascuna e
saranno seguite dal trattamento logopedico.
Trattamento logopedico: la terapia del linguaggio include
compiti specifici finalizzati alla denominazione, comprensione e aumento della produzione verbale. Ogni seduta di trattamento avrà la durata di 45 minuti in un setting tranquillo e
in rapporto uno a uno. La terapia è focalizzata sulla selezione
DI lGUREOGGETTO SULLA DENOMINAZIONE RICONOSCIMENTO E ASsociazione di oggetti, espressione di sentimenti e opinioni,
miglioramento della capacità di conversazione e sulla comunicazione gestuale e non verbale.
ATTIVITÀ
Risultati
3ONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI MASCHI E FEMMINE ETÌ MEdia 70,8 anni, scolarità media di 15 anni) destrimani, in media
dopo 25 giorni dall’ictus. Sette pazienti sono stati trattati con
SMRT efficace e 6 con sham. Dall’esito del AAT è emerso un
miglioramento significativo di entrambi i gruppi da T0 a T1 (p
value < 0,05). Analizzando in particolare i risultati ottenuti nei
vari subtest nei due gruppi è emerso: nel subtest “Token Test”
un aumento di 2,33 del punteggio medio corretto nei pazienti
trattati e di 4,25 nel gruppo sham, nel subtest “Ripetizione” di
NEI PAZINETI TRATTATI E DI NEL GRUPPO SHAM NEL SUBTEST
“Linguaggio Scritto” di 3,8 nei pazienti trattati e di 5,5 nel grupPO SHAM NEL SUBTEST h$ENOMINAZIONEv NEI PAZIENTI TRATTATI
E DI NEL GRUPPO SHAM NEL SUBTEST h#OMPRENSIONEv DI NEI
pazienti trattati e di 5,7 nel gruppo sham. Nessuno dei subtest
ha, quindi, evidenziato differenze significative tra i due gruppi.
Non si evidenziano, inoltre, differenze significative nei punteggi
globali dell’Aachen Aphasia Test tra il gruppo di pazienti trattati
con trattamento SMRT efficace e con sham.
Conclusioni
In questo studio non emergono differenze significative nei
punteggi dell’AAT tra il gruppo sham e quello trattato con
SMRT tuttavia, in ripetizione e in comprensione sono migliorati maggiormente i pazienti trattati con SMRT. Tali dati necessitano di conferma con l’aumento della numerosità della
casistica e con follow-up a distanza. I dati rilevati non coinciDONO CON QUELLI RIPORTATI IN LETTERATURA DOVEROSO SOTTOLINEARE
che il nostro studio differisce dagli altri in quanto sono stati
selezionati solo soggetti affetti da afasia “non fluente”, con
un livello di gravità mediamente più elevata e con una maggiore precocità di intervento (entro un mese dall’ictus).
s Carrai R, Grippo A, Angelini A, Vettori A, Atzori T
T, Falsini C, Martini M, Pizzi A. Repetitive transcranial Magnetic
Stimulation as an additional treatment to speech therapy
in aphasia following sub-acute stroke. Neuropsychological
Trends. 14/2013. Page: 66.
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
302
risposta (per es. la consapevolezza/coscienza) e disabilità
funzionale. Inoltre, Valutazioni Neurofisiologiche Multimodali verranno effettuate all’ingresso in riabilitazione e, quando
possibile, a ogni modifica rilevante delle condizioni cliniche.
Informazioni cliniche
All’ingresso nello studio, verranno raccolte informazioni cliniche sulla fase acuta: età, storia premorbosa di malattie gravi,
eziologia del danno cerebrale, modalità di rianimazione (intravs extra-ospedaliero), GCS e dati strumentali ottenuti in unità
di terapia intensiva.
Scale Cliniche
Il livello di coscienza dei pazienti sarà valutato mediante
Coma Recovery Scale-Revised (CRS-R Giacino et al., 2004,
Lombardi et al., 2007) e la disabilità funzionale sarà valutata
sulla Disability Rating Scale (DRS Rappaport et al., 1982).
Questa valutazione iniziale si ripeterà ogni settimana per i
primi 3 mesi dopo l’esordio e, successivamente, ogni volta
che le condizioni cliniche saranno profondamente modificate
fino 1 anno post-insorgenza. Saranno anche registrati i trattamenti riabilitativi e farmacologici e il tipo e la gravità delle
comorbidità dopo l’insorgenza di ABI e durante il follow-up.
Valutazione Neurofisiologica Multimodale
EEG standard, valutazione della ampiezza e frequenza
dell’attività di fondo, presenza/assenza anomalie epilettiforr
mi. Reattività del tracciato testata secondo modalità di stimolazione standard (stimolazione acustica e verbali, stimoli
dolorosi, occhio passivo di apertura/chiusura e stimolazione
luminosa intermittente).
Potenziali Evocati Somatosensoriali
Valutazione delle componenti a breve latenza (N20-P25) e a
latenza intermedia.
Potenziali Evocati a lunga latenza
Potenziali al vertice (N1-P2) per la modalità acustica e somatosensoriale con valutazione dei fenomeni di abitudine/disabitudine a breve termine usando un protocollo di triplette di stimoli. I dati verranno confrontati con quelli ottenuti in soggetti
di controllo ottenuti dal nostro gruppo (Grippo et al., 2011).
Potenziali Evocati evento-correlati
Mismatch Negativity e P300 con modalità acustica e protocollo odd-ball.
ATTIVITÀ
Abbiamo selezionato 30 pazienti con alterazione dello stato
di coscienza (emergenti, MCS di alto grado, SCM di basso
grado e SV) valutati con l’esame neurocomportamentale
standardizzato [CRS-R) di diverse eziologie (emorragico,
traumatico e post-anossico). Un fenomeno di STH acustico
e/o elettrico è stato evidenziato in tutti i pazienti emergenti e con SMC di alto grado. La STH era qualitativamente e
quantitativamente paragonabile a quella ottenuta in soggetti
sani. Una STH acustica a volte atipica (modulazione N1), è
stata rilevata anche in pazienti con SMC di basso grado. La
STH invece era assente nel 50% dei pazienti con SV (6/12)
mentre era in qualche modo conservato nel restante 50%
dei pazienti in SV. Due dei 6 pazienti SV che mostranovano
una STH successivamente sono progrediti verso uno stato
di minima coscienza. Nessuno dei 6 pazienti SV, che non
presentavano alcun fenomeno di STH, ha cambiato il suo
stato clinico a 3 mesi. Inoltre, un terzo dei nostri pazienti
(tutti con una chiara STH acustica o elettrica), ha presentato
anche un componente P300.
Discussione
I processi di bottom-up sono un componente fondamentale
di attenzione, il filtro pre-volontario di salienza di stimoli ambientali. I processi di elaborazione delle informazioni sono
ridotti nei pazienti in SV e SMC a causa dei danni strutturali
nel cervello. Il nostro protocollo può essere in grado di individuare processi di elaborazione delle informazioni (“bottomup”), in pazienti con disturbi dello stato di coscienza. La STH
è un fenomeno conservato in pazienti con SMC che mostra
caratteristiche simili ai soggetti sani. Una STH acustica è stata trovata anche in ogni paziente con SMC di basso grado e
in alcuni pazienti SV.
Alcuni di questi pazienti SV successivamente hanno riacquistato un qualche grado di coscienza. Ulteriori correlazioni di
risultato sono però necessarie nel gruppo di SV per valutare un possibile significato prognostico in base alle risposte
tripletta. Rimane da determinare se la presenza/assenza di
STH in una fase precoce DOC possa avere un valore prognostico e se l’assenza di STH in SV cronica possa assumere
significato di una conferma diagnostica.
Linea di Ricerca 3
75 soggetti ASD e 73 madri della Sardegna. Come controlli,
per i soggetti dell’Italia continentale sono stati analizzati 250
volontari sani senza origini sarde e per il gruppo sardo 121
volontari sardi. Per i bambini FIL sono stati tipizzati per ora
18 pazienti FIL e 15 madri di tali bambini – 3 madri non hanno partecipato allo studio. La diagnosi di ASD e FIL è stata
fatta secondo i criteri del DSM-IV-TR. La funzione cognitiva e comportamentale è stata valutata con la scala CARS
per i pazienti ASD e la scala Weschler III per i pazienti FIL.
La tipizzazione molecolare di HLA-B, HLA-C e KIR è stata
effettuata mediante la Metodica SSP PCR. Per i geni KIR
sono stati definiti due aplotipi A e B come da classificazione
adottata da Middleton (2010). I gruppi di ligandi sono stati
definiti come segue:
1. KIRs 2DL1 e 2DS1 legano l’epitopo C2 (Asparagina in pos.
77 e Lisina in pos. 80) degli antigeni HLA-Cw.
2. KIRs 2DL2,2DL3 e 2DS2 legano l’epitopo C1 (Serina in
pos. 77 e Asp. in posizione 80) degli antigeni HLA-Cw.
3. HLA-Bw4-80I è stato considerato come il ligando per
3DL1 e 3DS1. Per l’analisi statistica dei risultati è stato
utilizzato il software SPSS. Il test CHI-square è stato usato
per valutare le differenze tra i gruppi e l’associazione di
ciascun polimorfismo è stato misurato mediante ODDSRatio(OR).
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
304
ASD
I risultati hanno mostrato che la frequenza dell’attivatore
KIR2DS2 è significativamente aumentata nei soggetti ASD
dell’Italia Continentale (p = 0,03) mentre il complesso inibitore KIR3DL1/HLA Bw4-80I ha una frequenza minore sia nei
CONTINENTALI P /2 )# SIA NEI
SARDI P /2 )# RISPETTO AI
controlli. I dati risultano ancora più forti quando si sommano
LE DUE COORTI P /2 )# )L
complesso inibitore KIR3DL1/HLA Bw4 è meno frequente
NEI BAMBINI !3$ CONTINENTALI P /2 )# 0,33-0,96) e il complesso attivatore KIR2DS2/C1 è più freQUENTE IN ENTRAMBE RISPETTO AI CONTROLLI CONTINENTE P /2 )# 3ARDEGNA P GRUPPO
COMBINATO P /2 )# !N-
che nelle madri ASD continentali l’attivatore KIR2DS2 è risultato più frequente (p = 0,02), risultato però non confermato
nelle madri sarde. I geni KIR inibitori non hanno mostrato
differenze nella loro frequenza rispetto ai controlli. L’analisi
dei genotipi KIR ha mostrato che l’aplotipo AA è meno freQUENTE NELLE MADRI SARDE RISPETTO AI CONTROLLI P /2
)# 5N TREND SIMILE SI Ò VISTO ANCHE
nelle madri continentali, anche se non significativo. Combinando le due coorti di madri l’aplotipo AA si è confermato
MENO FREQUENTE RISPETTO AI CONTROLLI P /2 IC (95%) 0,30-0,90). L’aplotipo AA è considerato un aplotipo
non attivatore dato che è caratterizzato dall’assenza di tutti,
eccetto uno (KIR2SDS4) i geni KIR attivatori. Questo dato
indica la presenza nelle madri ASD di un milieu attivatore.
Inoltre, la frequenza maggiore dei geni KIR attivatori in asSOCIAZIONE AI LORO LIGANDI A+)2(,! P /2 )#
(95%) 1,16-6,00), e la ridotta frequenza di complessi inibitori (iKIR/HLA) nelle madri continentali paragonate ai controlli
0 /2 )# SUPPORTANO LA
presenza di un milieu attivatore nelle madri ASD. Questi risultati sono confermati nelle madri sarde in cui si osserva
un aumento dei complessi aKIR/HLA rispetto ai controlli (p
/2 )# )N PARTICOLARE LA
deviazione risulta ancora più significativa combinando i due
gruppi: la frequenza di aKIR/HLA è statisticamente più freQUENTE NELLE MADRI !3$ RISPETTO AI CONTROLLI P /2
)# MENTRE I COMPLESSI I+)2(,!
sono meno frequenti nelle madri ASD rispetto ai controlli (p
/2 )# ,ANALISI DEI SINGOLI
geni KIR, insieme ai loro specifici ligandi HLA, mostra che la
frequenza del complesso inibitore KIR3DL1/Bw4, una delle
strutture molecolari inibitrice funzionalmente più importante delle cellule NK, è significativamente ridotta nelle madri
!3$ SARDE AL CONFRONTO COI CONTROLLI P /2 )#
QUESTO DATO Ò CONFERMATO SIA NELLE MADRI
continentali sia nel pannello combinato, anche se le differenze non raggiungono la significatività statistica. I nostri risultati mostrano uno sbilanciamento tra geni KIR attivatori e inibitori ei loro ligandi, risultante in un milieu genetico favorente
l’attivazione delle cellule NK, in bambini ASD e le loro madri.
re il livello di compliance. Rone et al., (2004) hanno trovato
una relazione significativa tra stress dei caregiver e livello di
compliance relativo a uno specifico programma di esercizi
da eseguire a domicilio in un gruppo di bambini affetti da disordini neuromuscolari. Nel complesso però risultano ancora
poco codificate le indicazioni fornite dai sanitari e la relazione
tra queste e stress del caregiver. La maggiore comprensione
delle caratteristiche genitoriali e del livello di stress familiare
potrebbe avere effetti positivi sulla comunicazione tra i sanitari e le famiglie di bambini affetti da disabilità, migliorando
il livello di compliance e l’efficacia degli interventi riabilitativi. La definizione precisa della qualità di vita delle famiglie in
termini espliciti e condivisibili è fondamentale per definire il
percorso clinico e riabilitativo, favorire la comunicazione con
i caregiver e pianificare un programma di parent-training.
Inoltre, l’acquisizione da parte del caregiver di abilità e comportamenti atti ad accrescere e incentivare lo sviluppo del
bambino può ridurre le fonti di stress e i fattori che possono
contribuire a determinare problemi di salute nelle famiglie.
Questo potrebbe migliorare i risultati del trattamento e determinare una riduzione del rapporto costi/benefici.
OBIETTIVI
Obiettivo generale
Verificare l’esistenza di una correlazione tra il livello di autonomia funzionale del bambino, gli interventi rivolti al contesto di vita del bambino, il livello di stress dei caregiver e la
qualità della vita correlata allo stato di salute.
Obiettivi specifici
Analizzare la qualità di vita di famiglie con bambini disabili in
relazione alla tipologia del bambino e al livello di compromissione funzionale, differenziando le percezioni materne e paterne, per offrire una definizione precisa della qualità di vita
in termini espliciti e condivisibili: Studio 1. Verificare l’esistenza di una correlazione tra livello di autonomia funzionale
del bambino, interventi rivolti al contesto di vita del bambino
e livello di stress dei caregiver: Studio 2.
METODI
Popolazione
Studio 1: analizza le correlazioni tra il livello adattivo del bambino e la qualità di vita della famiglia. Include:
a. 50 bambini con patologia neuromotoria congenita che
necessiti di trattamento fisioterapico (paralisi cerebrali infantili, malformazioni del SNC, sindromi genetiche) di età
compresa tra 0 e 12 anni, reclutati presso il Centro Don
'NOCCHI 3 -ARIA DELLA 0ACE DI 2OMA
b. 50 bambini con sindrome da X fragile di età compresa tra
0 e 12 anni.
Studio 2: i 50 bambini con patologia neuromotoria congenita che necessiti di trattamento fisioterapico arruolati nello
Studio 1 sono valutati longitudinalmente in tre fasi (0, 6 e 12
mesi dall’inizio del trattamento).
Procedure
1. Somministrazione dell’intervista Kidscreen (questionario
PER LA QUALITÌ DELLA VITA DI BAMBINI E ADOLESCENTI +IDSCREEN
group Europe, 2006). L’intervista viene somministrata indipendentemente a padre e madre del paziente. (Studi 1
e 2).
2. Somministrazione dell’intervista relativa alle funzioni adattive del bambino (Vineland Adaptive Behaviour Scale)
(Sparrow et al. ADATTAMENTO ITALIANO 3TUDI E 3. Complilazione della Sezione II della checklist “Descrivere
il trattamento riabilitativo nelle PCI” (Ferrari et al., 2011).
Intervento rivolto al contesto di vita del bambino: genitori
ed educatori, per la codifica della tipologia delle indicazioni
e delle modifiche adattive proposte durante il trattamento
riabilitativo. (Studio 2).
4. Somministrazione del Parent Stress Index Form di Abidin,
ADATTAMENTO ITALIANO 3TUDIO La scala di valutazione delle funzioni adattive e la scala di
misurazione dello stress genitoriale sono somministrate all’inizio (fase 1), dopo 6 mesi (fase 2) e dopo 12 mesi (fase 3)
dall’inizio del trattamento (Studio 2).
Analisi statistica
Tramite programma statistico SPSS:
a. confronto tra percezione paterna e materna della qualità di
VITA 3TUDIO b. analisi delle correlazioni tra qualità di vita e livello di comPROMISSIONE FUNZIONALE DEL BAMBINO 3TUDI E c. correlazioni tra tipo e frequenza delle indicazioni, modifiche
funzionali del bambino e stress dei caregiver (Studio 2).
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
307
Linea di Ricerca 3
ATTIVITÀ
Lo Studio 1 è stato condotto solo parzialmente per difficoltà
DI ARRUOLAMENTO SONO STATE INTERVISTATE MADRI SOLO padri hanno accettato di rispondere all’intervista sulla qualità
di vita.
Lo studio 2 è stato così condotto.
Prima fase: in considerazione del rischio di drops-out nelle
fasi successive sono stati arruolati 70 pazienti, che hanno
completato l’iter previsto.
Seconda fase: completata in 55 pazienti (15 drop-out).
Terza fase: in corso.
È in corso l’elaborazione statistica dei dati relativi al confronto
tra popolazione con sindrome genetica e popolazione con paTOLOGIA NEUROMOTORIA 3TUDIO AL COMPLETAMENTO DELLA TERZA
fase dello Studio 2 verrà condotta relativa analisi dei dati.
Presentazione dei risultati preliminari al Convegno: I gesti
CHE CURANO ,ES GESTES QUI SOIGNENT APRILE 5NIversità Bicocca, Milano, Italy.
Effetto sulle funzioni motorie e cognitive
dell’approccio task-oriented e dual tasking
nel trattamento dei disordini neurologici.
Uno studio randomizzato controllato
Responsabile: Jonsdottir Johanna Asta
BACKGROUND
La compromissione multifunzionale che caratterizza le patologie neurologiche, come Sclerosi Multipla (SM) e dopo
ictus, spesso determina disturbi multipli che influiscono la
sulla qualità di vita. I disturbi riguardando la mobilità, la cognizione e l’equilibrio e possono causare inattività, scarsa
partecipazione, cadute accidentali e conseguenti infortuni.
Le limitazione della mobilità e la paura di cadere hanno un
ruolo principale nel determinare la disabilità nelle attività della vita quotidiana e, oltre ad avere un significativo impatto
sull’indipendenza personale e sulla qualità di vita, portano
ad avere una scarsa salute cardiovascolare. Il livello di capacità aerobica e velocità del cammino sono stati legati alla
capacità cognitiva in persone anziane e in persone con patologie neurologiche (Cambier, 2005). Training delle funzioni
cognitive aggiunto al training fisico potrebbero aumentare la
sicurezza dell’andatura e diminuire il rischio di cadute (Segev
Jacubovski, 2011).
Ricerca corrente
OBIETTIVI
308
Il presente studio si propone di approfondire uno studio già
in conclusione che ha esplorato l’efficacia di un trattamento intensivo dual tasking sul tapis roulant, verificando più
in dettaglio quali possano essere i riscontri di un approccio
riabilitativo che sappiamo efficace per aumentare la salute
cardiovascolare, la mobilità, l’equilibrio e le funzioni cognitive. In particolare, si vuole studiare l’efficacia del trattamento
multimodale nel migliorare varie funzioni motorie e cognitive
e le loro relazioni.
METODI
Sono stati reclutati consecutivamente pazienti affetti da SM
o dopo Ictus provenienti dal reparto di degenza, Day Hospital e Ambulatorio presso il centro S. Maria Nascente, Don
Gnocchi Onlus IRCCS, di età media 56,6 anni (SD 17,3).
Dopo la firma di un consenso informato sono stati randomizzati in 2 bracci paralleli (un gruppo ha seguito un trattamento
Linea di Ricerca 3
task-oriented sul tapis roulant, N = 19, un gruppo di controllo ha seguito un trattamento “usual care”, N = 18). Tutti i
soggetti sono stati valutati con vari test clinici della mobilità
e dell’equilibrio (10 meter timed walk, 2 minute walk, Berg
Balance Scale, Timed Up and Go) pre, post e a follow-up
dell’intervento riabilitativo. Percezione dell’equilibrio e dello
stato di salute mentale e fisico sono stati esplorati tramite
questionnari (Activities Balance Scale (ABC) e SF-12). Per
indagare ulteriormente gli effetti riscontrati sulle funzioni cognitive di un precedente studio è stato aggiunto il Frontal
Assessment Battery (FAB), un test che valuta le funzione
esecutive e l’attenzione.
Un parte del gruppo (8 trattati con il tapis roulant e 6 controlli) sono stati sottoposti a un’analisi del cammino con elettromiografia. I dati EMG sono stati analizzati tramite Non Negative Matrix Factorization (NNMF) analysis, che permette
di studiare la modulazione neuromotoria (motor synergies).
Il gruppo sperimentale ha camminato sul tapis roulant per
12-20 sedute da 30 minuti ognuna. Alcuni pazienti non sono
stati in grado di camminare subito per 30 minuti, quindi il
tempo sul tapis roulant è stato progressivamente aumentato
all’aumento della capacità. Il protocollo è stato multimodale e tendente a aumentare la velocità del cammino “overr
GROUNDv LEQUILIBRIO E LE FUNZIONI COGNITIVE TRAMITE LA VARIAzione della velocità del treadmill e della pendenza, sono stati
aumentati i movimenti della testa e delle braccia durante il
cammino, con compiti doppi motori e cognitivi (dual tasking),
in funzione delle difficoltà del soggetto. Il gruppo controllo
ha seguito un trattamento “usual care” con la stessa intensità di tempo.
A
ATTIVITÀ
Il protocollo multimodale sul treadmill ha avuto un forte impatto sulla mobilità, sull’equilibrio e, conseguentemente, sul
rischio di caduta e sulle funzioni cognitive di persone con
Sclerosi Multipla e post-ictus (Tab. 1). Il ridotto rischio di caduta porta a una riduzione dei costi del sistema sanitario.
Una migliore mobilità, cioè la capacità di camminare senza
ostacoli intorno al quartiere e una migliore funzione cognitiva riducono la necessità di assistenza da parte degli altri,
aumentando il tempo di indipendenza delle persone e, po-
Tab. 1 Values pre to post treatment soggetti con Sclerosi Multipla e soggetti post Ictus
PRE
POST
Battito cardiaco a riposo
Controlli Hemi
N=4
Tapis SM
N = 13
Controlli SM
N = 14
PRE
POST
PRE
POST
PRE
POST
NA
NA
82
71*
NA
NA
10 MWT (sec)
15,42
10,78*
20,27
20,32
12,58
9,73*
10,98
11,86
2 MinWT (Meters)
120,50
141,50*
76,70
81,06
88,61
130,64*
89,82
86,95
FAB
16,00
17,5
17,5
17,00
12,23
16,15*
13,00
13,5
Berg Balance Scale
48,00
50,16
42,00
41,75
42,07
48,3*
45,8
47,2
Dynamic Gait Index
16,5
19,5*
12,25
12,75
14,30
16,69*
15,6
15,8
Timed Up and Go (sec)
16,9
11,78*
23,19
22,66
15,9
11,74*
12,05
15,08
ABC
58,62
58,43
51,87
46,66
48,13
57,62*
62,03
63,43
-74 MINUTE WALKING TEST -IN74 MINUTE WALKING TEST &!" &RONTAL !SSESSMENT "ATTERY
!"# !CTIVITY SPECIlC BALANCE TEST MIGLIORAMENTO PRE A POST SIGNIlCATIVO 0 Ricerca corrente
Test
Tapis Hemi
N=5
309
Linea di Ricerca 3
tenzialmente, il tempo di vita lavorativa e contributiva, con
un conseguente impatto sull’economia generale.
I risultati sono stati ulteriormente analizzati statisticamente
con “logistic regression” per capire quale potesse essere
l’effetto di un declino cognitivo sulla capacità motoria in perr
sone con Sclerosi Multipla e come potesse influire sulla loro
capacità di recupero dopo riabilitazione. Non sono state trovate differenze tra persone con e senza declino cognitivo su
nessuno dei parametri valutati e non sono state trovate differenze tra la loro capacità di rispondere a una riabilitazione.
In modelli logistici FAB e la velocità del cammino (baseline)
erano gli unici predittori di un recupero di mobilità (P (Chi2) =
0 E 0 I risultati del NNMF del segnale EMG durante il cammino
hanno rivelato una modulazione neuromotoria (motor synerr
gies) in persone con Sclerosi Multipla simile a quella in
persone sane del gruppo di controllo (da 3 a 4 sinergie). Il
gruppo di pazienti con Sclerosi Multipla è stato diviso, per
motivi di analisi, in un gruppo A (N = 3) che aveva 4 sinergie
pre-trattamento e post-trattamento e non è cambiata in riSPOSTA AL TRATTAMENTO IN UN GRUPPO " . CHE AVEVA SInergie pre-trattamento e anche post-trattamento e ha avuto
MIGLIORAMENTO IN MOBILITÌ IN UN GRUPPO # . CHE AVEVA
3 sinergie pre-trattamento e 4 sinergie post-trattamento e
ha avuto un miglioramento per quel che riguarda la mobilità.
Questi risultati indicano una plasticità a livello neuromotorio
centrale e periferico in persone con Sclerosi Multipla che
deve essere meglio esplorata in studi futuri sugli effetti della
riabilitazione.
Ricerca corrente
310
Articoli
s Jonsdottir J, Margaritella N, Parelli R, Montesano A, Cattaneo D. “Falls after stroke: Postural sway measures add
to the predictive value of clinical information”. Submitted
to Neurorehabilitation.
s Jonsdottir J, Gervasoni E, Bertoni R, Rovaris M, Cattaneo
D. “Does frontal cognitive dysfunction influence motor
recovery in response to rehabilitation in persons with multiple sclerosis?” Articolo in stesura.
s Jonsdottir J, Lencioni T, Gervasoni E, Crippa A, Rovaris M,
Ferrarin M. “Modular organization in lower limbs of perr
sons with multiple sclerosis and potential effect of rehabilitation”. Articolo in stesura.
s Jonsdottir J, Lencioni T, Rabuffetti M, Crippa A, Cattaneo
D, Montesano A, Ferrarin F. “Changes in modular organization during walking of persons with hemiparesis after
stroke in response to task-oriented rehabilitation”. Conference ECTRIMS-RIMS. 2014, June, Brighton, England.
s Jonsdottir J, Lencioni T, Gervasoni E, Crippa A, Rovaris,
M, Montesano A, Cattaneo D. “Influence of task-oriented
gait rehabiltation on muscle synergies and their activation
profiles in persons affected by multiple sclerosis”. Convegno EISMAC-SIAMOC. 2014, October, Roma, Italy.
s Bertoni R, Jonsdottir J, Feys P, Montesano A, Cattaneo D.
“Participation in People with Multiple Sclerosis in relation
with gait speed, age and gender”. Accepted as Poster at
RIMS. 2015, April 10-13, Milan, Italy.
s Jonsdottir J, Gervasoni E, Bertoni R, Rovaris M, Cattaneo
D. “Frontal Cognitive dysfunction influences motor recovery in response to rehabilitation in persons with multiple
sclerosis”. Accepted as Poster at RIMS. 2015, April 10-13,
Milan, Italy.
Linea di Ricerca 3
b. studio del cambiamento di pressioni e portate della rete,
a seguito di modifiche morfologiche dei principali vasi venosi extracranici (giugulari interne, vertebrali, azygos).
BACKGROUND
METODI
La relazione tra anormalità del sistema venoso extracranico e disturbi del sistema nervoso centrale è stata oggetto
DI NOTEVOLE INTERESSE NEGLI ULTIMI ANNI $(AESELEER Traboulsee Lancet, 2013). In particolare, è stata studiata
l’associazione tra anormalità delle vene giugulari interne
(internal jugular veins, IJV) e disturbi quali l’amnesia globale transitoria, la cecità monoculare transitoria, la cefalea da
sforzo, l’ipertensione endocranica idiopatica, la Sclerosi Multipla e la Malattia di Alzheimer. Sono stati suggeriti diversi
meccanismi per spiegare tale associazione, ma non è ancora stato raggiunto un accordo scientifico. È stato ipotizzato
che l’insufficienza valvolare, il reflusso o la stenosi delle IJV
possano causare aumenti pressori a monte, portando così
a ipertensione intracranica e cambiamenti nell’emodinamica
liquorale e sanguigna (Zivadinov, 2013).
Una descrizione biomeccanica del sistema venoso è mancante. La costruzione di un modello di circolazione venosa
sarebbe di aiuto per la comprensione dei meccanismi che
portano ad alterazioni venose endocraniche a seguito delle
alterazioni venose extracraniche, nonché ad alterazioni del
circolo sistemico dovute a variazioni emodinamiche locali.
Per quanto riguarda la modellistica del flusso sanguigno,
sono state utilizzate in letteratura diverse tecniche, focalizzate soprattutto al comparto arterioso, a causa dell’alto tasso
di mortalità associato a disordini arteriosi (ictus, cardiopatia
ischemica). A oggi, invece, non esiste un modello dettagliato
del sistema di drenaggio venoso cerebrale, comprendente il
comparto venoso extra- e intracranico, in cui ogni vaso venga parametrizzato.
Il modello venoso è stato sviluppato mediante la collaborazione tra il nostro laboratorio di risonanza magnetica e il
laboratorio di biomeccanica computazionale del Politecnico di Milano. Si è adottata l’implementazione a parametri
concentrati: è stato creato, quindi, un equivalente elettrico
del sistema fluidodinamico, dove le differenze di pressione
sono corrispondenti alle differenze di potenziale e le portate
di sangue alle correnti.
Costruzione del modello fisiologico
I parametri inseriti nel modello sono le resistenze dei singoli
vasi, connessi secondo la struttura anatomica osservata in
letteratura (Newton et al., 1974). Le resistenze sono state
calcolate con la legge di Poiseuille che utilizza le caratteristiche fisiche del condotto (Equazione 1): R = (128 μ L)/(μ D4),
con R resistenza idraulica del vaso, μ viscosità del sangue, L
lunghezza del tubo, D diametro equivalente del tubo.
Si noti che i condotti sono stati assunti rigidi e di sezione cirr
colare e il flusso considerato laminare al fine del calcolo delle
resistenze. Le lunghezze e i diametri dei vasi del modello
sono stati ottenuti da letteratura per soggetti sani (Newton
et al., 1974).
Come input al sistema, sono state inserite le portate entranti
a livello cerebrale (Qc), femorale (Ql) e vertebrale (Qv), che
rappresentano il sangue arterioso che si immette nelle aree
di interesse. Per la portata vertebrale, è stata considerata
una Qv entrante a livello di ognuna delle vertebre. Come
output del sistema, si vogliono ottenere dati di pressione
e portata per ogni vaso, da confrontare con i valori ottenuti
dagli esami diagnostici effettuati.
La risoluzione del modello è stata ottenuta risolvendo il sistema lineare del tipo (Equazione 2): Ax = b, con A matrice
dei coefficienti, x vettore colonna delle incognite e b vettore
colonna dei termini noti.
La matrice A ha dimensioni 164x164 e comprende i valori di
RESISTENZA LE LEGGI DI /HM E LE EQUAZIONI AI NODI IL VETTORE
delle incognite ha dimensioni 164x1 e comprende le portate
OBIETTIVI
Obiettivo del lavoro è la costruzione di un modello a parametri concentrati per studiare la relazione tra anormalità del
sistema venoso extracranico e i disturbi del sistema nervoso
centrale. I sotto-obiettivi per ottenere ciò sono stati:
a. costruzione di un modello del sistema venoso cerebrospiNALE CON UNA DETTAGLIATA CONlGURAZIONE DELLA RETE DI VASI
Ricerca corrente
Modello a parametri concentrati per lo studio
del drenaggio venoso cerebrospinale
Responsabile: Laganà Marcella Maria
311
Linea di Ricerca 3
Qc
ROV1
OVI
RR1
RRr
RICV1
RICVr
RISS
RSSS
RPOS
RTSr
RSPSr
ROVr
RGV
RSS
RTS1
RCS1
RSPS1
RIPOS1
RIPS1
RCSr
RIPOSr
RSS1
RSSr
RIPSr
RAOSr
RCPa
RVVI1
Qv
RCPp
RCP1
RUV1
RUVr
RCPVVI1
RCPVVr1
Ricerca corrente
RCPVVr6
312
RCPVVI6
RCP7
Fig. 1
Modello per il comparto intracranico
I vasi inclusi nel modello per il comparto intracranico sono: le vene oftalmiche (OVl, OVr), le vene basali di
Rosenthal (Rl, Rr), le vene cerebrali
interne (ICVl, ICVr), il seno sagittale inferiore (ISS), il seno sagittale
superiore (SSS), la grande vena di
Galeno (GV), il seno retto (SS), i seni
trasversi (TSl, TSr), i seni occipitali
posteriori (POS, POSl, POSr), i seni
occipitali anteriori (AOSl, AOSr), i
seni cavernosi (CSl, CSr), i seni petrosi superiori (SPSl, SPSr), i seni
petrosi inferiori (IPSl, IPSr), i seni
sigmoidei (SSl, SSr).
Qv
RTP1
RAZ1
RTPAZ1
RTP2
RAZ2
RTPAZ2
RCV
RTPAZ11
RTP12
RAZ12
RTPAZ12
RLP1
RLV1
RCV1
RLV2
RCV2
RLPLV1
RLP2
RLPLV2
Fig. 2
QL
Modello per il comparto extracranico
I vasi inclusi nel modello per il comparto extracranico sono: le vene giugulari interne (IJVl, IJVr), le vene vertebrali (divise in 6 segmenti, VVl
1…6, VVr 1…6), il plesso cervicale (diviso in 7 segmenti più 2 segmenti
aggiuntivi, CPa, CPp, CP 1…7), i vasi di connessione tra il plesso cervicale e le vene vertebrali (divisi in 6 segmenti, CPVVl 1…6, CPVVr 1…6), il
plesso toracico (diviso in 12 segmenti, TP 1…12), la vena azygos (divisa
in 12 segmenti, AZ 1…12), i vasi di connessione tra il plesso toracico e
la vena azygos (divisi in 12 segmenti, TPAZ 1…12), la vena cava inferiore
(divisa in 3 segmenti, CV, CV1, CV2), il plesso lombare (diviso in 2 segmenti, LP 1,2), la vena lombare (divisa in 2 segmenti, LV 1,2) e i vasi di
connessione tra il plesso lombare e la vena lombare (divisi in 2 segmenti,
LPLV 1,2).
E LE PRESSIONI NON NOTE QUELLO DEI TERMINI NOTI HA DIMENSIONI
164x1 e comprende le variabili di input. Per la soluzione del
modello è stato usato Matlab® (The MathWorks Inc., Natick,
MA, United States). La rete di resistenze del modello è rappresentata nelle Figure 1 e 2.
Acquisizione ed elaborazione di immagini
di Risonanza Magnetica
3ONO STATI RECLUTATI CONTROLLI SANI MASCHIFEMMINE età media ± deviazione standard = 31,5 ± 11,1 anni).
I soggetti sono stati acquisiti con la risonanza magnetica,
Siemens MAGNETOM Avanto scanner (1.5 T) del nostro
Centro. Sono state acquisite le seguenti sequenze:
DOPPIO ECHO CON PESATURA $04
2. 2D time-of-flight (TOF MRV) per la venografia endocranica
E DEI VASI DEL COLLO
3. 2D phase contrast (PC) per la quantificazione delle porr
tate delle vene giugulari a tre livelli (basso, medio, alto) e
delle seguenti vene: ophthalmic veins (OV), basal veins of
Rosenthal (R), internal cerebral veins (ICV), superior sagittal sinus (SSS), inferior sagittal sinus (ISS), straight sinus
(SS), transverse sinuses (TS), superior petrosal sinuses
(SPS), sigmoid sinuses (SS), internal jugular veins (IJV)
and vertebral veins (VV). La posizione di tali vene è stata
visualizzata dalla TOF o dalle immagini DP. Le portate di
tali vene sono state misurate in 20 punti temporali del ciclo cardiaco Mediante il software Argus, sulla workstation
dello scanner.
Per ogni vaso, il valore di portata medio all’interno del ciclo
cardiaco ottenuto con le misure di RM è stato confrontato
con il valore predetto dal modello.
Simulazione di anormalità venose
Le anormalità di drenaggio venoso cerebrale, in particolare le
stenosi di giugulari, vertebrali e azygos, sono state simulate
riducendo la dimensione del diametro dei rispettivi vasi nel
modello. Per ogni riduzione di diametro (0-100% con step
10%), è stato calcolato il cambiamento di pressione intracranica. Inoltre, è stato valutato in quali vasi si può indurre
reflusso endocranico a causa di stenosi extracraniche.
Abbiamo confrontato quest’ultimo risultato con la prevalenza di reflusso endocranico in presenza di stenosi giugulare
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
313
Linea di Ricerca 3
mono o bilaterale, valutati con ecodoppler in un gruppo di
PAZIENTI CON 3CLEROSI -ULTIPLA MASCHIFEMMINE età = 43,0 ± 10,0 anni) per uno studio multicentrico a cui ha
partecipato anche il nostro centro (Bastianello, 2011).
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
314
Modello fisiologico e confronto con misure di RM
La configurazione del modello è mostrata nelle Figg. 1 e 2,
rispettivamente per i comparti intra- ed extracranico.
Le portate medie misurate con RM nel gruppo di soggetti
sani confermano le portate stimate con il modello per i vasi
principali di drenaggio venoso (IJV, VV) e per i vasi endocranici SS e ICV, ma non per i vasi SSS, TS e SSl/r. I punti di
discordanza sono probabilmente dovuti al fatto che tali vasi
presentano differente calibro lungo il loro decorso e sono
curvi.
Simulazione di anormalità venose
Le simulazioni ottenute riducendo il diametro di una o entrambe le IJV indicano che il risultato dipende dal diametro
delle giugulari stesse prima della strizione. Utilizzando i valori
medi del diametro delle IJV pubblicati in letteratura, abbiamo
ottenuto che, per diametri di ciascuna IJV di:
1. 1,7 cm (Newton, 1974), occorre una riduzione dell’80% di
entrambe le giugulari prima di poter apprezzare un signifiCATIVO AUMENTO DI PRESSIONE ENDOCRANICA CIRCA IL DOPPIO
2. 1 cm (Gisolf, 2004), l’aumento di pressione endocranica si
ha per stenosi bilaterale del 70% e
3. 0,73 cm (Ciuti, 2013) l’aumento di pressione endocranica
si ha per stenosi di 50% da un lato e 70% dall’altro.
Per simulare la risposta adattativa osservata nei pazienti,
sono stati inseriti dei vasi collaterali parallelamente alle strizioni giugulari. In questo caso i valori di portata e pressione
sono intermedi tra il caso fisiologico e quello patologico senza collaterali, stando a indicare l’utilità di questa soluzione
adottata del corpo umano che, anche se non totalmente,
migliora la situazione emodinamica.
Nel campione di pazienti con SM esaminati con ecodoppler,
abbiamo osservato una prevalenza del 70% di reflusso intracranico, localizzato solo nei seni cavernosi e petrosi. Le
anormalità delle IJV causate da stenosi, membrane o ipoplasie sono state osservate nel 83% dei casi. Il reflusso en-
docranico è stato rilevato nel 50% dei casi con anomalia di
una IJV e nel 78% dei casi con anomalia di IJV. Questi dati
supportano i risultati del modello che, simulando una occlusione completa di entrambe le IJV, stima la localizzazione del
reflusso proprio nei sani cavernosi e petrosi.
Linea di Ricerca 3
OBIETTIVI
BACKGROUND
1. Utilizzare la SWI per l’identificazione dei MB in patologie
neurologiche.
2. Sviluppare un metodo automatico per la valutazione di valori di fase della sGM, superando i limiti del metodo manuale,
applicandolo allo studio di diverse patologie neurologiche.
Il ferro è coinvolto in diversi processi riguardanti il funzionamento normale dell’encefalo, tra cui la sintesi di neurotrasmettitori e la costruzione di mielina. È stato rilevato un
elevato deposito di ferro in vari disturbi del sistema nervoso
centrale.
Elevati depositi di ferro e la presenza di microemorragie (microbleeds, MB) (Uetani, 2013) sono un potenziale biomarr
catore di neurodegenerazione (Hagemeier, 2012). Esistono
evidenze riguardanti la correlazione tra i depositi di ferro e
la progressione clinica di malattie neurodegenerative quali
la Sclerosi Multipla (SM) (Zivadinov, 2012), le demenze (Malattia di Alzheimer (AD), decadimento cognitivo lieve (MCI)
(Smith, 2010), Malattia di Parkinson (PD) (Sian-Hülsmann,
2011). Anche l’atrofia sembra essere correlata ai depositi di
ferro (Zivadinov, 2012).
Per quanto riguarda i MB, è possibile visualizzarli in vivo
o grazie all’introduzione e sviluppo di tecniche come la risonanza
magnetica (RM) pesata in suscettibilità (SWI). I dati di letteratura su prevalenza nelle malattie neurodegenerative e corr
relazione con valutazioni cognitive sono discordanti. Inoltre,
esiste un solo studio post mortem sulla SM, in cui vengono
analizzati 2 pazienti (Bagnato, 2011).
Per quanto riguarda lo studio in vivo
o del deposito di ferro
nei tessuti dell’encefalo, in particolare nella sostanza grigia
sottocorticale (sGM), è possibile calcolare indici relativi alla
quantità di ferro a partire da immagini di fase ottenute con
la SWI. Tramite filtraggio e sogliatura delle immagini di fase
è, inoltre, possibile distinguere le strutture con contenuto di
ferro sopra la normalità. Tuttavia, queste tecniche sono operatore-dipendenti e non analizzano l’intera struttura, poiché
la sGM viene segmentata manualmente su una singola fetta
(Haacke, 2007). Per superare questi limiti, con il presente
progetto abbiamo automatizzato il calcolo dei valori di fase
nella sGM.
Soggetti
Per l’intero studio sono stati reclutati i seguenti soggetti:
1. 66 soggetti sani, di cui 40 sono stati utilizzati per calcolare le soglie del metodo automatico e gli altri sono stati
utilizzati come gruppo di controllo. Il primo gruppo ha età
media e deviazione standard (SD) di 47,9 (19,0) anni ed
Ò COMPOSTO DA MASCHI - IL SECONDO GRUPPO HA ETÌ
MEDIA 3$ DI ANNI
2. 96 pazienti con patologie neurodegenerative (31 PD, 43
-#) !$
3. 103 pazienti con diversi fenotipi di SM: 21 benigne, 35
con ricadute e remissioni, 30 secondariamente progressive e 17 primariamente progressive.
I pazienti sono stati valutati clinicamente e sono state misurate le relative scale cognitive (MMSE e Moca per AD, MCI, PD)
e motorie (UPDRS e Hoehn & Yahr per PD, EDSS per SM).
Acquisizioni di Risonanza Magnetica
Tutti i soggetti sono stati acquisiti con RM da 1,5 T, Siemens
Magnetom Avanto, presso la radiologia della Fondazione
Don Gnocchi. Sono state acquisite le seguenti sequenze:
A$ 4 AD ALTA RISOLUZIONE
b. 3D SWI gradient echo. Le immagini di fase di quest’ultima
sequenza sono state filtrate automaticamente sulla console della RM.
Detezione di microemorragie
Le immagini di SWI e di fase sono state visualizzate per la
detezione di MB, facendo attenzione a non includere falsi
positivi come da linee guida e individuando per ciascun MB
la localizzazione, come da scala (Microbleed Anatomical Rating Scale) (Gregoire, 2009).
Elaborazioni di Risonanza Magnetica: metodo manuale
Un sottogruppo di soggetti (19 SM) sono stati processati
con il metodo standard di segmentazione manuale su singo-
METODI
Ricerca corrente
Quantificazione con RM e tecnica SWI dei depositi
di ferro e delle microemorragie della sostanza
grigia in malattie neurodegenerative (Sclerosi
Multipla, MCI, AD e Parkinson demenza)
Responsabile: Laganà Maria Marcella
315
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
la fetta. Il talamo (THA), putamen (PUT), globo pallido (GP),
nucleo caudato (CN) sono stati segmentati manualmente
sulle immagini di fase filtrata. Le soglie delle strutture sono
state ottenute dal lavoro pubblicato (Haacke, 2007).
Elaborazioni di Risonanza Magnetica: metodo automatico.
Poiché le soglie di fase di letteratura sono ottenute con
segmentazioni manuali su singola fetta, abbiamo calcolato
le soglie per tutte le strutture in modo automatico. Sono
stati analizzati 40 soggetti sani con il metodo di seguito
descritto.
Le strutture di interesse (THA, CN, GP, PUT) sono state segmentate in modo automatico sulle immagini anatomiche pesate in T1, mediante FMRIB’s Integrated Registration and
316
Fig. 1
Segmentation Tool (FIRST) (Patenaude, 2011). Le immagini
di ampiezza della SWI sono state coregistrate sulle immagini T1, quindi le ROI delle strutture di interesse sono state
riportate sulle immagini di fase coregistrate. Sono, quindi,
stati calcolati i valori medi e le SD per ciascuna struttura,
da cui si sono ricavate le soglie (media-2SD). Poiché i bordi
sull’immagine di fase filtrata hanno un “artefatto” dovuto
alla differenza di suscettibilità dei tessuti, le soglie sono state calcolate anche erodendo i volumi.
Tutti i soggetti sono stati processati seguendo il metodo sopra
descritto, quindi sono stati calcolati i valori medi sotto soglia.
Esempi di segmentazione manuale e automatica sono riportati in Fig. 2.
18
20
21
23
18
20
21
23
Immagini SWI di ampiezza e fase in cui è visibile un MB frontale sinistro
Linea di Ricerca 3
Segmentazione manuale (sinistra) e automatica (destra) di putamen (rosa) e pallido (blu) con entrambe le metodiche;
caudato (azzurro) e talamo (verde) con metodo automatico.
Analisi statistiche
Le analisi statistiche sono state effettuate mediante SPSS 16.
La prevalenza di MB nel gruppo di soggetti sani è stata confrontata con quella dei diversi gruppi di pazienti utilizzando il
test del Chi-Quadrato. È stata valutata la ripetibilità tra operatori mediante il k di Cohen, il coefficiente di correlazione
intraclasse (ICC) e l’indice di Dice.
Per valutare la ripetibilità del metodo automatico sono stati
acquisiti 5 pazienti due volte a distanza di massimo un mese.
È stato calcolato l’ICC dei valori di fase sogliata.
Per i diversi sottogruppi di pazienti, sono state calcolate le
correlazioni parziali (covariate: età, sesso, volume della strut-
tura di interesse) non parametriche tra i valori delle scale
cliniche e i valori di fase sogliati.
La differenza dei valori medi di fase sogliata tra i controlli
e i pazienti è stata testata con approccio GLM, covariando
per età, sesso e successivamente anche per volume della
struttura. È stato utilizzato un valore di _= 0,05 come soglia
di significatività.
ATTIVITÀ
Detezione di microemorragie
La riproducibilità della valutazione di presenza, numero e loCALIZZAZIONEDI-"ÒELEVATA+#OHEN)##PERNUME
RODILESIONIINDICEDI$ICE
Ricerca corrente
Fig. 2
317
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
La prevalenza di microemorragie nel gruppo di controllo
osservata in questo studio è del 24%. Benché nei pazienti
con PD, AD e nei soggetti con MCI la prevalenza di MB
sia superiore rispetto al gruppo di controlli (rispettivamente
28%, 44% e 32%), tale differenza non raggiunge la soglia
di significatività. Nei pazienti con SM abbiamo osservato
una prevalenza inferiore (9%), ma non significativa, rispetto
ai controlli sani.
Metodo automatico
È stato implementato il software per il calcolo automatico
dei valori di fase. Il processing automatico richiede circa 25
minuti per paziente. L’ICC dei valori di fase in due acquisizioni diverse è > 0,95 per tutte le strutture.
Risultati del metodo automatico in MCI, AD, PD
Le scale cognitive nei tre gruppi e quelle motorie nel PD
non correlano significativamente con i valori di fase sogliata
in THA, CN, PUT, GP, al contrario di quanto succede con i
volumi delle stesse strutture. Il confronto con il gruppo di
controllo non è stato effettuato a causa della differenza di
età di circa 30 anni.
Risultati e confronto di metodo automatico e manuale
nella SM
Abbiamo ottenuto correlazioni significative tra l’EDSS e i
valori di fase filtrata e sogliata delle seguenti strutture: CN,
maggiormente con metodo manuale rispetto al metodo
AUTOMATICO CON EROSIONE '0 SOLO CON METODI AUTOMATICI
maggiore correlazione con erosione. Non sono risultate significative le correlazioni nel PUT e THA.
I valori di fase sono significativamente minori (indicativi di
maggior contenuto di ferro) nei pazienti con SM rispetto ai
controlli sani. Tale confronto non raggiunge la significatività
se si covaria anche per il volume della struttura.
318
Congressi
s Baglio F, Laganà MM, Bergsland N, Cecconi P
P, Nemni
R. “Microbleeds topography in neurodegenerative diseases”. Presentazione orale a conferenza della società italiana di neurologia (SIN). 2013, novembre.
s Bergsland N, Laganà MM, Viotti S, Mendozzi L, T
Tavazzi
E, Tortorella P, Grosso C, Pagliari C, Baselli G, Rovaris M.
“Relationship between manual versus automatic MRIbased iron quantification and clinical disability”. Conferenza del Gruppo Nazionale di Bioingegneria (GNB).
2014, June 25th-27th, Pavia, Italy.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Per leucoencefalopatia vascolare cronica si intende la
presenza di alterazioni della sostanza bianca cerebrale su
base vascolare ischemica cronica, caratterizzata radiologicamente da leucoaraiosi, associata o meno a lesioni focali di tipo lacunare. Tra le alterazioni motorie riscontrate in
soggetti affetti da tale patologia, i disturbi della marcia e
del controllo posturale possono essere considerati indicatori sensibili per la diagnosi e la progressione di malattia.
I soggetti con leucoencefalopatia hanno una probabilità di
perdere l’equilibrio e di cadere 5 volte maggiore rispetto
ai controlli sovrapponibili per età (Baloh et al., 1995). La
rieducazione delle alterazioni posturali e dello schema di
passo rappresenta perciò uno degli obiettivi primari del trattamento (Guttmann et al., 7HITMAN et al., 2001). La
diagnostica dei disturbi motori in pazienti con leucoencefalopatia è attualmente essenzialmente clinico-descrittiva.
ELITE è un sistema optoelettronico, che misura le coordinate tridimensionali di alcuni marker apposti sul corpo del
soggetto in particolari punti di repere. Dalla lettura delle
coordinate è possibile estrapolare traiettorie, grandezze angolari, velocità, accelerazioni e conoscere in dettaglio la cinematica del movimento del segmento corporeo in studio.
Tale registrazione può essere integrata dall’uso di pedane
dinamometriche in grado di misurare il sistema di forze
scambiate con il terreno. Dalla conoscenza del sistema di
forze scambiate con il terreno e dalla cinematica è possibile
calcolare i momenti e le potenze alle diverse articolazioni e,
quindi, ottenere un’analisi simultanea, oggettiva e completa dei parametri biomeccanici del movimento del paziente.
Tale analisi può risultare utile a guidare un approccio valutativo standardizzato per la caratterizzazione, stadiazione
e follow-up e per la scelta del programma riabilitativo più
idoneo di questo tipo di pazienti.
OBIETTIVI
Lo scopo principale dello studio è quello di valutare clinicamente e con analisi strumentale, utilizzando il sistema ELITE,
un campione di pazienti affetti da leucoencefalopatia vascolare cronica, inserito in un percorso riabilitativo intensivo o
estensivo. Da questo confronto si vuole valutare se esiste
una differenza statisticamente significativa sull’efficacia tra i
2 programmi di trattamento. Outcome secondario: verificare
se l’analisi strumentale del cammino possa dare un valore
aggiunto nella valutazione dei pazienti con leucoencefalopatia e nella personalizzazione del programma terapeutico.
METODI
Soggetti di età superiore ai 50 anni con disturbo della marcia
e con diagnosi di leucoencefalopatia vascolare cronica confermata dalla presenza di alterazioni della sostanza bianca
DI NATURA VASCOLARE ALLA 4!# O ALLA 2ISONANZA -AGNETICA TALI
soggetti devono essere in grado di eseguire ordini semplici,
VERBALI O SU IMITAZIONE CAPACITÌ DI DEAMBULARE AUTONOMAmente con o senza ausili per almeno 10 metri. La leucoaraiosi sarà classificata secondo gravità alla TC e/o RM encefalo.
Presenza di altre patologie neurologiche che comportiNO DISTURBI DELLA MARCIA PRESENZA DI PROTESI ORTOPEDICHE O
CONCOMITANTI PATOLOGIE TALI DA ALTERARE LO SCHEMA DI PASSO
presenza di disturbo del linguaggio con alterazione della
comprensione.
Nello studio osservazionale verranno individuati 2 gruppi,
denominati gruppo 1 e gruppo 2 in relazione al diverso perr
corso riabilitativo. Il primo gruppo effettuerà un percorso riabilitativo di tipo intensivo (almeno 3 ore al giorno, in regime
di ricovero o day-hospital per una durata di 21 giorni), mentre
il secondo gruppo sarà inserito in un percorso di tipo estensivo (12 sessioni della durata di 1 ora al giorno in regime ambulatoriale con frequenza tri-settimanale). I 2 gruppi dovranno
essere omogenei per gravità di malattia, definita in base alla
classificazione eseguita utilizzando la scala visiva di Fazekas.
Tutti i pazienti verranno sottoposti a valutazione strumentale
Ricerca corrente
Valutazione mediante analisi cinematica
del cammino dell’efficacia sui disturbi
della marcia e dell’equilibrio di un trattamento
riabilitativo neurologico intensivo vss estensivo
in soggetti con leucoencefalopatia cronica
Responsabile: Martini Monica
319
Linea di Ricerca 3
e clinico funzionale all’inizio (T0) e al termine del percorso
riabilitativo (T1). La valutazione strumentale si avvarrà del
sistema optoelettronico ELITE (SMART v1.10 BTS SpA),
per lo studio degli aspetti cinematici del cammino di quelli
dinamici e statici, sia durante la marcia normale sia nel corr
so di attività dinamiche che implichino il ricorso alle reazioni
posturali di equilibrio. La valutazione clinico-funzionale verrà
effettuata tramite utilizzo delle seguenti scale: Mini-Mental
State Examination per la valutazione cognitiva, la scala di Nevitt e la Berg Balance Scale per la valutazione delle prestazioni motorie, la Geriatric Depression Scale per il quadro timico
e la Functional Indipendence Measure per la valutazione del
livello funzionale.
Piano di analisi
Modello di sperimentazione osservazionale pre/post trattamento riabilitativo. Per confrontare i parametri del passo
verrà utilizzato il t-Test. L’effetto dei parametri clinici sui parametri del passo saranno analizzati con l’analisi univariata
della varianza (ANOVA).
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
320
Sono stati valutati 170 soggetti affetti da leucoencefalopatia,
di questi 25 non sono stati inclusi nello studio in quanto 9
erano portatori di protesi ortopedica, 4 erano non collaboranti, 5 avevano un concomitante referto di idrocefalo e 7
hanno rifiutato il trattamento riabilitativo. Dei 142 soggetti
inclusi nello studio, 68 (età media 78 anni ± 7, 30 maschi
e 38 femmine) sono stati inseriti in un percorso riabilitativo
di tipo intensivo (gruppo 1) e 74 (età media 79 anni ± 7, 50
maschi e 24 femmine) in uno di tipo estensivo (gruppo 2). Al
4 SONO STATI RIVALUTATI ETÌ MEDIA ANNI ¢ MASCHI
e 35 femmine) soggetti del gruppo 1 e 61 (età media 79 anni
¢ MASCHI E FEMMINE DEL GRUPPO IN QUANTO (8 del gruppo 1 e 13 del gruppo 2) hanno interrotto il trattamento riabilitativo per malattie intercorrenti. Tutti i soggetti
hanno presentato un miglioramento dei valori del MMSE e
della scala BERG, mentre solo quelli del gruppo 1 sono migliorati funzionalmente (FIM: p < 0,05). Tutti i parametri del
passo, a eccezione della cadenza e della durata del ciclo,
sono significativamente migliorati nei soggetti del gruppo 1,
mentre in quelli del gruppo 2 non si è evidenziata significati-
vità statistica. Dall’analisi per sottogruppi a T0, distinti sulla
base della compromissione lesionale encefalica valutata con
la scala visiva di FazeKas (1 grado lieve, 2 moderato e 3 grave), tutti i parametri del passo peggiorano in relazione all’aumento delle lesioni. In particolare, si riduce la lunghezza del
passo, la velocità e la cadenza, mentre aumenta la larghezza
del passo e la durata del ciclo. Tra T0 e T1 nel gruppo 2
si evidenzia significativo aumento della velocità e della lunghezza del passo solo nei soggetti con Fazekas 2, mentre in
quelli del gruppo 1 tutti i parametri del passo migliorano (p <
0,05) nei sottogruppi 2 e 3. In linea con i dati di letteratura,
il nostro studio conferma che interventi di riabilitazione per
le persone affette da leucoencefalopatia possono essere efficaci nel migliorare sia lo stato fisico che mentale. Risultati
migliori, anche sul piano funzionale, si ottengono con un perr
corso riabilitativo di tipo intensivo (15 giorni in 3 settimane).
Dall’analisi strumentale del cammino è emerso che i miglioramenti clinici sono supportati da un aumento della velocità,
della lunghezza del passo e della fase di volo soprattutto nei
soggetti con maggior interessamento del danno vascolare
cerebrale.
Trattamento del dolore dell’arto superiore
spastico con tossina botulinica purificata
nel paziente con ictus
Responsabile: Martini Monica
OBIETTIVI
L’obiettivo dello studio multicentrico è quello di valutare l’efficacia (intesa come riduzione del dolore della spalla) di infiltrazioni intramuscolari di tossina botulinica tipo A nei muscoli
della spalla dolorosa dei pazienti emiplegici, utilizzando una
nuova formulazione di tossina botulinica tipo A (Xeomin) che,
a differenza delle altre formulazioni presenti in commercio, è
priva di proteine complessanti. Questa diversa proprietà della nuova formulazione potrebbe comportare una maggiore
diffusione tissutale della stessa, una più precoce risposta terapeutica e un minor rischio di produzione di anticorpi specifici nei confronti della tossina, con conseguenti implicazioni
anche relative alla riduzione dell’intervallo temporale fra un
trattamento infiltrativo e il successivo, che con le precedenti
formulazioni, al fine di ridurre al minimo il potenziale rischio
di formazione anticorpale, deve essere necessariamente di
almeno 3 mesi.
METODI
Attività svolte
1. Valutazione clinica del paziente utilizzando la scala visiva
analogica (VAS)
V
(punteggio 1-10) per stabilire l’entità del
DOLORE A RIPOSO O DURANTE IL NURSING LA SCALA DI -!3 PER LA VALUTAZIONE DELLA SPASTICITÌ LA DETERMINAZIONE DEL
ROM passivo dell’articolazione scapolo-omerale, l’esame
muscolare con la MRC e la Frenchay Arm T
Test (FAT) per
valutare il livello di disabilità del paziente selezionato.
2. Blocco neuromuscolare con tossina botulinica di alcuni
muscoli dell’arto superiore spastico in relazione alla MAS
e al ROM ottenuti dalla precedente valutazione clinica.
3. Rivalutazione clinica del paziente a distanza di 1 mese (T1)
dal trattamento infiltrativo con tossina botulinica.
4. Rivalutazione clinica del paziente a distanza di 3 mesi (T2)
dal trattamento infiltrativo.
ATTIVITÀ
Risultati ottenuti
Nel nostro centro, c/o la U.O di neurologia della Fondazio-
ne Don C. Gnocchi di Scandicci Firenze, sono stati reclutati
complessivamente 30 pazienti emiplegici esito di ictus a diversa eziologia (8 emorragica e 22 ischemica): 17 di sesso
maschile e 13 di sesso femminile di età compresa fra 42 e
84 anni (età media 67,26 anni).
A distanza di un mese dall’infiltrazione con tossina botulinica si è osservata una riduzione della VAS statisticamente
significativa sia a riposo che durante il nursing da T0 a T1
(ANOVA F (2,28) = 39,5, p < 0,0001) indipendente dalla riduzione dell’ipertono muscolare e tale risultato era mantenuto
a distanza di 3 mesi (T2).
Una significativa riduzione della MAS si è osservata a distanza di un mese dal trattamento (da T0 a T1) sia per la MAS
del gomito che per l’abduzione di spalla, ma non per l’intraROTAZIONE E LEXTRA ROTAZIONE MENTRE A DISTANZA DI MESI
dal trattamento non ci sono state variazioni statisticamente
significative. Il ROM passivo incrementa significativamente
(p = < 0,0001) nel movimento di abduzione di spalla, mentre
si è modificato ma non in modo significativo il ROM in extrarotazione e in intrarotazione della spalla.
Gli stessi risultati si sono mantenuti a distanza di tre mesi.
Non si sono ottenute variazioni statisticamente significative
per quanto riguarda la motilità residua (variazioni non significative della MRC) e la funzionalità dell’arto superiore (valutata mediante la FAT).
Conclusioni
La riduzione del dolore indipendentemente dal grado di spasticità iniziale e la ricomparsa dell’ipertono dopo 3 mesi in
assenza di dolore, supportano l’ipotesi di un meccanismo
d’azione prettamente antinocicettivo della tossina non corr
relato alla riduzione dell’ipertono.
Il dato trova supporto in recenti osservazioni laboratoristiche
e cliniche.
Comunicazioni a Congressi
I risultati di tale lavoro sono stati presentati:
s in modalità poster al XII Congresso Nazionale SIRN che si è
SVOLTO A -ILANO IN DATA MAGGIO $OTT 3CIARRINI
s in modalità comunicazione orale al 57° Congresso Nazionale Società Italiana Neurofisiologia Clinica che si è svolto
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
321
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
A -ANTOVA IN DATA MAGGIO $OTT #ESARETTI #
s in modalità poster al 57° Congresso Nazionale Società Italiana Neurofisiologia Clinica (SINC) che si è svolto a FirenZE IN DATA MAGGIO $OTT #ESARETTI #
s in modalità poster (P-67) premiato al 1° posto al 53° Congresso Nazionale SNO 2013 che si è svolto presso l’Azienda Ospedaliero Universitaria di Careggi dal 15 al 17
maggio 2013 (Dott. Cesaretti C).
322
La stimolazione transcranica con correnti dirette
(tDCS) nella riabilitazione cognitiva dei soggetti
con Malattia di Parkinson (MP) e nei pazienti
con Demenza Frontotemporale (FTD) – Fase I
(2013)
Responsabile: Nemni Raffaello
BACKGROUND
Negli ultimi dieci anni è stato introdotto in neuro-riabilitazione un nuovo approccio terapeutico che si basa sulle proprietà di neuro-modulazione della Stimolazione Transcranica con
Correnti Dirette (tDCS) (Miniussi et al., 2008). Tale metodica
è in grado di indurre cambiamenti funzionali nella corteccia
cerebrale sia nei soggetti sani, sia in alcune patologie neurologiche quali l’ictus e la Malattia di Alzheimer (Ferrucci et al.,
-ONTI et al., "OGGIO et al., 2011), sia nel trattamento di disturbi psichiatrici quali la depressione (Ferrucci et
al., 2009). Tuttavia, tali dati sono ancora preliminari e alcuni
aspetti devono essere ancora chiariti (per es. quali siano gli
effetti della tDCS a medio e lungo termine post-trattamento,
quale sia la durata della stimolazione nel tempo, nell’ambito
di protocolli riabilitativi ecc., Brunoni et al., 2011 per una review). La tDCS è una tecnica di stimolazione cerebrale non
invasiva che consiste nell’applicazione sullo scalpo di un
elettrodo erogante una corrente continua di bassa intensità
SOTTOSOGLIA NON PERCEPIBILE DAL SOGGETTO STIMOLATO Ò UNA
tecnica semplice, sicura e priva di effetti collaterali (verranno
seguite le Linee Guida come descritte a livello internazionale “Safety aspects of transcranial direct current stimulation
concerning healthy subjects and patients”, Poreisz et al.,
2007 e “Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research”, Rossi et al., 2009). Sebbene in
letteratura siano presenti studi di efficacia nell’applicazione
di tale metodica su pazienti con Malattia di Parkinson (MP) e
con Malattia di Alzheimer (AD), essi non conducono a risultati univoci per quanto concerne soprattutto tempi, durata e
applicazione degli elettrodi mentre, a oggi, non sono disponibili studi che presentino l’applicazione di tale metodica su
soggetti con Demenza Frontotemporale (FTD). L’approccio
con tDCS a queste patologie è di estremo interesse, in quan-
Linea di Ricerca 3
OBIETTIVI
Questo RCT si propone di:
1. valutare l’efficacia di un protocollo di riabilitazione cognitiVA STANDARDIZZATO CHE PREVEDA LUTILIZZO DELLA T$#3
2. valutare il miglioramento delle performance cognitivocomportamentali dei soggetti trattati con ricaduta anche
sull’intervento farmacologico concomitante e sulla durata
DELLINTERVENTO RIABILITATIVO MINORI SEDUTE
3. verificare sicurezza, applicabilità ed efficacia a medio e
lungo termine della tDCS sulle funzioni cognitive e su disturbi psichiatrici nei soggetti trattati.
METODI
A tale scopo, lo studio prevede la messa a punto del Protocollo (in particolare definizione del settaggio della tDCS) e il
reclutamento di 20 pazienti con FTD e 40 pazienti con PD
secondo i seguenti criteri di inclusione/esclusione:
a. MP in stadio iniziale 1-1,5 h&Y con livello cognitivo globale
AL --3% NELLA NORMA
B&4$ IN STADIO LIEVEMODERATO SECONDO #$2 CSCOLARITÌ DI ALMENO ANNI
DTERAPIA FARMACOLOGICA STAZIONARIA DA ALMENO TRE MESI
EASSENZA DI GRAVE IPOVISUS E IPOACUSIA
f. controindicazioni all’esame di RMN.
Tutti i pazienti saranno consecutivamente arruolati dal Reparto di Neurologia Riabilitativa, dall’Ambulatorio di Neurologia Generale e dall’Ambulatorio dei Disturbi Cognitivi
dell’IRCCS S. Maria Nascente. I soggetti arruolati verranno
allocati in modo randomizzato (1:1) nel Gruppo Sperimentale (riabilitazione cognitiva + tDCS) o nel Gruppo di Controllo
(tDCS sham). Il trattamento con tDCS avrà una durata di due
settimane (10 sedute 1/die da 40 minuti, di cui 20 minuti con
stimolazione tDCS e 20 minuti con stimolazione cognitiva
STANDARDIZZATA ANCHE PER IL GRUPPO DI CONTROLLO SOTTOPOSTO
a tDCS in modalità sham). I soggetti saranno sottoposti a
riabilitazione delle funzioni deficitarie (per es. pazienti MP:
FUNZIONI ESECUTIVE E VISUOPERCETTIVE PAZIENTI &4$ RIABILITAzione delle funzioni frontali e del linguaggio ecc.). Al termine
di ogni seduta verrà somministrato il Modulo di rilevazione
delle sensazioni di fastidio legate alla Stimolazione Elettrica
Transcranica (tES), (Fertonani et al., 2010), al fine di rilevare
T
eventuali fastidi tempestivamente. I soggetti verranno reclutati e sottoposti a trattamento e valutazione pre- e post- entro la scadenza dei primi venti mesi, nell’ultima fase sarà
conclusa l’analisi dei dati.
ATTIVITÀ
L’attività svolta nel corso del primo anno ha comportato:
1. la messa a punto dello strumento e la definizione del protocollo di stimolazione [la tDCS prevede l’applicazione
sullo scalpo di un elettrodo attivo – posizionato in corrispondenza dell’area cerebrale di interesse, in relazione
alla patologia di cui è affetto il paziente – erogante una
corrente continua di bassa intensità sotto-soglia (1,5 mA,
non percepibile dal soggetto stimolato), mentre l’elettrodo di controllo (di riferimento) verrà posizionato in corrispondenza di un’area non rilevante ai fini della riabilitazioNE ENTRAMBI GLI ELETTRODI AVRANNO UNA SUPERlCIE X CM
(ottenendo una densità di corrente pari a 0,06 mAcm2=
2. definizione dei Protocolli di valutazione neuropsicologica
e psico-comportamentale: la valutazione di efficacia verrà
eseguita all’inizio (T0), al termine del trattamento (T1) e a
1 mese dalla conclusione dello stesso (T2). La valutazione
comprenderà i seguenti strumenti: valutazione delle funzioni cognitive attraverso valutazione neuropsicologica (funzio-
Ricerca corrente
to si caratterizzano fin dall’esordio per una sintomatologia
deficitaria a carico della sfera motoria (apatia – MP), di quella
comportamentale (depressione – MP – e disinibizione – FTD
), di quella cognitiva (memoria – AD , deficit visuo-spaziali
e di linguaggio – FTD). Inoltre, attualmente, per la FTD non
esiste un approccio terapeutico efficace ma solo un interr
vento farmacologico sintomatico rivolto alle difficoltà comportamentali, che prevede l’utilizzo di psicofarmaci. Questo
studio si propone di definire l’efficacia della tDCS (applicata
SECONDO PARAMETRI STANDARDIZZATI E VALIDATI IN LETTERATURA
Monti et al., "OGGIO et al., -INIUSSI et al., 2008)
abbinata alla riabilitazione cognitiva su soggetti con malattie
neurologiche e compromissione cognitiva, ovvero disturbi
psico-comportamentali attraverso sia precise valutazioni e
misurazioni delle performance cognitivo-comportamentali,
sia attraverso l’utilizzo di misure di outcome surrogate (MRI
e qEEG).
323
Linea di Ricerca 3
NAMENTO COGNITIVO GLOBALE n --3% E -O#A 4EST 2EPEATable Battery for the Assessment of Neuropsychological
Status – RBANS: strumento carta-matita con forme parallele per il test/retest, che permette di valutare le seguenti abilità cognitive: memoria immediata e differita, abilità
VISUOSPAZIALI E COSTRUTTIVE LINGUAGGIO ATTENZIONE mUENZE
FONEMICHE E SEMANTICHE -ATRICI #OLORATE DI 2AVEN MISURE FUNZIONALI n 50$23 PARTE ))) MISURE COMPORTAMENTALI
– Neuropsychiatric Inventory – NPI – e Clinical Dementia
2ATING n #$2 MISURE DI QUALITÌ DI VITA n 3& ANALISI DELLA
connettività cerebrale e del possibile remapping funzionale
ATTRAVERSO VALUTAZIONE 2-. E Q%%' n BASELINE E FOLLOWUP
3. definizione dei Protocolli per la riabilitazione cognitiva (da
abbinare alla tDCS): esercizi di attenzione ed esplorazione
visuo-spaziale [intervento diretto a: a. Analisi configurazioni visuo-spaziali e memoria (ricordo di posizioni, oggetti,
SEQUENZE E lGURE B /RIENTAMENTO IN UNA CONlGURAZIONE
VISIVA STRATEGIE DI ANALISI DI UN INPUT C #OSTRUZIONE DI
UNIMMAGINE VISIVA COMPLETAMENTO lGURE D /RGANIZzazione spaziale di input visivi (categorizzazione spaziale)]
sia carta-e-matita (selezionati tra gli esercizi comunemenTE UTILIZZATI NELLA ROUTINE CLINICORIABILITATIVA VEDI !LLEGATO
1) sia computerizzati (selezionati dai software CogniPlus e
CogPack, ampiamente impiegati nella pratica riabilitativa).
È stato raccolto un caso pilota (un paziente con Malattia di
0ARKINSON UNA VOLTA COMPLETATE LE ANALISI DEI DATI OTTENUTI
su questo paziente saranno eventualmente modulati i parametri dello studio. Nel corso del 2014 verranno selezionati e
reclutati i pazienti previsti dallo Studio.
Ricerca corrente
324
s Saibene FL, Petilli MA, Rabuffetti M, Farina E, Nemni R,
Daini R. Dynamic assessment of drawing: spatial and temporal indicators of neuropsychological disorders. Abstract
sottomesso al Joint Annual Meeting SINDEM. 2014, 1314 marzo, Firenze, Italy.
La stimolazione transcranica con correnti dirette
(tDCS) nella riabilitazione cognitiva dei soggetti
con Malattia di Parkinson (MP) e nei pazienti
con Demenza Frontotemporale (FTD) – Fase II
(2014)
Responsabile: Nemni Raffaello
BACKGROUND
Negli ultimi dieci anni è stato introdotto in neuroriabilitazione
un nuovo approccio terapeutico che si basa sulle proprietà
di neuromodulazione della Stimolazione Transcranica con
Correnti Dirette (tDCS) (Miniussi et al., 2008). Tale metodica
è in grado di indurre cambiamenti funzionali nella corteccia
cerebrale sia nei soggetti sani, sia in alcune patologie neurologiche quali l’ictus e la Malattia di Alzheimer (Ferrucci et al.,
-ONTI et al., "OGGIO et al., 2011), sia nel trattamento di disturbi psichiatrici quali la depressione (Ferrucci et
al., 2009). Tuttavia, tali dati sono ancora preliminari e alcuni
aspetti devono essere ancora chiariti (per es. quali siano gli
effetti della tDCS a medio e lungo termine post-trattamento,
quale sia la durata della stimolazione nel tempo, nell’ambito
di protocolli riabilitativi ecc., Brunoni et al., 2011 per una review). La tDCS è una tecnica di stimolazione cerebrale non
invasiva che consiste nell’applicazione sullo scalpo di un
elettrodo erogante una corrente continua di bassa intensità
SOTTOSOGLIA NON PERCEPIBILE DAL SOGGETTO STIMOLATO Ò UNA
tecnica semplice, sicura e priva di effetti collaterali (verranno
seguite le Linee Guida come descritte a livello internazionale “Safety aspects of transcranial direct current stimulation
concerning healthy subjects and patients”, Poreisz et al.,
2007 e “Safety, ethical considerations, and application guidelines for the use of transcranial magnetic stimulation in clinical practice and research”, Rossi et al., 2009). Sebbene in
letteratura siano presenti studi di efficacia nell’applicazione
di tale Metodica su pazienti con Malattia di Parkinson (MP) e
con Malattia di Alzheimer (AD), essi non conducono a risultati univoci per quanto concerne soprattutto tempi, durata e
applicazione degli elettrodi, mentre a oggi non sono disponibili studi che presentino l’applicazione di tale Metodica su
soggetti con Demenza Frontotemporale (FTD). L’approccio
con tDCS a queste patologie è di estremo interesse in quan-
Linea di Ricerca 3
OBIETTIVI
Questo studio si è proposto di: valutare l’efficacia di un protocollo di riabilitazione cognitiva standardizzato che preveda
l’utilizzo della tDCS, valutare il miglioramento delle perforr
mance cognitivo-comportamentali dei soggetti trattati con
ricaduta anche sull’intervento farmacologico concomitante
e sulla durata dell’intervento riabilitativo (minori sedute), verificare sicurezza, applicabilità ed efficacia a medio e lungo
termine della tDCS sulle funzioni cognitive e su disturbi psichiatrici nei soggetti trattati.
METODI
A tale scopo, lo studio prevedeva la messa a punto del Protocollo (in particolare definizione del settaggio della tDCS) e
il reclutamento di 20 pazienti con FTD e di 40 pazienti con
MP secondo i seguenti criteri di inclusione/esclusione:
s MP in stadio iniziale 1-1,5 h&Y con livello cognitivo globale
al MMSE nella norma,
s FTD in stadio lieve-moderato secondo CDR (1-2),
s scolarità di almeno 5 anni,
s terapia farmacologica stazionaria da almeno tre mesi,
s assenza di grave ipovisus e ipoacusia,
s controindicazioni all’esame di RMN e all’utilizzo di tDCS
(dispositivi elettronici, PM, ecc.).
I soggetti arruolati sono stati sottoposti a trattamento con
tDCS della durata di due settimane (10 sedute 1/die da 40
minuti, di cui 20 minuti con stimolazione tDCS e 20 minuti
CON STIMOLAZIONE COGNITIVA STANDARDIZZATA ANCHE PER IL GRUPpo di controllo, sottoposto a tDCS in modalità sham). La riabilitazione prevede il trattamento delle funzioni maggiormente compromesse (per es. pazienti MP: funzioni esecutive e
VISUOPERCETTIVE PAZIENTI &4$ RIABILITAZIONE DELLE FUNZIONI
frontali e del linguaggio ecc.).
Il protocollo prevede un Modulo di rilevazione delle sensazioni di fastidio legate alla Stimolazione Elettrica T
Transcranica
(tES) (Fertonani et al., 2010) al fine di rilevare tempestivamente eventuali fastidi.
A
ATTIVITÀ
Attività svolta in questi due anni:
1. valutazione (e successiva approvazione) del Progetto
da parte del Comitato Etico della Fondazione Don Carlo
'NOCCHI NEL FEBBRAIO 2. messa a punto dello strumento e definizione del protocolLO DI STIMOLAZIONE
3. definizione dei Protocolli di valutazione neuropsicologica
e psico-comportamentale: la valutazione di efficacia verrà
eseguita all’inizio (T0), al termine del trattamento (T1) e a
1 mese dalla conclusione dello stesso (T2). La valutazione
prevede i seguenti strumenti: valutazione cognitiva attraverso funzionamento cognitivo globale – MMSE e MoCa
Test, Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status – RBANS, strumento carta-e-matita con
forme parallele per il test/retest che permette di valutare
le seguenti abilità cognitive: memoria immediata e differiTA ABILITÌ VISUOSPAZIALI E COSTRUTTIVE LINGUAGGIO ATTENZIONE
mUENZE FONEMICHE E SEMANTICHE -ATRICI #OLORATE DI 2AVEN
MISURE FUNZIONALI n 50$23 PARTE ))) MISURE COMPORTAMENtali – Neuropsychiatric Inventory – NPI – e Clinical Dementia
2ATING n #$2 MISURE DI QUALITÌ DI VITA n 3& ANALISI DELLA
connettività cerebrale e del possibile remapping funzionale
ATTRAVERSO VALUTAZIONE 2-. E Q%%'BASELINE E FOLLOWUP
4. definizione dei Protocolli per la riabilitazione cognitiva (da
abbinare alla tDCS).
Per i pazienti MP esercizi di attenzione ed esplorazione
Ricerca corrente
to si caratterizzano fin dall’esordio per una sintomatologia
deficitaria a carico della sfera motoria (apatia – MP), di quella comportamentale (depressione – MP – e disinibizione –
FTD), di quella cognitiva (memoria – AD, deficit visuo-spaziali
e di linguaggio – FTD). Inoltre, attualmente per la FTD non
esiste un approccio terapeutico efficace, ma solo un interr
vento farmacologico sintomatico rivolto alle difficoltà comportamentali, che prevede l’utilizzo di psicofarmaci. Questo
studio si propone di definire l’efficacia della tDCS (applicata
SECONDO PARAMETRI STANDARDIZZATI E VALIDATI IN LETTERATURA PER
es. Monti et al., "OGGIO et al., -INIUSSI et al.,
2008) abbinata alla riabilitazione cognitiva su soggetti con
malattie neurologiche e compromissione cognitiva ovvero
disturbi psico-comportamentali attraverso sia precise valutazioni e misurazioni delle performance cognitivo-comportamentali, sia attraverso l’utilizzo di misure di outcome surrogate (MRI e qEEG).
325
326
visuo-spaziale intervento diretto a:
a. analisi configurazioni visuo-spaziali e memoria (ricordo di
POSIZIONI OGGETTI SEQUENZE E lGURE
b. orientamento in una configurazione visiva (strategie di
ANALISI DI UN INPUT
CCOSTRUZIONE DI UNIMMAGINE VISIVA COMPLETAMENTO lGURE
d. organizzazione spaziale di input visivi,
sia carta-e-matita sia computerizzati (selezionati dai software CogniPlus e CogPack, ampiamente impiegati nella pratica
riabilitativa).
Per i pazienti con degenerazione fronto-temporale variante
PPA
P esercizi di potenziamento nell’area del linguaggio:
AACCESSO AL LESSICO
b. attività di comprensione linguistica con materiale di comPLESSITÌ CRESCENTE
CABILITÌ ATTENTIVE
d. esercizi di stimolazione delle funzioni esecutive,
attraverso sia materiale carta-e-matita sia computerizzati
(selezionati dai software CogniPlus e CogPack, ampiamente
impiegati nella pratica riabilitativa).
Dopo l’approvazione del CE sono stati selezionati 20 pazienti
con MP e 10 con PPA.
P Di questi solo 12 sono risultati idonei
al trattamento che, tuttavia, non è stato possibile praticare
in 5 casi per mancata compliance (difficoltà a tollerare l’applicazione dell’apparecchiatura da parte di persone anziane
con demenza e disturbi comportamentali) o per il rilievo alla
valutazione EEG approfondita all’inclusione della presenza di
un tracciato instabile.
3OGGETTI INCLUSI CON DIAGNOSI DI -0 ETÌ ¢ SCOLARITÌ ¢ -& CON DIAGNOSI DI 00! ETÌ
¢ SCOLARITÌ ¢ -& ) DATI NEUropsicologici nei pazienti con MP (confronto post verso pre),
come illustrato nel grafico sotto riportato (Fig. 1) mostrano, a fronte di una livello globale cognitivo stazionario, una
tendenza al miglioramento solo nei domini trattati (Attività
visuo-spaziali-costruttive e Attenzione).
Sono in corso le analisi sui pazienti con PPA. Dato il ritardo
nell’acquisizione dell’apparecchiatura e l’approvazione del
CE avvenuta nel febbraio 2014, è stato deciso di concludere tale studio che ha portato a una evidenza parziale su un
campione pilota e di intraprendere un ulteriore studio, della
durata di due anni, per valutare l’efficacia su una numerosità
più ampia di soggetti, con un disegno più robusto e focalizzando l’attenzione sulla MP.
Media Punteggi Batteria RBANS
120,00
110,00
Punteggi corretti
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
100,00
90,00
80,00
70,00
60,00
50,00
Fig. 1
Abilità
visuo-spaziali
visuo-costruttive
Attenzione
Memoria
immediata
Domini cognitivi
Memoria
differita
Linguaggio
pre
post
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è una neurotrofina che favorisce la crescita e la sopravvivenza neuronale.
Gli studi immunoistochimici e la valutazione delle cellule
mononucleate del sangue periferico (PBMC) hanno evidenziato differenze significative nell’espressione e produzione
di BDNF tra i pazienti con SM e controlli, con un aumento
dei livelli di BDNF in fase di riacutizzazione rispetto alla fase
di remissione e livelli significativamente ridotti di BDNF nelle fasi progressive della malattia. Quindi, nella SM, il BDNF
potrebbe essere coinvolto nelle interazioni neuroprotettive
immuno-mediate attraverso un rapporto diretto neuronale
o un trasporto retrogrado da parte delle cellule immunitarie
dalla periferia attraverso la barriera emato-encefalica. Nell’ictus studi sperimentali evidenziano un aumenti del BDNF immediatamente dopo una lesione ischemica cerebrale, ma gli
studi sull’uomo sono non conclusivi.
Questi dati confermano che il BDNF possa svolgere un
ruolo “protettivo” nella progressione della disabilità. Non
altrettanto chiara e univoca è la relazione tra riabilitazione e
incremento della produzione di BDNF. Una recente revisione
sistematica della letteratura ha evidenziato che il 69% degli
studi su soggetti sani e 86% degli studi in persone con malattie croniche o disabilità, ha mostrato un aumento per lo
più transitorio nella concentrazione sierica e plasmatica del
BDNF in seguito a un esercizio aerobico. Da alcuni studi si
apprende che il BDNF circolante proviene da fonti centrali e
periferiche, ma non si sa quale sia la fonte reale e su come
esso raggiunga la circolazione sanguigna. È possibile che un
ruolo principale, soprattutto in patologie infiammatorie croniche come la SM, possa essere svolto dalle popolazione
linfocitarie circolanti.
OBIETTIVI
Valutare l’espressione intracellulare di BDNF (mediante citofluorimetria intracellulare) e la produzione di BDNF (mediante
metodica ELISA) in sottopopolazioni linfocitarie effettriche T
(Th1, Tc1, Th2, Th17) e cellule regolatorie (Treg) in pazienti
con SMRR e ischemia cerebrale prima e dopo trattamento
riabilitativo ordinario e intensivo.
Correlare l’espressione intracellulare di BDNF e la produzione di BDNF da parte di sottopopolazioni linfocitarie
circolanti CD4+IFNg+ / CD4+Tbet+ (Th1), CD8+IFNg+ /
CD8+Tbet+ (Tc1), CD4+IL4+ / CD4+GATA3+ (Th2), CD4+ IL17+
/ CD4+RORgT+ (Th17), CD8+IL17+ / CD8+RORgT+ (Tc17)
e
T
CD4+CD25+Foxp3+ (Treg), con la variazione di:
"ARTHEL )NDEX ")
3CALA MODIlCATA DI !SHWORTH
"ERG "ALANCE 3CALE ""3
6
6ISUAL !NALOGIC 3CALE 6!3
'AIT !NALYSIS
+URTZKÒS %XPANDED $ISABILITY 3TATUS 3CALE %$33
7. National Institute of Health stroke Scale (HIHSS).
Oltre alle correlazioni con:
SESSO
DURATA DI MALATTIA
10. tasso annualizzato di ricadute.
METODI
Reclutamento pazienti
Sono stati reclutati 6 pazienti affetti da SM e 7 pazienti affetti
da ischemia cerebrale sottoposti presso il Centro S. Maria
della Pace della Fondazione Don Carlo Gnocchi, Roma a trattamento riabilitativo. A tale scopo sono stati suddivisi in 2
gruppi:
1. gruppo a trattamento riabilitativo ordinario: sessioni di riabilitazione individuale di 55 minuti 2 volte/settimana e
sessioni di riabilitazione di gruppo (Div. Equilibrio/Posturale) 3 volte/settimana per 2 mesi con un programma riabilitativo individualizzato comprendente esercizi specifici per
il recupero della funzionalità degli arti, della deambulazioNE DELLA POSTURA E DELLA COORDINAZIONE MOTORIA
2. gruppo a trattamento riabilitativo intensivo: sessioni di riabilitazione individuale di 55 minuti 6 volte/settimana e sessioni di riabilitazione di gruppo (Div. Equilibrio/Posturale) 6
volte/settimana per 2 mesi con un programma riabilitativo
individualizzato comprendente sempre esercizi specifici
Ricerca corrente
Produzione di BDNF in sottopopolazioni
linfocitarie T da pazienti affetti da Sclerosi Multipla
e ischemia cerebrale in corso di trattamento
riabilitativo: correlazione con outcome clinici
Responsabile: Nociti Viviana
327
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
328
per il recupero della funzionalità degli arti, della deambulazione, della postura e della coordinazione motoria.
Valutazione Neurologica e outcome clinici
I pazienti inclusi in entrambi i gruppi sono stati sottoposti, all’inizio e alla fine del trattamento riabilitativo, dopo 2 mesi, a:
APRELIEVO DI SANGUE VENOSO PERIFERICO DI CC
BESAME OBIETTIVO NEUROLOGICO
c. valutazione del grado di disabilità mediante l’EDSS (pazienti affetti da SM), mediante l’NIHSS (pazienti affetti da
ICTUS CEREBRALE E ")
d. valutazione del grado di spasticità degli arti inferiori meDIANTE LA SCALA MODIlCATA DI !SHWORTH
EVALUTAZIONE DEL DISTURBO DI EQUILIBRIO MEDIANTE LA "33
6
F VALUTAZIONE E QUANTIlCAZIONE DEL DOLORE MEDIANTE LA 6!3
g. valutazione della postura e della deambulazione mediante
prove di Gait Analysis.
Isolamento di PBMC
I PBMC sono stati prelevati da pazienti SM e con ictus cerebri prima dell’inizio del trattamento e alla fine del trattamento
e da soggetti sani. I PBMC sono stati isolati da sangue periferico mediante centrifugazione a gradiente di densità (1.050
forza centrifuga relativa – RCF, 30 min) su un gradiente di
densità Ficoll-Hypaque (Pharmacia, Uppsala, Svezia).
Coltura di PBMC
I PBMC (5x106 cellule/ml) sono stati trasferiti in piastre da
24 pozzetti in RPMI-1640 (EuroClone, West York, UK) contenenti 2 n-glutammina e 5% siero di vitello fetale (Hyclone
Laboratories Inc., Logan, UT, USA). Dopo 24 h di incubazione i sovranatanti sono stati raccolti, centrifugati a 400 g per
10 min a 15 °C e conservati a –80 °C fino all’esecuzione del
test ELISA.
Espressione dei fattori di trascrizione e del BDNF mediante
citometria a flusso.
Per la rilevazione dell’espressione del BDNF e dei fattori di
trascrizione nelle sottopolazioni CD4+IFNg+ / CD4+Tbet+
T
CD4+IL4+ /
(Th1), CD8+IFNg+ / CD8+Tbet+ (Tc1),
CD4+GATA3+ (Th2), CD4+ IL17+ / CD4+RORgT+ (Th17),
CD8+IL17+ / CD8+RORgT+ (Tc17) e CD4+CD25+Foxp3+, i
PBMC sono stati analizzati usando utilizzando una marcatura
di superficie con anti-CD4-ficoeritrina (PE)-Cy5, anti-CD8-PE-
Cy5 e anti-CD25-FITC- Cy5 (Beckman Coulter, Miami, FL,
USA), seguita dalla fissazione, permeabilizzazione e l’incubazione con anticorpi anti-BDNF-APC e, quindi, con anti-GATA3-PE anticorpi, anti-RORgT-PE, anti-FocP3-PE e anticorpi
( 4B10)-PE anticorpo (Santa Cruz Biotechnology,
anti-T-bet
T
Santa Cruz, CA, USA).
ATTIVITÀ
Dati preliminari hanno dimostrato un significativo aumento
dei livelli di BDNF circolanti e dell’espressione intracellulare
di BDNF in pazienti affetti da SM e da ischemia cerebrale
dopo 2 mesi di riabilitazione soprattutto nel gruppo a trattamento riabilitativo intensivo.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Ruolo delle cellule TFH nella patogenesi della MG e della SM.
I linfociti T Helper Follicolari (TFH) regolano la creazione dei
centri germinativi (GC) e forniscono segnali per la sopravvivenza e la selezione delle cellule B dei GC. Le cellule TRF, un
sottogruppo di cellule T regolatorie, inibiscono la selezione
di cellule B potenzialmente autoreattive, rappresentando un
meccanismo di tolleranza periferica, essenziale per prevenire la formazione dei CG nella Miastenia Grave (MG) e nella
Sclerosi Multipla (SM). In uno studio effettuato sul sangue
periferico si è evidenziato che i linfociti TFH sono significativamente più numerosi nei pazienti miastenici rispetto a controlli sani e correlano con la severità della malattia. Lo studio di infiltrati infiammatori in tessuti cerebrali post-mortem
provenienti da pazienti affetti da SM secondaria progressiva
(SMSP) ha messo in evidenza la presenza di infiltrati infiammatori a livello meningeo strutturalmente simili ai follicoli
secondari B, presenti a livello dei GC.
Repertorio di cellule T autoreattive e ruolo patogeno del
Mycobacterium tuberculosis T17 nella SM.
Numerose proteine della mielina, come MBP, hanno mostrato di agire come antigeni nella SM. Molti studi hanno
evidenziato la presenza di cellule T specifiche per l’epitopo
MPB85-99. Tuttavia, non esiste una stima dettagliata del repertorio delle cellule T autoreattive coinvolto nella patogenesi della SM.
Dalla ricerca nei database dell’NCBI e www.expasy.ch è stato possibile rinvenire una similitudine aminoacidica dell’_mannosidasi della parete batterica del M. tuberculosis T17
con la MBP111-129. Questo è interessante alla luce di osservazioni epidemiologiche sulla sovrapposizione della distribuzione tra SM e diffusione del M. Avium.
Cuore e cervello: bersaglio congiunto del Mycoplasma pneumoniae.
Il M. pneumoniae può causare una varietà di malattie extrapolmonari. Il meccanismo patogenetico delle encefaliti
post-infettive da M. pneumoniae è sconosciuto. Nel 2010
abbiamo pubblicato un caso di encefalite ed endocardite da
Mycoplasma. Il fallimento della terapia antibiotica specifica e
l’efficacia del trattamento immunomodulante suggerivano la
presenza di un meccanismo patogenetico autoimmune alla
base delle complicanze extra-polmonari.
OBIETTIVI
Ruolo delle cellule TFH nella patogenesi della MG
e della SM
Valutare sul sangue periferico e sui timociti:
PERCENTUALE DI LINFOCITI 4&( #$#8#2"CL"LIMP
CD4+Foxp3+ CXCR5+Bcl6+Blimp1+) e loro espressione
DI ), E ),
2. percentuale di linfociti TCD4+CXCR5+T-bet+, GATA3+,
A
2/2GAMMA4
3. sui timociti: Immunoistochimica, le cellule CD4+CXCR5+
saranno visualizzate su sezioni timiche mediante microscopio a fluorescenza
Repertorio di cellule T autoreattive e ruolo
del M. tuberculosis nella SM
1. distinguere il repertorio delle cellule T tra componenti paTOGENICHE E NON
2. identificare le componenti condivise del repertorio delle
CELLULE 4 SPECIlCO PER -"0
3. studiare il repertorio delle cellule T specifico per MBP111129 e coinvolgimento nell’evoluzione della SM.
Cuore e cervello: bersaglio congiunto del M. pneumoniae
1. verificare se il M. pneumoniae oltre a quello dell’encefalo
DETERMINI ANCHE UN COINVOLGIMENTO CARDIACO
2. diagnosticare e curare l’endocardite evitando esiti a lungo
termine.
METODI
Ruolo delle cellule TFH nella patogenesi della MG
e della SM
I pazienti (18 pazienti con SM RR, 8 in fase di riacutizzazione
E IN FASE DI REMISSIONE PAZIENTI CON 3-30 SONO STAti sottoposti a valutazione clinica e a opportuni esami strumentali e di laboratorio. Sono stati arruolati 20 controlli sani.
Pazienti e controlli sono stati sottoposti a prelievo venoso
prima di iniziare il trattamento immunosoppressivo o immu-
Ricerca corrente
Ruolo del sistema immunitario nelle malattie
neurologiche infiammatorie, autoimmuni
e post-infettive
Responsabile: Nociti Viviana
329
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
330
nomodulante e sono stati indagati per malattie infettive o
altre malattie infiammatorie.
Le cellule mononucleate (PBMC) isolate dal sangue venoso
periferico sono state utilizzate per l’analisi citofluorimetrica
per valutare l’espressione dei diversi fattori di trascrizione
specifici (Blimp-1, Foxp3, BCL6), dei recettori per le chemochine (CXCR5) e le citochine intracellulari (IL10, IL21, IFNgamma) nelle cellule T CD4+.
Il tessuto timico di 25 pazienti affetti da MG (15 pazienti
affetti da iperplasia timica e 10 da timoma) è stato meccanicamente disgregato mediante bisturi in capsula di Petri.
La sospensione cellulare così ottenuta è stata successivamente raccolta con una siringa, trasferita in provette da 15
ml dopo essere stata filtrata mediante filtri da 50 μm e centrifugata a 1.200 rpm per 10 minuti a 4 °C.
I globuli rossi, se presenti, sono stati lisati con soluzione
ipotonica di NH4Cl.
La sospensione cellulare è stata successivamente lavata
accuratamente in PBS freddo. Sono state preparate aliquote da circa 20 x 106 ml di timociti in terreno di congelamento costituito da 90% FBS e 10% DMSO e congelate
a –80 °C.
Sono stati arruolati 18 pazienti DRB1*15, aplotipo comunemente denominato DR2, che risulta essere associato alla
SM. Ogni campione è stato sottoposto ad analisi della tipizzazione HLA, immunoscope totale, immunoscope MBP8599 nei singoli pazienti, immunoscope MBP111-129 nei
singoli pazienti, analisi dei riarrangiamenti TRBV-TRBJ nelle
cellule Th1 e Th17.
Sono stati arruolati 4 pazienti affetti da encefalite para-infettiva e 4 pazienti con encefalite post-infettiva.
Tutti sono stati sottoposti a: esami ematochimici di routine,
screening auto-anticorpale e trombofilico, Rx torace, esame colturale delle urine, dell’espettorato, ematico e PCR
per batteri patogeni e per M. pneumoniae, RMN encefalo e
midollo con mdc ed ecocardiogramma. Tutti i pazienti sono
stati sottoposti a tampone faringeo per la ricerca di batteri
patogeni e in particolare per M. pneumoniae e a dosaggio
sierico di IgA, IgM e IgG per virus neurotropi e per M. pneumoniae ed esame liquorale.
Da tutti i pazienti è stato ottenuto un campione di siero congelato a –80 °C.
ATTIVITÀ
Ruolo delle cellule TFH nella patogenesi
della MG e della SM
I pazienti affetti da SM RR, sia in fase di riacutizzazione sia di remissione, presentano una percentuale di linfociti TFH (CD4+CXCR5+Bcl6+Blimp-1 e CD4+Foxp3+
CXCR5+Bcl6+Blimp1+) statisticamente superiore ai controlli (p = 0,03).
I pazienti affetti da SMRR, SMSP e MG presentano una percentuale di linfociti TRF (CD4+Foxp3+ CXCR5+Bcl6+Blimp1+)
statisticamente inferiore rispetto ai controlli (rispettivamente
p = 0,04, p = 0,03, p = 0,03).
Il primo obiettivo è stato quello di analizzare specifiche ricombinazioni TRBV-TRBJ dei recettori dei linfociti T (TCR)
mediante analisi “immunoscope” totale eseguita su 4 pazienti affetti da SM in fase acuta di malattia e DRB1*15
positivi. Dei 20 riarrangiamenti in esame, tre sono risulTATI ESSERE PARTICOLARMENTE INTERESSANTI IL PRIMO Ò STATO IL
TRBV19-BJ2.4. Un altro riarrangiamento interessante all’interno della popolazione è stato il TRBV24-BJ1.4. Infine, il
riarrangiamento TRBV2-BJ2.6 è risultato significativamente
espanso nel 50% dei pazienti CIS facendo, quindi, supporre
che potrebbe essere considerato un possibile marker delle
fasi iniziali di malattia.
I pazienti affetti da encefalite parainfettiva non hanno presentato un coinvolgimento cardiaco, i pazienti con encefalite
post-infettiva presentavano un quadro di endocardite.
I 4 pazienti con encefalite parainfettiva hanno presentato un
miglioramento dei sintomi con terapia antibiotica specifica, i
4 pazienti con encefalite post-infettiva con steroidi e.v. e IVIg
confermando una possibile genesi autoimmune del danno
encefalico e cardiaco.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
La Realtà Virtuale (RV) è potenzialmente applicabile a molti
dei disturbi di interesse neuropsichiatrico infantile. In questo lavoro ci si propone di proseguire la ricerca finanziata
dalla RC negli anni 2012-13 sui disturbi motori deficitari (in
prospettiva anche sui disturbi della coordinazione motoria e
sui deficit delle funzioni esecutive). Parallelamente, si intende sviluppare una piattaforma software per la riabilitazione
motoria e cognitiva attraverso la Realtà Virtuale (Progetto
VITAMIN). La RV è una simulazione del mondo reale attraverso l’utilizzo della computer grafica. Originariamente si è
sviluppata in campo video-ludico con, nel tempo, sempre
minori vincoli rispetto al movimento del soggetto e maggiori
possibilità di interazione con il dispositivo. La RV permette di
tradurre in forma ludica e motivante quegli esercizi normalmente proposti in riabilitazione tradizionale, l’elevato grado
di simulazione della realtà consente, inoltre, di far sperimentare situazioni di vita reale in un contesto sicuro e controllato. Il bambino realizza un apprendimento grazie al feed-back
visivo e sonoro continuo. Altresì, la tecnologia informatica
consente all’operatore di ottenere dei dati quantitativi al fine
di misurare e monitorare la performance nel tempo. Per
quanto riguarda l’applicazione ai disturbi motori in letteratura
sono riportati pochi lavori e in prevalenza studi di tipo osserr
VAZIONALE LA NOSTRA RECENTE ESPERIENZA HA MOSTRATO COME LA
RV sia una metodologia applicabile ai bambini con emiparesi
congenita con risultati incoraggianti (Olivieri et al., 2013).
OBIETTIVI
1. Disturbi motori deficitari: valutare l’efficacia del trattamento con Realtà Virtuale nei soggetti con quadro di paralisi
cerebrale infantile di tipo emiparetico mediante uno studio caso-controllo randomizzato.
2. Sviluppo della piattaforma software modulare (VITAMIN),
che possa essere utilizzata nella riabilitazione dei disturbi
neuroevolutivi e che integri le seguenti funzionalità:
s UTILIZZO DI DIVERSE TIPOLOGIE DI STRUMENTI DI RILEVAZIONE DEL
MOVIMENTO ALLINTERNO DI UN UNICO AMBIENTE INTEGRATO
s EDITOR PER LA CREAZIONE DI SCENARI DI 2EALTÌ 6IRTUALE E PER
la definizione di tutti gli aspetti legati all’interazione con
GLI ELEMENTI DELLAMBIENTE SIMULATO
s MOTORE GRAlCO $$ COMPATIBILE CON LA MAGGIOR PARTE
DEI PERSONAL COMPUTER IN COMMERCIO
s ANALISI QUANTITATIVA E QUALITATIVA DEI DATI REGISTRATI DURANTE LE SESSIONI DI RIABILITAZIONE
s INTEGRAZIONE CON UN DATABASE DEDICATO ALLA GESTIONE DI
tutti i dati relativi al percorso riabilitativo dei pazienti.
METODI
Per la definizione della potenza dello studio, è stata calcolata
la numerosità potenzialmente richiesta sulla base di un consenso tra clinici esperti di riabilitazione dell’età evolutiva e
delle limitate evidenze pubblicate. Per un’attesa di beneficio
del 25% nei soggetti che svolgono la normale pratica clinica
(controlli) e del 84% nei soggetti che saranno sottoposti a
trattamento con Realtà Virtuale è necessario disporre di 10
soggetti per braccio (totale: 20 bambini, equamente divisi
tra: seguiti secondo il trattamento riabilitativo tradizionale e
seguiti con trattamento mediante Realtà Virtuale) per avere
un livello di significatività (alfa) del 5% e una potenza (1-beta)
dell’80%.
Età compresa tra i 4 e i 10 anni, diagnosi di paralisi cerebrale
infantile di tipo emiplegico sia destro che sinistro, QI > 50,
Scala Melbourne con punteggio percentuale < 70, assenza
di ipovisione severa, assenza di ipoacusia severa o comunque non corretta da protesi, assenza di trattamenti farmacologici (Botox) o chirurgici nei sei mesi precedenti.
Mancanza dei criteri di inclusione, partecipazione contemporanea ad altri trial clinici, non accettazione dello studio da
parte della famiglia o del tutore legale del bambino, testimoniata dalla mancata firma del consenso informato. Randomizzazione.
L’assegnazione del singolo soggetto al gruppo dei pazienti
a cui sarà proposto l’intervento mediante Realtà Virtuale o a
quello dei controlli, che proseguiranno la normale presa in carico riabilitativa secondo le Linee Guida e le prassi correnti,
avverrà immediatamente dopo la verifica dell’esistenza dei
Ricerca corrente
Applicazione della Realtà Virtuale nella disabilità
motoria, cognitiva e relazionale in età evolutiva
Responsabile: Olivieri Ivana
331
Linea di Ricerca 3
criteri di inclusione e dell’assenza dei criteri di esclusione sopra indicati. I soggetti arruolati nel gruppo sperimentale saranno sottoposti a trattamento con Realtà Virtuale. Il trattamento
con la Realtà Virtuale sarà effettuato con la strumentazione:
sistema VRRS di Khymeia e consisterà in 15 sedute a frequenza settimanale inserite all’interno del numero di sedute
di riabilitazione già previste dal progetto riabilitativo. La durata
di ogni seduta con la Realtà Virtuale sarà pari a quello delle
sedute di riabilitazione tradizionale e, quindi, di circa 40 minuti.
I soggetti saranno sottoposti a un protocollo di valutazione
iniziale, atto a definire il profilo funzionale motorio, a tal proposito saranno utilizzati i sistemi classificatori GMFCS (che fa
riferimento alle competenze grosso-motorie) e MACS (che fa
riferimento alle abilità di manipolazione). Prima del trattamento saranno somministrate le seguenti scale: Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Movement, Gross Motor
Function Measure Scale, PROM, Modified Aisworth Scale.
Le scale saranno somministrate da personale qualificato in un
numero di incontri variabile a seconda delle caratteristiche e
dei tempi di risposta individuale del soggetto. Ai genitori verrà
richiesta la compilazione di un questionario: Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI), di uso corrente sia nella
pratica clinica sia nell’attività di ricerca, al fine di evidenziare la
percezione del funzionamento globale e del grado di autonomia del soggetto e di un questionario per la valutazione dell’utilizzo dell’arto superiore paretico (Abilhand). Il protocollo di
valutazione iniziale verrà ripetuto al termine del trattamento.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
332
1. Sono stati fino a ora reclutati 13 bambini (6 femmine e 7
maschi) di età media di 7,8 anni (ds: 1,7 anni) con quadro
DI EMIPARESI CONGENITA TRA QUESTI SONO STATI ASSEGNATI
mediante procedura di randomizzazione casuale al gruppo
dei controlli e 7 a quello dei casi. 2 bambini (1 caso e 1
controllo) sono usciti dallo studio per insorgenza di condizioni incompatibili con i criteri di inclusione. Per tutti i
soggetti è stata effettuata la valutazione al T0. Il gruppo
dei casi è stato sottoposto al protocollo di intervento mediante l’utilizzo della Realtà Virtuale così come descritto
nei metodi. Il reclutamento è ancora in corso e l’analisi dei
dati verrà effettuata al termine dello studio.
2. Sviluppo della piattaforma software. Sono stati identificati
i principali movimenti su cui costruire gli esercizi/giochi e
identificati i primi indici/misure delle performance per ogni
gioco/esercizio. Sono stati, quindi, disegnati i primi giochi riabilitativi per elicitare i seguenti movimenti: reaching
con gli arti superiori, prono-supinazione e integrazione
bimanuale, equilibrio e bilanciamento del carico. È stato
DElNITO IL DESIGN DELLARCHITETTURA SOFTWARE SONO STATI INDIVIDUATI I SENSORI DA UTILIZZARE +INECT "ALANCE "OARD
7IIMOTE 3ENSE$ 0OLHEMUS ' E IL MOTORE GRAlCO
(Unity 3D). È stato delineato il tema e il look grafico per i
giochi/esercizi e realizzata l’ambientazione 3D relativa al
primo scenario. Sono stati inoltre sviluppati gli elementi
grafici 3D relativi ai primi tre giochi. È stato, infine, messo
A PUNTO UN PROTOTIPO DELLINTERFACCIA SENSORE +INECT "ALANCE "OARD 7IIMOTE n MOTORE GRAlCO $ 5NITY $
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
L’uso della carrozzina elettronica (CE) in bambini con patologie neurologiche, tali da rendere impossibile o non adeguata
dal punto di vista funzionale la deambulazione, appartiene
alla pratica clinica, seppure ancora poco diffusa e con difficoltà legate principalmente al costo dello strumento e alla
necessità di specifici adattamenti tecnologici. In letteratura
si trovano pochi studi su questo argomento, il che impone
di considerare questa come un’area di ricerca ancora da
esplorare (Livingstone, 2010). I recenti progressi tecnologici hanno consentito di realizzare strumenti personalizzabili
senza un eccessivo aumento delle dimensioni dell’ausilio in
modo da renderlo fruibile anche da soggetti con gravi compromissioni neuromotorie e/o cognitive. È noto che una restrizione fisica a lungo termine durante il periodo neonatale,
la prima o seconda infanzia può alterare significativamente
e minacciare di distruggere l’intero corso successivo dello
SVILUPPO EMOTIVO O PSICOLOGICO DEL BAMBINO "ECKER non stupisce, quindi, che in studi di tipo “multiple case report” sia stato verificato un miglioramento dell’iniziativa
motoria e cognitiva in bambini che avevano potuto utilizzare
una CE (Butler, 1986). Bottos e collaboratori (2001) hanno
evidenziato un aumento dei livelli di indipendenza, associati
a modificazioni del funzionamento cognitivo globale anche
in soggetti con grave compromissione cognitiva. Questi
miglioramenti avrebbero anche una ricaduta positiva sulla
famiglia con una riduzione dello stress legato alla patologia
disabilitante (Tefft, 2011).
OBIETTIVI
1. Valutazione dell’utilità di una prescrizione in età precoce
di un ausilio tecnologicamente avanzato come la CE, sia
in termini di ricadute per il benessere del paziente e il suo
sviluppo globale, sia da un punto di vista dei costi per il
SSR. Obiettivo inerente il Progetto “La carrozzina elettronica in età evolutiva: indicazioni e razionali prescrittivi”
finanziato dalla Ricerca Indipendente della Regione Lombardia.
2. Valutazione quantitativa dell’utilizzo quotidiano e monitoraggio delle capacità di gestione del dispositivo da parte
del bambino, attraverso l’utilizzo di sistemi inerziali. Obiettivo aggiuntivo a integrazione del precedente.
METODI
Per un’attesa di beneficio del 30% nei soggetti che svolgono
la normale pratica clinica e dell’80% nei soggetti che avranno in dotazione la carrozzina elettronica, sono necessari 12
soggetti per braccio per avere un livello di significatività (alfa)
del 5% e una potenza (1-beta) del 80%. Verranno reclutati
pazienti tra quelli giunti presso i servizi di Neuropsichiatria
Infantile e Riabilitazione dell’età evolutiva del nostro IRCCS
e dei centri che saranno coinvolti con funzione di segnalatori
di possibili casi e controlli rispetto allo studio.
Casi/controlli
Saranno inclusi:
s bambini con patologia neurologica non progressiva, privi
della deambulazione autonoma o con deambulazione non
funzionale (definita come prestazione inferiore a 500 metri
nel Six Minute Walking T
Test oppure presenza di alterazioni della funzionalità cardiocircolatoria e respiratoria tali da
rendere necessaria l’interruzione del test prima della sua
CONCLUSIONE
s ETÌ ANNI
s QI > 50.
Saranno esclusi i bambini con partecipazione contemporanea ad altri trial clinici o sperimentazioni di farmaci con potenziale effetto sulle funzioni cognitive, motorie e relazionali
valutate nel progetto corrente. L’assegnazione del singolo
soggetto al gruppo dei pazienti a cui sarà fornita la CE o a
quello dei controlli che proseguiranno la normale presa in
carico riabilitativa avverrà in modo randomizzato.
Rispetto al primo obiettivo la metodologia sarà la seguente: i
bambini dei due bracci saranno valutati a T0 con le seguenti
scale e questionari: Leiter-R, Gross Motor Function Measure, EuroQOL, SF-36, Child Behaviour CheckList, Test TCR di
Edmonston e Thane, prove di memoria (span verbale, span
cifre, test di Corsi), Test delle Campanelle Modificato. Per i
Ricerca corrente
La carrozzina elettronica in età evolutiva:
uno studio controllato
Responsabile: Olivieri Ivana
333
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
334
pazienti del gruppo randomizzato all’uso della CE si prevedono i seguenti passaggi.
1. Definizione dell’ausilio più adeguato sulla base della valutazione del profilo funzionale individualizzato e fornitura
dello stesso.
Terapia occu2. Training presso il Servizio Domotica, Ausili e T
pazionale (D.A.T.) dell’IRCCS S. Maria Nascente di Milano
(minimo 8 sedute), per verifica della correttezza della forr
nitura e prima istruzione del bambino all’uso dell’ausilio e
ai genitori sulla manutenzione dello stesso.
3. Uso dell’ausilio per 6 mesi, almeno durante le sedute di
trattamento e possibilmente in tutti i contesti di vita dove
questo sia operativamente possibile.
I pazienti dell’altro braccio proseguiranno il loto trattamento
abituale per i 6 mesi previsti. Al termine dei 6 mesi e prospetticamente a maggiore distanza, tutti i soggetti saranno
rivalutati con le medesime scale utilizzate a T0. I soggetti
randomizzati nel gruppo dei casi (dotati di CE) verranno sottoposti anche al driving test (si tratta di una prova strutturata
per valutare la competenza di guida dell’ausilio) e alla verifica
dell’utilizzo dell’ausilio attraverso opportuni questionari compilati dal terapista. Per quanto riguarda il secondo obiettivo,
al fine di verificare l’effettivo utilizzo della CE e di monitorare
le abilità di gestione dell’ausilio, ciascuna carrozzina verrà
dotata di un piccolo sistema di rilevamento di parametri inerr
ziali (accelerazioni e velocità di rotazione), che in maniera del
tutto autonoma e senza richiedere alcun intervento da parte
degli utenti o dei familiari, misurerà e memorizzerà l’andamento delle grandezze di interesse (es. ore di utilizzo della
carrozzina, profilo delle accelerazioni e delle velocità lineari e
angolari) e calcolerà gli indici aggregati, che saranno oggetto
di analisi e definizione precisa in una fase iniziale del progetto stesso. Durante il riposo notturno del bambino, periodo di
sicuro inutilizzo della carrozzina, trasferirà in modalità protetta le informazioni misurate e calcolate a un server, attraverso
un collegamento GPRS/UMTS.
Piano di analisi
Il piano di analisi statistica prevede due tempi principali: valutazione di tipo descrittivo relativamente alle alle variabili
demografiche e cliniche dei soggetti con comparazione tra
i due bracci per valutare il peso statistico delle eventuali differenze (test Chi-Quadrato, test di Student o analogo non
parametrico), confronto dei risultati nei due bracci (ANOVA
univariata). Per quanto riguarda l’analisi costo-benefici, sarà
valutato l’impatto della riabilitazione assistita dall’uso della
carrozzina elettronica sul costo complessivo di gestione sanitaria del paziente nel periodo di osservazione, confrontando poi tali dati con quelli relativi al gruppo di controllo.
A
ATTIVITÀ
Primo obiettivo
Sono state condotte riunioni organizzative tra le diverse figure coinvolte nel progetto (neuropsichiatri infantili, fisiatri,
terapisti dei vari centri coinvolti dello studio, ingegneri del
Centro di Innovazione e Trasferimento Tecnologico) al fine
di definire le linee operative e condividere i criteri di reclutamento dei bambini. Sono stati messi a punto un questionato per le famiglie volto a indagare le caratteristiche fisiche
dell’ambiente domestico e, più in generale, degli ambienti
di vita del bambino e tre schede di raccolta dati (rivolte alla
famiglia, alla scuola e ai riabilitatori) per monitorare il reale
utilizzo della carrozzina nei diversi ambienti di vita.
Al momento sono stati reclutati 6 bambini per i quali si è
proceduto con l’applicazione del protocollo di studio e la valutazione a T0. Ai 3 bambini randomizzati nel gruppo dei casi
è stata fornita la carrozzina elettronica ed è in corso il training
di utilizzo.
Secondo obiettivo
Sono state effettuate ricerche e valutazioni di dispositivi e
soluzioni che consentissero il monitoraggio remoto dell’attività delle carrozzine, nonostante il proliferare di soluzioni
legate al monitoraggio flotte, al mercato machine to machiNE MM E )NTERNET OF THINGS )/4 AL MOMENTO NON ESISTE
ancora soluzione acquisibile direttamente dal mercato. Si
è, quindi, scelto di procedere con l’utilizzo di una soluzione
prototipale, consistete nell’utilizzo di uno smartphone dotato di sensori inerziali al suo interno, opportunamente equipaggiato di schede esterne che consentano la ricarica del
dispositivo e il rilevamento delle condizioni di utilizzo della
carrozzina stessa.
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una neuropatia
geneticamente e clinicamente eterogenea che determina
un’alterazione delle funzioni motorie e della qualità di vita
dei pazienti. La CMT rappresenta la neuropatia ereditaria
più frequente. A causa del danno del sistema nervoso periferico i pazienti affetti da CMT presentano deficit della deambulazione e della presa distale delle mani dovuti in gran
parte al deficit dei muscoli distali che si manifesta nelle fasi
precoci della malattia. Con la progressione della malattia,
però, i deficit si manifestano anche prossimalmente, come
avviene per gli arti inferiori, per cui la deambulazione dei
pazienti con CMT diviene il risultato complesso delle interazioni tra deficit primari indotti dalla malattia e i compensi
motori messi in atto dai pazienti per mantenere l’equilibrio
dinamico e procedere in maniera efficace. Per quanto riguarda gli arti superiori negli stadi più avanzati della malattia
la presa a pinza è possibile solo in modalità di presa laterale. Il disequilibrio della muscolatura flessoria ed estensoria
delle dita contribuisce alla formazione della mano ad artiglio ulnare. Per una contemporanea perdita di coordinazione si manifesta impaccio nei movimenti fini. Il decorso è
lentamente progressivo e l’unico trattamento efficace per
contenere la progressione della malattia e prevenire i danni
morfofunzionali sembra essere quello riabilitativo.
Inoltre, in letteratura è ancora aperto il dibattito circa le
misure di outcome da utilizzare nella valutazione dei pazienti affetti da CMT. Due strumenti che, molto probabilmente, riflettono le prestazioni motorie del paziente nella
vita quotidiana non sono ancora stati validati, essi sono:
il the 6-minute walking test (6MWT) e lo StepWatch TM
Activity Monitor (SAM). Tali misure sono state ampiamente
utilizzate per valutare le capacità funzionali nelle malattie
neurologiche.
OBIETTIVI
Gli obiettivi di questo studio sono i seguenti.
1. Validare il 6MWT e il SAM confrontandoli con altre misure
già utilizzate e validate per i pazienti affetti da CMT (Studio 1).
2. Correlare i dati clinici e neurofisiologici con la metodica
Glove Analyser System (GAS) in uno studio longitudinale
di durata medio-lunga, al fine di convalidare l’utilizzo del
GAS come metodica affidabile e facilmente applicabile,
che permetta di rilevare le alterazioni della destrezza manuale e nel contempo documentare la presenza dell’overwork weakness, dato indispensabile per stabilire il
follow-up del soggetto affetto (Studio 2).
3. Analizzare, per mezzo dell’Analisi del Movimento (MA), le
funzioni locomotorie al fine di classificare il pattern locomotorio e le strategie compensative. Inoltre, in un sottogruppo verrà valutata la sensibilità della MA ai cambiamenti
dell’apparato locomotore conseguenti alla storia naturale
della CMT attraverso follow-up a 1 e 2 anni (Studio 3).
METODI
Studio 1
I pazienti verranno valutati con il seguente protocollo:
a. scale per performance motorie: 6-minute walking test
(6MWT), StepWatchTM Activity Monitor (SAM) by Ortho#ARE )NNOVATIONS 7ASHINGTON $# 53
BMETER TIMED WALKING
CTEST DI DISABILITÌ IL #-4 .EUROPATHY 3CORE #-4.3
d. valutazione della forza segmentale: la massima contrazione volontaria isometrica dei muscoli distali misurata attraverso un dinamometro per la presa distale, la pinza e la
mESSIONEDORSI mESSIONE DEL PIEDE
e. scale per la qualità della vita: 36 item Short Form questionnaire (SF-36).
Tutte le scale saranno somministrate durante una visita neurologica a T0, e dopo 6 e 12 mesi. L’esame elettromiografico
verrà eseguito solo al baseline per l’inclusione dei pazienti.
Studio 2
Il GAS è un guanto ingegnerizzato che presenta, a livello delle falangi distali, piastrine di metallo che consentono
il rilevamento del contatto tra il pollice e le altre dita della
mano. In tale modo, è possibile determinare e sfruttare in
Ricerca corrente
Charcot-Marie-Tooth: studi trasversali
e longitudinali della funzione dell’arto superiore e
inferiore mediante valutazioni clinico-strumentali
focalizzate alla quantificazione della disabilità,
delle strategie e di possibili approcci terapeutici
Responsabile: Padua Luca
335
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
336
ambito riabilitativo alcuni parametri cinematici, spaziali e di
accuratezza temporale durante la realizzazione di sequenze
motorie delle dita. I tipi di compiti motori proposti ai soggetti
si diversificano per la velocità di esecuzione e per la tipologia
del movimento. Protocollo di valutazione:
A (OLE 0EG 4EST
4
b. valutazione della forza nella Hand Grip e nella Triple Pinch
CON DINAMOMETRO
c. elettromiografia di superficie della muscolatura intrinseca
ED ESTRINSECA DELLA MANO
d. elettroneurografia sensitivo-motoria nervo ulnare, mediaNO E RADIALE
e. questionario di disabilità dell’arto superiore Disability
(AND AND 3HOULDER
f. test di disabilità (CMTNS) e valutazione della qualità della
vita (SF-36).
Studio 3
I pazienti verranno valutati attraverso una valutazione neurologica standard con il seguente protocollo:
a. scale di disabilità la CMTNS e la Overall Neuropathy LimiTATIONS 3CALE
b. valutazione della forza muscolare prossimale e distale ai 4
ARTI SIA MANUALE CHE CON DINAMOMETRO
CSCALA DI VALUTAZIONE DEL DOLORE FATICA E CRAMPI
DTEST DEL CAMMINO DEI METRI
e. scala clinica di valutazione della deformità del piede, la
&OOT 0OSTURE )NDEX
f. studi di neurofisiologia.
Per quanto riguarda la misura della performance locomotoria verranno utilizzati un sistema optoelettronico stereofotogrammetrico in grado di misurare la posizione in uno spazio
3D di marcatori passivi, due piattaforme dinamometriche e
un elettromiografo 8 canali wireless.
ATTIVITÀ
Studio 1
Sono stati reclutati 12 pazienti affetti da CMT 1A (8 maschi
e 4 femmine) che hanno completato tutte le valutazione inerenti la visita al baseline. I pazienti hanno indossato per 1
settimana il SAM e i dati del dispositivo sono stati correttamente acquisiti. Tutti i pazienti hanno completato il follow-up
a 6 mesi dall’inizio dello studio, indossando nuovamente il
SAM per 1 settimana e hanno effettuato le valutazioni cliniche previste. È in corso il follow-up a 12 mesi che è stato
effettuato su 4 pazienti.
Studio 2
Lo studio è concluso, sono stati reclutati 26 pazienti (23
CMT1A, 1 CMT1B, 1 CMT2F e 1 CMT1X) che sono stati
sottoposti alle valutazioni clinico-strumentali sopradescritte.
I risultati dello studio hanno mostrato che la performance
motoria delle mani dei pazienti affetti da CMT, valutata con
l’utilizzo del guanto ingegnerizzato GAS, è risultata alterata
rispetto ai controlli, pertanto, il GAS può essere considerato
uno strumento utile per quantificare oggettivamente la funzione della mano nei pazienti affetti da CMT. Questo aspetto
può rivestire una grande importanza in quei pazienti in cui il
danno funzionale delle mani sia in uno stadio preclinico, non
valutabile dal semplice esame clinico.
Studio 3
Sono stati arruolati 22 pazienti affetti da CMT1A (10 maschi
e 12 femmine), tutti i pazienti sono stati sottoposti alle valutazioni clinico-strumentali previste al baseline. È conclusa
l’analisi dei dati al baseline. Sono in corso le acquisizioni per
il secondo follow-up dei pazienti a due anni di distanza (7
acquisiti e 9 da acquisire, in quanto 4 volontariamente ritirati
dallo studio e 2 esclusi dallo studio) e l’analisi delle tracce
acquisite tramite sistema stereofotogrammetrico nel primo
follow-up.
s Ciotti P, Geroldi A, Capponi S, Massa R, Padua L, Pazzaglia
C, Gulli R, Mandich P,
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3PONSORS )TALIAN !SSOC 0ERIPHERAL .ERVOUS 3YST )TALIAN
Soc Neurol Accession Number: WOS:000302465900034.
s Pareyson D, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro
Linea di Ricerca 3
Ruolo dell’ecografia nella diagnosi,
nel trattamento e nel follow-up delle patologie
neuromuscolari
Responsabile: Padua Luca
BACKGROUND
L’ecografia dei tronchi nervosi può essere utilizzata come
completamento della valutazione clinica e neurofisiologica
delle malattie del sistema nervoso periferico. In particolare,
può fornire utili informazioni nella diagnosi, nel trattamento
e nel follow-up di diverse neuropatie. Gli studi della fase iniziale ne hanno dimostrato l’utilità in patologie semplici, solitamente di tipo compressivo e, in particolare, negli intrappolamenti dei tronchi nervosi. Negli ultimi anni il nostro gruppo
ha condotto studi sistematici fornendo elementi importanti
per stabilire il ruolo dell’ecografia in varie altre condizioni di
L’utilità di questa tecnica è
sofferenza dei tronchi nervosi. L
stata dimostrata nei casi di lesioni traumatiche (Padua et al.,
DI TUMORI 0ADUA et al., DI PATOLOGIE INlAMMAtorie (Almeida et al., 2012) e nel follow-up di varie patologie
(Padua et al., 2012 e 2007).
OBIETTIVI
Il presente progetto, iniziato nel 2013, si è proposto di valutare il tipo contributo apportato dall’ecografia del nervo quando
eseguita contestualmente alle valutazioni neurofisiologiche
in pazienti affetti da patologie del sistema nervoso periferico
di diversa eziologia. L’attenzione è stata focalizzata su tre
patologie con i seguenti obiettivi:
1. Familial Amyloid Neuropathy (FAP), a causa della mancanza
DI DATI IN LETTERATURA SULLE SUE CARATTERISTICHE ECOGRAlCHE
2. CMT 1A, per la scarsa conoscenza di questa malattia rara
DAL PUNTO DI VISTA ECOGRAlCO
3. Neuropatie immunomediate e tossiche da chemioterapici,
per la scarsità di informazioni disponibili, estremamente utili, sulle variazioni ecostrutturali dei nervi in tali patologie.
L’ipotesi che stiamo sviluppando è quella che le alterazioni
morfologiche del nervo, rilevabili ecograficamente, potrebbero rappresentare un marker di gravità e stadio e un indice
di responsività alle terapie. L’obiettivo primario è quello di
stabilire l’utilità dei dati ecografici nell’accelerare e rendere
più accurato l’iter diagnostico, prognostico e terapeutico nel-
Ricerca corrente
T, Santoro L, Vita G, Quattrone A, Padua, L, Gemignani F,
Visioli F, Laura M, Calabrese D, Hughes RAC, Piscosquito
G, Radice D, Solari A. For the CMT-TRIAAL & CMT-TRAUK
Grp. Is overwork weakness relevant in Charcot-Marie-Tooth disease?”. Journal of the Peripheral Nervous System,
Vol. 17 Supplement 1, Page(s): S43-S43. Published 2012,
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s Pareyson D, Reilly MM, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T
T, Santoro L, Vita G, Quattrone A, Padua L, Gemignani F,
Visioli F, Laura M, Calabrese D, Hughes RAC, Piscosquito
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WOS:000317005300012.
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tooth: a survey study of patients and familiar/caregiver
perspective and perception of efficacy and needs. Eur J
Phys Rehabil Med. 2013, Nov 28.
337
Linea di Ricerca 3
le patologie che interessano i tronchi nervosi, con particolare
focalizzazione sulle tre sopraindicate.
METODI
Per i pazienti di tutti gli studi sono stati e saranno rilevati i
dati personali, anamnestici e relativi alla specifica patologia
(vedi protocollo).
FAP
I pazienti sono stati sottoposti a visita neurologica, studio delle conduzioni nervose e studio ecografico dei tronchi nervosi.
CMT 1A
È stata effettuata visita neurologica, studio ecografico e studio delle conduzioni nervose del nervo surale (bilateralmente) e del nervo ulnare destro.
Neuropatie immuno-mediate
È stata effettuata valutazione clinica neurologica, studio neurografico ed ecografia di nervo. In particolare i parametri ecografici valutati sono stati: cross sectional area massima/minima
PER OGNI NERVO LUNGO IL DECORSO VISIBILE VARIABILITÌ INTERNERVO
E INTRANERVO CLASSIlCAZIONE ECOGRAlCA CLASSI A SECONDA
dell’ecogenicità e ingrandimento dei fascicoli). È in corso il follow-up clinico e strumentale con differente schema a seconda
delle caratteristiche della neuropatia (acuta o cronica).
Neuropatie da chemioterapici
Sono stati valutati clinicamente e neurofisiologicamente ed
ecograficamente prima e dopo il trattamento chemioterapico.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
338
FAP
Sono stati reclutati 7 pazienti con neuropatia TTR-relata
(transtiretina) e 5 portatori asintomatici di mutazione TTR.
Sono state riscontrate alterazioni ecografiche in 6/7 pazienti
AFFETTI DA NEUROPATIA UN SOLO PAZIENTE AFFETTO DA POLINEUROpatia sensitiva lieve, presentava reperti ecografici nella norr
ma. Nei soggetti portatori asintomatici è stato riscontrato un
singolo ingrandimento del nervo ulnare al gomito. Un dato
interessante è stato il riscontro della correlazione tra la gravità della patologia e il numero di nervi alterati all’ecografia.
Non è stato identificato uno specifico pattern ecografico in
questa coorte, ma l’ecografia di nervo può essere utile nel
monitorare la progressione di malattia e/o la risposta al trattamento farmacologico.
CMT 1A
Sono stati reclutati 20 pazienti affetti da CMT 1A (con diagnosi
genetica definita). I dati ecografici mostrano che la CSA del
nervo surale non è aumentata nella maggior parte dei pazienti
(70%), mentre nell’intero campione è presente un aumento
della CSA del nervo ulnare.
Neuropatie immunomediate
È stato stilato un protocollo multicentrico per indagare il
ruolo dell’ecografia di nervo nella diagnosi e follow-up delle
neuropatie immunomediate (acute e croniche) e tale protocollo è in fase di diffusione a livello internazionale. Nel nostro
centro è stato avviato uno studio pilota del protocollo: sono
stati reclutati 7 pazienti. Sono state studiate le caratteristiche ecografiche dei nervi periferici dei pazienti affetti da
poliradicolonevrite infiammatoria cronica. È attualmente in
corso la fase di follow-up.
Neuropatie da chemioterapici
15 pazienti (4 donne, 11 uomini) con neoplasia del colonretto trattati con oxaliplatino sono stati valutati clinicamente
e neurofisiologicamente prima e dopo il trattamento chemioterapico. Al termine del trattamento chemioterapico i
pazienti sono stati sottoposti a ecografia di nervo. Il quadro
ecografico correlava con i dati clinici e neurofisiologici.
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339
Linea di Ricerca 3
Studi di base e clinici sui meccanismi di induzione
e controllo del dolore
Responsabile: Pazzaglia Costanza
BACKGROUND
Secondo la definizione fornita dall’OMS, il dolore può essere
definito come una sgradevole sensazione o esperienza emotiva associata alla presenza di un danno tessutale potenziale
o in atto. Attualmente, per la valutazione strumentale del dolore i potenziali evocati laser (LEP), sia al CO2 che YAP, sono
considerati la metodica più efficace per studiare le fibre Ab
tuttavia, non sono mai stati condotti studi che effettuassero un confronto tra i due tipi di stimolazione né sono stati
condotti studi di modellizzazione dipolare, si effettuerà uno
studio comparativo tra CO2 e YAP. Il dolore verrà caratterizzato, anche utilizzando i LEP, in diverse popolazioni di pazienti:
1. pazienti affetti da Elher-Danlos. T
Tali pazienti verranno studiati tramite metodiche neurofisiologiche prima e dopo
TRATTAMENTO PER IL DOLORE
2. bambini e adolescenti che lamentano Low Back Pain
(LBP). Verrà, inoltre, valutato su volontari sani, se l’agopuntura determini una modificazione della percezione del
dolore indotto da LEP.
OBIETTIVI
Ricerca corrente
L’obiettivo dello studio è quello di valutare il dolore, tramite
metodologia clinica, patient-oriented e neurofisiologica, in un
ampio campione di pazienti che lamenta dolore o che potrebbe soffrire di dolore (campione di bambini e adolescenti). Inoltre, data la sempre maggiore importanza nell’ambito del trattamento delle patologie dolorose che viene data alla medicina
cosiddetta non tradizionale, ovvero l’agopuntura, il presente
studio ha come obiettivo secondario la valutazione degli effetti analgesici dell’agopuntura addominale sulle vie nocicettive.
340
METODI
Studio del dolore in pazienti affetti da patologie dolorose.
Sono stati valutati pazienti affetti da Elher-Danlos
r
attraverso:
a. esame clinico (anamnesi, esame obiettivo neurologico:
valutazione della forza, della sensibilità e dei riflessi ai
QUATTRO ARTI
b. valutazione clinica (somministrazione di questionari doloRESPECIlCI
c. valutazione strumentale (studio delle afferenze nocicettive e sensitive attraverso l’uso del quantitative sensory
testing e della velocità di conduzione nervosa).
Studio del dolore in un campione di bambini
e adolescenti
Di seguito si riportano i dati relativi al campione di 5.318 adolescenti valutati. Il dolore è stato studiato con le seguenti
scale: la Numeric Rating Scale (NRS), scala di severità del
dolore con un valore che va da 0 (assenza di dolore) a 10
(massimo dolore) e l’ID-Pain, scala in grado di identificare
la probabilità di dolore neuropatico, con valori da –1 a 5, in
particolare valori –1 o 0 indicano dolore non neuropatico, valore 1 indica possibile dolore neuropatico, valori 2-3 indicano probabile dolore neuropatico e valori 4-5 indicano dolore
neuropatico altamente probabile.
Studio sull’agopuntura addominale
I soggetti sani sono stati sottoposti a una prima valutazione attraverso i potenziali evocati laser per lo studio delle vie
nocicettive. Il protocollo a cui sono stati sottoposti i nostri
volontari prevedeva una registrazione dei LEP dopo stimolo
doloroso al polso, successivamente un agopunturista esperr
to andava a infiggere gli aghi al fine di ridurre la percezione
dolorosa a livello del polso, dove nuovamente era applicato
lo stimolo laser per una seconda registrazione in corso di
agopuntura, quindi gli aghi erano rimossi e, dopo 15 minuti di
riposo, veniva effettuata una nuova registrazione dei LEP. Gli
stessi soggetti sono stati successivamente sottoposti allo
stesso protocollo questa volta con un agopuntura addominale sham (placebo) ovvero in cui l’ago non penetrava nella
cute. Dopo ogni sessione di registrazione dei LEP, ai soggetti veniva chiesto di dare un valore a quanto dolorosa fosse
stata la stimolazione laser (VAS da 0 a 10).
Protocollo di agopuntura: Ren 12, Ren 10, Extra Acupoint,
Rene 17, Ren 6, Ren 4, Stomaco 24, Milza 15, Ren 11
Poiché tale studio ha previsto l’utilizzo dei LEP, su un campione di soggetti sani è in corso una valutazione di comparazione delle mappe LEP dopo stimolazione della pelle sul
dorso della mano bilateralmente, sia al CO2 che al Nd: YAP.
I potenziali sono stati registrati mediante cuffia a 32 canali
(Sistema 10-20 Internazionale).
Linea di Ricerca 3
sato dall’uso dello zaino scolastico. Probabilmente vi sono
anche altri fattori (forse anatomici o ormonali) oltre all’uso
dello zaino, che influenzano la percezione del dolore.
Studio sull’agopuntura addominale
Lo studio è concluso. L’analisi statistica dei dati ha mostrato
come l’agopuntura addominale provochi una riduzione statisticamente significativa della percezione dolorosa sia in
termini di riduzione dell’ampiezza del potenziale N2/P2 (p <
0,00001) e di N1 (p < 0,0001) che di percezione dolorosa
soggettiva (VAS) (p < 0,01) e tale riduzione si manteneva anche 15 minuti dopo aver rimosso l’ago (p < 0,00001). Di converso, l’agopuntura addominale sham provoca una riduzione
minimamente significativa del potenziale N2/P2 (p = 0,02),
come già evidenziato in altri studi che avevano utilizzato il
placebo, tale riduzione però non si mantiene nel tempo e
non ha un correlato psicofisico (VAS).
In conclusione, il nostro studio ha mostrato che l’agopuntura addominale è in grado di ridurre la percezione dolorosa
nei soggetti sani, ulteriori studi sono necessari per verificare
l’efficacia dell’agopuntura addominale in pazienti affetti da
patologie dolorose.
Lo studio sulla comparazione delle mappe è concluso nella
SUA FASE DI RECLUTAMENTO DEI SOGGETTI Ò IN CORSO LANALISI STAtistica dei risultati.
s Studio del dolore in pazienti affetti da patologie dolorose
(Pazienti affetti da Elher-Danlos).
r
È stato presentato ai seguenti congressi nazionali: AISNP-Associazione Italiana Sistema Nervoso Periferico, 2012, Aprile, Pisa, dove è stato
accettato come posterSINC- Società Italiana Neurofisiologia Clinica, 2013, Firenze, dove è stato accettato come
poster.
s Studio del dolore in un campione di bambini e adolescenti.
È stato presentato al seguente congresso nazionale: 41°
Congresso Nazione Simfer 2013, ottobre, dove è stato accettato come presentazione orale.
s Studio sull’agopuntura addominale. L’articolo scientifico è
stato sottomesso a rivista internazione con I.F. Clinical
Neurophysiology, attualmente in revisione dopo essere
stato temporaneamente accettato come “Major revi-
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
Studio del dolore in pazienti affetti da patologie dolorose
Lo studio è stato completato, sono stati analizzati 26 pazienti
che sono stati sottoposti alle valutazioni cliniche e strumentali del protocollo.
La valutazione strumentale (gli studi di conduzione nervosa
e i potenziali evocati laser) e il questionario DN4 non hanno
mostrato alterazioni compatibili con una diagnosi di dolore
neuropatico. Al contrario, la valutazione clinica ha mostrato
che la maggior parte dei pazienti lamentano dolore diffuso
e una positività al “questionario rapido per la fibromialgia”.
I risultati ottenuti non sono, quindi, a favore di un’eziologia
del dolore di tipo neuropatico ma, piuttosto, di un dolore di
tipo fibromialgico nei pazienti affetti da Ehlers Danlos.
Studio del dolore in un campione di bambini
e adolescenti
Lo studio è concluso. Sono stati reclutati 5.318 adolescenti
di età compresa tra i 6 e i 19 anni. Il dolore è maggiore nei
soggetti che vanno a scuola a piedi-macchina/bus rispetto a
quelli che usano solo la macchina/bus (p < 0,000). Chi pratica
sport amatoriale ha più dolore di chi pratica sport agonistico
(p < 0,01). Come aspettato, il valore di NRS è significativamente più alto (p < 0,0000) in chi ha spesso dolore (a casa,
a scuola, nello sport e nel trasporto zaino) rispetto a chi non
ha dolore. Il valore di NRS è significativamente più alto (p <
0,000) in chi prende farmaci e/o si rivolge al medico rispetto
a chi non lo fa. Per quanto riguarda il tipo di dolore (misurato
con l’ID-Pain), il 23,4% ha un dolore neuropatico probabile o
altamente probabile. Andando a correlare il peso dello zaino,
l’altezza e il peso del bambino, i risultati hanno mostrato che
il peso dello zaino si riduce con l’aumentare dell’età (i bambini hanno lo zaino più pesante rispetto agli adolescenti di
età maggiore), mentre il dolore correlato all’uso dello zaino
aumenta in maniera significativa con l’aumentare dell’età (p
< 0,001): i bambini lamentano più dolore rispetto agli adolescenti. Le femmine lamentano più dolore rispetto ai maschi, in particolare in base al gruppo d’età: nei bambini p <
0,003, nei giovani adolescenti p < 0,000 e negli adolescenti
più grandi p < 0,000. Quindi, le adolescenti sembrano avere
un rischio maggiore di soffrire di intenso dolore lombare cau-
341
Linea di Ricerca 3
sion”. È stato presentato ai seguenti congressi nazionali:
AISNP-Associazione Italiana Sistema Nervoso Periferico,
2012 Aprile, Pisa, dove è stato accettato come presentaZIONE ORALE 3).#3OCIETÌ )TALIANA .EUROlSIOLOGIA #LINICA
-ANTOVA MAGGIO DOVE HA VINTO IL hPREMIO POSTERv
SIN-Società Italiana di Neurologia, 2012, ottobre, Rimini,
DOVE Ò STATO ACCETTATO COME PRESENTAZIONE ORALE ª
Congresso Nazione Simfer, 2013, ottobre, dove è stato
ACCETTATO COME PRESENTAZIONE ORALE 88) #ONGRESSO 3)0&
2013 – Società Italiana di Psicofisiologia, 2013, ottobre,
DOVE Ò STATO ACCETTATO COME POSTER th International
Congress of Clinical Neurophysiology (ICCN), 2014, marr
zo, dove è stato presentato come poster.
Valutazione degli effetti della statica passiva
nel trattamento riabilitativo precoce del paziente
emiplegico
Responsabile: Pizzi Assunta
BACKGROUND
Il recupero della stazione eretta nei pazienti affetti da emiplegia acuta è uno dei principali obiettivi di un progetto riabilitativo. È noto, infatti, che le condizioni di immobilità e
le limitazioni funzionali che si realizzano nella fase acuta
dell’ictus possono indurre un danno secondario e terziario,
intesi come menomazioni strutturali o funzionali che compromettono le possibilità di recupero. Le linee guida del
trattamento dell’ictus cerebrale raccomandano pertanto la
promozione di procedure che possano condurre a un preCOCE E PROGRESSIVA VERTICALIZZAZIONE NON VI SONO TUTTAVIA
evidenze in letteratura sugli effetti e le ricadute della statica passiva sul recupero funzionale, in particolare sulla deambulazione e sull’instaurarsi di eventuale ipertono spastico all’arto inferiore plegico. La verticalizzazione precoce nel
paziente emiplegico in fase acuta, rimane un argomento
dibattuto in letteratura. Tale indicazione è supportata dalla
riduzione delle complicanze precoci e da un più rapido recupero della capacità di deambulare. D’altronde la pratica
clinica evidenzia che questa procedura può associarsi a un
aumento del tono muscolare dell’emilato colpito. Pertanto,
si rendono necessari studi che documentino gli effetti di
procedure (come l’utilizzo della statica passiva) comunemente utilizzate nei protocolli riabilitativi.
Ricerca corrente
OBIETTIVI
342
Valutare gli effetti della statica passiva in un programma di
riabilitazione precoce dei pazienti con esiti di ictus recente
e verificare indicazioni sull’utilizzo dello standing nella riabilitazione, sulla tolleranza e sulla tempistica di applicazione
dello strumento Standing nei pazienti trattati.
METODI
Modalità di reclutamento campioni: sono stati reclutati pazienti con esiti di stroke ricoverati presso la U.O.F. di Neurologia, che hanno aderito allo studio previa firma del consenso informato.
Sintesi dei criteri di inclusione: diagnosi di ictus ischemico o
emorragico. Reclutamento dopo massimo 15 giorni dall’evento acuto. Età > 18 anni. Functional Ambulation Classification (FAC) compresa tra 0-1. Tolleranza allo standing oltre 10
minuti a due giorni dal ricovero. Condizioni Cliniche stabili.
Consenso informato al reclutamento. Livello di partecipazione e cognitivo adeguato.
Sintesi dei criteri di esclusione: controindicazioni all’ortostatismo, ictus precedenti.
Modalità e Tempi di reclutamento dei soggetti: sono stati
consecutivamente valutati tutti i soggetti con esiti di ictus
acuto ammessi in regime di ricovero presso la U.O.F. di Neurologia Fondazione Don Gnocchi di Firenze. I soggetti inclusi
nello studio sono stati sottoposti a randomizzazione celata
dopo stratificazione.
Casi/controlli
I pazienti reclutati sono stati randomizzati in 3 gruppi di cui:
s GRUPPO CONTROLLO PROTOCOLLO RIABILITATIVO SENZA STANDING
s GRUPPO PROTOCOLLO BASE CON MINUTI ALLO STANDING
s gruppo 3: protocollo base con 20’ + 20’ allo standing.
Interventi applicativi: tutti i pazienti vengono sottoposti al
trattamento riabilitativo di base: tempo minimo di trattamento per 5 giorni settimanali di 20 gg.
Trattamenti e valutazioni previsti
I pazienti reclutati sono stati valutati 3 volte: all’ingresso (T0), alla
dimissione (T1), dopo 3 mesi (T2), con il seguente protocollo:
SCALA &UGL-EYER ARTO SUPERIORE E INFERIORE
&)- SCALE
SCALE &UNCTIONAL !MBULATION #LASSIlCATION &!#
4IME 5P AND 'O TEST
!SHWORT SCALE
2/- PASSIVO DI ANCA GINOCCHIO E CAVIGLIA
7. misura della reattività cardiovascolare in clino- e ortostatismo (PA
P Frequenza cardiaca).
Piano di analisi
Analisi statistica dei dati “blinded” con programma computerizzato.
ATTIVITÀ
Nel corso dei due anni di studio sono stati valutati 215 soggetti affetti da esiti di ictus entro 15 giorni dall’evento acuto.
140 soggetti sono stati escusi per le seguenti motivazioni: 61
PUNTEGGIO &!# ICTUS PREGRESSI NON TOLLERANZA ALLO
STANDING CONCOMITANTE PATOLOGIA NEURO GIORNI DALLEvento acuto, 16 per patologie concomitanti cardiorespiratorie
od ortopediche. I 75 soggetti in studio sono stati così ranDOMIZZATI NEL GRUPPO SENZA STANDING NEL GRUPPO e 31 nel gruppo 3. La rivalutazione clinica è stata effettuata
alla dimissione (T1) su 69 soggetti. Si sono, infatti, verificati 2
decessi, 2 soggetti hanno presentato un peggioramento clinico, uno un nuovo ictus e uno si è autodimesso. A 3 mesi sono
STATI RIVALUTATI SOGGETTI HANNO RIlUTATO IL CONTROLLO hanno presentato un peggioramento clinico per malattie interr
CORRENTI SONO DECEDUTI SI SONO TRASFERITI IN ALTRA REGIONE erano ricoverati in RSA e 3 avevano avuto un nuovo ictus.
Nell’insieme, il campione arruolato era costituito da soggetti
con esiti neurologici di gravità moderata se valutati con la
NIHSS, con compromissione funzionale discreta alla scala
Fugl-Meyer (come indicato da un punteggio medio compreso tra 7,6 e 9,0 su un totale massimo teorico di 20, come
sommatoria dei punteggi dell’arto superiore e inferiore) e
necessità di assistenza moderata-intensa, come suggerito
dal punteggio alla FIM (Fig. 1). Coerentemente con i criteri di
selezione, tutti i partecipanti avevano una grave limitazione
nella deambulazione (FAC 0 o 1), che ben nel 75-80% dei
casi si esprimeva nella totale incapacità di deambulazione
funzionale (FAC = 0). La grave limitazione del cammino ha
impedito l’effettuazione, al baseline, del TUG. Il grado di spasticità era, invece, lieve, come suggerito da un punteggio
medio alla scala di Ashworth (sommatoria dei 5 punteggi
distrettuali) compreso tra 3,2 e 3,8. Tra inizio e fine del trattamento riabilitativo (T0 e T1), si osservava un netto miglioramento delle condizioni neurologiche generali, espresse dalla
NIHSS e dalla scala Fugl-Meyer, nonché del grado di indipendenza funzionale alla FIM. In ogni caso, per nessuna di queste variabili vi erano differenze significative in funzione del
Tra inizio e fine del trattamento
gruppo di randomizzazione. T
riabilitativo, il 48% dei partecipanti manteneva la stessa classe FAC, il 52% migliorava di una classe o di due classi. La
distribuzione di queste variazioni era analoga nei tre gruppi
di randomizzazione (p = 0,927 al test Kruskal-Wallis). Analogamente non associato al tipo di intervento sperimentale
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
343
Linea di Ricerca 3
ricevuto (p = 0,170 al test Kruskal-Wallis) era l’andamento
delle variazioni nel controllo del tronco.
Lo studio non evidenzia effetti funzionali favorevoli della statica passiva in soggetti con ictus recente. Si deve tuttavia
riconoscere che le misure di esito utilizzate sono esclusivamente incentrate sui aspetti neurologici e motori, mentre
non sono state prese in considerazioni le possibili azioni
favorevoli dello standing in altri domini. La stazione eretta,
infatti, migliora il transito intestinale (Hoenig H, 2001), riduce
la demineralizzazione ossea (Goktepe et al., "IERING &
et al., )SSEKUTZ et al., +APLANN #HAD et al.,
1999) e può migliorare il senso di benessere generale, anche
attraverso la riduzione del dolore del rachide: in effetti, abbiamo noi stessi osservato che, in genere, i nostri pazienti,
soprattutto quelli con un migliore stato cognitivo e più motivati, accettavano volentieri la verticalizzazione, forse perché
vissuta come un primo passo verso il recupero del cammino
e un diversivo rispetto alla condizione di allettamento o di posizionamento in carrozzina tipica della condizione di malattia
in cui versano i soggetti esaminati.
T1 vs T0,, p
p=0.004
fase x gruppo, p=0.668
T1 vs T0,, p=0.001
p
15
14
13
Fugl Meyer
NIHSS
12
10
11
10
9
5
8
7
Fig. 1A
T0
T1
Controllo
Standing 20’
Standing 40’
Fig. 1B
T0
T1 vs T0,, p=0.167
p
75
Ricerca corrente
65
4.0
FIM
Ashworth
4.5
344
Controllo
Standing 20’
Standing 40’
T1 vs T0,, p<0.001
p
5.0
55
3.5
45
3.0
35
Fig. 1C
T1
T0
T1
Controllo
Standing 20’
Standing 40’
Fig. 1D
T0
T1
Controllo
Standing 20’
Standing 40’
Confronto tra valutazione iniziale (T0) e dopo 30 giorni (T1), per gruppo di randomizzazione, in termini di punteggio alla National Institute of Health stroke
Scale (NIHSS), alla scala Fugl-Meyer, alla scala di Ashworth e alla Functional Indipendence Measure (FIM).
Linea di Ricerca 3
Inoltre, tutti gli studi hanno valutato gli effetti sulla deambulazione con ortesi gamba-piede solo a breve termine. Solo
uno studio ha incluso un follow-up di valutazione degli effetti
a lungo termine (Butler et al., 1997).
BACKGROUND
OBIETTIVI
Le ortesi gamba-piede sono spesso prescritte per i pazienti
con emiplegia per migliorare la funzionalità distale, fornendo
stabilità durante la fase di contatto o mantenendo in sospensione la punta del piede durante la fase di oscillazione del
passo. Dal 1970 le tradizionali ortesi gamba-piede in metallo
sono state gradualmente soppiantate da dispositivi di plastica più leggeri e accettati dal punto di vista estetico. Le ortesi
in plastica, come i tipi di metallo, hanno diverse caratteristiche meccaniche e offrono una vasta gamma di scelta per
soddisfare esigenze individuali.
Molti studi hanno documentato l’effetto di una ortesi rigida
sulla deambulazione delle persone con emiplegia. È stato dimostrato che la stabilità fornita da essa aumenta la lunghezza
del passo e la velocità del cammino rispetto al camminare
senza ortesi. Molti medici e terapisti ritengono, tuttavia, che
indossare un’ortesi gamba-piede conferisca una penalità alla
meccanica del cammino tale da superarne i benefici. I dubbi
sul suo utilizzo includono le probabili deviazioni dalla normale
cinematica della deambulazione determinate dall’ortesi stessa, la possibilità di un aumento del clono (Bobath, 1990), la
convinzione che la dipendenza da un dispositivo meccanico
porti al disuso dei muscoli flessori dorsali della caviglia.
Pochissimi studi hanno indagato direttamente le variazioni
dell’attività muscolare con l’uso di ortesi gamba-piede in
adulti emiplegici. Alcuni autori (Yamamoto et al., (ESse et al., 1999) hanno evidenziato la probabilità di un impatto
negativo dei tutori sull’attività dei muscoli flessori dorsali della caviglia. I campioni in studio erano però di piccole dimensioni (2 soggetti). La mancanza di studi paragonabili a replicare i risultati suddetti ha indebolito, quindi, tali affermazioni. A
causa delle limitate prove e dei risultati contrastanti tra i vari
studi, nessuna conclusione può essere tratta. La questione,
se e in che modo, l’attività dei muscoli degli arti inferiori sia
influenzata dalle proprietà meccaniche delle ortesi gambapiede, rimane irrisolta.
Scopo dello studio è quello di valutare gli effetti di due diverr
si modelli di tutori gamba-piede, nella componente cinematica, cinetica ed elettromiografica, sul cammino dei pazienti
con esiti di ictus recente e quello di valutare l’impatto dell’orr
tesi gamba-piede sull’attività dei muscoli dell’arto paretico di
emiplegici adulti.
Ci si propone pertanto di poter identificare parametri clinicostrumentali che possano indirizzare il medico alla prescrizione o meno di ortesi più idonee alle caratteristiche del singolo
paziente.
METODI
Verranno reclutati 50 soggetti affetti da esiti di ictus afferenti
alla U.O. di Neurologia. I pazienti inclusi verranno sottoposti
a una valutazione funzionale con somministrazione di scale.
In seguito saranno sottoposti a esame del cammino (T0),
per analizzarne la componente cinematica, cinetica ed elettromiografica. L’analisi del cammino prevede la registrazione
dello schema del passo in varie sequenze: scalzo, con calzatura privo di tutore, con tutore a U tipo Peromed, con tutore
a valva posteriore tipo Ottobock. I pazienti reclutati verranno
sottoposti a una valutazione successiva, T1, a distanza di 3
mesi, per evidenziare le variazioni elettromiografiche, cinematiche, cinetiche del cammino e della qualità della vita del
paziente.
$IAGNOSI DI STROKE FASE ACUTA SUBACUTA MAX GG
DALLEVENTO ETÌ MAGGIORE DI ANNI CONDIZIONI CLINICHE STABILI LIVELLO DI PARTECIPAZIONECOGNITIVO ADEGUATO --3% &!# &UNCTIONAL !MBULATION #LASSIlCATION ADESIOne al consenso informato.
#ONTROINDICAZIONI AL CARICO SUGLI !!)) STORIA DI ICTUS PRECEDENTI &!# LIVELLO COGNITIVO NON ADEGUATO PRECEDENTE
utilizzo di tutori gamba-piede.
Ricerca corrente
Effetti a breve e a lungo termine di ortesi gamba
piede nei soggetti con esiti di ictus: analisi
cinematica, elettromiografica del cammino
Responsabile: Pizzi Assunta
345
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
346
Scale cliniche
Verranno somministrate a T0 e T1 le seguenti scale di vaLUTAZIONE &!# &UNCTIONAL !MBULATION #LASSIlCATION 3CALA
!SHWORTH -ODIlCATA RILEVAZIONE DELLA SPASTICITÌ 4IMED 5P
AND 'O 4EST 45' 2/- ATTIVO E PASSIVO !NCA 'INOCCHIO
#AVIGLIA &)- &UNCTIONAL )NDEPENDENCE -EASURE 4EST DEL
CAMMINO M -74 "ERG "ALANCE 3CALE ""3 PER LA
VALUTAZIONE DELLEQUILIBRIO QUESTIONARIO DI UTILIZZO DELLORTESI
e soddisfazione del paziente (T1).
Gait Analysis o analisi computerizzata
della deambulazione
I pazienti saranno registrati tramite sistema ELITE, munito di
6 telecamere a infrarossi, con marker posizionati secondo il
protocollo Davies. Ogni paziente effettuerà una deambulazione su una pedana lunga 10 metri, con piattaforma di forza
per analizzare le forze vincolari. Per l’analisi dello schema del
passo verranno utilizzati i 6 metri centrali. L’acquisizione del
cammino sarà effettuata in almeno 2 tempi (andata e ritorno)
col paziente scalzo e per ogni tipologia di tutore indossato.
L’analisi elettromiografica verrà effettuata con l’utilizzo di
elettrodi FreeEMG sui seguenti muscoli dell’arto paretico e
dell’arto sano: tibiale anteriore, gastrocnemio, vasto mediale
e grande gluteo.
Studio prima-dopo, valutazione clinico strumentale al reclutamento (T0) e dopo 3 mesi (T1) dell’utilizzo dell’ortesi.
Piano di analisi
L’analisi statistica sarà effettuata usando il StartView
SoftWare Package (SAS Institute Inc Cary, NC, USA)
Ai tempi T0 e T1 per ogni parametro clinico e strumentale
verrà effettuata descrizione statistica sulle medie e deviazioni standard o ove necessario mediana e range interquartile.
La valutazione delle eventuali differenze statistiche tra i parametri esaminati nei pazienti che hanno completato il protocollo saranno effettuate con i test più appropiati secondo
la natura e la distribuzione dei parametri esaminati. Un P <
0,05 verrà considerato statisticamente significativo.
ATTIVITÀ
A oggi lo studio prosegue con il reclutamento dei pazienti
iniziato nel marzo 2014.
Sono stati reclutati 10 pazienti con emiparesi (nello specifico 5 emiparesi sinistre e 5 emiparesi destre), 5 maschi e 5
femmine di cui 9 ricoverati e 1 ambulatoriale, con età meDIA DI ANNI DI QUESTI AVEVANO UNA DIAGNOSI DI STROKE
ischemico, 3 avevano diagnosi di stroke emorragico e 2 erano esiti di interventi neurochirurgici (1 rimozione di ascesso
frontale, 1 rimozione di cavernoma retrochiasmatico).
Ogni paziente ha effettuato una valutazione come da programmazione a T0 e 5 di questi hanno ricevuto indicazione
alla prescrizione dell’ortesi gamba-piede. È stato possibile
effettuare il follow-up a tre mesi a 3 pazienti, poiché per i
restanti 2 è venuta a mancare la disponibilità (un paziente
si è trasferito fuori regione e per un altro è stata prevista la
residenza presso RSA).
Essendo lo studio biennale proseguiamo con il reclutamento
pazienti e l’assortimento dei dati.
Linea di Ricerca 3
l’efficacia degli SSR per discernere forme di CIS da forme
SM e la loro relazione con EDSS e potenziali evocati multimodali. Una verifica prospettica valuterà le potenzialità
di questi test e la loro possibile inclusione nell’EP-score
per migliorarne ulteriormente la capacità prognostica nelle
forme RR.
BACKGROUND
METODI
Negli ultimi anni numerosi studi hanno rivalutato il ruolo dei
potenziali evocati nel monitoraggio del decorso della Sclerosi Multipla (SM). Inoltre, la recente introduzione dello score
dei potenziali evocati multimodali (EP-score) ha consentito
di migliorare la valutazione della prognosi nei pazienti SM.
Il nostro laboratorio ha contribuito alla valutazione di questo
score attraverso alcuni studi (Margaritella et al., tuttavia le potenzialità dell’EP-score non sono state ancora
analizzate in modo esaustivo. Lo studio si propone pertanto
tre obiettivi per valutare l’applicabilità dell’EP-score a problematiche attuali come la valutazione del decorso benigno,
delle terapie farmacologiche e dell’utilizzo dei potenziali autonomici (Sympathetic Skin Response – SSR).
Per lo studio della BMS verranno estratti i dati sui pazienti che attualmente soddisfano i criteri diagnostici di BMS:
almeno 10 anni di malattia con stabilità del quadro clinico
accertata tramite EDSS minore o uguale a 2,0 in almeno tre
follow-up consecutivi. Tali pazienti verranno suddivisi a seconda del valore dello score dei potenziali evocati all’esordio
in due gruppi: basso deficit subclinico all’esordio (EP-score
inferiore a 6 punti), alto deficit subclinico all’esordio (EP-score uguale o superiore a 6 punti). La percentuale di pazienti
BMS che presenteranno un deficit cognitivo ai test nei due
gruppi di EP-score verrà confrontata con la numerosità di
pazienti BMS con deficit cognitivo riscontrata nella recente
letteratura attraverso test di ricampionamento quali i test di
bootstrap e di permutazione.
Dal dataset ventennale (1989-2012) del laboratorio di neurofisiologia della fondazione Don C. Gnocchi – Istituto S. Maria Nascente verranno estratti tre gruppi omogenei: pazienti
trattati con interferone beta, pazienti trattati con Copaxone,
pazienti che hanno rifiutato entrambi i regimi terapeutici. Criteri di inclusione saranno la presenza di almeno tre follow-up
comprensivi ciascuno di una valutazione clinica EDSS e una
valutazione neurofisiologica tramite l’utilizzo dello score dei
potenziali evocati multimodali. Le analisi verranno condotte
attraverso statistiche non parametriche utilizzate per valutare le differenze inter e intra gruppo.
Nello studio degli SSR verranno arruolati almeno 30 pazienti
SM RR omogenei per le principali caratteristiche cliniche e socio-demografiche. Verranno seguiti per almeno 6 mesi/1 anno
in un disegno di tipo longitudinale (studio di coorte). Variabile
d’interesse sarà l’assenza/presenza di alterazione delle SSR alla
baseline. Eventuali modificazioni del quadro clinico durante il
periodo di studio verranno analizzate attraverso opportune statistiche (regressione logistica o analisi di sopravvivenza).
OBIETTIVI
1. EP-score per l’identificazione precoce della BMS: il decorr
so benigno della Sclerosi Multipla (BMS) è stato messo in
discussione dalla scoperta di deficit cognitivi in molti pazienti ritenuti BMS. Attraverso l’utilizzo dell’EP-score il nostro gruppo ha dimostrato che i pazienti con lieve deficit
subclinico all’esordio della malattia tendono a seguire un
decorso benigno. Tale risultato rende opportuno verificare
se i pazienti BMS con lieve deficit subclinico all’esordio
coincidano con i soggetti benigni senza deficit cognitivi.
2. EP-score nella valutazione dell’efficacia degli interferoni beta: studi recenti hanno valutato come l’utilità degli
interferoni beta sulla progressione verso una disabilità
moderato-grave nella SM RR non sia sufficiente a giustificarne l’adozione. Tale risultato mette in discussione una
consolidata prassi terapeutica per il trattamento della principale forma di SM. Ulteriori studi sono perciò auspicabili
per fare chiarezza sull’efficacia dell’interferone beta.
3. Ruolo prognostico dei potenziali autonomici (SSR, Sympathetic Skin Response): recentemente è stata valutata
Ricerca corrente
Utilizzi innovativi dei potenziali evocati nella SM:
valutazione dell’efficacia dell’interferone beta
nella SM RR; identificazione precoce della BMS;
potenziali evocati autonomici (SSR) per migliorare
il valore prognostico dell’EP-score – Fase I (2013)
Responsabile: Pugnetti Luigi
347
Linea di Ricerca 3
Criticità
Arruolamento e numerosità dei pazienti in tutte e tre le fasi
dello studio rappresentano la principale criticità. Basse numerosità porteranno a risultati da ritenersi preliminari.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
348
Durante il primo anno di studio sono state completate le
ricerche inerenti l’identificazione precoce della BMS e la
valutazione delle terapie farmacologiche. Abbiamo riscontrato una percentuale di deficit cognitivi significativamente
più bassa (13% vs 39-46%) in pazienti benigni che avevano
una minore alterazione dei potenziali evocati all’esordio rispetto alla percentuale di pazienti benigni con deficit cognitivi riportata dalla recente letteratura. Questi risultati mettono in luce l’importanza di una valutazione dei potenziali
evocati multimodali ai fini riabilitativi sin dall’esordio della
SM: una valutazione precoce può dare informazioni utili per
migliorare l’indicazione prognostica e di conseguenza le terapie e la pianificazione dei follow-up.
I risultati sono stati pubblicati sull’European Journal of
Neurology. Nel confronto fra due delle principali terapie
farmacologiche per la SM RR (interferone e Copaxone)
non abbiamo riscontrato differenze negli outcome clinici
(EDSS) e neurofisiologici (EP-Score) di medio-breve periodo a eccezione della sola componente visiva dei potenziali
evocati.
Abbiamo riscontrato un miglioramento nei potenziali evocati visivi dei pazienti trattati con interferone beta sia nel
breve sia nel medio periodo rispetto ai pazienti con Copaxone e ai pazienti che hanno rifiutato le terapie farmacologiche.
Questi risultati evidenziano la necessità di valutare l’efficacia terapeutica attraverso una pluralità di misure di outcome al fine di descrivere l’effetto farmacologico nella sua
totalità. I potenziali evocati multimodali possono essere
lo strumento per valutare l’effetto subclinico delle terapie
immunomodulanti da associare alla scala EDSS e ad altre
misure che valutino anche l’impatto cognitivo e soggettivo
che i farmaci hanno sul paziente. I risultati di questo studio
sono corso di valutazione da parte dei revisori della rivista
International Journal of Neuroscience.
s Margaritella N, Mendozzi L, Tronci F
F, Colicino E, Garegnani
M, Nemni R, Gilardi E, Pugnetti L. The evoked potentials
score improves the identification of benign MS without cognitive impairment. Eur J Neurol. 2013, Oct. 20(10):14235. doi:10.1111/ene.12071.
Linea di Ricerca 3
Disordini del movimento durante il sonno nelle
fasi iniziali della Sclerosi Multipla e della Malattia
di Parkinson; screening strumentale e correlazioni
con indici di danno strutturale e funzionale
BACKGROUND
La Sindrome delle gambe senza riposo (RLS) ha un’elevata prevalenza nella Sclerosi Multipla (SM) e nella Malattia di Parkinson
(PD) rispetto alla popolazione generale. Nella SM la prevalenza
è del 12-57% e il rischio di RLS è di 4-5 volte maggiore. I fenomeni motori della RLS sono caratterizzati da urgenza di muovere gli arti e, nell’80% dei casi, da tipici movimenti involontari
periodici durante periodi di inattività e durante il sonno (PLM).
Le RLS secondarie sono accomunate a quelle primitive dall’inTERESSAMENTODISISTEMIDOPAMINERGICISOPRASPINALICIÛSPIE
ga l’efficacia universale dei farmaci dopaminegici. Mentre nei
parkinsonismi l’interessamento dopaminergico è primitivo,
nella SM i meccanismi di un analogo deficit sono meno chiariti. Si ritiene che i processi infiammatori locali siano uno dei
principali fattori patogenetici assieme a una carenza centrale
di Fe, che è un cofattore importante per l’azione dell’enzima
che converte la L-dopa in dopamina. Recentemente nella SM
è stato dimostrato un abnorme accumulo di Fe nei nuclei della base e nei talami. Un ruolo patogenetico è stato ipotizzato
anche per la vit. D, che modula i livelli di dopamina centrale
e dei suoi metaboliti e protegge i neuroni dopaminergici dagli
effetti dello stress ossidativo. A prescindere dai meccanismi,
l’impatto della RLS-PLM sulla qualità della vita, sul rischio clinico associato, sulle prestazioni cognitive e comportamentali,
non è ancora stato compiutamente indagato nella SM, come
pure la variabilità circadiana della RLS e dei PLM, sebbene se
ne ipotizzi l’importanza. Poco si conosce circa l’effetto delle terapie fisiche sulla RLS-PLM e se quest’ultima abbia rilevanza
sul deficit neurologico globale o su aspetti più specifici come i
disturbi della marcia, dell’equilibrio o sul rischio di cadute. Nella
SM il deficit piramidale è di comune riscontro ed è causa di
IMPAIRMENTMOTORIOESPASTICITÌÒPOSSIBILECHEUNAMODESTA
attività PLM possa determinare un’elevata frammentazione del
sonno in presenza di spasticità, come pure che i PLM siano
presenti anche in assenza di sintomi.
OBIETTIVI
1. Indagare la fenomenologia oggettiva e soggettiva della
RLS-PLM particolarmente nelle fasi iniziali di malattia, nelle quali assume scarsa rilevanza clinica e non è ancora
oggetto di trattamento.
2. Verificare ipotesi patogenetiche come la presenza di patologia midollare, di alterazioni dei livelli sierici di Fe e vit. D,
di depositi centrali di Fe.
3. Verificare le correlazioni con indici di danno neurologico, di
fatica, depressione e deficit cognitivo.
4. Verificare l’ipotesi che l’attività motoria volontaria possa
modulare l’espressione della RLS-PLM e il rapporto fra
Spezzone (5 min.) di una registrazione di screening EMG dai m. tibiali anteriori destro (in basso) e sinistro (in alto) di un paziente con Sclerosi Multipla durante il sonno notturno
-600uV
-400uV
-200uV
+600uV
+400uV
+200uV
-600uV
-400uV
-200uV
Fig. 1
-4.180670 uV
3:11:33.5156 (12:11:33.5156)
Right
+0.234272 uV
3:11:53.6718 (12:11:53.6718)
delta 0:00:20.1562
Right
Ricerca corrente
Right
Left
+600uV
+400uV
+200uV
349
Linea di Ricerca 3
l’entità dell’attività motoria quotidiana e i sintomi a riposo.
5. Valutare l’utilità degli indici di periodicità dei PLM, che non
è ancora stata chiarita nelle patologie in esame.
METODI
Ricerca corrente
Per lo studio di screening verranno selezionati 100 pazienti
con diagnosi di SM o PD (età 20-71 anni) fra quanti afferiranno al nostro istituto per riabilitazione nel periodo 2014-2016
e che soddisferanno i criteri di inclusione/esclusione quale
350
Fig. 2
sufficiente autonomia nella vita quotidiana e deambulazione,
spasticità di grado lieve-moderato, assenza di comorbidità
specifica. La presenza, l’intensità e la frequenza dei sintomi
tipici della RLS, di familiarità positiva, di insonnia, sonnolenza
diurna, depressione, fatica, utilizzo di farmaci ipnotici/antidepressivi verrà indagata tramite anamnesi e compilazione di
scale e questionari specifici. Saranno inclusi soggetti con almeno 2 dei sintomi tipici di RLS (criterio inclusivo). Verranno,
Esempio di output dell’applicativo Excel sviluppato per il calcolo degli indici riassuntivi dell’attività EMG (colonne centrali),
dell’andamento orario (istogrammi in alto), della distribuzione degli intervalli dei PLM (curve), degli shift e delle prevalenze di lato dei PLM
prodotti da un paziente durante il giorno e durante la notte (area sfumata in blu).
A differenza di quanto viene comunemente effettuato, i dati dei due lati sono analizzati sia in modo indipendente che combinato.
Linea di Ricerca 3
inoltre, monitorate per almeno 48 ore consecutive l’attività
motoria, l’efficienza e la durata del sonno notturno tramite
actigrafia. La presenza di PLM verrà ricercata mediante registrazione elettromiografica di superficie (EMGs) agli arti inferiori tramite microregistratori (Actiwave) a memoria solida.
Coloro che risulteranno positivi ai test di screening e che
soddisferanno gli attuali criteri diagnostici per RLS verranno
sottoposti a poligrafia notturna di conferma, RMN dell’encefalo e midollare con studio della diffusività e dei depositi
di Fe nei nuclei della base, potenziali evocati sensitivi, valutazione di indici ematochimici associabili alla patogenesi/
rischio di RLS-PLM, fra cui i dosaggi sierici del Fe dei suoi
trasportatori e della vit. D e, infine, a valutazione standardizzata dell’efficienza cognitiva. Successive analisi quantitative
mirate all’identificazione del periodismo tipico dei PLM, della
loro durata, intensità e distribuzione oraria verranno condotte tramite software sviluppati specificamente.
nali attese per aumentare la probabilità di test positivi per
la presenza di RLS-PLM. Al 31/1/2015 hanno aderito allo
studio e sono stati sottoposti a screening 14 soggetti con
diagnosi di SM (9 donne), 5 ambulatoriali e 9 ricoverati,
di età media 61 anni, 24 anni di durata media di malattia
e disabilità di gravità intermedio-severa. Lo screening è
risultato positivo per la presenza di PLM in 9/14 soggetti
(64%, 3 donne). La poligrafia di conferma ha dato esito
positivo nella totalità dei casi (9 soggetti). Come atteso, la
positività per PLM nelle registrazioni neurofisiologiche si
associa a disabilità superiore (EDSS 6,1 vs 5,1) e maggiore durata di malattia (26,3 anni vs 20,5 anni).
Ricerca corrente
A
ATTIVITÀ
Durante il periodo 1/2/2014-1/2/2015 sono state condotte le
seguenti attività:
1. ricerca e adattamento degli strumenti di valutazione soggettiva e oggettiva da utilizzare nelle fasi di raccolta dei
DATI PER LO STUDIO DI SCREENING E LE INDAGINI DI CONFERMA
2. predisposizione dei database per la raccolta dei dati clinici
E STRUMENTALI
3. selezione degli indici quantitativi da calcolare mediante
ANALISI DEI TRACCIATI POLIGRAlCI
4. sviluppo e collaudo (ancora in corso) dei software specifici
per l’analisi semiautomatica dei tracciati di screening ottenuti con tecnologia Actiwave. Un esempio di registrazione
DI SCREENING Ò RIPORTATO NELLA &IG 5. sviluppo e collaudo di pacchetti di utilities basati su Microsoft Excel per l’estrazione degli indici quantitativi dai tracciati
poligrafici ottenuti con tecnologia Xltek. Un esempio di ouTPUT DI UN TRACCIATO POLIGRAlCO POSITIVO Ò RIPORTATO NELLA &IG 6. avvio delle fasi di screening e acquisizione dei dati clinici
e strumentali. I dati raccolti nel primo mese sono stati utilizzati per il collaudo delle utilities e delle procedure. A tale
scopo si è data la precedenza al reclutamento di soggetti
con disabilità e durata di malattia superiori alle medie fi-
351
Linea di Ricerca 3
Utilizzi innovativi dei potenziali evocati nella SM:
valutazione dell’efficacia dell’interferone beta
nella SM RR; identificazione precoce della BMS;
potenziali evocati autonomici (SSR) per migliorare
il valore prognostico dell’EP-score – Fase II (2014)
Ricerca corrente
BACKGROUND
352
La recente introduzione dello score dei Potenziali Evocati
Multimodali (EP-score) ha consentito di migliorare la valutazione della prognosi nei pazienti SM.
Tuttavia, le potenzialità di questo score non sono state ancora sufficientemente analizzate. Per tale ragione lo studio
si propone tre obiettivi per valutare l’EP-score su problematiche attuali.
1. EP-score nella valutazione dell’efficacia degli interferoni
beta. Studi recenti hanno valutato come l’utilità dell’interr
ferone beta sulla progressione verso una disabilità moderato-grave nella SM RR non sia sufficiente a giustificarne
l’adozione. Ulteriori studi sono perciò auspicabili per fare
chiarezza sull’efficacia dell’interferone beta.
2. EP-score per l’identificazione precoce della BMS. Il decorso benigno della Sclerosi Multipla (BMS) è stato
messo in discussione dalla scoperta di deficit cognitivi in
molti pazienti ritenuti BMS. Attraverso l’utilizzo dell’EPscore il nostro gruppo ha dimostrato che i pazienti con
lieve deficit subclinico all’esordio della malattia tendono
a seguire un decorso benigno. Tale risultato rende opportuno verificare se i pazienti BMS con lieve deficit subclinico all’esordio possano essere soggetti benigni senza
deficit cognitivi.
3. Ruolo prognostico dei potenziali autonomici (SSR, Sympathetic Skin Response). In letteratura molti lavori si sono
occupati di indagare l’associazione tra SSR e SM, tuttavia
non ci risulta sia stata fatta una meta-analisi che permetta
di fare il punto sulla la relazione tra SSR e SM. Ci proponiamo di effettuare tale analisi sull’associazione tra SSR e
MS a cui combinare una verifica prospettica per valutare
le potenzialità di questi test e la loro possibile inclusione nell’EP-score per migliorarne ulteriormente la capacità
prognostica nelle forme RR.
OBIETTIVI
Valutare l’efficacia degli interferoni beta, tramite analisi di variabili clinico–neurofisiologiche, rilevate su pazienti:
ACON SOLO INTERFERONI BETA
B CON SOLO GLATIRAMER ACETATE
c. senza terapia.
Si ricercheranno differenze sia tra i due gruppi, sia in pazienti
che hanno adottato entrambe le terapie. Particolare attenzione avrà l’EP-score, mai utilizzato per la valutazione dell’efficacia terapeutica degli interferoni beta.
Esplorare il ruolo dell’EP-score nel discriminare tra pazienti
benigni e “falsi” benigni (con deficit cognitivi) ed eventualmente incentivare studi su campioni allargati in merito all’applicazione di questo score per una migliore definizione del
decorso BMS.
Valutare la letteratura presente sull’associazione tra SSR e
SM in una meta-analisi quantitativa. Effettuare i test SSR su
un gruppo di pazienti RR SM e di controlli sani appaiati per
sesso ed età. Sulla base dei risultati ottenuti, valutare l’opportunità di un’implementazione dello score dei potenziali
evocati multimodali che includa i test SSR.
METODI
Dal dataset ventennale (1989-2012) del laboratorio di Neurofisiologia della Fondazione Don Carlo Gnocchi Istituto S. Maria
Nascente, verranno estratti 3 gruppi omogenei: pazienti trattati con interferone beta, pazienti trattati con glatiramer acetate, pazienti senza terapia.
Presenza di almeno 3 follow-up comprensivi ciascuno di una
valutazione clinica EDSS e una valutazione neurofisiologica
tramite l’utilizzo dello score dei potenziali evocati multimodali.
Questo studio avrà una fase importante di identificazione dei
potenziali candidati secondo le caratteristiche socio-demografiche e gli esami clinico-neurofisiologici all’interno del dataset
di laboratorio. Le analisi verranno poi condotte attraverso statistiche parametriche e non parametriche. Ci si attende una
conferma della differenza non significativa tra i pazienti con e
SENZA INTERFERONE BETA NEGLI OUTCOME DELLA DISABILITÌ TUTTAVIA
non è da escludere un differente risultato nell’outcome subclinico rappresentato dai dati neurofisiologici dell’EP-score.
Per lo studio della BMS, verranno estratti i dati sui pazienti che attualmente soddisfano i criteri diagnostici di BMS:
almeno 10 anni di malattia con stabilità del quadro clinico
accertata tramite EDSS minore o uguale a 2,0 in almeno 3
follow-up consecutivi. Tali pazienti (n = 50) verranno suddivisi a seconda del valore dello score dei potenziali evocati
all’esordio in 2 gruppi: basso deficit subclinico all’esordio
(EP-score inferiore a 6 punti), alto deficit subclinico all’esorr
dio (EP-score uguale o superiore a 6 punti). Lo studio verrà
condotto su pazienti retrospettivamente selezionati tramite
caratteristiche cliniche (criteri diagnostici per BMS) e neurofisiologiche (EP-score). I pazienti con tali requisiti verranno ricontattati per verificare la presenza/assenza di deficit
cognitivi tramite batteria neuropsicologica standardizzata
per la Sclerosi Multipla (Rao’s Brief Repeatable Battery). La
percentuale di pazienti BMS che presenteranno un deficit
cognitivo ai test nei due gruppi di EP-score verrà confrontata con la numerosità di pazienti BMS con deficit cognitivo
riscontrata nella recente letteratura attraverso test di ricampionamento quali i test di bootstrap e di permutazione.
Per lo studio degli SSR verranno arruolati almeno 30 pazienti SM RR omogenei per le principali caratteristiche cliniche
e socio-demografiche e un gruppo di controlli sani appaiati
per genere ed età. Questo studio comprenderà uno studio
sistematico e quantitativo – meta analisi – dei risultati pubblicati fino al 2015 e uno studio caso-controllo per valutare le
risposte SSR in pazienti SM vs controlli e valutare la loro corr
relazione con i dati clinici e dei potenziali evocati sensoriali. I
gruppi verranno confrontati attraverso opportune statistiche
parametriche e non parametriche. Correlazioni e regressioni
verranno valutate tra i dati SSR e i dati clinico-neurofisiologici. Arruolamento e numerosità dei pazienti rappresentano la
principale criticità.
ATTIVITÀ
3ONO STATI INCLUSI PAZIENTI 22-3 NEL GRUPPO CON INterferone beta, 15 nel gruppo con glatiramer acetate e 19
nel gruppo senza terapia. Non abbiamo trovato evidenze a
favore della relazione tra uso dell’interferone beta e del glatiramer acetate e la riduzione della disabilità nei pazienti SM
durante un follow-up mediano di 1,7 e 3,6 anni. Attraverso
l’EP-score abbiamo invece riscontrato che la componente
visiva del test (VEP-score) migliorava nel gruppo con interferone beta in entrambe i periodi di follow-up. Questi risultati,
per quanto preliminari, supportano l’utilizzo di ulteriori outcome rispetto all’EDSS nella valutazione dell’efficacia delle
terapie sia in sede di trial clinici che di farmaco epidemiologia. Migliorare la comprensione dell’efficacia delle terapie è
fondamentale per la riabilitazione del paziente con SM.
3ONO STATI ARRUOLATI PAZIENTI "-3 SONO STATI INSERITI
nel gruppo con basso EP-score all’esordio e 6 nel gruppo
con alto EP-score all’esordio. Attraverso i test cognitivi (Rao)
sono stati identificati 9 pazienti con deficit cognitivo (CI) di
cui 3 erano nel gruppo con basso EP-score all’esordio (13%)
e 6 erano nel gruppo con alto EP-score all’esordio (100%).
Il test di permutazione ha evidenziato una differenza significativa nella proporzione di CI nei pazienti con basso EPscore all’esordio (in media il 30% in meno) rispetto ai dati
in letteratura (39-46%). Questi risultati sono importanti nella
pratica clinica per identificare e trattare i pazienti BMS senza CI che possono avere un rischio minore di progressione
della patologia.
Abbiamo analizzato la letteratura sugli SSR e la SM interrogando i database Medline e Cochrane library, individuando 13
articoli dal 1990 al 2015. Due articoli non sono stati inclusi poiché pubblicati in lingua polacca (si è provveduto a contattare
gli autori per poter ricevere le copie tradotte).
Finora, sono stati effettuati i test SSR e i potenziali evocati
multimodali a 20 pazienti RRMS e a un gruppo più limitato
di controlli appaiati per sesso ed età. Il periodo di proroga si
rende necessario primariamente per ampliare sia il gruppo
dei controlli che quello dei pazienti per aumentare la potenza
dello studio e produrre le necessarie misure di associazione
(OR). Si intende, inoltre estendere la ricerca bibliografica ad
altri database (EMBASE) per ridurre il problema del pubblication bias.
Articoli
s Margaritella N, Mendozzi L, Garegnani M, Nemni R, Gilardi
E, Pugnetti L. “The EP-score to assess treatment efficacy in
RRMS patients: a preliminary study”. Int J Neurosci. 2015,
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
353
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
Jan. 125(1):38-42. doi: 10.3109/00207454.2014.904305.
Epub 2014, May 8.
s Margaritella N, Mendozzi L, Tronci F
F, Colicino E, Garegnani
M, Nemni R, Gilardi E, Pugnetti L. “The evoked potentials score improves the identification of benign MS without cognitive impairment”. Eur J Neurol. 2013, Oct.
20(10):1423-5. doi: 10.1111/ene.12071. Epub 2013, Jan 7.
354
Indagine Multicentrica e Sostegno Psicologico
ai figli di genitori con esiti di GCA: intervento
integrato alla famiglia come risorsa del percorso
di riabilitazione
Responsabile: Rossini Rocco
BACKGROUND
La famiglia di una persona con esiti di GCA può essere significativamente coinvolta dall’evento, sia per quanto riguarr
da la riabilitazione del soggetto cerebroleso, sia per quanto
concerne le conseguenze dell’evento sui singoli individui e
sulle relazioni tra di essi. Inoltre, la reazione psico-emotiva
dei familiari, così come la qualità della relazione con il parente cerebroleso, sono considerati fattori determinanti nel processo di riabilitazione da GCA. Nel momento in cui uno dei
due genitori contrae un danno cerebrale si verifica sovente
una modifica del ruolo, sia a livello genitoriale sia per quanto
riguarda la relazione all’interno della coppia, caratterizzato da
sofferenza e disagio. Tale evento può avere delle ripercussioni sul partner sano, caratterizzate da forte stress e fatica psicologica, causa sovente di stati depressivi e reazioni d’ansia.
Rispetto alle capacità genitoriali, alcuni esiti della GCA, come
la riduzione dell’autonomia motoria o la presenza di deficit
mnesici e attentivi, possono influire direttamente sulla capacità di prendersi cura del bisogni del bambino. Tali aspetti
possono causare profonda sofferenza emotiva e relazionale
nei minori. L’Organizzazione Mondiale della Sanità sottolinea
la necessità di strutturare interventi riabilitativi appropriati e
precoci, inserendo il sistema di cura del paziente all’interno
del suo ambiente ecologico e personale di riferimento. Tali
aspetti sono considerati fondamentali per l’andamento del
percorso riabilitativo da esiti di GCA.
OBIETTIVI
Strutturare un servizio di supporto dedicato all’intero nucleo
familiare, che accompagni il paziente, il suo partner e il figlio durante tutto il percorso riabilitativo, dalla degenza alle
dimissioni. Intervenire tempestivamente sullo stato di malessere e disagio nel minore, prevenendo l’acuirsi di stati più
importanti di sofferenza psicologica. Migliorare e potenziare
il percorso riabilitativo del paziente, agendo sull’ambiente
ecologico in cui è inserito. Incrementare il campione osserr
vato e contribuire in modo specifico alla comprensione del
fenomeno indagato e alla creazione di percorsi riabilitativi
sempre più efficaci.
METODI
Progetto di ricerca-intervento condotto presso il Presidio Sanitario Ausiliatrice, il Centro E. Spalenza e il Polo Riabilitativo
del Levante Ligure.
Intervento
Degenza: Servizio Informativo dedicato ai figli delle persone
ricoverate, con finalità pedagogiche e informative rispetto
allo stato del genitore, ai motivi della sua lontananza da casa
e ai cambiamenti accorsi. L’intervento si è strutturato in incontri individuali con la psicologa utili per affrontare il primo
incontro con il genitore ricoverato e la fase acuta degli esiti.
Day Hospital: Sportello di Ascolto per i figli dei pazienti. L’intervento si è articolato in incontri individuali finalizzati a forr
nire un sostegno e supporto psico-emotivo ai minori, stimolare l’elaborazione e l’espressione dei vissuti emotivi relativi
ALLEVENTO E AI CAMBIAMENTI ACCORSI MONITORARE E PREVENIRE
eventuali disturbi comportamentali e relazionali, migliorare la
qualità della relazione con il genitore cerebroleso.
Ricerca
Degenza: durante i colloqui con i coniugi, raccolta osservazioni spontanee rispetto al contesto familiare a seguito del
ricovero del partner. Attenzione particolare viene rivolta ai
segnali considerati come fonti di potenziale rischio per l’insorgere di stati di sofferenza significativi.
Day Hospital: somministrazione di questionari standardizzati alla coppia genitoriale, in fase iniziale del percorso sperimentale: Conners’ Rating Scale, Dyadic Adjustemen Scale,
Caregiver Burden Inventory, Short Form 36. Somministrazione test-retes della scala FIM FAM ai pazienti iseriti nel
Gruppo Genitori presso il Presidio Sanitario Ausiliatrice, al
fine di valutare la presenza e la direzione di un possibile potenziamento del percorso riabilitativo del paziente in seguito
alla presa in carico dei figli.
ATTIVITÀ
Campione sperimentale: 11 nuclei familiari, per un totale di
18 figli. In 4 casi i pazienti erano ricoverati in regime di Degenza, mentre in 8 in Day Hospital (Tab. 1).
L’attivazione dello Sportello Informativo in Degenza ha perr
messo di rilevare la presenza di segnali di sofferenza nel
75% dei bambini osservati. In questa fase del ricovero del
genitore, il disagio verte principalmente intorno a contenuti
emotivi di tipo ansiogeno e depressivo. Durante la fase acuta
degli esiti, i figli manifestano dubbi e preoccupazioni relative
alla imprevedibilità dell’evento occorso, allo stato emotivo
del genitore sano, alle modifiche avvenute all’interno della
vita quotidiana. Il servizio offerto è stato di monitoraggio e
sostegno. In media ciascun figlio ha incontrato individualmente la psicologa otto incontri. La raccolta di informazioni
durante i colloqui con i caregiver e la somministrazione del
questionario hanno permesso di confermare le osservazioni
effettuate, integrandole con le necessità rilevate spontaneamente dal coniuge.
L’attivazione dello Sportello di Ascolto ha permesso di individuare stati di malessere nel 70% dei figli osservati. L’analisi
delle risposte fornite al questionario Conners’ Rating Scale
ha permesso di rilevare la presenza di stati di sofferenza nei
bambini, espressi attraverso comportamenti oppositivi (p =
0,04) disturbi attentivi e cognitivi (p = 0,003), tratti impulsivi o
iperattivi (p = 0,0001), segnali di ansia o timidezza (p = 0,03)
e criticità relative alla sfera sociale (p = 0,04). Nel dettaglio,
l’iperattività sembra caratterizzare soprattutto i bambini entro gli 11 anni (p = 0,04), mentre gli adolescenti presentano
maggiormente stati d’ansia e timidezza. Rispetto al genere,
i dati mostrano come i maschi sembrino manifestare il loro
disagio maggiormente attraverso comportamenti oppositivi
mentre le femmine tendano a esprimere la loro difficoltà
attraverso il ritiro dalle relazioni sociali (p = 0,04). L’analisi
dei questionari ha permesso di rilevare alcune correlazioni
interessanti tra la presenza di disagio nei figli e altre variabili
presenti all’interno del nucleo familiare. In particolare, l’analisi delle risposte fornite al questionario Dyadic Adjustment
Scale ha fatto emergere un’interazione tra le discrepanze
presenti tra i coniugi e lo stato di malessere nei figli, a seguito della lesione cerebrale accorsa a un genitore. Questa
interazione significativa sembra essere più evidente per
quanto riguarda la presenza di tensione all’interno della coppia e i pensieri relativi alla fine della relazione (soddisfazione
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
355
Linea di Ricerca 3
diadica, p = 0,04). La somministrazione del questionario Caregivers Burden Inventory ha individuato relazioni significative tra segnali di disagio nei bambini e la percezione carico
oggettivo (p = 0,05), psicologico (p = 0,008) ed emotivo (p
= 0,05) del genitore sano. L’analisi del questionario Short
Form 36 non ha fatto emergere interazioni significative tra le
risposte fornite dal campione e la presenza di segnali di disagio nei figli. Tuttavia, i pazienti i cui figli hanno manifestato
malessere, denunciano la presenza di maggiori limitazioni a
seguito degli esiti emotivi della lesione cerebrale (p = 0,03).
Analizzando nel dettaglio tale relazione è stato possibile osservare come gli uomini tendano a dare una valutazione più
critica relativa alle limitazioni in seguito al dolore fisico (p =
0,05) e alle limitazioni sociali (p = 0,004), mentre le donne
tendono a denunciare maggiori criticità rispetto alla salute
in generale (p = 0,04) e alle limitazioni causate da difficoltà
emotive (p = 0,003).
Gli incontri con l’èquipe riabilitativa dei Centri della Fondazione Don Gnocchi – ONLUS hanno permesso di rilevare
l’efficacia dell’intervento sui figli all’interno del percorso riabilitativo del paziente. Al termine del percorso è stato riscontrato un miglioramento nel 60% dei figli, rilevato attraverso
le osservazioni della psicologa, le dichiarazioni soggettive dei
bambini, i resoconti dei genitori e i colloqui con le insegnanti.
Tab. 1 Partecipanti alla ricerca-intevento
Ricerca corrente
DEGENZA
356
DAY HOSPITAL
Soggetti
Maschi
Femmine
Soggetti
Maschi
Femmine
Genitori
8
4
4
16
8
8
Pazienti
4
3
1
8
6
2
Coniugi
4
1
3
8
2
6
Figli
8
3
5
10
4
6
Dai 3 agli 11 anni
6
3
3
5
3
3
Dai 12 ai 18 anni
2
0
2
5
1
3
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Nelle malattie neurodegenerative vi è spesso una compromissione delle abilità prassico-costruttive. Le prove cartae-matita utilizzate per la valutazione di tali abilità, allo stato
attuale, permettono di acquisire informazioni e attribuire
punteggi quantitativi solo al risultato finale. Dall’esperienza
clinica emerge, infatti, che prove come la Figura di Rey (Rey,
#AFFARRA E IL 4EST DELL/ROLOGIO 3HULMAN
-ONDINI et al., 0INTO et al., 2009), sebbene informative sul livello di compromissione globale del paziente,
non permettono, tuttavia, di raccogliere informazioni relative
a tutta la fase di pianificazione, agli aspetti pre-motori e a
quelli strettamente motori-cinematici. Per ovviare a questo
bias, i dati relativi alla capacità di integrazione visuo-motoria
verranno raccolti tramite tavoletta grafica e software creato
ad hoc
c allo scopo di individuare ed estrarre alcuni indici (di
cinematica, di progettazione e di pianificazione) dall’esecuzione di prove di disegno tradizionalmente utilizzate nella
diagnosi clinica, all’interno delle malattie neurodegenerative.
OBIETTIVI
Le tradizionali prove di valutazione dei disordini del disegno
risultano incapaci di isolare il deficit visuo-costruttivo da altre problematiche cognitive che interferiscono con lo svolgimento di questi compiti. Scopo della ricerca è sia ridurre la
perdita di informazioni che si ha con i tradizionali test (attraverso una raccolta di dati impiegando strumenti che permettano di ottenere nuovi indicatori diagnostici “oggettivi”, senza alterare in alcun modo le operazioni svolte dal paziente e
facilitando il processo valutativo degli esaminatori), sia migliorare gli aspetti descrittivo-diagnostici. Verranno utilizzati
stimoli appartenenti a test già adottati per le abilità prassicocostruttive integrati con altri stimoli e valutata la possibilità
di estrarre indici di tratto e di pianificazione, avvalendosi di
una tavoletta grafica (per registrare la produzione grafica e gli
aspetti spaziali e temporali) e di un software (per l’estrazione
di indicatori spazio-temporali specifici). Nello specifico, questo progetto si propone di:
1. valutare la presenza di caratteristici pattern cinematici nei
pazienti con Malattia di Parkinson e in pazienti con Malattia di Alzheimer, in confronto tra loro e rispetto a un
GRUPPO DI CONTROLLO
2. descrivere l’evoluzione spazio-temporale del comportaMENTO VISUOMOTORIO NEI PAZIENTI PRESI IN ESAME
3. delineare pattern di indicatori specifici e differenti sia tra
pazienti e controlli, sia tra i due “prototipi” di malattie neurodegenerative presi in esame.
METODI
Verranno reclutati 60 pazienti affetti da patologie neurodegenerative, afferenti all’IRCCS S. Maria Nascente della FondazioNE $ON 'NOCCHI IN PARTICOLARE PAZIENTI AFFETTI DA -ALATTIA DI
Parkinson (MP, quale prototipo di malattia neurodegenerativa
sottocorticale) (Gelb et al., 1999) e 30 pazienti con Malattia
di Alzheimer in fase lieve-moderata (MA, quale prototipo di
malattia neurodegenerativa corticale) (McKhann et al., 2011).
Verranno inclusi 30 soggetti neurologicamente sani appaiati
per caratteristiche demografiche ai pazienti arruolati.
Soggetti con patologie psichiatriche maggiori e pregressa
STORIA DI ABUSO DA SOSTANZE FARMACIALCOOL PAZIENTI CON
grave compromissione sia cognitiva (MMSE p.g. < 16) sia
MOTORIA (OEN 9AHR PAZIENTI CON LESIONI FOCALI
MULTIPLE E CON -ALATTIA DI 0ARKINSON DI TIPO VASCOLARE SOGgetti di controllo con MMSE p.g. < 28.
I soggetti saranno sottoposti a un’unica seduta di valutazione della durata di circa 1,5/2 ore comprendente le seguenti
attività:
1. somministrazione di una batteria di test neuropsicologici
(MMSE, Visual Pattern T
Test, Copia e Rievocazione Figura di Rey, Test della Torre di Londra, p.m. Raven, Test di
Stroop, Orientamento linee Benton, Test per l’Aprassia
Costruttiva, Test dell’orologio, Test di Street) per rilevare
SIA IL PROlLO COGNITIVO SIA INDICI VISUOMOTORI hSTANDARDv
2. somministrazione e acquisizione della copia di stimoli su
tavoletta grafica attraverso il software creato ad hoc
3. implementazione di una raccolta di dati attraverso stru-
Ricerca corrente
Disturbi neuropsicologici visuo-costruttivi:
Diagnosi differenziale con indicatori
di pianificazione, cinematica ed esecuzione
del disegno
Responsabile: Saibene Francesca Lea
357
Linea di Ricerca 3
menti innovativi che permettano di ottenere nuovi indicatori diagnostici “oggettivi”, senza alterare in alcun modo
le operazioni svolte dal paziente e che facilitino il processo
valutativo degli addetti ai lavori.
A
ATTIVITÀ
BACKGROUND
Attività svolta nel corso del primo anno: valutazione (e successiva approvazione) del Progetto da parte del Comitato
%TICO DELLA &ONDAZIONE $ON #ARLO 'NOCCHI RECLUTAMENTO
arruolamento e valutazione di 22 pazienti affetti da Malattia di Parkinson (MP,
P quale prototipo di malattia neurodegenerativa sottocorticale) (Gelb et al., 1999), di 5 pazienti con
Malattia di Alzheimer in fase lieve-moderata (MA, quale prototipo di malattia neurodegenerativa corticale) (McKhann et
al., 2011), secondo i criteri di inclusione/esclusione indicati in
precedenza e di 30 soggetti neurologicamente sani appaiati
per caratteristiche demografiche ai pazienti arruolati. I soggetti arruolati sono stati valutati attraverso la somministrazione di un’ampia batteria di test neuropsicologici e attraverr
so la somministrazione e acquisizione della copia di stimoli
su tavoletta grafica attraverso il software creato ad hoc. Nel
corso del secondo anno saranno completati l’arruolamento e
la valutazione del campione, al fine di estrarre indicatori utili
anche all’attività clinica.
I pazienti affetti da Sclerosi Multipla (SM) presentano disturbi cognitivi che interessano le funzioni esecutive e la
memoria episodica, incrementano il rischio di perdita del
lavoro e riducono la qualità della vita. L’intervento terapeutico sui disturbi cognitivi è, quindi, d’importanza strategica
NELLA GESTIONE DEI PAZIENTI CON 3- ALCUNI TRIAL CLINICI HANNO
valutato l’effetto di inibitori delle colinesterasi e della memantina sulla progressione dei disturbi cognitivi nella SM,
con risultati generalmente non favorevoli.
Diversi fattori hanno influenzato l’esito dei precedenti studi
clinici e la conoscenza solo parziale dei meccanismi che
si trovano alla base del deterioramento cognitivo nella SM
ha giocato un ruolo determinante. Recentemente i disturbi cognitivi (e in particolare il disturbo disesecutivo) sono
stati posti in relazione con la produzione di Brain-Derived
Neurotrophic Factor [BDNF]. Il BDNF è rilasciato non solo
dai neuroni, ma anche dai linfociti T, macrofagi, microglia e
astrociti reattivi. Il BDNF potrebbe essere coinvolto nelle
interazioni neuroprotettive immuno-mediate nella SM, attraverso un rapporto diretto neuronale o un trasporto retrogrado da parte delle cellule immunitarie dal sito periferico
dopo attraversamento della barriera emato-encefalica.
Numerosi studi che hanno posto in rapporto la produzione
di BDNF con la presenza di disturbi cognitivi, tale relazione
è da ricercare nel ruolo svolto dal BDNF nello sviluppo del
Sistema Nervoso Centrale e nel mantenimento della plasticità sinaptica.
La produzione di BDNF è influenzata da numerosi fattori,
uno dei principali è il polimorfismo val66Met (rs626), che
determina una minore secrezione di BDNF da parte delle
cellule portatrici dell’allele Met. La produzione di BDNF è
influenzata, inoltre, dalla somministrazione di farmaci inibitori del reuptake della serotonina. È stato altresì riportato
un incremento di produzione di BDNF in seguito a esposizione a memantina sia in vitro
o che in vivo.
Ricerca corrente
358
Effetto della memantina e della fluoxetina
nel deficit cognitivo in pazienti affetti da Sclerosi
Multipla e ruolo del BDNF
Responsabile: Santoro Massimo
Articoli
s Saibene FL, Petilli MA, Rabuffetti M, Farina E, Nemni R,
Daini R. “Dynamic assessment of drawing: spatial and
temporal indicators of neuropsychological disorders”.
Journal Of Alzheimers Disease, Vol. 41, Suppl. 2. 2014.
s Petilli MA, Saibene FL, Rabuffetti M, Baglio F, Farina E,
Nemni, Daini R. “Spatial and temporal indicators of Neuropsychological disorders of drawing”. Poster, European
Workshop on Cognitive Neuropsychology. 2015, 25-30
gennaio, Brixen.
OBIETTIVI
Gli scopi del presente progetto sono:
1. valutazione dell’effetto dell’assunzione orale di memantina in confronto con fluoxetina sulle performance cognitive
di pazienti con SM con particolare riguardo alle funzioni
ESECUTIVE E ALLA MEMORIA EPISODICA
2. valutazione dell’effetto della memantina e della fluoxetina
e della loro interazione con il polimorfismo val66met, sulla
produzione di BDNF in colture di PBMC da pazienti con
3-
3. valutazione del rapporto tra andamento della produzione
di BDNF e modificazioni longitudinali del profilo cognitivo.
METODI
%TÌ ANNI SCOLARITÌ ANNI DURATA DI MALATTIA n
ANNI FASE CLINICAMENTE STABILE DI MALATTIA ASSENZA DI LESIONI
captanti mezzi di constrasto o di nuove lesioni iperintense in
4 TRATTAMENTO CON )&.BETA DA OLTRE UN ANNO AL MOMENTO
DELLARRUOLAMENTO %$33 FREQUENZA ANNUALE DI RELAPSE
< 2.
Attacco acuto o terapia steroidea nel corso del mese preCEDENTE DElCIT VISIVO O DEGLI ARTI SUPERIORI DI GRAVITÌ TALE DA
INTERFERIRE CON LA VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA GRAVI SINTOMI
PSICHIATRICI PATOLOGIE INTERNISTICHE O INFETTIVE IN CORSO STORIA
DI RITARDO MENTALE ANAMNESI POSITIVA PER ABUSO ALCOLICO O
FARMACOLOGICO USO DI ANTIDEPRESSIVI ANTIPSICOTICI O ANTIEPILETTICI NEI TRE MESI PRECEDENTI LARRUOLAMENTO GRAVIDANZA
Casi/controlli
N/A Interventi applicativi: studio open-label randomizzato.
Valutazione clinica: tutti i pazienti sono stati sottoposti, prima
dell’arruolamento e a ogni visita, a:
AVISITA NEUROLOGICA
B%XPANDEND $ISABILITY 3TATUS 3CALE %$33
c. Visual Analogic Scale per il dolore.
Analisi citofluorimetrica Isolamento di PBMC PBMC sono
stati prelevati da pazienti SM prima dell’inizio e in corso di
trattamento e sono stati isolati da sangue periferico mediante centrifugazione su un gradiente di densità Ficoll-Hypaque
(Pharmacia, Uppsala, Svezia). Espressione dei fattori di trascrizione mediante citometria a flusso Per la rilevazione dell’espressione dei fattori di trascrizione nelle sottopopolazioni
CD4+IFNgamma+/ CD4+Tbet+ (Th1), CD8+IFNgamma+/
CD8+Tbet+
(Tc1),
CD4+IL4+/CD4+GATA3+
(Th2),
CD4+ IL17+/ CD4+RORgammaT+ (Th17), CD8+IL17+/
#$2/2GAMMA4 4C E #$#$&OXP I 0"-#
sono stati analizzati mediante una marcatura di superficie
con anti-CD4-ficoeritrina (PE)-Cy5, anti-CD8-PE-Cy5 e antiCD25-FITC- Cy5, (Beckman Coulter, Miami, FL, USA), seguita dalla fissazione, permeabilizzazione e l’incubazione con
l’anti-GATA3-PE anticorpi, anti-RORgammaT-PE, anti-FoxP3PE e anticorpi anti-T-bet (4B10)-PE, (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA). Ogni analisi è stata eseguita
utilizzando almeno 50.000 cellule nella regione dei linfociti.
Estrazione del DNA e polimorfismo
Il DNA è stato estratto da sangue periferico mediante NucleoSpin Blood Kit (Macherey-Nagel) secondo protocollo della
casa produttrice. Il polimorfismo val66Met (rs626) è stato
analizzato in Real-Time PCR mediante la tecnologia “high
resolution melting” (HRM), utilizzando degli oligonucleotidi
specifici.
Valutazione neuropsicologica
Ogni paziente è stato sottoposto alla baseline, a 24 e a 52 settimane a una batteria neuropsicologica che valutano status
cognitivo generale (MMSE), memoria (Rey’s Auditory Verbal
Learning Test (RAVLT), figura complessa di Rey-Osterrieth
(ROCF): richiamo differito), linguaggio (fluenza verbale fonologica e semantica), attenzione e funzioni esecutive (PASAT,
Trail Making Test A e B, Test di Stroop, Multiple Features
Targets Cancellation, Symbol Digit Modalities Test). Ogni
paziente è stato, inoltre, sottoposto a una valutazione per la
presenza e l’entità dei disturbi dell’umore tramite la somministrazione delle scale Beck Depression Inventory e Multiple
Sclerosis Depression Rating che, oltre a una valutazione della percezione dello stato di salute (scale SF-36).
I test neuropsicologici e le scale per la depressione sono
state somministrate ai pazienti in occasione della visita alla
baseline e alle visite di follow-up alla 24ma e alla 52ma settimana.
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
359
Linea di Ricerca 3
Misure di outcome
La variazione dei punteggi composti ottenuti dalle perforr
mances nelle prove di memoria (RAVLT e ROCF-riproduzione differita), esecutive (test di Stroop, fluenza verbale
fonologica, Symbol Digit Modalities Test, Trail Making B) e
attentive (PASAT, MFTC, Trail Making A) è stata considerata
come outcome primario.
Outcome secondari sono stati rappresentati dai punteggi ottenuti nei singoli test e nelle scale per la depressione (BDI
e MSDRS).
Piano di analisi statistica
Le analisi statistiche sono state effettuate utilizzando il programma R (ver. 2.15.2). Sono stati applicati modelli di regressione random mixed effect e ANOVAs per misure ripetute
con confronti post hocc tra gruppi. I rapporti tra variabili cognitive e biologiche analizzate in maniera trasversale sono stati
valutati utilizzando modelli di regressione lineare per varibili
multiple.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
360
Nel corso dell’anno sono stati sottoposti a screening circa
250 soggetti con lo scopo di raccogliere dati clinici e psicometrici e, su un sottogruppo, campioni biologici in previsione
dell’arruolamento nel trial farmacologico. I soggetti sono stati sottoposti a valutazione cognitiva e comportamentale, con
particolare attenzione alle problematiche legate al disturbo
dell’umore. A proposito di questo dato, è in corso l’analisi di
correlazione tra espressione fenotipica del disturbo depressivo (valutata con le scale MSDRS e BDI), percezione dello stato di malattia (valutata tramite SF-36) e polimorfismo
del BDNF. Una prima analisi di regressione lineare, avente
il punteggio totale della scala MSDRS come variabile dipendente, e condotta su 249 soggetti, ha mostrato che il livello
di depressione nei soggetti con Sclerosi Multipla è associato
al genere femminile (p = 0,043) e ad alcuni aspetti della perr
cezione del proprio stato di salute. In particolare, alti livelli di
depressione sono associati a una peggiore percezione della
propria salute generale (p = 0,003) e mentale (p < 0,001), a
una percezione negativa rispetto al ruolo emotivo (p = 0,027)
e alla partecipazione ad attività sociali (p = 0,005). È interessante notare come né la percezione dei propri problemi fisici
(valutati dai punteggi “attività fisica”, “ruolo fisico”, “dolore
fisico” e “vitalità” ricavati dalla SF-36) né aspetti clinici legati
alla patologia di base (durata ed EDSS) siano correlati ai livelli di depressione. L’analisi del polimorfismo rs626 mediante
HRM ha mostrato che i pazienti omozigoti Val/Val rappresentano il 70%, mentre quelli eterozigoti Val/Met rappresentano il 30% del gruppo di studio. Non abbiamo individuato gli
omozigoti Met/Met. Al momento sono in corso l’analisi di
correlazione tra questo polimorfismo e l’incidenza della depressione, il fenotipo depressivo e l’ideazione suicidaria.
Il ruolo predittivo delle tecniche avanzate
di risonanza magnetica nella Sclerosi Multipla
Responsabile: Tavazzi Eleonora
BACKGROUND
Nonostante le conoscenze nell’ambito dei meccanismi patogenetici che sono responsabili del danno nella Sclerosi
Multipla siano in continuo aumento rimangono, tuttora, molti aspetti ancora da definire a tal proposito. In particolare,
l’identificazione di marker RM, che forniscano informazioni
utili sui meccanismi che sottendono il processo neurodegenerativo e che siano in grado di predire la disabilità a mediolungo termine, riveste un’importanza fondamentale.
OBIETTIVI
L’obiettivo primario di questo studio è l’identificazione, attraverso analisi multivariata, di marker radiologici predittivi di disabilità a medio-lungo termine (definita da un aumento del
punteggio alla scala EDSS) in diversi fenotipi clinici di malattia.
Gli obiettivi secondari definiti sono la definizione di parametri
radiologici di danno strutturale globale e regionale di sostanza
grigia e bianca, rappresentativi delle diverse fasi di malattia,
ATTRAVERSO IL CONFRONTO TRA DIVERSI FENOTIPI CLINICI LA CORRELAZIONE
tra marker RM di danno strutturale e dati di diffusività assiale e radiale in grado di discriminare tra i diversi meccanismi
patogenetici sottostanti (demielinizzazione, danno assonale).
METODI
Analisi di dati appartenenti a pazienti affetti da Sclerosi Multipla definita secondo i criteri di McDonald, afferenti e in
cura presso l’U.O. Riabilitazione Neuromotoria – Centro SM
IRCCS S. Maria Nascente, Milano.
Casi/controlli
50 pazienti con SM divisi per fenotipo clinico nei seguenti
sottogruppi:
1. 10 pazienti con SM benigna (durata di malattia > 15 anni,
CON %$33 PAZIENTI CON 3- REMITTENTERECIDIVANTE
PAZIENTI CON 3- PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA
4. 15 pazienti con SM secondariamente progressiva.
Studio osservazionale che si compone di una parte retro-
spettiva e di una parte prospettica.
Baseline: raccolta retrospettiva dei seguenti dati raccolti nel
periodo 2008-2010:
1. clinici: Expanded Disability Status Scale (EDSS), durata di
malattia, presenza e tipo di terapia immunomodulante/imMUNOSOPPRESSIVA
2. RM: sequenze T13D, doppio-eco (sequenze T2 pesate e
sequenze in densità protonica), sequenza pesata in diffusione.
Follow up a 3 anni
Rivalutazione clinica a 3 anni dal baseline con quantificazione
della disabilità con EDSS.
Post-processing
1. Carico lesionale in T2. Identificazione delle lesioni da SM
nelle immagini pesate in densità protonica, usando le corr
rispondenti immagini pesate in T2 come conferma, con il
software Jim Xinapse. Viene calcolato il volume lesionale
totale. Le lesioni vengono inoltre utilizzate per creare una
“maschera” da utilizzare in tutti gli step successivi.
2. Calcolo della atrofia globale. Le immagini T1 3D vengono
segmentate automaticamente con sienax (FSL) in: SB,
liquor, SG totale e corticale, di cui vengono calcolati i volumi totali per valutare l’atrofia globale. Vengono inoltre
create le maschere di SB e SG per il calcolo dei parametri
di diffusione nell’intera SB e SG (vedi 5).
3. VBM SG. Viene creato un template di SG a partire dalla
SG segmentata e normalizzata per ciascun soggetto dello
studio. Vengono create mappe statistiche relative all’atrofia specifica delle zone di SG compromesse diversamente
a seconda del tipo di malattia alla baseline e a seconda
dell’outcome clinico.
4. Correlazione carico lesionale nella SB e atrofia della grigia
con VBM.
5. Studio degli indici ricavabili dal tensore di diffusione
nell’intera SB e SG (vedi 2).
6. TBSS standard. Lo skeleton viene inoltre suddiviso in porr
zioni corrispondenti ai diversi fasci identificabili mediante
atlante disponibile in FSL.
7. Calcolo di FA, MD, diffusività assiale e radiale nei fasci
skeletonizzati al punto precedente.
Ricerca corrente
Linea di Ricerca 3
361
Linea di Ricerca 3
Piano di analisi
Elaborazione e analisi dati di RM con software dedicati (Jim
xinapse, Diffusion Toolkit, Trackvis, FSL package): calcolo di
carico lesionale, misure di danno strutturale globale e regionale della SG e SB (voxel based morphometry, tract based
spatial statistics).
Sarà studiata la differenza statistica dei parametri radiologici
nei diversi fenotipi clinici. Verrà, inoltre, effettuata un’analisi
multivariata per individuare i marker RM predittivi la disabilità
a medio-lungo termine.
ATTIVITÀ
Ricerca corrente
Attività svolte
a. Raccolta di dati demografici (sesso, età) e dati clinici (forr
ma clinica di malattia, durata di malattia, grado di disabilità
clinica (quantificato mediante Expanded Disability Status
Scale-EDSS), presenza e tipo di terapia immunomodulante/immunosoppressiva, presenza di eventuale ricaduta
e/o trattamento steroideo nel mese antecedente la RM)
riguardanti tutti i pazienti affetti da SM definita secondo i
criteri di McDonald, afferenti e in cura presso l’U.O. Riabilitazione Neuromotoria – Centro SM IRCCS S. Maria Nascente, Milano nel periodo compreso tra il gennaio 2008
e il dicembre 2010 (T0).
b. Per lo stesso gruppo di pazienti, raccolta dei dati clinici
sopra elencati all’ultimo follow-up disponibile, ad almeno
3 anni dalla visita basale (T1).
c. Analisi statistica dei dati raccolti.
Risultati ottenuti
Risultati intermedi, il campione analizzato è costituito da 99
pazienti (età media 46,9 anni) con le seguenti forme di malat-
362
tia: SM recidivante-remittente (RR, n = 36), SM secondaria
progressiva (SP,
P n = 38), SM primariamente progressiva (PP,
n = 11), SM benigna, definita come tale per la presenza di
una disabilità < 3 EDSS con una durata di malattia >15 anni
(n = 14). Le caratteristiche demografiche e cliniche dell’intero gruppo di pazienti sono descritte nella Tab. 1. La stessa
analisi è stata effettuata per sottogruppi di malattia e i risultati sono riportati nella Tab. 2.
L’analisi longitudinale dei dati clinici è stata effettuata per
sottogruppi di malattia, utilizzando il seguente criterio per
definire un peggioramento della disabilità clinicamente significativo, in accordo con i dati disponibili in letteratura:
se EDSS a T0 = 0 --> 6 PEGGIORAMENTO se EDSS a T0 * 1 --> 6 peggioramento * 1.
I pazienti che presentano un peggioramento clinicamente
significativo sono 33, (15 RR, 11 SP, 3 PP, 4 B), mentre 63
presentano grado di disabilità stabile o non significativamente peggiorato.
11 pazienti presentano un cambiamento di fenotipo clinico:
22 30 " 22 22 "
Tab. 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dell’intero
gruppo di pazienti
N
Mediana
Min
Max
EDSS a T0
97
5,5
0
8,5
EDSS a T1
91
6
0
8,5
Durata di malattia T0
99
18
0
42
91
22
3
45
Tab. 2 Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti divisi in sottogruppi di malattia
B
PP
RR
N
Median
Min
Max
N
Median Min Max
EDSS a T0
14
1,7
0
3
11
6,5
3
EDSS a T1
12
2
1
3,5
8
6,7
14
20
17
29
11
14
12
24,5
20
32
7
16
N
8
36
3
8
3
28
6
31
SP
Median Min Max
4,25
0
36
5
36
9,5
36
13,5
N
6,5
36
0
8
0
29
3
32
Median Min
Max
6,5
4,5
8,5
35
7
5
8,5
38
23
8
42
36
27,5
10
45
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
Le tecniche non convenzionali di risonanza magnetica (RM)
hanno significativamente contribuito alla comprensione
dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Multipla (SM).
Attualmente, infatti, è ampiamente noto che la SM è una
patologia che coinvolge in maniera diffusa sia la sostanza
bianca (SB) che la sostanza grigia (SG) e che il danno della SG ha un ruolo fondamentale nell’accumulo di disabilità,
fin dalle prime fasi di malattia. Nonostante tutto, esistono
una serie di quesiti ancora irrisolti, tra cui uno dei principali riguarda il rapporto temporale ed eventualmente causale, tra danno della SG e della SB. Le tecniche strutturali
di neuroimaging possono essere applicate nello studio dei
rapporti tra SG corticale e fasci di fibre di SB a essa corr
relati. In particolare, lo studio di trattografia con tensore di
diffusione permette la visualizzazione di specifici tratti di
SB e la quantificazione di parametri che riflettono il grado
di integrità di tali tratti (diffusività media e anisotropia frazionaria). L’applicazione del software Freesurfer permette,
invece, lo studio dell’analisi delle caratteristiche della SG
corticale, in termini di spessore, morfologia (modifiche della
curvatura) e superficie dell’area. Sono al momento pochi i
lavori pubblicati che hanno indagato i rapporti tra parametri
corticali e misure di integrità dei fasci di fibre di SB correlati
a specifiche aree della corteccia in pazienti affetti da SM.
In particolare, è presente un unico studio che ha valutato
la relazione tra alterazione a carico della corteccia motoria
primaria e del fascio cortico-spinale (CST), solo in pazienti
affetti da SM remittente recidivante con lesioni documentate del fascio (Gorgoraptis et al., Mult Scler, 2010). La comprensione della interrelazione tra SB e SG all’interno della
via motoria, un sistema funzionale di impatto determinante nell’accumulo di disabilità nei pazienti affetti da SM è
di fondamentale importanza e ha significative ricadute sul
piano clinico/riabilitativo. Da un lato una migliore definizione
dei meccanismi alla base del deficit motorio potrebbe perr
mettere di ottimizzare l’approccio riabilitativo, identificando
strategie il più possibile adeguate e mirate al potenziamento
della plasticità cerebrale. Dall’altro, il confronto tra pattern di
danno tissutale in diversi fenotipi di malattia, contribuirebbe
all’identificazione di target terapeutici in fase precoce e alla
personalizzazione della scelta terapeutica nei singoli pazienti.
OBIETTIVI
L’obiettivo principale di questo lavoro è la correlazione tra
l’entità del danno a carico del CST con variazioni di spessore e curvatura della corteccia motoria primaria (aree di
Broadman 4,6) in un gruppo di pazienti affetti da SM con
diverso fenotipo clinico.
METODI
È prevista un’analisi dei dati appartenenti a 100 pazienti affetti da Sclerosi Multipla definita secondo i criteri di McDonald,
afferenti e in cura presso l’U.O. Riabilitazione Neuromotoria
– Centro SM IRCCS S. Maria Nascente, Milano, così suddivisi
in base al fenotipo clinico:
s PAZIENTI CON 3- REMITTENTERECIDIVANTE 3-22
s PAZIENTI CON 3- PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA 3-00
s 40 pazienti con SM secondariamente progressiva (SMSP).
Per i pazienti reclutati sono previsti i seguenti accertamenti:
s valutazione neurologica con quantificazione della disabilità
TRAMITE %XPANDED $ISABILITY 3TATUS 3CALE %$33
s RM encefalo con le seguenti sequenze:
– anatomiche convenzionali (doppio eco),
– T1 3D MP-RAGE a risoluzione 1x1x1 mm3,
– pesate in diffusione.
Gli interventi di post-processing effettuati sono i seguenti.
a. Carico lesionale in T2. Identificazione delle lesioni da SM
software Jim Xinapse. Verrà calcolato il volume lesionale
totale. Le lesioni verranno, inoltre, utilizzate per creare
una “maschera” da utilizzare in tutti gli step successivi.
b. Ricostruzione dell’atlante del fascio cortico-spinale posizionando le ROI a livello del giro precentrale e del braccio
posteriore della capsula interna.
Ricerca corrente
Danno della sostanza grigia e bianca nella
Sclerosi Multipla: ricostruzione surface-based
e studio di diffusione
363
Linea di Ricerca 3
c. Calcolo di FA, MD, diffusività assiale e radiale nel tratto
corticospinale di tutti i soggetti.
d. Studio con Freesurfer dei seguenti parametri: spessore
corticale, curvatura della corteccia e superficie dell’area
per ogni punto della corteccia. Verrà identificata l’area
principale di interesse (corteccia motoria primaria) e un’area “di controllo” (area corticale temporale corrispondente alla corteccia uditiva), per verificare che la correlazione
tra danno del CST e variazioni dei parametri della corteccia
motoria sia effettivamente dovuta a un rapporto diretto e
non casuale.
Ricerca corrente
ATTIVITÀ
364
Nel corso degli ultimi 12 mesi sono stati reclutati 51 pazienti
3-22 FEMMINE MASCHI ETÌ MEDIA ANNI DURATA
media di malattia 10,4 anni, EDSS mediano 4). Rispetto al
progetto presentato inizialmente, abbiamo deciso di reclutare anche 30 soggetti sani (17 femmine, 13 maschi, età media
41,9 anni) che fungessero da popolazione di controllo. Non
sono emerse differenze statisticamente significative rispetto alle caratteristiche demografiche tra le due popolazioni.
Nel gruppo di pazienti, lo spessore della corteccia motoria
primaria correla significativamente con tutte le misure di diffusività del fascio corticospinale. L’altro parametro corticale
indagato, rappresentato dalla misura dell’area superficiale
non presenta, invece, correlazione con i parametri di diffusività. Il contrario avviene invece nel gruppo di controllo, in
cui l’area superficiale ma non lo spessore, correla con la diffusività media e assiale del fascio corticospinale. Sia l’EDSS
sia la durata di malattia risultano correlare significativamente
con le misure di diffusività del fascio cortico-spinale. L’EDSS,
inoltre, correla sia con il carico lesionale a livello del fascio
corticospinale sia con lo spessore della corteccia motoria
primaria.
I risultati finora disponibili, oggetto di un articolo scientifico
in fase di pubblicazione su Multiple Sclerosis Journal, suggeriscono che esista un’associazione tra misure di integrità dei
fasci di sostanza bianca e delle aree corticali anatomicamente e funzionalmente connesse. I dati che verranno raccolti
nel secondo anno di studio su forme progressive di malattia,
chiariranno ulteriormente i rapporti patogenetici tra il danno
della sostanza bianca e della sostanza grigia nella Sclerosi
Multipla.
Articoli
s Bergsland N, Laganà MM*, Tavazzi E, Caffini M, T
Tortorella
P, Baglio F, Baselli G, Rovaris M. “Corticospinal tract integrity is related to primary motor cortex thinning in relapsing remitting multiple sclerosis”. Mult Scler. 2015 Mar
19. doi: 10.1177/1352458515576985
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia demielinizzante infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, ad alto impatto sociale, essendo la prima causa di disabilità dei giovani
adulti. I meccanismi patogenetici responsabili del danno sono
sostanzialmente due, neuroinfiammazione e degenerazione.
Tradizionalmente si riteneva che la SM fosse caratterizzata da
una fase iniziale, prevalentemente infiammatoria e a carico
della sostanza bianca (SB) e da una fase tardiva caratterizzata
da un processo neurodegenerativo, con coinvolgimento sia
della sostanza grigia (SG) che della SB. L’utilizzo di tecniche
avanzate di risonanza magnetica (RM), in grado di fornire informazioni sempre più dettagliate sulle caratteristiche strutturali e funzionali del SNC e le loro modifiche nel tempo, ha
permesso di acquisire conoscenze maggiori sulla patogenesi
della SM. In particolare, vari lavori hanno riportato un danno
strutturale a carico sia della SB che della SG fin dalle fasi iniziali di malattia, portando all’ipotesi che il processo degenerativo proceda in parallelo rispetto a quello infiammatorio e
non ne rappresenti solo l’effetto. Una maggior definizione dei
meccanismi patogenetici della SM ha varie possibili ricadute,
prima di tutte quella terapeutica. Lo scenario delle terapie attualmente disponibili per la SM è variegato, ma comprende
prevalentemente farmaci attivi sul processo infiammatorio,
mentre risultano carenti presidi che svolgano un’azione efficace contro il danno degenerativo. L’identificazione di marker
RM predittivi di disabilità riveste una notevole importanza nella pratica clinica e nel campo dello sviluppo di nuove terapie.
OBIETTIVI
L’obiettivo primario di questo studio è stata l’identificazione,
attraverso analisi multivariata, di marker radiologici predittivi
di disabilità a medio-lungo termine (definita da un EDSS * 1
in pazienti con un grado di disabilità ) 5,5 e un EDSS * 0,5
in pazienti con un grado di disabilità > 5,5) in diversi fenotipi
clinici di malattia. Gli obiettivi secondari sono:
a. definizione di parametri radiologici di danno strutturale
globale e regionale di sostanza grigia e bianca rappresen-
tativi delle diverse fasi di malattia, attraverso il confronto
TRA DIVERSI FENOTIPI CLINICI
b. correlazione tra marker RM di danno strutturale e dati di
diffusività assiale e radiale, in grado di discriminare tra i
diversi meccanismi patogenetici sottostanti (demielinizzazione, danno assonale).
METODI
Sono stati reclutati 87 pazienti affetti da Sclerosi Multipla definita secondo i criteri di McDonald, afferenti e in cura presso l’U.O. Riabilitazione Neuromotoria – Centro SM IRCCS S.
Maria Nascente, Milano.
Uno studio osservazionale composto da una parte retrospettiva e da una parte prospettica.
Nello studio retrospettivo sono stati raccolti i seguenti dati
registrati nel periodo 2008-2010:
1. clinici: Expanded Disability Status Scale (EDSS), durata di
malattia, presenza e tipo di terapia immunomodulante e/o
IMMUNOSOPPRESSIVA
2. RM: sequenze T13D, doppio-eco (sequenze T2 pesate e sequenze in densità protonica), sequenza pesata in diffusione.
Nello studio prospettico sono stati rivalutati i pazienti ad almeno 3 anni dal baseline con quantificazione della disabilità
con EDSS.
Per quanto riguarda la componente RM sono state effettuate le seguenti analisi di post-processing:
a. carico lesionale in T2. Identificazione delle lesioni da SM
software Jim Xinapse. Verrà calcolato il volume lesionale
totale. Le lesioni verranno, inoltre, utilizzate per creare
UNA hMASCHERAv DA UTILIZZARE IN TUTTI GLI STEP SUCCESSIVI
b. calcolo della atrofia globale. Le immagini T1 3D verranno
segmentate automaticamente con sienax (FSL) in: SB, liquor, SG totale e corticale, di cui saranno calcolati i volumi
totali per valutare l’atrofia globale. Verranno inoltre create
le maschere di SB e SG per il calcolo dei parametri di difFUSIONE NELLINTERA 3" E 3'
c. VBM SG. Verrà creato un template di SG a partire dalla
Ricerca corrente
Il ruolo predittivo delle tecniche avanzate
di risonanza magnetica nella Sclerosi Multipla
365
Linea di Ricerca 3
SG segmentata e normalizzata per ciascun soggetto dello
studio. Verranno create mappe statistiche relative all’atrofia specifica delle zone di SG compromesse diversamente
a seconda del tipo di malattia alla baseline e a seconda
DELLOUTCOME CLINICO
DCORRELAZIONE CARICO LESIONALE NELLA 3" E ATROlA DELLA GRIGIA
e. TBSS con anistropia frazionaria. Lo skeleton verrà inoltre
suddiviso in porzioni corrispondenti ai diversi fasci identificabili mediante atlante disponibile in FSL.
A
ATTIVITÀ
Nel corso dello studio sono stati reclutati 87 pazienti affetti
da SM: 48 con forma remittente-recidivante (RRMS), 31 con
forma secondariamente progressiva (SPMS), 8 con forma
primariamente progressiva (PPMS).
Le caratteristiche clinico-demografiche dei diversi sottogruppi sono rappresentate in Tab. 1. La durata media del followup dei pazienti inclusi nello studio è 3,5 anni.
Abbiamo effettuato una prima analisi statistica considerando
tutta la coorte di pazienti. Non sono risultate differenze significative in nessuno dei parametri RM analizzati tra i pazienti
che al termine del follow-up hanno presentato un peggioramento e quelli che invece hanno mantenuto un livello di
disabilità stabile nel tempo.
Abbiamo, quindi, deciso di effettuare la stessa analisi dividendo i pazienti in due gruppi in base al fenotipo clinico: forr
me remittenti-recidivanti e forme progressive. In nessuno
dei sottogruppi analizzati sono emerse significative differenze nei parametri di RM considerati.
È stata, inoltre, effettuata un’analisi di correlazione tra il carico lesionale della SB e i volumi della SG. Rispetto a questi
ultimi, sono stati considerati il volume globale, il volume della SG corticale e il volume delle diverse strutture di SG sottocorticale (talamo, nucleo caudato, putamen, nucleo pallido,
ippocampo) nei sottogruppi di pazienti divisi per fenotipo clinico. Sono emerse correlazioni statisticamente significative
tra il carico lesionale della SB e i volumi di SG nelle RRMS e
SPMS (per tutte le correlazioni p < = 0,001). Negli 8 pazienti
PPMS invece, non sono emerse correlazioni significative.
Il carico lesionale in T2 è un parametro RM convenzionale di
facile acquisizione, ampiamente utilizzato nella routine clinica per il monitoraggio della malattia e la risposta alla terapia
farmacologica. Nonostante questi vantaggi, numerosi studi di
letteratura hanno dimostrato che tale misura non rispecchia
adeguatamente il reale andamento di malattia. È noto infatti
che nella SM il meccanismo patogenetico principalmente implicato nell’accumulo di disabilità è la neuro-degenerazione.
Nella nostra coorte di pazienti, i parametri RM rappresentativi
di perdita di tessuto non sono risultati predittivi della disabilità
a medio-lungo termine dei pazienti arruolati nello studio. L’assenza di parametri RM in grado di distinguere i pazienti stabili
dai soggetti che hanno presentato una progressione di disabilità nel corso del follow-up è probabilmente in parte ascrivibile
alla scarsa durata media del follow-up. Un altro limite dello
studio è l’esiguità di misure cliniche di disabilità e l’assenza
di dati neuropsicologici da correlare con i parametri RM. Lo
studio però, per la sua natura retrospettiva, ha comportato
l’utilizzo di dati risultanti da attività clinica di routine. Sarebbe
di sicura utilità effettuare uno studio longitudinale caratterizzato da una maggiore durata di follow-up e dalla presenza di
misure cliniche più approfondite.
Ricerca corrente
Tab. 1 Caratteristiche clinico-demografiche della coorte di pazienti
366
RRMS
PPMS
SPMS
29/48 femmine
3/8 femmine
21/31 femmine
età (anni)
41,2 ± 9,3
47,3 ± 6,8
53 ± 8,6
durata malattia ± DS
14,0 (8,9)
13,5 ± 9,0
22,8 ± 7,5
EDSS mediano (range)
3 (0-6,5)
6,5 (3-8)
6,5 (4,5-8,5)
sesso
Linea di Ricerca 3
BACKGROUND
È noto da tempo come la Sclerosi Multipla (SM) sia una patologia infiammatoria e degenerativa della sostanza bianca e
della sostanza grigia, su cui studi di risonanza magnetica (RM)
hanno fornito importanti informazioni riguardanti la fisiopatoloGIA IN PARTICOLARE I RISULTATI DI STUDI 2- E DI STUDI post mortem
hanno concordemente evidenziato la prevalenza dell’aspetto
degenerativo nella fase progressiva di malattia.
Per quanto riguarda la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è
sicuramente più recente l’applicazione delle tecniche di RM
non convenzionali per indagare i sottostanti processi neurodegenerativi a livello della corteccia motoria, del lobo frontale, del fascio corticospinale, del tronco dell’encefalo e del
midollo spinale cervicale, di cui ancora si hanno limitate conoscenze in termini di distribuzione e caratteristiche. Quello che tuttora manca è un approccio multimodale che studi
il danno micro- e macro-strutturale della sostanza bianca e
grigia per meglio caratterizzare i pazienti nonché fornire un
eventuale indicatore prognostico in una patologia con un’evoluzione clinica negativa.
OBIETTIVI
Valutare attraverso la RM il danno macrostrutturale (atrofia)
con la sequenza volumetrica in 3D e il danno microstrutturale con le sequenze pesate in diffusione (DTI) e con trasferimento di magnetizzazione (MT) a livello della corteccia
motoria e del midollo spinale cervicale. Valutare, inoltre, l’integrità del fascio corticospinale con DTI nei pazienti con SLA
avendo come gruppo controllo i pazienti con SM progressiva, i cui processi patogenetici sembrano essere comuni.
Traslazionalità
Le tecniche avanzate e non convenzionali di RM hanno il
ruolo potenziale di biomarker diagnostici e terapeutici. In patologie croniche e progressive con evoluzione sfavorevole
ma scarsamente prevedibile nei singoli soggetti, nuovi biomarcatori possono contribuire a migliorare la pianificazione
e il monitoraggio di strategie terapeutiche sia mediche che
riabilitative.
METODI
Pazienti con diagnosi di SM o SLA reclutati consecutivamente presso l’U.O. Riabilitazione Neuromotoria – Centro SM
IRCCS S. Maria Nascente, Milano e presso l’Ospedale Niguarda, Centro Clinico Nemo. L’arruolamento di ogni singolo
paziente e la sua inclusione nella ricerca avverrà dopo accettazione mediante consenso informato.
Casi/controlli
PAZIENTI CON 3- DECORSO PRIMARIAMENTE PROGRESSIVA
CON 3,! CONTROLLI SANI
Studio caso-controllo in aperto osservazionale. I pazienti reclutati verranno sottoposti ai seguenti accertamenti:
1. valutazione neurologica con quantificazione della disabilità tramite Expanded Disability Status Scale (EDSS) e con
ALS Functional Rating Scale
2. RM encefalo con le seguenti sequenze:
s ANATOMICHE CONVENZIONALI DOPPIO ECO
s 4 $ -02!'% A RISOLUZIONE XX MM3,
s PESATE IN DIFFUSIONE
s CON TRASFERIMENTO DI MAGNETIZZAZIONE
3. RM midollo con le seguenti sequenze:
s ANATOMICHE CONVENZIONALI 4
s 4 $ -02!'%
s PESATE IN DIFFUSIONE
s CON TRASFERIMENTO DI MAGNETIZZAZIONE
Post-processing
a. Carico lesionale. Identificazione delle lesioni da SM nelle
immagini dell’encefalo pesate in densità protonica, usando le corrispondenti immagini pesate in T2 come conferr
ma, e in T2 per le lesioni midollari, con il software Jim Xinapse. Verrà calcolato il volume lesionale totale. Le lesioni
verranno inoltre utilizzate per creare una “maschera” da
utilizzare in tutti gli step successivi.
b. Ricostruzione dell’atlante del fascio cortico-spinale posizionando le ROI a livello del giro precentrale e del braccio
posteriore della capsula interna.
Ricerca corrente
Studio di confronto sulla connettività e
sul danno strutturale (sostanza bianca e sostanza
grigia) della via motoria nella Sclerosi Laterale
Amiotrofica (SLA) e nella Sclerosi Multipla (SM)
Responsabile: Tortorella Paola
367
Linea di Ricerca 3
Ricerca corrente
c. Calcolo di FA, MD, diffusività assiale e radiale nel tratto
corticospinale e nel midollo di tutti i soggetti.
d. Studio con Freesurfer dei seguenti parametri: spessore
corticale, curvatura della corteccia e superficie dell’area
per ogni punto della corteccia.
e. Calcolo del MTR (rapporto di magnetizzazione).
f. Calcolo dell’atrofia midollare.
Piano di analisi
Elaborazione e analisi dati di RM con software dedicati (Jim
xinapse, Diffusion Toolkit, T
Trackvis, FSL package, Freesurrfer): calcolo di carico lesionale, misure di atrofiamidollare globale (con Jim) e di spessore corticale ottenuti con la tecnica
di FreeSurfer, parametri quantitativi di MTR (trasferimento di
magnetizzazione) e di mappe derivate dalla DTI nel midollo,
fascio corticospinale e nella corteccia motoria.
Analisi statistica
Verrà effettuata una correlazione tra spessore e area corticale,
carico lesionale e indici di diffusività del CST e del midollo, MTr, e
atrofia midollo nelle due diverse malattie. Verrà quindi effettuata
un’analisi multivariata tra parametri RM e scale di disabilità.
368
ATTIVITÀ
Attività svolte e risultati ottenuti (risultati intermedi)
Nel primo anno è stato reclutato un campione di soggetti
come di seguito dettagliato:
s PAZIENTI CON 3- ETÌ MEDIA ¢ ANNI MASCHI
s PAZIENTI CON 3,! ETÌ MEDIA ¢ ANNI MASCHI
s 10 CTR (età media 30,9 ± 11,4 anni, 4 maschi).
I pazienti con SM hanno completato l’acquisizione delle
scale cliniche e del protocollo RM come indicato nella parte
DELLA METODOLOGIA MENTRE SI SEGNALA CHE A CAUSA DEL GRADO
di disabilità (difficoltà respiratorie e/o di deglutizione) non è
stato possibile completare il protocollo RM nei pazienti con
SLA. Sono stati inseriti i dati acquisiti in database per le successive analisi.
Le attività pre-visite nel prossimo anno prevedono il completamento del reclutamento e delle relativa acquisizioni RM.
Verranno in parallelo condotte le prime analisi dei dati acquisiti su un sottogruppo di 30 soggetti (10 soggetti per categoria diagnostica + 10 CTR) e quindi verranno effettuate le
analisi multivariate sul dataset completo.

Linea di Ricerca 3 - Fondazione Don Gnocchi

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