Plasma expander - Scheda di valutazione

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Plasma Expander
Scheda di valutazione
Rapporto tecnico a cura del gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Nell’interno
Il gruppo di lavoro multidisciplinare
2
1. Indicazioni e dosaggi registrati
3-5
2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
6-7
3. Formulazioni impiegate dalle Aziende Sanitarie AVEN
8
4. Profilo di sicurezza
9
5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati farmacocinetici
10 - 12
Valutazioni conclusive
13 - 20
Bibliografia
Tabelle delle evidenze dei principali studi valutati
21
22 - 39
PLASMA EXPANDER: scheda di valutazione 2014
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Gruppo di lavoro multidisciplinare Aven
Clinici
Direzione Sanitaria
Dr. Massimo Nolli (Anestesia - AUSL di PC)
Dr.ssa Maria Barbagallo (2° Serv. Anest. e Rianimazione - Az. Osp. di PR)
Dr. Vincenzo Di Comite (PS e Medicina d'Urgenza - Az. Osp. PR)
Dr. Marco Mordacci (Anestesia Osp. Fidenza San Secondo - AUSL di PR)
Dr. Salsi Pierpaolo (Anestesia - ASMN RE)
Prof. Italo Portioli (Resp. Scientifico ASMN RE e Presidente NOP RE)
Dr. Giovanni Pagliarini (SOC Anestesia Area Sud Scandiano - AUSL RE)
Prof. Massimo Girardis (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO)
Dr. Stefano Busani (Anestesia e Rianimazione I - Az. Osp. MO)
Prof. Alberto Tassi (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO)
Dr. Fabio Gazzotti (Anestesia e Rianimazione II - Az. Osp. MO)
Dr.ssa Daniela Riccò (AUSL RE)
Farmacisti
Dr.ssa Federica Gradellini (ASMN RE)
Area Valutazione Farmaco ASSR*
Dr.ssa Anna Maria Marata
Dr.ssa Roberta Giroldini
In memoria del Dr. Marco Rambaldi, Direttore dell’U.O. di
Anestesia e Rianimazione NOCSAE - AUSL MO,
prematuramente scomparso, che ha collaborato con la sua competenza alla redazione di questa scheda di valutazione.
* La redazione di questa scheda di valutazione è iniziata quando ancora la Dr.ssa Marata e la Dr.ssa Giroldini facevano parte
del CeVEAS, confluito dal 2012 nella Area Valutazione del Farmaco della Agenzia Sanitaria e Sociale regionale.
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1. Indicazioni e dosaggi registrati
(come riportati testualmente in scheda
tecnica)
Derivati della gelatina
Principi attivi
Nomi commerciali
Poligelina
®
EMAGEL
Succinilgelatina
®
EUFUSIN
GELOFUSINE
®
INFUPLAS
®
®
GELASPAN
A
B
C
D
Trattamento di condizioni di
gravi
ipovolemie
nelle
situazioni
in
cui
è
controindicato l'impiego di
destrano 80-85.
Sostituto
colloidale
del
volume del plasma:
- profilassi e trattamento di
shock
ed
ipovolemia
imminenti o parzialmente
manifesti o assoluti;
- procedure che coinvolgono
la
circolazione
extracorporea (macchina
cuore-polmone).
Trattamento
d'emergenza
degli stati di shock:
- shock ipovolemico a
seguito
di:
emorragia,
disidratazione, aumentata
permeabilità
capillare,
ustioni;
- shock vasoplegico di
origine
traumatica,
chirurgica,
settica
o
tossica.
Trattamento dell’ipovolemia
relativa
associata
all’ipotensione nel contesto
della vasoplegia correlata
agli
effetti
di
farmaci
ipotensivi, in particolare
durante l’anestesia.
Sostituto
colloidale
del
volume
plasmatico
in
soluzione
elettrolitica
isotonica,
totalmente
bilanciata per la profilassi e il
trattamento dell'ipovolemia
relativa o assoluta e dello
shock, imminenti o palesi
(aumenta la volemia,
per un periodo di
tempo prolungato,
quando esiste una
perdita acuta di sangue
o di plasma. Questa
sua azione è
sufficiente, nella
maggior parte dei casi,
al ristabilimento delle
funzioni vegetative)
Per quanto concerne i derivati della gelatina attualmente la gara è scaduta ed in fase di riprogrammazione
a livello regionale.
*Sono state utilizzate le schede tecniche disponibili nelle banche dati Codifa e FarmaDati:
Emagel® : scheda tecnica da Codifa aggiornata a settembre 2011
Eufusin®: scheda tecnica da Codifa aggiornata a marzo 2012
Gelofusine®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a febbraio 2014
Infuplas®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a dicembre 2011
Gelaspan®: in entrambe le banche dati è presente la stessa scheda tecnica aggiornata a novembre 2011.
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Indicazioni e dosaggi registrati
(come riportati testualmente in scheda tecnica)
Destrani
Principi attivi
Destrano 40
Destrano 70
Nomi commerciali
PLANDER ® 10%
PLANDER® 6%
Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di
volume plasmatico.
Chirurgia vascolare a cuore aperto quale
aggiunta al liquido di perfusione della macchina
cuore-polmoni.
A
Arteriopatie periferiche al III° e IV° stadio di
Fontaine (dolori a riposo e lesione trofiche).
Il prodotto può essere usato per la profilassi
delle trombosi venose e dell’embolia polmonare
in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici
associati ad alto rischio di complicazioni
trombo-emboliche (es. chirurgia dell’anca).
B
Insufficienza cardiocircolatoria da riduzione di
volume plasmatico.
Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:
Nelle Aziende Sanitarie AVEN sono attualmente disponibili entrambi i principi attivi ed il loro
utilizzo è sostanzialmente limitato a protocolli particolari in uso in chirurgia maxillofacciale e
della mano.
Per la tabella sopra riportata sono state consultate le schede tecniche più recenti disponibili
nelle banche dati Codifa e FarmaDati aggiornate a maggio 2005.
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Indicazioni e dosaggi registrati
(come riportati testualmente in scheda tecnica)
Idrossietilamidi
Etamido
Principi attivi
tetrastarch
Nomi commerciali
VOLUVEN®
VOLULYTE®
AMIDOLITE®
PLASMA VOLUME®
pentastarch
HAES-STERIL® 10%
HYPERHAES®
Etamido (tetrastarch)
+ sali
+ ac. malico
TETRASPAN®
(6% - 10%)
VONTEN® 10%
Trattamento
dell’ipovolemia causata
da emorragia acuta
quando i cristalloidi da
soli
non
sono
considerati sufficienti.
*
Commenti generali alle indicazioni sopra riportate:
Al momento in cui è stato chiuso questo documento (giugno 2014) le schede tecniche
aggiornamente dei prodotti a base di HES non sono ancora state approvate da AIFA e quindi le
banche dati farmaceutiche riportano ancora i vecchi stampati.
* in seguito a decisione EMA del 19 dicembre 2013. Vedi Nota informativa importante di AIFA del 20
dicembre 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf
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2. Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
(come riportato in scheda
tecnica)
Sottogruppo di
pazienti
Gravidanza e
allattamento
Indicazioni per l’impiego
Gravidanza:
- Poligelina: per Emagel® viene riportato di prestare attenzione e che il prodotto è
stato ampiamente utilizzato in gravidanza, senza che fossero osservati effetti nocivi
per quanto riguarda il decorso gravidico, le condizioni di salute del feto e quelle del
neonato;
- Succinilgelatina: nelle donne in stato di gravidanza il prodotto va usato solo in caso
di assoluta necessità e sotto diretto controllo del medico, per i possibili rischi per il feto
conseguenti a reazioni anafilattoidi nella madre. Solo la scheda tecnica di Infuplas®
riporta la controindicazione all’uso a fine gravidanza (durante il travaglio/parto) e
specificando che il prodotto può, invece, essere usato per il “trattamento
dell’ipovolemia quando è necessario ripristinare il volume del plasma durante la
gravidanza”.
Allattamento:
per poligelina e succinilgelatina non viene riportato alcuno specifico riferimento alla
possibilità di utilizzo in allattamento, fatta eccezione per Gelofusine® e per Gelaspan®
(succinilgelatina) che ne controindicano l’uso concomitante poiché per l’assenza di dati
non è possibile escludere rischi potenziali per il bambino.
Pazienti pediatrici
- Poligelina: è previsto l’impiego nei bambini, in genere al dosaggio di 10 ml/kg.
- Succinilgelatina: per Eufusin® ed Infuplas® se ne prevede l’utilizzo nei bambini di
peso pari ad almeno 25 kg. Per Gelofusine® e Gelaspan® l’impiego nei bambini deve
avvenire solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con cautela,
non essendo state sufficientemente studiate la sicurezza e l’efficacia.
Pazienti anziani
Sia per poligelina sia per succinilgelatina: nessuna particolare raccomandazione.
Pazienti con
insufficienza
renale e/o epatica
- Poligelina: l’uso è controindicato nei pazienti con varici esofagee, anuria renale e postrenale;
- Succinilgelatina: va impiegata con cautela nei pazienti con affezioni renali, adeguando
il dosaggio nel singolo paziente.
Pazienti
cardiopatici e /o
ipertesi
- Poligelina: Emagel® presenta una controindicazione all’utilizzo nei pazienti ipertesi,
con scompenso cardiaco o edema polmonare.
- Succinilgelatina: Gelofusine® è controindicato in pazienti con insufficienza cardiaca
grave. Eufusin® è controindicato in pazienti in terapia digitalica. Per Infuplas® non
viene riportata alcuna indicazione in merito all’impiego nei pazienti cardiopatici /
ipertesi. Per Gelaspan® viene riportata l’avvertenza di utilizzare il prodotto con cautela,
in quanto si tratta di pazienti a rischio di sovraccarico circolatorio.
Destrani
Sottogruppo di
pazienti
Gravidanza
destrano 40 e destrano 70 vanno usati solo in caso di assoluta necessità e sotto diretto
controllo del medico, per i possibili rischi per il feto conseguenti a reazioni anafilattoidi
nella madre.
Pazienti con
insufficienza
renale e/o epatica
sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti con grave oliguria o
anuria; destrano 40 e destrano 70 devono essere utilizzati con la massima attenzione
nei soggetti con policitemia o malattie renali.
Pazienti con
tendenza alle
emorragie
Sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti con spiccata tendenza
alle emorragie specialmente per trombocitopenia e ipofibrinogenemia.
Pazienti
cardiopatici
Sia destrano 40 che destrano 70 sono controindicati in pazienti affetti da scompenso
cardiaco congestizio in atto.
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Impiego in specifici sottogruppi di pazienti
Idrossietilamidi (HES)
Sottogruppo di
pazienti
Pazienti pediatrici
non utilizzare i prodotti a base di HES in quanto i dati sono limitati.
Pazienti con
insufficienza
epatica
sono controidicati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Per
stadi meno gravi, occorre cautela nel trattamento.
Pazienti con
insufficienza
renale
l’insufficienza renale e la terapia renale sostitutiva rappresentano controindicazioni
all’uso degli HES. Se compaiono segnali di danno renale durante l’uso, questo deve
essere subito interrotto.
Pazienti con
disturbi della
coagulazione del
sangue
gli HES vanno usati con cautela.
Pazienti
cardiopatici
tutti gli HES sono controindicati in pazienti con insufficienza cardiaca.
Chirurgia e traumi
devono essere considerati trattamenti alternativi per la mancanza di dati consistenti di
sicurezza a lungo termine. L’uso non è raccomandato nei pèazienti sottoposti a
chirurgia a cuore aperto con bypass cardiopolmonare per il rischio di sanguinamento
eccessivo.
In seguito alla revisione delle indicazioni d’uso degli HES per ragioni di sicurezza, sono state
apportate restrizioni alla durata del trattamento che deve essere limitato alla fase iniziale di
ripristino della volemia, per un tempo massimo di 24 ore. Inoltre, è previsto un monitoraggio:
- emodinamico continuo
- degli elettroliti e del bilancio dei fluidi
- della funzione renale per almeno 90 gg
- dei paramentri della coagulazione, in caso di somministrazioni ripetute
Nota Bene: non sono attualmente disponibili le schede tecniche aggiornate dei prodotti a
base di HES in quanto in fase di approvazione da parte di AIFA. Le informazioni di seguito
riportate sono desunte dalle variazioni richieste da EMA e riportate in Allegato alla Nota
informativa importante del 20 dicembre 2013. Questa sezione verrà aggiornata appena
disponibili le nuove schede tecniche (sono evidenziate in giallo le parti in attesa di
revisione). Le indicazioni relative all’uso in gravidanza e nei pazienti anziani non sono
desumibili dalla Nota e pertanto rimangono per ora in sospeso.
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3. Formulazioni disponibili in commercio di alcuni dei prodotti
che sono stati utilizzati presso le Aziende Sanitarie AVEN
Specialità
medicinali e dosaggi
Eccipienti Conservazione
EMAGEL®
Flacone da 500 ml 35 g/l per uso ev
1 flacone …………………… ……. H Osp/S
NaCl, KCl,
CaCl2 ed
acqua p.p.i.
Modalità di conservazione: conservare a temperatura non
superiore a 25°C.
Stabilità a 37°C: in prove di stabilità in condizioni accelerate, il
prodotto si è mantenuto sostanzialmente stabile a una temperatura
di 40°C ± 2°C e ad una umidità relativa del 75% ± 5%. Si sono
modificate leggermente il pH e la viscosità, che comunque sono
rimasti nel range indicato nella scheda tecnica del prodotto, sia
dopo 3 mesi che dopo 6 mesi. Rispettivamente per il pH: è passato
da 7,5 a 7,3 a 3 mesi e a 7,1 a 6 mesi (range: 7,0-7,6); per la
viscosità: è passata da 1,8 a 1,7 a 3 e 6 mesi (range: 1,7-1,8).
Poligelina
Succinilgelatina
Validità della confezione integra: 3 anni.
GELOFUSINE®
Flacone da 500 ml soluzione per infusione 4%
10 flaconi ……………………………..
C Osp/S
Sodio
idrossido;
acido
cloridrico;
acqua p.p.i.
PLANDER® 10%
Soluzione
Flacone da 500 ml 50 g/500ml per uso ev
fisiologica
20 flaconi………………………………… C Osp/S (NaCl 0,9%)
Destrano 40
Validità della confezione integra: 3 anni.
Modalità di conservazione: non conservare a temperatura
superiore ai 25 °C. Non congelare.
Stabilità a 37°C: secondo quanto riportato in scheda tecnica per le
infusioni rapide, Gelofusine® non deve essere portato ad una
temperatura superiore a 37°C, se possibile.
Validità a confezione integra: 3 anni.
Modalità di conservazione: non congelare né mettere in
frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al
riparo della luce.
Stabilità a 37°C: la ditta produttrice ha dichiarato che non sono
disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale dato
relativamente ai confezionamenti attualmente disponibili di
destrano 40.
PLANDER® 6%
Soluzione
Flacone da 500 ml 30 g/500ml per uso ev
fisiologica
20 flaconi
C Osp/S (NaCl 0,9%)
Destrano 70
Modalità di conservazione: non congelare né mettere in
frigorifero. Conservare il contenitore nel proprio condizionamento al
riparo della luce.
Stabilità a 37°C: la ditta produttrice, contattata, dichiara che non
sono disponibili studi di stabilità recenti che abbiano valutato tale
dato relativamente ai confezionamenti attualmente disponibili di
destrano 70.
Tetrastarch*1
VOLUVEN® 6%
Acqua p.p.i.,
Sacca freeflex da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev sodio
20 sacche
C Osp/S idrossido,
acido
cloridrico.
VOLULYTE® 6%
Acqua p.p.i.,
Sacca freeflex da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev sodio
20 sacche
C Osp/S idrossido,
acido
cloridrico.
AMIDOLITE®
Acqua p.p.i.
Sacca da 500 ml 6 g/100 ml per uso ev
20 sacche
C Osp/S
Modalità di conservazione: non congelare.
Stabilità a 37°C: il prodotto si è mantenuto stabile ad una
temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di
stabilità in condizioni “accelerate”).
Modalità di conservazione: Non congelare.
Stabilità a 37°C: Il prodotto si è mantenuto stabile ad una
temperatura di 40°C per un periodo di 6 mesi (secondo prove di
stabilità in condizioni “accelerate”).
Modalità di conservazione (da scheda tecnica): Non congelare.
Stabilità a 37°C: può essere riscaldata fino alla temperatura di
40°C per un periodo della durata massima di una settimana, senza
alterazioni delle caratteristiche chimico-fisiche.
Nessuno dei prodotti sopra riportati contiene conservanti; per quanto riguarda la stabilità a 37°C: poiché nella pratica clinica, le soluzioni
di plasma expander vengono conservate in carrelli appositi per garantirne la pronta disponibilità a temperatura corporea in caso di utilizzo
in emergenza, è stata richiesta alle ditte produttrici la stabilità/conservabilità dei prodotti a tale temperatura.
1
Gli HES sono stati oggetto di divieto d’uso cautelativo su disposizioni di AIFA (comunicato AIFA del 28 giugno 2013. http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/comunicazione-sul-divieto-di-utilizzocautelativo-i-medicinali-uso-infusionale-contenenti-am). In seguito alla decisione assunta dalla Comunità Europea il 19 dicembre 2013 su proposta del CHMP di EMA di mantenere in commercio i
prodotti a base di HES con restrizioni di indicazioni terapeutiche, AIFA ha disposto la revoca del divieto di utilizzo, recependo contestualmente tali restizioni di impiego (vedi Nota informativa importante
del 20 dicembre 2013; http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf).
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4. Profilo di sicurezza
(come riportato in scheda tecnica)
I principali eventi avversi riportati nelle schede tecniche dei derivati della gelatina, per i
quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:
•
Reazioni cutanee di tipo orticarioide, ipotensione transitoria, dispnea, aumento di
temperatura e/o brividi: segnalati in seguito all’infusione di poligelina e
succinilgelatina.
•
Shock anafilattico: sono stati riportati casi di shock anafilattico in seguito a
somministrazione di poligelina e succinilgelatina.
•
Riduzione transitoria dei trombociti: segnalata in seguito a somministrazione di
quantità elevate di poligelina, con ritorno alla normalità al più tardi entro 24 ore.
•
Ipercalcemia: segnalata in seguito all’infusione di succinilgelatina. La scheda
tecnica di Eufusin® fa riferimento ad una correlazione col volume infuso.
•
Nausea transitoria lieve e dolore addominale: sono riportati come eventi avversi
non comuni (dallo 0,1% all’1% dei pazienti) associati all’uso di succinilgelatina.
•
Bradicardia: segnalata molto raramente (meno di 1 paziente su 10.000)
seguito all’infusione di succinilgelatina.
in
Destrani
I principali eventi avversi riportati nelle schede tecniche di entrambi i destrani, per i
quali spesso non viene indicata la frequenza, sono i seguenti:
•
Reazioni allergiche: sono state segnalate reazioni allergiche di lieve e media
gravità con febbre, orticaria, dolori articolari, nausea, vomito, ipotensione e
broncospasmo. Occasionalmente sono state segnalte reazioni gravi, con comparsa
di shock anafilattico o arresto cardiaco.
•
Alterazioni renali: in scheda tecnica è riportato il rischio di stasi tubulare, specie
nei pazienti mal idratati, dovuta alla rapida eliminazione del farmaco che
determina un aumento della viscosità e del peso specifico delle urine.
•
Alterazioni epatiche: sono riportati episodi di aumento delle transaminasi sieriche.
Idrossietilamidi (HES)
Non sono attualmente disponibili le schede tecniche aggiornate dei prodotti a base di
HES in quanto in fase di approvazione da parte di AIFA.
Le informazioni riportate nella presente scheda sono desunte dalle variazioni richieste da
EMA e riportate in allegato alla Nota informativa importante del 20 dicembre 2013.
Questa sezione verrà aggiornata appena disponibili le nuove schede tecniche. Le
indicazioni relative alla sicurezza non sono desumibili dalla Nota e pertanto rimangono
per ora in sospeso.
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5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati
farmacocinetici (come riportato in scheda tecnica)
Principi
attivi
Nome
Commerciale
Sali presenti
Succinilgelatina
Eufusin®
NaCl 8,5g/l (pari a
145mmol/l di Na+ e
145 mmol/l di Cl-)
Gelofusine®
Na+ 154mmol/l
Na+ 150mmol/l
Cl- 120mmol/l
K+ 5mmol/l
Flacone in vetro
Emagel®
lattato 30 mmol/l
Sacca in PVC con
sovrasacca
Flaconi /Ecoflac plus in
Flaconi di vetro o di
polietilene a bassa densità polipropilene
1,5mmol/l
Cl- 100mmol/l
Flaconi (Ecoflac) in
polietilene
Gelaspan®
Na+ 151 mmol/l
Cl- 103 mmol/l
K+ 4 mmol/l
Ca++ 1 mmol/l
Mg++ 1 mmol/l
Acetato 24 mmol/l
Mg2+
CaCl2 0,7g (pari a
6,3mmol/l e 12,6
mmol/l di Cl-)
Confezioni
disponibili
Infuplas®
Poligelina
Na+ 145mmol/l
K+ 5,1mmol/l
Ca++ 6,25mmol/l
Cl- 145mmol/l
PM Medio
30.000
30.000
n.r.
26.500
30.000
Viscosità
2,2
n.r.
n.r.
n.r.
1,7 – 1,8
pH
7,2
7,4 ± 0,3
5,8-7,0
7,4 ± 0,3
7,30 ± 0,3
Concentrazione
p.a.
4%
4%
3%
4%
3,5%
Osmolarità
n.r.
274 mOsm/l
295 mOsm/kg
284 mOsm/l
n.r.
Effetto volume
immediato
(durata)
n.r.
n.r. (2-3 h)
n.r. (4-5 h)
100% (4-5 h)
n.r.
Presenza in
circolo
Non più presente
dopo 48 h
n.r.
n.r.
n.r.
Non più presente
dopo 48 h
Emivita
plasmatica
4-5 h
n.r.
n.r.
4h
Per via renale,
eliminata la quota a
basso peso come
Metabolismo ed
tale; il resto della
eliminazione
gelatina sotto forma
di aminoacidi nelle
feci
Volume
massimo
somministrabile
n.r.
2 fasi:
I fase: 8 ore
II fase:alcuni giorni
Principalmente come
Eliminata per via
tale per via renale
renale 75% in 24 h.
n.r.
Escreto per via renale,
principalmente come tale
(non oltre l’1% è
metabolizzato)
Per coprire la perdita
ematica del 10-20%
del vol.totale di sangue
Dipende dal grado di
e sostituita al sangue
emodiluizione
per qualsiasi infusione
di volume limitato
(circa 500 ml).
85% circa eliminato
per via renale; 10%
con le feci; 3% circa
catabolizzato dagli
enzimi proteolitici
Adulti: possibile
somministrare diversi
litri in pochi giorni
Bambini: in genere si
somministrano10ml/k
g
Possibile effettuare
analisi del sangue
(gruppo sanguigno o
anticorpi irregolari)
Gruppo
sanguigno
È’ sempre preferibile
eseguire la
determinazione del
gruppo sanguigno
prima dell'infusione.
dopo le infusioni;
tuttavia è
E’ preferibile prelevare Non interferisce con la
raccomandato di
il campione prima
determinazione dei gruppi
prelevare dei
dell'infusione
sanguigni.
campioni di sangue
prima dell’infusione
in modo da evitare
interpretazioni errate
dei risultati.
Le reazioni specifiche
dei gruppi sanguigni
(sistema AB0 e Rh)
non vengono
influenzate.
n.r. = non riportato
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(segue)
5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati
Principi
attivi
Destrano 40
in soluzione fisiologica
Destrano 70
in soluzione fisiologica
Plander 10% R
Plander 6%
Flaconi (non specificato il materiale in scheda tecnica)
Flaconi (non specificato il materiale in scheda tecnica)
40 kDa
70 kDa
Grado di
Sostituzione
Molare
n.r.
n.r.
Tipo di
ripartizione
n.r.
n.r.
pH
n.r.
n.r.
Concentrazione
10%
6%
Effetto volume
immediato
n.r.
n.r.
Durata media
dell’effetto
n.r.
n.r.
Emivita
plasmatica
n.r.
n.r.
Eliminazione
renale
70% escreto immodificato nelle urine nelle 24 h
40% escreto immodificato nelle urine nelle 24 h
Volume di
distribuzione
n.r.
n.r.
Nome
Commerciale
Confezioni
disponibili
PM medio della
molecola di
destrano
Non dovrebbe superare i 20 ml/kg nelle prime 24 ore; se la
Volume
terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non dovrebbe
massimo
somministrabile superare i 10 ml/kg fino ad un massimo di 5 giorni.
non dovrebbe superare 1,2 g/kg (20 ml/kg) nelle 24 ore se
la terapia si prolunga oltre le 24 ore il dosaggio non
dovrebbe superare 0,6 g/kg (10 ml/kg).
Gruppo
sanguigno
Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione
Si consiglia di prelevare il campione prima dell'infusione
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(segue) 5. Composizione, caratteristiche chimico-fisiche e dati
Principi
attivi
Tetrastarch
Nome
Commerciale
Confezioni
disponibili
Volulyte®
Sacca in
poliolefine
(Freeflex) con
involucro
Grado Sost.ne
Molare
Voluven®
Vonten®
Sacca in
Sacca per infusione
Sacca in
poliolefine
di polipropilene
poliolefine
(Freeflex) con (redibag), con
(Freeflex)
sovrasacca tappo in gomma
con
butilica e
sovrasacca
sovrasacca
0,4
mais
Tetraspan®
Amidolite®
Sacche di
plastica (Ecobag)
con tappo in
gomma butilica e
sovrasacca
Sacca di
polipropilene
(Ecobag) con
tappo in gomma
butilica e
sovrasacca
HaesSteril®
0,5
(dichiarazione delle ditte produttrici)
130 kDa
PM Medio
pH
Concentrazione
p.a.
®
Patata
mais
(dich. ditta
produttrice)
Hyperhaes
Flaconi di
Sacche in
vetro incolore plastica
poliolefinica
(Freeflex)
con
sovrasacca
0,42
Mais
Fonte
dell’amido
Elettroliti
presenti
Plasmavolume®
Pentastarch
200 kDa
5,7-6,5
4-5,5
4-5,5
5-7
5,6-6,4
4-6,5
3,5-6
5,7-6,5
6%
6%
10%
6%
10%
6%
10%
6%
Na+ 137 mmol/l Na+ 154 mmol/l
K+ 4 mmol/l
Cl- 154 mmol/l
Mg2+ 1,5 mmol/l
Cl- 110 mmol/l
Acetato 34
mmol/l
Na+ 130 mmol/l
K+ 5,36 mmol/l
Ca2+ 0,912 mmol/l
Mg2+ 0,984 mmol/l
Cl- 112 mmol/l
Acetato 27,2
mmol/l
Na+ 140 mmol/l Na+ 154 mmol/l
K+ 4 mmol/l
Cl- 154 mmol/l
Ca2+ 2,5 mmol/l
Mg2+ 1 mmol/l
Cl- 118 mmol/l
Acetato
24mmol/l
Malato 5 mmol/l
Na+ 154
mmol/l
Cl- 154
mmol/l
Na+ 1232
mmol/l
Cl- 1232
mmol/l
Pressione
colloidosmotica
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
Effetto volume
immediato
100%
100%
132%
n.r.
n.r.
n.r.
145%
n.r.
Almeno 6 ore
4-6 ore
5-6 ore
Almeno
3-4 h
n.r.
n.r.
4 ore
Durata media
dell’effetto
Emivita
plasmatica
Cinetica non
lineare
T1/2 alfa
=1,4 h
t1/2 beta
=12,1 h
Eliminazione
renale
59% immodif.
nelle 24h
Vol.
distribuzione
Cinetica non Cinetica
lineare non lineare.
T1/2 alfa
T1/2α Emivita terminale
=1,4 h
=1,54 h
17h
t!/2 beta
T1/2β
=12,1 h
=12,8 h
59% nelle
24h
5,9 l
51% nelle
24h
12 h
50% nelle 24h
50% nelle 24h
50% nelle 24h
54% nelle
24h
50% nelle
24h
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
n.r.
20 ml/kg
4 ml/kg
n.r.
n.r.
30 ml/kg
Dose max/die
Gruppo
sanguigno
Almeno 6 ore
Non interferisce con la determinazione del Si deve prelevare un campione di sangue prima della
gruppo sanguigno (dichiarazione della ditta somministrazione per una corretta tipizzazione
produttrice).
(riportato in scheda tecnica). La ditta produttrice,
contattata, dichiara di non avere dati relativamente ad
una possibile interferenza con la determinazione del
gruppo sanguigno.
Pagina 12 di 39
Considerazioni relative alla ricerca bibliografica per la
valutazione dei PLASMA EXPANDER
La ricerca bibliografica è stata condotta sulle banche dati Medline e Cochrane Library.
Si riportano, in sintesi, i risultati:
Parole chiave e limiti
utilizzati nella ricerca
Risultati
Pubmed
Parole chiave: "Plasma Substitutes"[Mesh] OR
plasma expanders OR blood expanders”
Limiti: humans; 2006; systematic reviews,
Randomized Controlled Trials
Parole chiave: plasma expander* OR blood
expander*
382 referenze
Cochrane Library
114 referenze, di cui
4 revisioni sistematiche Cochrane
Nella fase di selezione della ricerca bibliografica, come concordato con il Gruppo di Lavoro, sono
stati presi in considerazione gli RCT e REVISIONI SISTEMATICHE / METANALISI che hanno
confrontato tra loro:
- plasma expander diversi dall’albumina e dalle frazioni proteiche plasmatiche;
- soluzioni di colloidi con soluzioni di colloidi
Si è, inoltre, concordato di focalizzare l’attenzione in particolare su:
- effetti dei plasma expander su funzionalità epatica e renale
- effetti sul profilo coagulativo (rischio emorragico/trombotico)
- frequenza di eventi avversi
in pazienti critici e chirurgici.
SELEZIONE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI
La selezione delle evidenze disponibili, derivanti dalla ricerca bibliografica sopra descritta, si è
basata sull’esclusione degli studi e revisioni che:
-
erano diversi dagli RCT o dalle revisioni sisitematiche
erano condotti nell’animale da esperimento
hanno confrontato tra loro colloidi e cristalloidi
hanno confrontato colloidi verso albumina
hanno valutato l’impiego di colloidi in tecniche diagnostiche
hanno valutato esclusivamente parametri chimico-fisici (elettroliti, cambio dell’equilibrio acidobase…)
- erano studi su volontari sani
- confrontavano fra loro diverse vie di somministrazione
- hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti “non critici”
- hanno valutato gli effetti sulla funzionalità epatica dell’incremento del volume plasmatico
indotto dalla somministrazione di HES e poligelina
- hanno valutato l’uso di HES nella prevenzione dell’ipotensione indotta dall’anestesia spinale nel
parto cesareo
- hanno valutato trattamenti diversi dalla fluid resusitation (es. trapianto di staminali, uso di gel
medicati nel controllo del dolore dopo biopsia del cavo orale; uso dell’acido ialuronico in
tecniche di fecondazione assistita; tecniche di correzione dei difetti ossei; somministrazione di
radionuclidi nella tecnica del linfonodo sentinella; somministrazione topica di prodotti per il
trattamento dell’incontinenza urinaria da stress, utilizzo dell’HES nella RMN con mezzo di
contrasto)
- hanno valutato tecniche di laboratorio per la determinazione di parametri coagulativi
- hanno valutato gli effetti della emodiluizione indotta dalla desmopressina sui test antidoping
Pagina 13 di 39
- hanno valutato i cerotti trans dermici a base di nefopam in volontari sani
- hanno valutato l’uso della preparazione di De Marco (procain in PVP) nel trattamento del piede
diabetico
- hanno valutato gli effetti dell’infusione di colloidi su nausea e vomito postoperatori nella
chirurgia ginecologica elettiva
- hanno valutato gli effetti del plasma arricchito in piastrine nella chirurgia maxillo facciale
- hanno valutato gli effetti sul sanguinamento della somministrazione perioperatoria del fattore
XIII a pz oncologici chirurgici ad alto rischio di sanguinamento
- hanno valutato l’uso della bupivacaina iperbarica nel parto con anestesia spinale
- hanno valutato gli effetti di diversi tipi di HES sul circolo splancnico e sui parametri
infiammatori in interventi di chirurgia per il trattamento di aneurismi dell’aorta addominale
- hanno confrontato associazioni diverse di antivirali nel trattamento dell’infezione da HIV-1
- hanno valutato l’uso della risonanza magnetica nella valutazione dei margini delle lesioni
epatiche prima dell’ablazione con radiofrequenza / delle lesioni ateroma tose delle carotidi
- hanno valutato l’impiego della N-acetilcisteina nella prevenzione della nefropatia da mezzi di
contrasto
- hanno valutato l’uso di copolimeri dell’acido lattico nel trattamento dei difetti ossei
-hanno valutato l’uso di destrani nella valutazione della conduttività sclerale nella sindrome da
effusione uveale
- hanno valutato l’uso dei colloidi in pazienti con febbre di Dengue
- hanno valutato l’emodiluizione indotta dall’uso di una singola infusione di HES in pazienti
settici e non settici
- hanno valutato gli effetti di aprotinina e acido tranexamico sulla funzionalità piastrinica e sul
sanguinamento in seguito a cardiochirurgia
- hanno valutato parametri chimico-fisici delle lacrime artificiali
- hanno valutato gli effetti dell’iperosmolarità sulla secrezione di vasopressina in pz dializzati
-hanno valutato l’uso di mezzi di contrasto nella rilevazione delle lesioni associate a sclerosi
multipla mediante RMN
- hanno valutato la correlazione delle variazioni della frequenza respiratoria misurate mediante
puilso-ossimetria con l’espansione di volume indotta dai plasma expander
- hanno valutato gli effetti della terapia antiaggregante sulla formazione di microemboli cerebrali
dopo endoarteriectomia carotidea
- hanno confrontato gli effetti sui parametri infiammatori e sulla troponina cardiaca di destrano
70 e poligelina in pazienti sottoposti a cardiochirurgia
- hanno valutato un dispositivo oculare
- hanno valutato gli effetti dell’emodiluizione in bambini sottoposti a cardiochirurgia per difetti
cardiaci congeniti
- hanno valutato gli effetti della rialimentazione precoce in bambini ustionati
- hanno valutato l’uso di collagene-PVP nel trattamento delle ulcere da decubito
- hanno valutato l’uso del collagene di tipo 1 in pazienti con artrite reumatoide
- hanno valutato l’uso dei plasma expander per ridurre la pressione in pz con ipertensione
gestazionale
- hanno valutato l’uso dell’idrocortisone nel trattamento dell’ipotensione refrattaria nei neonati
pretermine
- hanno valutato l’uso della terlipressina vs albumina in pz sottoposti a paracentesi.
Sono stati, invece, presi in considerazione gli RCT e le Revisioni sistematiche che
hanno valutato:
- (e confrontato tra loro) soluzioni di colloidi
- esiti quali: eventi avversi (in particolare renali), effetti sulla coagulazione, espansione di
volume prodotta dalla somministrazione dei colloidi, mortalità
- l’effetto della somministrazione di colloidi sulla funzionalità epatica
In un secondo momento, in modo da rispondere al quesito specifico riguardante la tossicità
renale associata in particolare all’uso di HES ad alto peso molecolare, la ricerca è stata allargata
ad includere studi osservazionali che avessero valutato la frequenza di nefropatia acuta
associata alla somministrazione di tali colloidi nei pazienti con ipovolemia.
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Studi clinici selezionati
REV
DERIVATI DELLA GELATINA
DESTRANI
IDROSSIETILAMIDI
Perel P et al. 2013 (1)
Dart AB et al 2010 (2)
Dart AB et al 2010 (2)
REV
REV
Bunn F et al 2008 (3)
REV
Groeneveld AB et al. 2011 (4)
Groeneveld AB et al. 2011 (4)
Groeneveld AB et al. 2011
(4)
REV
Zarychanski R et al. 2009 (5)
REV
Hartog CS et al 2011 (6)
RCT
Brunkhorst FM et al 2008 (7)
REV
Wiedermann CJ et al. 2010
(8)
O
Finfer S et al. 2010 (9)
O
Miletin MS et al. 2002 (10)
RCT
Perner A et al. 2012 (11)
RCT
Myburgh JA et al. 2012 (12)
RCT
Guidet B et al. 2012 (13)
REV
Zarychanski R et al. 2013
(14)
REV
Haase N et al 2013 (15)
REV
Mutter TC et al 2013 (19)
REV
Serpa Neto A et al. 2014 (20)
RCT
Annane D et al. 2013 (21)
RCT = randomized controlled trial
REV = review
O = observational trial
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Considerazioni relative alla documentazione
valutata
Nota. La presente scheda di valutazione ha preso in considerazione le tre classi di colloidi sintetici
disponibili in commercio: gelatine, idrossietilamidi (HES) e destrani.
Alla fine di giugno 2013 con proprio comunicato2, AIFA ha disposto, in via cautelativa, il divieto di
utilizzo sul territorio nazionale delle specialità contenenti idrossietilamidi in attesa che le Autorità
regolatorie europee ne concludessero la valutazione dietro deferimento della commissione di
farmacovigilanza (PRAC) per le evidenze emerse dagli ultimi studi clinici pubblicati che hanno
confrontato tetramidi (HES 130/0,40-0,42) con cristalloidi (fisiologica e Ringer acetato) in pazienti
critici/con sepsi grave.11,12 Gli studi hanno evidenziato un aumento del rischio di danno renale nei
pazienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi (studio CHEST)12 o della mortalità nei pazienti con
sepsi grave (studio 6S)11 per gli HES vs i cristalloidi con cui sono stati confrontati.
Negli USA la FDA3 dopo revisione della letteratura ha concluso che gli HES non devono essere
utilizzati nei pazienti adulti critici, inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI ed ha disposto
che nelle schede tecniche dei prodotti a base di idrossietilamidi venga evidenziato nelle avvertenze
il rischio di mortalità e di nefropatia grave. Inoltre, a seguito della revisione dei risultati di una
metanalisi di studi condotti in pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto in associazione a
bypass cardioplomonare, la FDA ha deciso che deve essere riportata l’ulteriore avvertenza che in
tali pazienti si può verificare un aumento del rischio di sanguinamento.
Nella nota informativa rivolta ai sanitari sono riportate le seguenti raccomandazioni:
non utilizzare gli HES in pazienti adulti critici inclusi quelli con sepsi e quelli ricoverati in UTI;
evitarne l’uso nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale;
interrompere l’uso degli HES ai primi segni di danno renale;
dato che è stata riportata la necessità di ricorso alla dialisi fino a 90 giorni dopo la
somministrazione di un HES, occorre continuare a monitorare la funzione renale per almeno 90
giorni in tutti i pazienti;
evitare l’uso degli HES nei pazienti sottoposti a chirurgia a cuore aperto con bypass
cardiopolmonare per il rischio aumentato di sanguinamento;
interrompere il trattamento ai primi segni di coagulopatia.
Al termine della valutazione anche il CHMP di EMA ha proposto di limitare l’uso degli HES alla
correzione dell’ipovolemia dovuta ad emorragia acuta, quando i cristalloidi da soli sono considerati
insufficienti, prevedendo che le schede tecniche europee dei prodotti a base di HES riportassero le
stesse avvertenze e controindicazioni d’uso sopra riportate. In Italia il recepimento di queste
modifiche si è accompagnato alla riammissione alla commercializzazione dei prodotti prima
revocati. Una Nota Informativa Importante concordata dalle Ditte produttrici con le Autorità
regolatorie (EMA ed AIFA) è stata diffusa ai sanitari per aggiornarli sulle decisioni assunte.4
Sono stati valutati i singoli principi attivi appartenenti alle 3 classi di plasma expander di sintesi
disponibili in commercio (derivati della gelatina, destrani e amidi), relativamente ai quali il Gruppo
di Lavoro ha ritenuto di approfondire i seguenti aspetti:
a. aspetti legati alle caratteristiche dei singoli prodotti e alle modalità/avvertenze di
somministrazione
caratteristiche chimico-fisiche dei diversi prodotti, in paticolare il contenuto in elettroliti, il peso
molecolare, il pH, la possibilità di conservazione a temperature elevate (37°C);
caratteristiche farmacocinetiche, in particolare l’emivita plasmatica, la durata media dell’effetto
e l’eliminazione renale;
le avvertenze d’uso, in particolare legate alla somministrazione a particolari gruppi di pazienti
(donne in gravidanza, pazienti pediatrici e anziani) e alla necessità di determinare il gruppo
sanguigno prima di somministrare i diversi prodotti di ciascuna classe.
Per quanto riguarda le informazioni relative alle caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche e
alle avvertenze d’uso, dove queste non erano reperibili nelle schede tecniche, sono state
2
Comunicazione sul divieto di utilizzo cautelativo per i medicinali per uso infusionale contenenti amido idrossietilico. AIFA, 28 giugno 2013.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/HES%20DOC_finale.pdf
3 Hydroxyethyl Starch Solutions: FDA Safety Communication - Boxed Warning on Increased Mortality and Severe Renal Injury and Risk of Bleeding. 11/06/2013
http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/ucm358271.htm
4 Nota informativa importante concordata con l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Restrizione d’uso di HES (medicinali contenenti amido
idrossietilico) – Amidolite, Tetraspan, Volulyte, HAES-Steril, Voluven, HyoerHAES, Vonten e Plasmavolume. 20 dicembre 2013.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/IT_DHPC_HES_common.pdf
Pagina 16 di 39
interpellate le ditte produttrici delle specialità. Non tutte hanno risposto relativamente ai quesiti
posti e pertanto non è stato possibile completare le informazioni nella scheda di valutazione (in
corrispondenza della mancanza di informazioni sono stati lasciati spazi vuoti).
In particolare è stata valutata la possibilità di conservazione ad una temperatura intorno ai 37°C
dei plasma expander utilizzati nelle Aziende AVEN poiché in molte strutture vengono usati carrelli
riscaldanti in modo da poter avere a disposizione una scorta di fluidi da infondere ai pazienti ad
una temperatura prossima a quella corporea in caso di necessità. In base ai dati di stabilità forniti
dalle ditte produttrici si può concludere quanto segue:
- per quanto riguarda la poligelina (Emagel®): si mantiene sostanzialmente stabile a temperature
di 40 ± 2°C ed una umidità relativa del 75% ± 5% fino a 6 mesi;
- il tetrastarch da amido di mais al 6% (Voluven®): si mantiene sostanzialmente stabile a
temperature di 40°C fino a 6 mesi
- il tetrastarch da amido di patata al 6% (Amidolyte®), che in base ai dati di consumo risulta
utilizzato anche se in piccoli quantitativi pur non essendo presente in PT AVEN: può essere
riscaldato fino a 40°C per un periodo massimo di una settimana.
- per quanto riguarda il pentamido al 10% (Haes Steril®) e le soluzioni di destrano 40 (Plander®
10%) e destrano 70 (Plander® 6%) non sono disponibili informazioni sulla stabilità in caso di
conservazione a temperature superiori a quella ambientale (25-30°C).
b. aspetti legati all’efficacia e alla sicurezza di utilizzo dei principi attivi, con particolare
riferimento alle specifiche condizioni cliniche, individuate dal Gruppo di Lavoro
- l’efficacia nell’espansione volemica, rispetto alle soluzioni di cristalloidi in particolare in pazienti
critici e in pazienti chirurgici
- gli eventi avversi associati all’impiego, in particolare quelli a carico del rene (frequenza di
insufficienza renale acuta) in pazienti critici
Per quanto riguarda l’efficacia e la sicurezza delle 3 classi di plasma expander dall’analisi della
letteratura sono emerse le seguenti considerazioni: non vi sono studi metodologicamente
corretti a supporto di una differenza di efficacia, in termini di riduzione della mortalità, tra:
o le soluzioni di gelatine, confrontate con i cristalloidi
o le soluzioni di destrani confrontate con i cristalloidi
utilizzati nell’espansione volemica sia in pazienti critici che chirurgici.
Per quanto riguarda gli idrossietilamidi va precisato che la decisione recente delle Autorità
regolatorie di limitarne l’impiego clinico al trattamento dell’ipovolemia da emorragia acuta, quando
i cristalloidi da soli sono considerati insufficienti fa seguito alla revisione dei risultati di 3 studi che
hanno valutato l’uso degli HES (tetra e penta) in pazienti adulti critici o con sepsi grave, che sono
di seguito sintetizzati:
Lo studio VISEP (2008) ha arruolato 537 pazienti con sepsi grave/shock settico. Uno degli
obiettivi dello studio era di valutare la sicurezza ed efficacia dell’uso dell’idrossietilamido (un
pentamido) rispetto ad un cristalloide (soluzione Ringer lattato) nel trattamento
dell’ipovolemia. Gli esiti coprimari dello studio erano rappresentati dalla mortalità per
qualunque causa a 28 giorni e dalla morbilità. La frequenza di insufficienza renale acuta e la
mortalità a 90 giorni sono state valutate tra gli esiti secondari. I pazienti trattati con Ringer
lattato hanno ricevuto un volume significativamente maggiore di fluido rispetto ai pazienti
trattati con pentamido (rapporto: 1,32 per l’intero periodo dello studio). Il trattamento con
HES 200/0,5 si è associato ad un rischio significativamente più elevato rispetto a Ringer
lattato di insufficienza renale acuta (34,9% dei pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si è
evidenziata, inoltre, una tendenza ad un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0%
vs 33,9%, NS);5
Lo studio 6S (2012) ha arruolato 804 pazienti con sepsi grave/shock settico. Lo studio ha
confrontato un tetramido da amido di patata (HES 130/0,42 al 6%) con un cristalloide
(soluzione Ringer acetato) nel trattamento dell’ipovolemia. L’esito primario dello studio era
un esito composito costituito da mortalità + dipendenza dalla dialisi a 90 giorni; sono state,
inoltre, valutate le signole componenti. La frequenza del ricorso alla dialisi è stata valutata
tra gli esiti secondari. Il volume totale mediano di fluido infuso è stato di 3.000 ml in
entrambi i bracci. La mortalità a 90 giorni è risultata significativamente maggiore con HES
rispetto a Ringer acetato (51% dei pazienti vs 43%, risepttivamente; RR 1,17 95% CI 1,011,36). Solo 1 paziente in entrambi i bracci era dipendente dalla dialisi a 90 giorni mentre nel
corso dello studio si è reso necessario il ricorso alla dialisi nel 22% dei pazienti trattati con
5
Brunkhorst FM et al. Intensive Insulin Therapy and Pentastarch Resuscitation in Severe Sepsis. N Engl J Med 2008;358:125-39.
Pagina 17 di 39
HES
vs
16%
nel
braccio
randomizzato
al
cristalloide
(RR1,35,
95% CI 1,01-1,80).6
Lo studio CHEST (2012) ha arruolato 7.000 pazienti adulti critici ricoverati in UTI. Si tratta di
una popolazione eterogenea di pazienti (il 43% erano pazienti chirurgici, il restante 57%
non chirurgici; per il 29% con sepsi di gravità non definita, il 36% con danno renale acuto e
l’8% con trauma). Lo studio ha confrontato un tetramido da amido di mais (HES 130/0,40 al
6%) con fisologica, aggiunti alla terapia standard con fluidi ai fini di correggere l’ipovolemia.
L’esito primario era rappresentato dalla mortalità a 90 giorni. La frequenza di ricorso alla
dialisi durante i 90 giorni del follow up rappresentava un esito secondario. Nei primi 4 giorni,
il volume medio infuso del fluido in studio è risultato significativamente inferiore con HES vs
fisiologica ma la differenza non era clinicamente significativa (90 ml circa). La maggior parte
del volume è stato infuso nelle prime 24 ore. La differenza nella mortalità a 90 giorni tra i
due bracci non ha raggiunto la significatività statistica (18% dei pazienti con HES vs 17%
con fisiologica; RR 1,06 95% CI 0,96-1,18). In base ai risultati di una analisi per sottogruppi
prespecificata nel protocollo dello studio, tale risultato era confermato anche nei pazienti con
sepsi. Nei pazienti trattati con HES è risultata significativamente maggiore la frequenza di
ricorso alla dialisi (7% dei pazienti vs 5,8% con fisiologica, RR 1,21 95% CI 1,00-1,45); non
è stata riportata la frequenza di dialisi nel sottogruppo dei pazienti con sepsi.7
Poiché almeno per quanto riguarda i tetraHES si tratta di farmaci che - come emerge anche dalla
analisi dei consumi - sono stati ampiamente utilizzati per l’espansione volemica nei pazienti critici
in ragione di un presunto effetto volemico elevato in rapporto al volume di fluido infuso e alla
relativa assenza di tossicità si pone attualmente il problema di valutare quali raccomandazioni
fornire rispetto al tipo di fuido da utilizzare per tale indicazione.
A questo proposito
raccomandazioni:
o
o
o
6
7
le
principali
Linee
Guida
(LG)
disponibili16-18
riportano
le
seguenti
la LG tedesca (2010)16 relativa al trattamento di pazienti con sepsi grave / shock settico riporta
che l’uso di HES, indipendentemente dal peso molecolare, e di altri colloidi in fluido terapia nei
pazienti con sepsi grave / shock settico non è raccomandato; mentre è raccomandato l’uso di
cristalloidi;
la consensus della task force della European Society of Intensive Care Medicine (2012)17
raccomanda di non utilizzare gli HES con peso molecolare pari o superiore a 200 kDa e/o con
un grado di sostituzione > 0,4 nei pazienti con sepsi o a rischio di insufficienza renale acuta;
suggerisce, inoltre, di non utilizzare l’HES 130/0,4 al 6% (es. Voluven®) o le gelatine in questi
pazienti. Per quanto riguarda l’uso dei colloidi nella fluid resuscitation, suggerisce di non
utilizzare in generale le soluzioni iperoncotiche;
l’aggiornamento delle LG internazionali Surviving Sepsis Campaign (2013)18, l’unico che
considera anche gli ultimi studi sopracitati, raccomanda di utilizzare come fluido iniziale di
prima scelta per l’espansione volemica in pazienti con sepsi/shock settico un cristalloide;
suggerisce, inoltre, di utilizzare l’albumina nei pazienti che richiedono l’infusione di notevoli
volumi di cristalloide. Per quanto riguarda gli HES la stessa LG raccomanda di non utilizzarli
per l’espansione volemica nei pazienti con sepsi grave / shock settico.
Perner A, et al. Hydroxyethyl starch 130/0.4 versus Ringer's acetate in severe sepsis. N Engl J Med 2012;367:124-34.
Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 2012;367:1901-11.
Pagina 18 di 39
Considerazioni finali
Relativamente alle singole classi di plasma expander esaminate il Gruppo di Lavoro è pertanto
giunto alle seguenti considerazioni:
a. per quanto concerne i derivati della gelatina:
dall’analisi della letteratura (RCT e revisioni sistematiche) e delle Linee Guida non sono
emersi chiari elementi a favore del loro impiego rispetto agli altri colloidi disponibili e alla
scelta
di
un
derivato
della
gelatina
rispetto
all’altro.
rispetto alla determinazione del gruppo sanguigno:
per le specialità medicinali Infuplas® ed Eufusin® viene riportato in scheda tecnica che:
- “la determinazione del gruppo sanguigno, gli antigeni irregolari e qualsiasi test di laboratorio
sul sangue sono possibili in pazienti che hanno ricevuto fino a 2 litri di gelatina liquida,
sebbene l'interpretazione sia ostacolata dall'emodiluizione e sia preferibile prelevare il
campione per questi tests prima dell'infusione di gelatina liquida” (Infuplas®);
- “è sempre preferibile eseguire la determinazione del gruppo sanguigno prima dell’infusione”
(Eufusin®);
Per le due specialità Emagel® e Gelplex® viene riportato, rispettivamente, che “le reazioni
specifiche dei gruppi sanguigni (sistema AB0 e Rh) non vengono influenzate” e che “nei
pazienti trattati non è stata osservata influenza sulle comuni reazioni specifiche per la
determinazione
dei
gruppi
sanguigni
(ABO
e
Rh)”;
La scheda tecnica di Gelofusine® non riporta alcuna informazione e la ditta, interpellata,
non
ha
fornito
alcuna
informazione.
per quanto riguarda il confezionamento primario, alcune specialità sono disponibili solo in
contenitore di vetro sterile (Eufusin® e Gelplex®), mentre altre solo in contenitori in
polimero plastico [PVC o polietilene (PE)] (Gelofusine®, Infuplas®). Emagel® è disponibile
sia in flacone in vetro che in PE.
Il Gruppo di Lavoro conclude che è sufficiente la disponibilità di un singolo derivato della gelatina
tra quelli che non influenzano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le
ulteriori differenze sopra evidenziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in
considerazione nell’espletare le strategie di gara.
b. Per quanto riguarda i destrani, si è constato che attualmente l’uso nelle aziende AVEN è
limitato ad alcuni particolari protocolli nell’ambito di specifiche chirurgie specialistiche
(chirurgia della mano e maxillofacciale).
Il Gruppo di Lavoro conclude che l’utilizzo di tali farmaci dovrà essere limitato ai protocolli in uso in
chirurgia della mano e maxillofacciale.
c.
Per quanto riguarda gli idrossietilamidi, gli elementi tenuti in considerazione sono i seguenti:
gli idrossietilamidi sembrano essere associati ad un aumento significativo del rischio di
nefropatia acuta rispetto ai cristalloidi, in particolare nei pazienti critici/con sepsi o shock
settico tanto che le Autorità regolatorie ne hanno limitato le indicazioni d’uso al trattamento
della ipovolemia causata da emorragia acuta quando i cristalloidi da soli non sono considerati
sufficienti e per un tempo massimo circoscritto alle prime 24 ore (a breve le schede tecniche
dei prodotti dovrebbero essere aggiornate ed allineate alle disposizioni delle Autorità
regolatorie);
le restrizioni d’uso introdotte per tutti gli HES in seguito alla revisione dei dati di safety da
parte delle Autorità regolatorie europee e statunitensi, sia in termini di indicazioni approvate
che di durata del trattamento comportano ricadute rilevanti sulla pratica clinica limitando di
fatto l’impiego di questi prodotti allo shock emorragico, per le prime 24 h;
esistono differenze per quanto riguarda la necessità di determinare il gruppo sanguigno prima
dell’infusione tra gli idrossietilamidi derivati dall’amido di patata (Amidolite®, Plasmavolume® e
Tetraspan®) e quelli derivati dall’amido di mais (Voluven®, Volulyte® e Vonten®). In particolare
Pagina 19 di 39
per la determinazione del gruppo sanguigno, per i derivati dell’amido di mais sono disponibili
test che hanno dimostrato che non esiste una interferenza con i test di emoagglutinazione. Tali
test non sono disponibili per i derivati dell’amido di patata. Di conseguenza, le schede tecniche
dei tetrastarch da amido di patata riportano che “Si deve prelevare un campione di sangue
prima della somministrazione per una corretta tipizzazione del gruppo sanguigno” mentre
nelle schede tecniche dei tetrastarch da amido di mais non è riportata alcuna avvertenza in tal
senso;
tra i 2 prodotti in commercio a base di tetrastarch da amido di mais al 6%, la differenza
principale consiste nella diversa concentrazione degli elettroliti presenti in soluzione. In
dettaglio: per quanto riguarda il contenuto di sodio e cloruri, questi sono prossimi a quelli
ematici per Volulyte® mentre sono più elevati (pari comunque a quelli di una soluzione
isotonica con il sangue) per Voluven®. Volulyte® contiene inoltre i cationi potassio e magnesio
e l’anione acetato che non sono, invece, presenti in Voluven®;
Vonten® si differenzia rispetto agli altri 2 prodotti a base di tetrastarch da amido di mais per
avere una concentrazione maggiore di tetraHES (10% invece di 6%) che si dovrebbe riflettere
in linea teorica in un maggior effetto volume a parità di quantità infusa. Attualmente non è
noto se tale differenza sia rilevante al fine dell’impiego nella pratica clinica.
Il Gruppo di Lavoro conclude che, per coprire le situazioni cliniche, è sufficiente la disponibilità di
un singolo idrossietilamido a peso molecolare più basso (tetrastarch, 130 kDa) tra quelli che non
influenzano le reazioni specifiche di determinazione del gruppo sanguigno. Le ulteriori differenze
sopra evidenziate esistenti tra le singole specialità potranno essere tenute in considerazione
nell’espletare le future strategie di gara.
Pagina 20 di 39
Bibliografia relativa agli studi clinici selezionati
1. Perel P, Roberts I, Ker K. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD000567. DOI:
10.1002/14651858.CD000567.pub6.Dart AB et al. Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies:
effects on kidney function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007594.
DOI: 10.1002/14651858.CD007594.pub2
2. Bunn F, Trivedi D. Colloid solutions for fluid resuscitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012,
Issue 7. Art. No.: CD001319. DOI: 10.1002/14651858.CD001319.pub5.Groeneveld AB et al. Update on the
comparative safety of colloids: a systematic review of clinical trials. Ann Surg 2011; 253:470-83.
3. Zarychanski R et al. Renal outcomes and mortality following hydroxyethyl starch resuscitation of critically ill
patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Open Medicine 2009;3(4):e196–209.
4. Groeneveld AB et al. Update on the comparative safety of colloids: a systematic review of clinical trials. Ann
Surg 2011; 253:470-83.
5. Zarychanski R et al. Renal outcomes and mortality following hydroxyethyl starch resuscitation of critically ill
patients: systematic review and meta-analysis of randomized trials. Open Medicine 2009;3(4):e196–209.
6. Hartog CS et al. A systematic review of third generation hydroxyethyl starch (HES 130/0,4) in resuscitation:
safety not adequately addressed. Anesth Analg 2011; 112:635-45.
7. Brunkhorst FM et al. Intensive insulin therapy and pentastarch in severe sepsis. NEJM 2008; 358:125-39.
8. Wiedermann CJ et al. Hyperoncotic colloids and acute kidney injury: a meta-analysis of randomized trials. Crit
Care 2010; 14:R191.
9. Finfer S et al. Resuscitation fluid use in critically ill adults: an international cross-sectional study in 391
intensive care units.Critical Care 2010, 14:R185.
10. Miletin MS et al. Influences on physicians’ choices of intravenous colloids. Intensive Care Med 2002; 28:917–
24.
11. Perner A et al. Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis. N Engl J Med
2012;367:124-34.
12. Myburgh JA et al. Hydroxyethyl Starch or Saline for Fluid Resuscitation in Intensive Care. N Engl J Med
2012;367:1901-11.
13. Guidet B et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9%
NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study. Critical Care 2012 16:R94.
14. Zarychanski R et al. Association of Hydroxyethyl Starch Administration With Mortality and Acute Kidney Injury
in Critically Ill Patients Requiring Volume Resuscitation. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2013;
309:678-88.
15. Haase N et al. Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis:
systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ 2013;346:f839 doi: 10.1136/bmj.f839.
16. Reinhart K et al. Prevention, Diagnosis, Therapy and Follow-up Care of Sepsis. 1st revision of S-2k guidelines
of the German Sepsis Society (Deutsche Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG)) and the German Interdisciplinary
Association of Intensive Care and Emergency Medicine (Deutsche Interdisziplinäre Vereinigung für
Intensivund Notfallmedizin (DIVI)).
17. Reinhart K et al. Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill
patients. Intensive Care Med 2012; 38:368–83.
18. Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and
septic shock: 2012. Critical Care Medicine 2013; 41:580-637.
19. Mutter TC, Ruth CA,Dart AB.Hydroxyethyl starch (HES) versus other fluid therapies: effects on kidney
function. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 7. Art. No.: CD007594. DOI:
10.1002/14651858.CD007594.pub3.
20. Serpa Neto A et al. Fluid resuscitation with hydroxyethyl starches in patients with sepsis is associated with an
increased incidence of acute kidney injury and use of renal replacement therapy: A systematic review and
meta-analysis of the literature. Journal of Critical Care 2014; 29:185.e1–185.e7.
Annane D et al. Effects of Fluid Resuscitation With Colloids vs Crystalloids on Mortality in Critically Ill Patients
Presenting With Hypovolemic Shock. The CRISTAL Randomized Trial. JAMA 2013;310:1809-17.
21.
Pagina 21 di 39
Tabelle delle evidenze
REFERENZA DESCRIZIONE
DELLA
N° BIBLIOGRAFICA
REVIEW
1
Perel P, Roberts
I, Ker K.
Colloids versus
crystalloids for
fluid
resuscitation in
critically ill
patients.
Cochrane
Database of
Systematic
Reviews 2013,
Issue 2. Art.
No.: CD000567.
DOI:
10.1002/146518
58.CD000567.p
ub6.
Review
sistematica di
aggiornamento
di una
precedente che
ha valutato l’uso
dei collodi vs i
cristalloidi nel
trattamento
dell’ipovolemia
in pazienti critici.
Sono stati inclusi
complessivamen
te 78 RCT
La ricerca
bibliografica ha
coperto fino a
ottobre 2012.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
CRITERI PER LA SELEZIONE
Valutare
l’efficacia
di
colloidi
vs
cristalloidi per il
trattamento
dell’ipovolemia
in
pazienti
critici.
Colloidi valutati negli
RCT inclusi:
Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai
seguenti criteri:
- hanno arruolato pazienti critici (esclusi neonati e donne
in gravidanza) che necessitavano di espansione
volemica
- Albumina/frazioni
proteiche
plasmatiche
- Idrossietilamidi
- Poligeline
- Destrani
Esito primario: - Colloidi in cristalloidi
mortalità per ipertonici
tutte le cause,
valutata
alla
vs
fine del periodo
di follow up un cristalloide (in
previsto
nei soluzione isotonica
singoli
studi o ipertonica)
inclusi.
DEGLI STUDI
Sono stati esclusi gli RCT che:
- prevedevano il cross-over dei pz
- sono stati condotti su pazienti per cui era stata
programmata una chirurgia nel periodo preoperatorio.
- hanno valutato gli effetti della nutrizione parenterale
totale con/senza albumina
- hanno valutato l’uso dei plasma expander in altri
setting (es. precarico in previsione di un intervento
chirurgico in elezione o dell’esecuzione di un bypass
cardiopolmonare)
Sono, inoltre, stati esclusi gli studi in cui i plasma
expander sono stati somministrati con altra finalità
rispetto all’espansione volemica; mentre sono stati
inclusi RCT in cui ai pazienti arruolati nei bracci di
confronto sono state somministrate.
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta
nei database: Cochrane Injuries Group Specialised
Register (17 October 2012), Cochrane Central Register
of Controlled Trials (The Cochrane Library) (Issue 10,
2012), MEDLINE (Ovid) (1946 - Ottobre 2012), EMBASE
(Ovid) (1980 - Ottobre 2012), ISIWeb of Science:
Science Citation Index Expanded (1970 - Ottobre 2012),
ISI Web of Science: Conference Proceedings Citation
Index-Science (1990 - Ottobre 2012), PubMed (Ottobre
2012), www.clinical trials.gov e www.controlledtrials.com. Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze
bibliografiche degli studi reperiti e sono stati contattati gli
autori per identificare eventuali studi mancanti.
RISULTATI
Non ci sono evidenze da studi randomizzati controllati che l’espansione
volemica con collodi riduca il rischio di morte rispetto ai cristalloidi in
pazienti con trauma, ustioni, o nel post-chirurgico. Inoltre, l’uso di HES
potrebbe aumentare la mortalità. Poiché i colloidi non si associano ad un
miglioramento della sopravvivenza e sono considerevolmente più costosi
dei cristalloidi è difficile giustificare il fatto che si continui ad utilizzarli
nella pratica clinica.
Per quanto riguarda il confronto albumina/frazione proteica plasmatica vs
cristalloide:
24 RCT per un totale di 9.920 pz. riportavano i dati di mortalità: RR complessivo
1,01 (95% CI da 0,93 a 1,10). Rimuovendo gli studi di Boldt i risultati sono
rimasti invariati. Escludendo gli studi di scarsa qualità rispetto alla esplicitazione
della allocazione al trattamento (1 RCT 52 pz) l’RR complessivo era 1,00 (95%
CI 0,92-1,09).
Per quanto riguarda il confronto idrossietilamido vs cristalloidi:
25 RCT per un totale di 9.147 pz : RR complessivo 1,10 (95% CI da 1,02 a
1,19). Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati.
Per quanto riguarda il confronto poligeline vs cristalloidi:
11 RCT per un totale di 506 pz : RR complessivo 0,91 (95% CI da 0,49 a 1,72).
Rimuovendo gli studi di Boldt, i risultati sono rimasti invariati.
Per quanto riguarda il confronto destrani vs cristalloidi:
9 RCT per un totale di 834 pz : RR complessivo 1,24 (95% CI da 0,94 a 1,65).
Per quanto riguarda il confronto colloidi in cristalloidi ipertonici vs cristalloidi:
1 RCT su 14 pz ha valutato l’albumina in soluzione salina ipertonica vs un
cristalloide isotonico : RR 0,50 (95% CI da 0,06 a 4,33).
1 RCT ha confrontato HES 130/0,4 al 6% in fisiologica ipertonica con Ringer
lattato: RR 0,25 (95% CI 0,03-2,15).
9 RCT su 1.879 pz ha valutato un destrano in soluzione salina ipertonica vs un
cristalloide ipertonico : RR complessivo 0,91 (95% CI 0,79 a 1,06)
Per quanto riguarda il confronto colloidi in soluzione salina isotonica vs
cristalloidi ipertonici:
3 RCT su un totale di 74 pz: nei 2 RCT (totale 36 pz) che hanno valutato
Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli
poligelina o HES, non c’è stata alcuna morte; nel terzo RCT (38 pz) che ha
studi indipendentemente tra loro.
valutato albumina/frazione proteica plasmatica ci sono state 3 morti su 19 pz
Gli studi sono stati stratificati sulla base del tipo di fluido
trattati con il colloide vs nessuna su 19 controlli (RR 7,00 95% CI 0,39 a
utilizzato.
126,93).
COMMENTO: si tratta dell’ultimo aggiornamento della RS di Perel et al. che si poneva come obiettivo di valutare l’efficacia dei colloidi vs i cristalloidi nel trattamento dell’ipovolemia in pz critici Nella revisione sono stati
inclusi anche gli studi più recenti che hanno valutato tali prodotti in qwuesto setting di pazienti, in particolare per quanto riguarda gli HES gli studi 6S e CHEST. Le evidenze provenienti in particolare da tali studi hanno
indotto gli autori a modificare le conclusioni della revisione che in base al rapporto costo efficacia sfavorevole dei colloidi vs i cristalloidi non ne considera giustificata la prosecuzione dell’utilizzo nella pratica clinica.
Pagina 22 di 39
DELLA
N° BIBLIOGRAFICA
REVIEW
Dart AB et al. Review
sistematica
starch (HES) che ha
versus other valutato gli
fluid therapies: effetti di HES
effects
on sulla
kidney
funzionalità
function.
renale rispetto
Cochrane
ad altri fluidi
Database of utilizzati per il
Systematic
trattamento
Reviews 2010, dell’ipovolemia
Issue 1. Art. in diverse
No.:
popolazioni di
CD007594.
pazienti.
DOI:
10.1002/1465 Sono stati
1858.CD0075 inclusi 34
94.pub2
RCT/quasiRCT per un
totale di 2.607
pazienti.
2 Hydroxyethyl
La ricerca
bibliografica
ha coperto fino
a maggio 2009
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
Valutare gli effetti
di HES vs altri
plasma expander
sulla funzionalità
renale
quando
utilizzati per la
prevenzione o nel
trattamento
dell’ipovolemia.
Esiti primari:
- Numero
di
pazienti
sottoposti
a
dialisi
- Numero di pz
con
insuff.
renale secondo
i criteri fissati
dagli
autori
degli studi
- Numero di pz
con nefropatia
acuta secondo i
criteri RIFLE
Esiti secondari:
Variazione della:
- creatinina
sierica
- clearance della
creatinina
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
RISULTATI
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi gli RCT e i quasi-RCT che
rispondevano ai seguenti criteri:
altri
plasma - hanno confrontato un HES vs altri plasma expander per
expander
il trattamento o la prevenzione dell’ipovolemia
(cristalloidi,
- hanno valutato gli effetti sulla funzionalità renale
albumina/frazioni
proteiche, destrani) Sono stati esclusi :
-gli studi cross-over con un periodo di wash-out giudicato
insufficiente
- gli studi che arruolavano pazienti con insufficienza
renale che ha richiesto emodialisi
-gli studi che hanno incluso volontari sani
- gli studi che hanno incluso pazienti in trattamento con
HES per ridurre la viscosità del sangue (es. pz con ictus,
occlusione vena retinica, angina, arteriopatia periferica,
perdita dell’udito, complicanze associate alla gravidanza )
HES
vs
Esiti primari:
Il rischio di insufficienza renale è risultato significativamente più elevato con
HES: RR complessivo di insufficienza renale secondo i criteri fissati dagli autori
degli studi 1,50 (95% CI da 1,20 a 1,87; 1.199 pz)
Il rischio di essere sottoposti a dialisi è risultato significativamente più elevato con
HES vs altri fluidi: RR 1,38 (95% CI da 0,89 a 2,16; 1.236 pz)
Il rischio sembra essere più alto:nei pazienti con setticemia vs gli altri pazienti (es.
traumatizzati, chirurgici), ma questi pazienti erano numericamente inferiori e hanno
avuto meno eventi, pertanto la differenza potrebbe essere legata al fatto che gli studi
che li hanno arruolati non avevano un’adeguata potenza statistica.
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta
nei database: Cochrane Renal Group Specialised
Register, Medline, EMBASE, Cochrane Library
(CENTRAL) e Controlled Trials metaRegister includendo
gli studi pubblicati fino al 7 MAGGIO 2009.
Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze
bibliografiche degli studi reperiti .
Gli autori hanno valutato la qualità metodologica degli
studi indipendentemente tra loro.
Sono state condotte analisi per sottogruppi che hanno
tenuto conto della condizione che aveva richiesto l’uso di
un plasma expander.
Pagina 23 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
3
Bunn
F,
Trivedi
D.
Colloid
solutions for
fluid
resuscitation.
Cochrane
Database of
Systematic
Reviews 2012,
Issue 7. Art.
No.:
CD001319.
DOI:
10.1002/1465
1858.CD0013
19.pub5.
DESCRIZIONE
DELLA
REVIEW
Review
sistematica che
ha valutato gli
effetti di diverse
soluzioni di
colloidi in pazienti
che
necessitavano di
un rimpiazzo
volemico.
La revisione
prende in esame
RCT che hanno
effettuato
confronti diretti tra
colloidi diversi, ad
integrazione di 2
precedenti RS
che hanno
confrontato i
colloidi con i
cristalloidi (Perel
2012) e con
l’albumina umana
(Roberts 2011)
Sono stati inclusi
86 RCT per un
totale di 5.484 pz.
La ricerca
bibliografica ha
coperto fino al 1
dicembre 2011.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare l’effetto
sulla mortalità di
diverse soluzioni
di colloidi in
pazienti critici e
chirurgici
che
necessitano
rimpiazzo
volemico,
esaminando
i
confronti diretti
tra le soluzioni di
colloidi.
Confronto diretto fra
colloidi, naturali e di
sintesi
Esiti primari:
- mortalità per
tutte le cause al
termine
dello
studio
Valutati:
Albumina/frazioni
proteiche
plasmatiche (PPF)
vs
1.
2.
3.
HES
poligeline
destrano 70
PoligeIine
vs
1. HES
2. destrano 70
Esiti secondari:
-frequenza
di HES
reazioni avverse, Vs
allergiche
o Destrano 70
shock anafilattico
- quantità di
sangue (intero o
emazie) trasfuso
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi tutti gli RCT e i quasi-RCT che
- hanno valutato la mortalità
- hanno arruolato pazienti critici o chirurgici che
necessitavano di rimpiazzo volemico o
mantenimento della pressione osmotica
Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi sono stati
somministrati:
per ottenere l’emodiluizione o l’espansione
del volume circolante in previsione di un
intervento chirugico
durante il plasma exchange
per il priming dei circuiti extracorporei
in seguito a paracentesi.
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca
condotta nei database: Cochrane Injuries Group
trias Register, Medline, Embase, National
Research Register, Cochrane Library (CENTRAL)
e Zetoc, includendo gli studi pubblicati fino al 23
marzo 2007.
Sono state, inoltre, vagliate tutte le referenze
bibliografiche degli studi reperiti, sono state
contattate le ditte produttrici per reperire
informazioni aggiuntive e ulteriori trias sono stati
identificati utilizzando le precedenti review che
confrontavano colloidi vs cristalloidi.
E’ stato anche utilizzato il Medical Editor’s Trial
Amnesty per reperire gli studi non pubblicati.
Un autore si è occupato di esaminare la ricerca
bibliografica, mentre gli altri due autori hanno
estratto i dati in maniera indipendente (metodo di
allocazione, n di partecipanti, outcomes).
RISULTATI
Esiti primari:
Non sono state dimostrate differenze tra i colloidi confrontati in termini di
efficacia e sicurezza. Molti confronti erano fatti su piccoli numeri di
pazienti.
Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs HES:
25 studi per un totale di 1234 pz riportavano i dati di mortalità: RR
complessivo1,14 (95% CI da 0,91 a 1,43)
Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs poligeline:
7 studi per un totale di 636 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo
0,97 (95% CI da 0,68 a 1,39)
Per quanto riguarda il confronto Albumina o PPF vs destrani:
4 studi per un totale di 360 pz riportavano i dati di mortalità: RR complessivo
3,75 (95% CI da 0,42 a 33,09)
Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs HES:
18 studi per un totale di 1337 pz riportavano i dati di mortalità: RR
complessivo 1,00 (95% CI da 0,80 a 1,25)
Per quanto riguarda il confronto Poligelina vs Destrano:
2 studi per un totale di 42 pz riportavano i dati di mortalità, ma non è stato
possibile stimare il RR.
Esiti secondari:
Reazioni avverse:
Sono state valutate in 19 studi ma non se ne sono verificate.
Quantità di sangue trasfuso:
37 studi hanno valutato il quantitativo di sangue trasfuso, ma questo dato è
stato riportato in maniera non omogenea negli studi e pertanto gli autori della
revisione non hanno potuto effettuare una valutazione quantitativa.
Pagina 24 di 39
DELLA
N° BIBLIOGRAFICA
REVIEW
4
Groeneveld
AB et al.
Update on the
comparative
safety
of
colloids:
a
systematic
review
of
clinical trials.
Ann
Surg
2011;
253:470-83.
Review
sistematica
che ha
valutato la
sicurezza
d’uso dei
colloidi (HES
poligeline,
destrani
albumine).
Sono stati
inclusi 42 RCT,
8 studi di
coorte, 7 studi
non
randomizzati, 7
metanalisi, 4
revisioni
sistematiche e
1 studio di
farmacovigilanz
a.
La ricerca
bibliografica
ha coperto dal
2002.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Fare il punto sulla Confronto diretto fra
sicurezza
dei colloidi
colloidi
(HES,
poligeline,
destrani
e
albumina)
in
diversi tipi di pz
che necessitano
di
rimpiazzo
volemico.
Esiti valutati:
mortalità
morbilità
effetti sulla
coagulazion
e
nefropatia
acuta
edema
ipoalbumine
mia
prurito
reazioni
anafilattoidi
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi tutti gli studi che
- sono stati pubblicati dal 2002
- hanno arruolato pazienti critici, chirurgici
che necessitavano di rimpiazzo volemico
o con epatopatie che necessitavano di
correzione dell’ipoalbuminemia
RISULTATI
I risultati della revisione che non consentono la esecuzione di una metanalisi in
quanto estremamente eterogenei, debbono essere letti rispetto al quesito che ci
si pone andando ad analizzare gli studi relativi alla casistica che ci si prefigge di
valutare.
Sono stati esclusi gli studi in cui i fluidi
sono stati somministrati:
per ottenere l’emodiluizione o
l’espansione del volume circolante in
soggetti euvolemici
durante il plasma exchange
nel trattamento della sindrome da
iperstimolazione ovarica.
Gli studi sono stati individuati mediante
ricerca condotta nei database: Medline,
Embase,
Cochrane
Library,
ClinicalTrials.gov, nei siti web di FDA ed
EMA, delle ditte che producono plasma
expander, utilizzando Google e nei
database di abstract congressuali ndi
chirurgia, anestesia, terapia intensiva,
epatologia.
Due autori hanno esaminato la ricerca
bibliografica, ed estratto i dati in maniera
indipendente.
Pagina 25 di 39
REFERENZA
N°
5
BIBLIOGRAFICA
Zarychanski R et
al.
Renal outcomes
and
mortality
following
hydroxyethyl
starch
resuscitation of
critically
ill
patients:
systematic
review and metaanalysis
of
randomized
trials.
Open
Medicine
2009;3(4):e196–
209.
DESCRIZIONE DELLA
REVIEW
OBIETTIVI
TRATTAMENTO
DELLA REVIE W
FARMACOLOGICO
DEGLI STUDI
Review sistematica
che ha valutato gli
effetti delle
soluzioni di
idrossietilamidi
(HES) sulla
funzionalità renale
e sulla mortalità in
pazienti critici che
richiedono un
rimpiazzo volemico.
Fare il punto
sulla sicurezza
dei
colloidi
(HES,
poligeline,
destrani
e
albumina) in
diversi tipi di
pz
che
necessitano di
rimpiazzo
volemico.
Sono stati inclusi 22
RCT, , condotti su
un totale di 1.865
pazienti, di cui:
- 8 hanno arruolato
pazienti con sepsi,
sepsi grave, shock
settico e nessun
paziente con trauma
- 6 pazienti con
trauma
- 5 pazienti con
trauma o sepsi
- 1 pazienti con
shock ipovolemico
- 1 non riportava la
tipologia di paziente
critico arruolata
Esito
primario:
- frequenza di
nefropatie acute
La ricerca
bibliografica ha
coperto dal 1950 al
2008.
Esiti
secondari:
- mortalità
- durata della
ventilazione
meccanica
- durata della
permanenza in
UTI
- reazioni
allergiche
sanguinamenti
e trasfusione di
emazie
HES
Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri:
vs
hanno arruolato pazienti dai 18 anni in su, ricoverati in UTI o in Pronto
albumina 20%
Soccorso con indicazione alla fluido terapia (ipovolemia, ipotensione,
indicatori delle pressioni di precarico e di riempimento non adeguati)
HES
hanno confrontato HES con cristalloidi, albumina poligeline, destrani
vs
Sono stati esclusi gli studi:
albumina 5%
crossover
di confronto con sangue
HES
che hanno valutato le soluzioni di HES in chirurgia elettiva o per
vs
l’emodiluizioe acuta normovolemica
poligeline
Gli RCT sono stati individuati mediante ricerca condotta dagli autori nei
HES
database elettronici: MEDLINE (dal 1950 alla seconda settimana di agosto
vs
2007), EMBASE (dal 1980 alla 33ma settimana del 2007), Cochrane Central
destrano
Registry of Controlled Trials (fino a ¾ del 2007). E’ stata ripetuta ed aggiornata
al 2008 da un documentarista esperto dell’Ottawa Hospital che ha affinato la
HES
ricerca. E’ stato inoltre, consultato lo SCOPUS database al fine di poter
vs
includere eventuali studi non reperiti con la precedente ricerca.
cristalloidi
Sono stati consultati il UK National Research Register, l’Australian New
Zealand Clinical Trials Registry e il ClinicalTrials.gov database al fine di
reperire eventuali studi in progress o pianificati. Sono stati utilizzati i motori di
ricerca Scientific and Technical Information Network e Google Scholar per
identificare la letteratura grigia rilevante ai fini della revisione. Sempre al fine di
reperire gli studi che hanno valutato gli HES per la correzione della volemia,
sono state contattate le ditte produttrici di HES Sono stati, inoltre, valutati gli
abstracts e i conference proceedings della European Society of Intensive Care
Medicine, dell’International Symposium on Intensive Care Medicine, della
Society of Critical Care Medicine, dell’American College of Chest Physicians,
dell’American Thoracic Society, dell’American Society of Anesthesiologists,
della Canadian Anesthesiologists’ Society, dell’nternational Anaesthesia
Research Society e dell’American Association for the Surgery of Trauma dal
2002 al 2007. E’ stata anche valutata la bibliografia degli studi inclusi en delle
revisioni ritenute rilevanti sempre al fine di includere eventuali studi non
reperiti con la ricerca nei database elettronici.
Le diverse soluzioni di HES sono state analizzate separatamente sulla base
della letteratura reperita.
RISULTATI
Esito primario:4 RCT (749 pz) hanno valutato come esito la frequenza
di dialisi, di cui 3 condotti su pz con sepsi grave o shock settico): OR
complessivo per dialisi per HES (esa, penta e tetra) vs trattamento di
confronto (Ringer lattato, poligelina, fisiologica) pari a 1,90 (95% CI 1,22
a 2,96).
OR complessivo per i 3 studi nella sepsi: 1,82 (95% CI 1,27-2,61).
Nello studio condotto in pz trapiantati di rene, l’OR per la dialisi con HES
vs poligelina era di 9,5 (95% CI 1,09-82,72)
Esiti secondari:
Mortalità: esito riportato in 17 dei 22 RCT inclusi nella revisione
sistematica (totale: 1.657 pazienti). OR complessivo per HES vs fluido di
confronto 1,07 (95% CI 0,85-1,34).
6 RCT hanno arruolato pazienti con sepsi grave/shock settico (totale
782 pazienti): OR per HES vs fluido di confronto 1,23 (95% CI 0,921,64)
4 RCT hanno arruolato pazienti critici con trauma (totale 294 pazienti):
OR per HES vs fluido di confronto 1,52 (95% CI 0,48-4,75)
5 RCT hanno arruolato pazienti con trauma o sepsi (totale 532 pazienti):
OR per HES vs fluido di confronto 0,82 (95% CI 0,55-1,21)
Non sono risultate differenze significative negli OR di mortalità
relativamente a:
durata dello studio
tipo di HES impiegato (tetra, penta, esa o epta)
tipo di fluido di confronto (un cristalloide, una poligelina, albumina al
5% o al 20%)
Durata della ventilazione meccanica: simile al trattamento di confronto
nei 3 studi che hanno valutato questo esito
Permanenza in UTI: simile tra HES e controllo nei 4 studi condotti nei
pazienti con shock settico.
Nello studio su pazienti con lesioni acute traumatiche che ha valutato
tetra HES vs poligelina la durata della permanenza in UTI è stata
significativamente inferiore nei pz trattati con tetra HES (8,8 ± 3,3 gg vs
11,1 ± 3,4).
Due autori hanno esaminato la ricerca bibliografica, e la qualità
metodologica degli studi in maniera indipendente.
Safety: nessuna reazione allergica/anafilattica nei 3 RCT (211 pazienti)
che hanno riportatoil dato.
COMMENTO: gli stessi autori riportano che la maggior parte degli studi inclusi sono di piccole dimensioni, e scarsa qualità metodologica. I criteri di eleggibilità per la fluido terapia erano estremamente diversi e non sempre esplicitati.
Sempre secondo gli autori, la scarsità ed eterogeneità dei risultati relativamente a coagulopatie/sanguinamenti/necessità di trasfusioni hanno impedito di poter trarre conclusioni su questi esiti. Inoltre, va tenuto in debito conto il fatto
che l’editor della rivista che ha pubblicato la revisione ha avvertito di considerare le conclusioni con la dovuta cautela in quanto molti degli studi inclusi sono stati condotti da Boldt e colleghi, attualmente oggetto di indagine
da parte del Rheinland State Medical Board, l’ente preposto al controllo del rispetto dei principi etici della ricerca, per scorrettezze quali: mancata compilazione del consenso informato da parte dei pazienti, violazioni
del protocollo e manipolazione dei dati.
Pagina 26 di 39
REFERENZA DESCRIZIONE DELLA
REVIEW
N° BIBLIOGRAFICA
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
DEGLI STUDI
RISULTATI
Qualità metodologica degli studi inclusi nella revisione:
L’obiettivo primario era Confronto fra:
Sono stati inclusi gli RCT condotti in pazienti adulti che
HES
130/0,4
Jadad score medio pari a 2,42 ± 1,03 per tutti gli RCT in chirurgia
quello
di
valutare
la
hanno
valutato
HES
130/0,4
rispetto
ad
altri
fluidi
per
la
6
elettiva (45 degli studi inclusi) e a 2,26 ± 0,75 negli RCtTin
qualità metodologica
prevenzione / trattamento dell’ipovolemia acuta in pazienti
vs
cardiochirurgia e chirurgia dell’aorta addominale (23 degli studi inclusi)
degli studi che hanno
chirurgici (chirurgia elettiva / in emergenza) e critici.
[il punteggio massimo del Jadad score è 5].
valutato HES 130/0,4
per determinare se - altri HES:
Sono stati esclusi gli studi che hanno valutato l’uso di
Numero medio dei pazienti arruolati nel braccio trattato con HES
dimostrano la sicurezza 200/0,5 al 6%,
HES:
130/0,4: 25 (range da 10 a 90) negli RCT in chirurgia.
670/0,7 al 6% e al
di questo farmaco.
- nell’emodiluizione per la perdita dell’udito idiopatica,
Durata media del trattamento: 12 ore (range da 0,5 a 144 ore).
6% bilanciato,
- nella sindrome da iperstimolazione ovarica,
Volume medio infuso di HES 130/0,4: 2.465 ml (range da 328 a 6.229
L’obiettivo secondario 200/0,6 al 6%,
- nell’ictus acuto onei traumi cerebrali,
ml).
Sono stati inclusi 56 era di determinare il 130/0,4 al 6%
- nell’cclusione della vena centrale della retina,
bilanciato,
RCT, condotti in
rapporto volumico tra
- nella cheto acidosi diabetica,
Esiti valutati: in 37 studi veniva valutato un esito primario (in 10 un
pazienti con
cristalloidi e colloidi in 130/0,4 al 6%
- nell’ipertensione associata alla gravidanza,
parametro coagulativo; in 6 di funzionalità renale).
derivato
dalla
ipovolemia acuta, di chirurgia.
- nel supporto epatico artificiale extracorporeo
patata,
cui 45 condotti in
- in volontari normovolemici, neonati e bambini.
Esiti di sicurezza:
130/0,4 in Ringer
pazienti sottoposti a Esiti valutati:
Mortalità: in uno degli studi in pazienti con sepsi grave, la mortalità a
Sono stati, inoltre, esclusi gli studi cross-over e gli studi
acetato
chirurgia elettiva, 1 - qualità metodologica
28
giorni è stata pari al 18% e non significativamente diversa nei
pubblicati in giapponese (sono stati, invece, inclusi gli
(sono stati considerati:
in chirurgia
pazienti
trattati con HES 130/0,4 o albumina 20%.
studi in lingua inglese, tedesca, francese, spagnola
condizione clinica,
- derivati della
addominale in
cinese e russa).
In uno studio in chirurgia addominale in emergenza, la mortalità a 30
gelatina
dimensione del
emergenza, 2 in
La ricerca bibliografica è stata condotta nei database:
giorni è stata di 1 paziente su 14 con HES 130/0,4 al 6% vs 2/15 con
campione, tipologia
pazienti con sepsi
Medline, Embase, Cochrane Library. Inoltre, gli autori
sodio cloruro al 7,5%.
del plasma expander - destrani
grave, 1 con ustioni
hanno ricercato gli RCT presenti all’interno delle revisioni
di confronto, volumi
e 7 nel preload o
e il loro archivio personale.
Prurito:segnalato in 2 studi in pazienti chirurgici a 15 e 30 giorni, senza
- cristalloidi
infusi, gestione
nella emodiluizione
differenze rispetto al fluido di confronto.
fisiologica e Ringer
dell’infusione, esiti
acuta in pazienti
riportati, durata degli
normovolemici
Un autore ha esaminato la ricerca bibliografica per
- albumina
prima della chirurgia studi, rischio di bias
identificare gli articoli di potenziale interesse. Due autori
soluzioni al 4%, al 5%
(Jadad score),
o dell’anestesia
hanno esaminato gli articoli in esteso in modo
sponsor, registrazione e al 20%
spinale / epidurale
indipendente; eventuali disaccordi sono stati risolti con la
del trial, numero di
per parto cesareo o
discussione. In caso di pubblicazioni doppie ne è stata
- altri fluidi
prostatectomia trans centri coinvolti.
considerata la versione più completa.
sodio cloruro al 7,5%
- Esiti di sicurezza:
uretrale.
e plasma
coagulopatie,
compromissione della
La ricerca
funzione renale,
bibliografica ha
coperto dal 1997 al prurito, deposizione
tissutale, mortalità.
15 marzo 2010.
COMMENTO: gli studi inclusi nella revisione sono di piccole dimensioni e breve durata, ed eterogenei tra loro. Pertanto, secondo gli stessi autori della revisione non permettono di trarre alcuna conclusione in merito alla sicurezza di
HES 130/0,4.
Hartog CS et
al.
A
systematic
review of third
generation
hydroxyethyl
starch (HES
130/0,4)
in
resuscitation:
safety
not
adequately
addressed.
Anesth Analg
2011;
112:635-45.
Review sistematica
che ha valutato la
qualità
metodologica degli
studi che hanno
valutato l’uso del
tetra HES 130 kDa
nell’espansione
volemica.
Pagina 27 di 39
REFERENZA DESCRIZIONE DELLO
STUDIO
N° BIBLIOGRAFICA
7
Brunkhorst FM
et al. Intensive
insulin therapy
and
pentastarch in
severe sepsis.
NEJM 2008;
358:125-39.
RCT, multicentrico,
in aperto, di
superiorità (studio
VISEP).
Lo studio ha
confrontato la
terapia insulinica
intensiva con la
tradizionale e il
pentaHES con la
soluzione di Ringer
lattato in pazienti
con sepsi grave /
shock settico
ricoverati in UTI.
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare sicurezza ed
efficacia della terapia
intensiva con insulina
rispetto
a
quella
convenzionale e la
sicurezza ed efficacia di
HES
(pentamido)
rispetto a Ringer lattato
in pazienti con sepsi
grave / shock settico.
I pazienti vengono
randomizzati secondo
uno schema 2 a 2 a
ricevere:
Esiti valutati:
- primari:
mortalità e morbilità
per tutte le cause a 28
giorni
- secondari:
frequenza di
insufficienza renale
acuta; tempo alla
stabilizzazione
emodinamica,
frequenza di impiego
di farmaci vasoattivi,
punteggio medio sulla
sottoscala SOFA,
necessità di
trasfusioni, durata
della ventilazione
meccanica e della
permanenza in UTI,
mortalità a 90 giorni.
insulina:
terapia convenzionale:
50 UI di insulina
rapida in 50 ml di
fisiologica in pompa,
iniziando l’infusione
per livelli di glucosio >
200 mg/dl e
aggiustando la
velocità per
mantenere la glicemia
tra 180 mg/dl e 200
mg/dl
vs
terapia intensiva:
50 UI di insulina
rapida in 50 ml di
fisiologica in pompa,
iniziando l’infusione
per livelli di glucosio >
110 mg/dl e
aggiustando la
velocità per mantenete
l’euglicemia
CARATTERISTICHE DEI PAZIENTI ARRUOLATI
Arruolati e valutati 537 pazienti ricoverati in UTI per
sepsi grave / shock settico.
Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni,
insorgenza della sindrome settica da meno di 24 ore
prima del ricovero in UTI o da non più di 12 ore se la
sindrome è insorta in UTI.
Criteri di esclusione: trattamento con più di 1.000 ml di
HES prima della randomizzazione.
RISULTATI
Dopo la prima analisi ad interim, conodotta all’arruolamento dei primi
488 pazienti, la terapia intensiva con insulina viene terminata
precocemente per eccesso di episodi ipoglicemici (12,1% dei pazienti
trattati con terapia intensiva vs 2,1% con la terapia convenzionale).
Nella seconda analisi ad interim, il trattamento con HES 200/0,5
risulta associato ad un rischio significativamente più elevato
rispetto a Ringer lattato di insufficienza renale acuta (34,9% dei
pazienti vs 22,8%, p=0,002) e si evidenzia inoltre una tendenza che
indica un rischio più elevato di mortalità a 90 giorni (41,0% vs
33,9%, p=0,09)
Per tale motivo lo studio viene interrotto prematuramente.
HES 200/0,5
vs
Ringer lattato
Esiti di sicurezza:
frequenza di
ipoglicemie gravi,
event avversi.
COMMENTO: si tratta dello studio di più ampie dimensioni tra quelli che hanno valutato il rischio di nefropatia acuta associata all’uso di pentastarch in pazienti critici che hanno necessitato di espansione volemica. Le critiche mosse allo
studio riguardano, tuttavia, il fatto che l’obiettivo principale era quello di valutare l’efficacia della terapia insulinica intensiva vs la standard in termini di mortalità e morbilità. L’obiettivo sulla funzione renale era solo secondario. Inoltre, a
causa di un eccesso di ipoglicemie il braccio trattato con insulina in modo intensivo è stato precocemente sospeso; lo studio peraltro non è stato mai terminato per una tendenza all’eccesso di mortalità nel gruppo trattato con
pentastarch. Tutto ciò può aver inciso sulla valutazione finale.
Pagina 28 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
8
Wiedermann
CJ et al.
Hyperoncotic
colloids and
acute kidney
injury: a metaanalysis
of
randomized
trials.
Crit
Care
2010;
14:R191.
DESCRIZIONE DELLA
REVIEW
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
Review sistematica con
metanalisi che ha valutato
se le soluzioni
iperoncotiche di colloidi
(albumina e pentastarch)
comportano un rischio
aumentato di nefropatia
acuta quando utilizzate
nella
prevenzione/trattamento
dell’ipovolemia.
L’obiettivo
della
metanalisi
era
di
valutare se le soluzioni
di colloidi iperoncotiche
sono di per sé causa di
un incremento del
rischio di danno renale
acuto.
Confronto fra:
- albumina (soluzioni al
20% e 25%)
vs
- fisiologica
- nessun plasma
expander
(7 RCT)
Esiti valutati:
- primario: effetti delle
soluzioni iperoncotiche
Sono stati inclusi 11 RCT,
di albumina (20% e
condotti su un totale di
25%) e pentastarch
1.220 pazienti, di cui 2 in
(10%) utilizzate per la
cieco, 2 in aperto. Nei
prevenzione/correzion
rimanenti la cecità non era
e dell’ipovolemia in
dichiarata. Le modalità di
termini di aumento del
allocazione al trattamento
rischio di nefropatia
erano adeguate in 5 studi
acuta rispetto ai
e non erano specificate
cristalloidi o alle
negli altri 6. Le indicazioni
soluzioni ipooncotiche
all’espansione volemica
di albumina (4% o 5%)
erano rappresentate da:
o a nessun fluido
trattamento delle asciti, in
aggiunta alla paracentesi
- secondario: mortalità
(3 RCT) o a diuretici (1
RCT), chirurgia (3 RCT),
sepsi (2 RCT) peritonite
batterica spontanea (2
RCT).
- pentastarch al 10%
vs
- albumina 5%
- Ringer lattato
- Fisiologica
- Nessun plasma
expander
(4 RCT, di cui 2 in pz
chirurgici e 2 in
pazienti con sepsi
grave / shock settico)
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi gli RCT a gruppi paralleli che
hanno valutato la frequenza di nefropatie acute
associate all’uso di soluzioni iperoncotiche di
albumina (20% - 25%) o pentastarch (10%) nella
prevenzione/trattamento dell’ipovolemia.
Il controllo poteva essere rappresentato da un
cristalloide, una soluzione iponcotica di albumina (4%
- 5%) o nessun fluido, mentre sono stati esclusi gli
studi in cui:
- il trattamento di confronto era diverso da un fluido.
- venivano confrontati 2 fluidi iperoncotici
- il trattamento di confronto era una soluzione
isoncotica di HES al 6%
Sono stati inoltre esclusi gli RCT che hanno valutato
l’uso di colloidi iperoncotici nel priming dei circuiti per
l’extracorporea in cardiochirurgia.
La ricerca bibliografica è stata effettuata nelle banche
dati Medline, Embase, Cochrane Library,
ClinicalTrials.gov e nei database di abstract
congressuali dei maggiori congressi di chirurgia,
anestesia, terapia intensiva ed epatologia.
Sono, inoltre, state prese in esame le bibliografie dei
principali RCT e revisioni e sono state contattate le
ditte produttrici.
RISULTATI
La diagnosi di nefropatia acuta è stata effettuata sulla base della
creatininemia o dell’azotemia (aumento ≥50% dei livelli) in 4 RCT.
In 3 RCT è stato utilizzato come criterio il ricorso alla dialisi, nei
rimanenti 4 sono stati utilizzati altri criteri oppure questi non sono
stati specificati.
Nel complesso 199 pazienti hanno sviluppato una nefropatia acuta
sui 1.220 arruolati (16% dei pz).
L’esito primario è stato valutato separatamente per albumina e
pentastarch.
Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al
10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di
nefropatia acuta: l’OR complessivo vs il trattamento di confronto
era di 1,92 (95% CI da 1,31 a 2,81).
Anche il dato relativo alla mortalità è stato riportato separatamente
per i 2 colloidi valutati.
Per quanto riguarda la soluzione iperoncotica di pentastarch al
10%, si è associata ad un rischio significativamente aumentato di
mortalità: OR 1,41 (95% CI da 1,01 a 1,96).
Il confronto con albumina non viene riportato in quanto non è
oggetto della presente valutazione.
Tutti gli autori sono stati coinvolti nella scelta degli
studi da includere nella revisione e i disaccordi sono
stati risolti mediante discussione.
La ricerca bibliografica è
stata condotta tra aprile e
luglio 2010.
COMMENTO: Nell’ambito della metanalisi, lo studio di Brunkhorst FM et al del 2008 (Ref. 7 tabulata) rappresenta di gran lunga il più grande, avendo arruolato oltre 500 pazienti ed è quello che ha, di conseguenza, il peso maggiore. Per
quanto riguarda i limiti dello studio si fa riferimento al Commento alla Ref. 7. La diagnosi di nefropatia acuta ha utilizzato criteri non omogenei, in alcuni studi gli stessi non sono stati, inoltre, specificati. Non si può quindi affermare che le
conclusioni della revisione siano da considerare definitive. Permane di conseguenza la valutazione di un rapporto rischio/beneficio dubbio.
Pagina 29 di 39
STUDIO
N° BIBLIOGRAFICA
9
Finfer S et al.
Resuscitation
fluid use in
critically
ill
adults:
an
international
crosssectional
study in 391
intensive care
units.Critical
Care
2010,
14:R185.
Studio
osservazionale
cross sectional
internazionale.
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
Valutare la tipologia
di fluidi utilizzati
nell’espansione della
volemia e i fattori che
ne influenzano la
Lo studio ha
scelta da parte dei
coinvolto 391 UTI in clinici.
25 Paesi (europei
ed extraeuropei).
La finalità era di
descrivere la
tipologia di fluidi
impiegati
nell’espansione
volemica in pazienti
ricoverati in terapia
intensiva.
I dati sono stati
raccolti in un giorno
prefissato, scelto
tra quelli proposti
dagli autori (18 – 25
aprile 2007, 16
maggio, 20 giugno,
o 11 luglio 2007)
dalle singole UTI in
base a
considerazioni
legate alla logistica
locale.
Per la raccolta dati
è stato utilizzato un
form standard.
MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI
Per la raccolta dei dati è stato utilizzato un
questionario standard contenente le
seguenti informazioni:
- dati del paziente:
1. sesso
2. età
3. data del ricovero in UTI
4. U.O. di provenienza
5. diagnosi
6. prescrizione di plasma expander /
derivati del sangue
7. mortalità / dimissione a 28 giorni dal
ricovero in UTI
nei pazienti trattati con plasma
expander/sangue sono, inoltre stati raccolti i
seguenti dati:
a. peso
b. APACHE II score
c. presenza di trauma come diagnosi
primaria di ricovero in UTI
d. presenza di trauma cranico, sepsi
grave, sindrome da distress respiratoria
acuta
e. tipo di fluido e volume infuso
f. componente cardiovascolare e
respiratoria del SOFA score
g. parametri clinici (pressione arteriosa
media, frequenza cardiaca, pressione
venosa centrale
h. parametri di laboratorio (livelli di:
emoglobina, creatinina, bilirubina,
lattato e albumina)
i. output urinario e totale nell’ora
precedente
k. ricorso alla dialisi e alla ventilazione
meccanica
j. medico prescrittore
CRITERI UTILIZZATI PER L’ANALISI DEI
DATI RACCOLTI
Criteri di esclusione: sono
stati esclusi dall’analisi i
pazienti con età inferiore a 16
anni.
Definizione di episodio di
“fluid resuscitation”:
somministrazione della durata
di 1 ora di un cristalloide o un
colloide in bolo; infusione di un
cristalloide alla velocità di
almeno 5 ml/kg/hr; infusione
continua di un colloide
(qualunque dosaggio);
infusione di sangue intero,
emazie, plasma fresco
congelato o piastrine
(qualunque volume).
Sono stati valutati:
- numero di fluidi somministrati
per singolo episodio di fluid
resuscitation
- frequenza di utilizzo delle
varie tipologie di plasma
expander (ovvero, colloidi,
cristalloidi, sangue e derivati)
- associazione tra le
caratteristiche demografiche e
cliniche dei pazienti e la
tipologia di fluido somministrato
RISULTATI
Sono stati inclusi nell’analisi 5.274 pazienti.
Complessivamente, al 37,4% di loro è stato somministrato un plasma
expander / derivato del sangue nel giorno test; la percentuale saliva,
rispettivamente, al 55% e al 40% nei pazienti valutati nel giorno 0 e 1 del
ricovero in UTI.
Il 43,4% dei pazienti trattati con fluidi ha ricevuto una sola ora di infusione
mentre il 25,3% e il 31,3%, rispettivamente, 2 ore e almeno 3 ore separate tra
loro.
Tipologia di plasma expander utilizzato e frequenza d’uso:
Complessivamente è stato somministrato un cristalloide nel 33% degli episodi
di fluid resuscitation, un colloide nel 48% e un derivato del sangue nel 28%.
La percentuale di utilizzo delle diverse tipologie di fluidi è stata variabile tra i
vari Paesi:
- tra il 9% e il 58% per i cristalloidi
- tra il 13% e il 76% per i colloidi
- tra il 18% e il 42% per sangue e derivati
Per quanto riguarda la tipologia di colloide utilizzato:
- i derivati dell’amido sono stati somministrati nel 44% degli episodi di fluid
resuscitation
- l’albumina nel 30%
- i derivati della gelatina nel 25%
- i destrani nel 3%
Indicazioni all’uso di cristalloidi e colloidi:
le principali sono state ipoperfusione e bassa portata cardiaca (44,6% dei
casi), correzione di anomalie dei segni vitali in assenza di ipoperfusione
/bassa portata cardiaca (34,8%).
Fattori che ne hanno influenzato l’uso:
Dopo aggiustamento per le caratteristiche del paziente e del prescrittore, la
tipologia di fludi prescritti è risultata fortemente variabile tra i Paesi che hanno
partecipato allo studio.
Pagina 30 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
Miletin MS et
al. Influences
on physicians’
choices
of
intravenous
colloids.
Intensive Care
Med
2002;
28:917–24.
Studio
osservazionale.
10
DELLO
STUDIO
Lo studio ha
utilizzato come
strumento per la
raccolta dati un
questionartio
appositamente
elaborato ed è
consistito di 2
parti:
a. sviluppo del
questionario
b. campionam
ento della
popolazione
oggetto
dello studio
Lo studio si è
svolto tra marzo
1998 e maggio
1999.
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
Caratterizzare la
tipologia di
medico che
prescrive i
colloidi ev e
individuare i
fattori che
determinano la
scelta di
utilizzare un
colloide.
MODALITÀ DI RACCOLTA DEI DATI
Per la raccolta dei dati è stato
utilizzato un questionario apposito
sviluppato dai valutatori in
collaborazione con clinici
appartenenti ad aree specialistiche in
cui vengono spesso utilizzati i plasma
expander che si è focalizzato su 4
argomenti principali:
a. conoscenza dei diversi
colloidi disponibili in
commercio
b. impiego attuale di colloidi
c. utilizzo di fluidi ev in scenari
clinici specifici
d. fattori che hanno
determinato la scelta del
tipo di fluido da
somministrare
Il questionario è stato validato dal
panel prima di essere distribuito ai
medici oggetto dello studio.
Il questionario è stato inviato per
posta e ne è stata incoraggiata
attivamente la compilazione e
restituzione mediante telefonate di
follow-up e corresponsione di un
piccolo onorario al suo
completamento.
CRITERI UTILIZZATI PER
L’ANALISI DEI DATI RACCOLTI
I questionari sono stati
elaborati, validati e analizzati
congiuntamente al panel
rappresentativo delle specialità
mediche coinvolte
maggiormente nella
prescrizione di plasma
expander.
Il campionamento ha
riguardato clinici operanti negli
ospedali della regione
dell’Ontario ed ha tenuto conto
sia delle specialità mediche in
cui l’uso di plasma expander è
frequente (medicina d’urgenza,
anestesia, chirugia generale,
chirurgia cardiovascolare,
neurochirurgia, ecc.) che di
quelle dove l’abitudine
all’impiego è variabile (es.
internisti, genericisti e
genericisti operanti anche
come anestesisti).
RISULTATI
Sono stati inviati 364 questionari.
Ha risposto il 75% dei clinici interpellati afferenti alle specialità mediche in cui l’uso di plasma
expander è frequente e il 67% dei clinici afferenti alle specialità in cui dove l’abitudine all’impiego
è variabile. Il tasso complessivo di risposta è stato del 74%.
Il 79% dei medici intervistati era occupato in ospedale, in reparti con più di 100 letti per acuti.
Uso di plasma expander: il 70% degli intervistati ha risposto di aver utilizzato un cristalloide
come plasma expander in almeno il 90% dei casi. Tale percentuale scendeva al 61% tra i clinici
che lavoravano in UTI (pazienti adulti e pediatrici).
Il 79% dei clinici ha risposto di aver utilizzato un colloide nei precedenti 12 mesi, il 63% aveva
utilizzato albumina e il 55% pentastarch.
Le ragioni cliniche principali alla base della scelta di utilizzare un colloide erano rappresentate
dalle emorragie e dalla modificazione della pressione oncotica.
L’albumina e pentastarch sono stati i colloidi principalmente utilizzati, ma non sono state riportate
ragioni rilevanti a giustificazione di tale scelta.
In particolare, oltre il 50% dei clinici che hanno risposto, ha preferito l’albumina (con o senza un
cristalloide) in 5 scenari su 13 (trattamento delle ustioni dopo 24 ore, ipoalbuminemia, edema
periferico massivo, paracentesi di grande volume e ascite grave); mentre il pentastarch non ha
raggiunto il 50% delle preferenze in nessun scenario.
I clinici afferenti alle UTI e in forza in ospedali didattici ha preferito utilizzare in genere il
pentastarch rispetto ad albumina: numero di scenari medio in cui è stato usato: 2,2 vs 0,7 per i
clinici che lavoravano in altri ospedali. Entrambi i gruppi di clinici hanno utilizzato in modo non
significativamente diverso l’albumina (2,5 scenari vs 2,2). I clinici che si occupavano di pazienti
pediatrici hanno utilizzato l’albumina in un numero maggiore di scenari rispetto agli altri clinici
(5,23 vs 2,24).
I clinici che hanno prescritto in misura maggiore i colloidi e in particolare il pentastarch avevano
una probabilità maggiore di aver ricevuto la visita di un informatore della ditta produttrice rispetto
a chi li ha prescritti con minor frequenza (per pentastarch in particolare la frequenza è stata
rispettivamente del 54% vs 22%, la differenza era significativa).
COMMENTO: in base ai risultati dello studio, la scelta del tipo di plasma expander utilizzato sembra essere legata principalmente a fattori quali: la tipologia di ospedale, fattori pratici legati all’esperienza/facilità d’uso da parte dei clinici,
lo scenario clinico e l’influenza del marketing industriale.
Pagina 31 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
DESCRIZIONE
Perner A et al.
Hydroxyethyl
Starch
130/0.42
versus
Ringer’s
Acetate
in
Severe
Sepsis. N Engl
J
Med
2012;367:12434.
RCT,
multicentrico, in
doppio cieco
(studio 6S).
11
DELLO
STUDIO
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Confrontare gli effeti di tetraHES
130/0.42 e Ringer acetato sull’endpoint
composito mortalità + insifficienza renale
terminale in pazienti con sepsi grave.
I pazienti che a giudizio del
clinico necessitavano di
espansione volemica sono
stati randomizzati a
ricevere:
Esiti valutati:
Lo studio ha
- primario (composito):
confrontato il
mortalità + dipendenza dalla dialisi a 90
tetraHES
gg. dalla randomizzazione
130/0.42 al 6%
valutate inoltre le singole componenti
®
(Tetraspan dell’esito
ottenuto da
amido di patata) - secondari:
con Ringer
a. mortalità a 28 gg.
acetato in pz con b. mortalità al momento dell’ultima visita
sepsi grave
di follow up
ricoverati in UTI.
c. sanguinamenti gravi* durante il
I pazienti sono
ricovero in UTI;
stati seguiti fino a d. reazioni allergiche gravi
90 gg. dopo la
e. punteggio SOFA** al giorno 5
randomizzazione. f. sviluppo di IR acuta*** durante il
ricovero in UTI dopo la
randomizzazione
g. aumento di almeno 2 volte dei livelli di
creatinina
h. comparsa di acidosi (pH
arterioso<7,5)
i. % giorni di vita:
- senza dialisi
- senza ventilazione meccanica
- dopo la dimissione
____
*definiti come sanguinamenti clinicamente rilevanti
che hanno richiesto la trasfusione di almeno 3 unità
di emazie in 24 ore
**modificato escludendo il Glasgow Coma Scale.
Il punteggio SOFA è la risultante della somma dei
punteggi relativi a 5 componenti (circolo, polmone,
fegato, reni e coagulazione), che possono andare
da 0 a 4. Tanto maggiori sono i punteggi, tanto
maggiore è l’insifficienza d’organo.
***ricorso alla dialisi o punteggio renale SOFA ≥3 in
pz che alla randomizzazione avevano un punteggio
≤2)
Tetraspan® (398 pz)
vs
Ringer acetato (400 pz)
per un massimo di 90 gg. e
alla dose max giornaliera
di 33 ml/kg.
Nei pz in cui si è resa
necessaria la
somministrazione di volumi
maggiori è stato utilizzato
in parto Ringer acetato,
indipendentemente dal
braccio di assegnazione.
In caso di sanguinamento
grave, reazione allergica
grave, inizio della dialisi
per IR acuta, il fluido infuso
veniva sostituito con
fisiologica o Ringer lattato
fino a 90 gg. dalla
randomizzazione.
Cristalloidi e albumina
erano consentiti per
indicazioni diverse
dall’espansione volemica.
Arruolati 804 pazienti; valutati 798 pazienti
ricoverati in UTI con sepsi grave.
Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18 anni,
ricoverati in UTI e che soddisfacevano i criteri per
sepsi grave nelle 24 ore precedenti, che hanno
avuto necessità di espansione volemica.
Criteri di esclusione: dialisi, trapianto di
rene/fegato, ustioni su oltre il 10% della superficie
corporea, sanguinamento intracranico, potassio
sierico >6mmol/l nelle 6 ore precedenti lo screening
per l’arruolamento, pz già inclusi in altro studio
clinico, pz che hanno rifiutato di proseguire
qualunque terapia attiva, pz che avevano ricevuto
>1.000 ml di un colloide sintetico, mancato
ottenimento del consenso informato.
Caratteristiche pz valutati:
HES
Età mediana
(range)
Sesso M
Provenienza:
PS
Medicina
S.O. o ROM
Altra UTI
Altro ospedale
Origine della
sepsi
Polmoni
Addome
Vie urinarie
Tessuti molli
altro
SOFA score
mediano (range)
% pz con shock
% pz con IR acuta
% pz con ventilaz.
meccanica
60%
Ringe
r a.
67
(5676)
61%
27%
44%
15%
5%
8%
24%
49%
14%
4%
10%
53%
33%
14%
10%
11%
57%
33%
12%
12%
8%
7
(5-9)
84%
36%
(5-9)
84%
35%
60%
61%
66
(56-75)
RISULTATI
98% Ppz trattato con fluidi (vol. mediano 3.000 ml in
entrambi i bracci.
Frequenza trasfusioni: significativamente maggiore nel
braccio Tetraspan: RR 1,20; 95% CI 1,07-1,36)
Esito 1° e sue componenti:
Esito primario (morte + dialisi a 90 gg): il rischio è
significativamente maggiore con Tetraspan (T) che con
Ringer acetato (RA; 51% dei pz con Tetraspan vs 43%
con Ringer acetato: RR 1,17; 95% CI 1,01-1,36)
Morte a 90 gg: signif. maggiore con Tetraspan: 51% dei
pz vs 43% con RA, RR 1,17; 95% CI 1,01-1,36
Pz dipendenti dalla dialisi a 90 gg: 1 pz in entrambi i
bracci (NS)
Esiti 2°:
mortalità a 28 gg: nessuna differenza statisticam.
Significativa: 39% dei pz con T vs 36% con RA; RR 1,08,
95% CI 0,90-1,28)
Sanguinam. gravi: nessuna differenza statisticam.
Significativa: 10% dei pz con T vs 6% con RA; RR 1,52,
95% CI 0,94-2,48
Reazioni allergiche gravi: 1 pz con T e 0 con RA
SOFA score mdiano al giorno 5: 6 pz in entrambi i
bracci
Dialisi/punteggio SOFA ≥3: nessuna differenza
statisticam. significativa: 32% dei pz con T vs 27% con
RA; RR 1,20, 95% CI 0,97-1,48
7
Raddoppio della crea plasmatica: nessuna differenza
statisticam. significativa: 41% dei pz con T vs 35% con
RA; RR 1,18, 95% CI 0,98-1,43
Acidosi: 77% pz con T vs 78% con RA; RR 0,99 95% Ci
0,92-1,06; NS
% gg vita senza dialisi: 91 pz con T e 93 con RA
% pz ventilati meccanicam.: 82% con T vs 80% con RA;
RR 1,02 95% CI 0,95-1,09 , NS
Vivi e dimessi - % media di gg.: 29 con T e 34 con RA
COMMENTO: il rischio relativo dell’esito combinato di morte + ricorso alla dialisi a 90 gg. è risultato maggiore con il tetramido rispetto alla Ringer acetato, tale risultato dipende essenzialmente dall’aumento del rischio di mortalità a 90 gg. dato che solamente 1
pz in entrambi i bracci è stato dializzato. Non vi sono state differenze statisticamente significative per quanto riguarda gli altri esiti valutati nello studio 6S. E’ stato invece significativamente maggiore il ricorso alle trasfusioni con l’HES rispetto al cristalloide. Il
volume mediano di fluidi infuso è risultato sovrapponibile. Secondo gli autori, questa osservazione solleverebbe dubbi sulla reale differenza in termini di effetto volume (potenza) tra HES 130/0,42 e cristalloidi nei pazienti con sepsi grave.
Pagina 32 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
Myburgh JA et
12 al.
Hydroxyethyl
Starch or
Saline for Fluid
Resuscitation
in Intensive
Care. N Engl J
Med
2012;367:190111.
DESCRIZIONE DELLO
STUDIO
RCT, multicentrico, in
doppio cieco (studio
CHEST).
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare
efficacia
e
sicurezza di HES 130/0,4 al
6% (Volunven®) rispetto alla
fisiologica utilizzati per il
carico volemico, in aggiunta
alla fluidoterapia standard in
una
popolazione
eterogenea di pazienti adulti
ricoverati in UTI.
Voluven®
(3.500 pz; valutati .3358)
vs
Fisologica
(3.500 pz; valutati 3.384)
Lo studio ha confrontato il
tetraHES 130/0.4 al 6%
(Voluven® - ottenuto da
amido di mais) con
soluzione fisiologica in pz
ricoverati in UTI.
Esiti valutati:
I pazienti sono stati seguiti
- primario:
fino a 90 gg. dopo la
mortalità per qualunque
randomizzazione.
causa entro 90 gg. dalla
randomizzazione
Era prevista nel protocollo
dello studio l’analisi
- secondari:
dell’esito primario oltre
1. frequenza di IR acuta a
che nella popolazione
90gg. (in base al RIFLE
complessiva dei pz
score)
arruolati anche nei
2. ricorso alla dialisi
seguenti sottogruppi:
3. frequenza di comparsa
presenza/assenza di
di nuove insufficienze
criteri diagnostici per
d’organo
IR acuta
(cardiovascolare,
presenza/assenza di
respiratoria,
sepsi alla
coagulativa, epatica)
randomizzazione
non presenti al baseline
presenza/assenza di
4. durata di ventilazione
trauma con/senza
meccanica e dialisi
trauma cranico
5. mortalità causapunteggio APACHE II
specifica
<25 o ≥25
somministrazione/non terziari:
somministrazione di
1. durata della
HES prima della
permanenza in UTI
random izzazione
2. durata del ricovero
3. tasso di mortalità
durante il ricovero in
UTI o in ospedale
al dosaggio massimo di
50 ml/kg/die, seguiti
dalla somministrazione
in aperto di fisiologica
per il tempo rimanente
della giornata.
L’infusione dei fluidi in
studio era interrotta nel
caso il pz sviluppasse la
necessità di dialisi.
Arruolati 7.000 pazienti ricoverati in UTI
con necessità a giudizio del clinico di
espansione volemica, di cui 6.742 valutati
Criteri di inclusione: età pari ad almeno 18
anni, ricoverati in UTI e che a giudizio del
clinico avevano necessità di espansione
volemica.
Criteri di esclusione (principali): pz con
insufficienza renale già in dialisi o prossimi
alla dialisi, pz trattati con oltre 1.000 ml di
HES prima dello screening, pz con evidenze
di emorragia intracranica alla TAC.
HES
Età media
63,1
Sesso M
60,5%
Provenienza:
PS
27,7%
Corsia
19,7%
Altra UTI
1,6%
Altro osp.le
9,4%
S.O.
chir.emerg.
18,6%
chir. elettiva
23%
APACHE II
17
mediano
Sottogruppi predefiniti
IR acuta
(secondo
36%
criteri RIFLE)
sepsi
29,2%
trauma
8%
Trauma
0.8%
cranico
APACHE II
17,9%
score ≥25
Trattati con
HES prima
15,2%
della
randomizz.
Fisiologica
62,9
60,3%
27,6%
19,8%
1,2%
9,1%
18,6%
23,8%
17
36%
28,4%
7,8%
0,9%
18,6%
15,1%
RISULTATI
Nei primi 4 gg. il gruppo HES riceve un volume signif. minore di fluido
vs il gruppo fisiologica (526 ml vs 616 ml) e la maggior parte del
volume viene somministrato nelle prime 24 ore.
E’ significativamente minore nel gruppo HES anche il quantitativo di
fisiologica somministrata in aperto (851 ml vs 1.115 ml).
E’, invece, significativamente maggiore nei primi 4 gg. il ricorso a
trasfusioni: 78 ml nel gruppo HES vs 60 ml nel gruppo fisiologica.
Esito primario. Nessuna differenza significativa tra i 2 bracci: muore
entro 90 gg. il 18% dei pz con HES e il 17% con fisiologica (RR 1,06,
95% Ci 0,96-1,18). Non ci sono differenze statisticamente
significative tra i 2 trattamenti in nessuno dei sottogruppi individuati.
Esiti secondari:
Ricorso alla dialisi: 7% dei pz con HES vs 5,8% con fisiologica (RR
1,21, 95% CI 1,00-1,45).
% pz a rischio dialisi (RIFLE-R): signif. minore con HES (54% dei
pz vs 57,3% con fisio, RR 0,94 95% CI 0,90-0,98)
% pz a rischio di danno renale (RIFLE-I): signif. minore con HES
(34,6% dei pz vs 38% con fisiologica, RR 0,91 95% CI 0,85-0,97)
% pz con insufficienza renale (RIFLE-F): nessuna differenza
statisticam. signif. tra HES e fisiologica (10,4% pz vs 9,2%; RR 1,12
95% CI 0,97-1,13).
Nuove insuff. di organo: le cardiovascolari sono signif. meno
frequenti con HES che con fisiologica (36,5% dei pz vs 39,9%;
RR0,91 95% CI 0,84-0,99) mentre le epatiche sono signif. più freq.
con HES (1,9% vs 1,2%; RR1,56 95% CI 1,03-2,36)
No diff. signif nella durata della ventilaz. Meccanica, della dialisi o del
ricovero complessiva/in UTI, né nella mortalità causa specifica.
Esiti terziari:
mortalità in UTI: 11% dei pz con HES vs 10,8% con fisio; NS
mortalità entro 28 gg. dalla randomizz: 13,8% dei pz con HES vs
13,1% con fisio; NS
mortalità durante il ricovero in ospedale: 14,6% dei pz con HES vs
13,7% con fisio; NS
COMMENTO: nello studio CHEST i pazienti con sepsi rappresentavano circa 1/3 dei pazienti arruolati, a differenza dello studio 6S. Il dato complessivo relativamente ala mortalità è stato che non si sono osservate differenze statisticamente significative tra
l’HES da amido di mais e il cristalloide di confronto; tale risultato è stato confermato anche nella analisi nei sottogruppi di pazienti predefiniti nel protocollo dello studio tra cui anche quelli con sepsi. Per quanto riguarda il ricorso alla dialisi , la differenza tra i
bracci è risultata al limite della significatività statistica mentre tra ke insufficienze d’organo sono risultate significativamente più frequenti con HES quelle epatice e con la fisiologica quelle cardiovascolari. Nel braccio trattato con HES è stato significativamente
maggiore il volume di sangue/derivati trasfusi mentre è stato minore il volume di fisiologica infusa in aperto: ciò semprerebbe confermare una maggior tendenza al sanguinamento nei pazienti critici trattati con HES vs cristalloidi e indicare un maggior effetto
volemico del colloide rispetto sempre al cristalloide di confronto. Tale dato non è tuttavia confermato da altri lavori, tra cui lo studio 6S.
Pagina 33 di 39
STUDIO
N° BIBLIOGRAFICA
Guidet B et al.
13 Assessment of
hemodynamic
efficacy and safety
of 6%
hydroxyethylstarch
130/0.4 vs. 0.9%
NaCl fluid
replacement in
patients with
severe sepsis:
The CRYSTMAS
study. Critical
Care 2012
16:R94.
RCT, multicentrico,
in doppio cieco
(studio CRYSTMAS;
condotto in Francia e
Germania).
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare se si potevano ottenere
l’infusione di un minor volume di
fluido ed un minor tempo alla
stabilizzazione
emodinamica
ritardata con tetraHES rispetto a
fisiologica in pz ricoverati in UTI
con sepsi grave. Lo studio si
prefiggeva, inoltre, di valutare la
frequenza dei potenziali eventi
avversi (EA), come la nefropatia, i
disturbi della coagulazione e il
prurito.
Voluven®
(100 pz)
vs
Fisologica
(96 pz)
Lo studio ha
confrontato il
tetraHES 130/0.4 al
6% (Voluven® ottenuto da amido di
mais) con soluzione
fisiologica in pz con
sepsi grave ricoverati
Esiti valutati:
in UTI.
- primario:
I pazienti sono stati
volume (in ml) di fluido
seguiti fino a 90 gg.
necessario a raggiungere una
dopo la
iniziale stabilizzazione
randomizzazione.
emodinamica ritardata (HDS)*
al dosaggio massimo di
50 ml/kg/die il primo
giorno e di 25 ml/kg/die
dal 2° giorno al 4°.
La durata massima della
somministrazione del
farmaco in studio è stata
di 4 gg.
Se in tale arco di tempo
era necessaria la
somministrazione di
ulteriori fluidi, venivano
infusi cristalloidi in
emtrambi i bracci, senza
- secondari:
1. tempo al raggiungimento della limitazioni di volume..
HDS
2. volume totale infuso in 4 gg.
di permanenza in UTI
3. durata del ricovero in UTI
4. durata della ospedalizzazione
5. AUC del punteggio SOFA
dallo screening al giorno 4
_____
*HDS= mantenimento per 4 ore di una
PA media ≥65mmHg ed almeno 2 dei
seguenti 3 parametri: pressione venosa
centrale (CVP) tra 8 e 12 mmHg, output
urinario > 2ml/kg, saturazione
dell’ossigeno venosa centrale ≥70%.
Inoltre, nelle 4 ore non era consentito
aumentare l’infusione di vasopressori o
di farmaci inotropi e poteve essere
infuso < 1 l di plasma expander.
Arruolati e valutati 196 pazienti adulti
ricoverati in UTI con diagnosi di sepsi
grave.
Criteri di inclusione: età pari ad almeno
18 anni, con diagnosi clinica di sepsi
grave che avevano necessità di
espansione volemica.
Criteri di esclusione (principali): pz con
insufficienza renale (crea sierica >3,39
mg/dl, anuria da più di 8 ore nonostante la
somministrazione di fluidi, necessità di
dialisi); infusione di > 3 l di plasma
expander dopo la diagnosi di sepsi grave
o shock settico refrattario; pz trattati con
noradrenalina o adrenalina ad un
dosaggio >0,5 mcg/kg/min o dopamina ad
un dosaggio >15 mcg/kg/min al momento
dello screening.
Caratteristiche pz:
Età media
Sesso M
Provenienza:
pz medico
pz chirurgico
SOFA medio
a screening
SAPS II
prima della
random.
IR prima
dello
screening
HES
65,8
64%
Fisiologica
65,9
59%
73%
27%
73%
27%
7,9
9,1
50
53
63,9%
68,4%
RISULTATI
Hanno completato i 4 gg. di trattamento l’81% dei pz trattati
con HES e l’87% dei pz con fisiologica.
Nessuna differenza statisticamente significativa tra i 2 bracci nel
numero di pazienti che non hanno raggiunto l’HDS entro 48 ore
dalla randomizzazione (12 pz con HES e 10 con fisiologica).
Esito primario. E’ stato somministrato un volume
significativamente minore di HES vs fisiologica per raggiungere
l’HDS (1.379 ml vs 1.709 ml; diff. media -331 ml 95% CI da -640 a 21)
Esiti secondari:
tempo al raggiungimento della HDS: 11,8 ore con HES vs 11,1
ore con fisiologica, NS
volume tot. Infuso in 4 gg.: 2.615 ml con HES vs 2.788 ml con
fisiologica, NS
durata ricovero:
in UTI: 15,4 gg. con HES vs 20,2 gg. con fisiologica; NS
totale: 37,7 gg. con HES vs 42,7 gg. con fisiologica; NS
SOFA score: in entrambi i bracci il punteggio SOFA si riduce
rispetto al baseline e risulta simile (ultimo valore misurato: 5,8 con
HES e 6,0 con fisiologica); non ci sono differenze statisticamente
significative nell’AUC dal giorno 1 al giorno 4 tra i 2 trattamenti.
Mortalità a 28 gg.: 31% dei pz con HES vs 25,3% con fisiologica;
NS
Mortalità a 90 gg.: 40% dei pz con HES vs 34% con fisiologica; NS
Safety:
Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra
HES e fisologica in termini di:
- frequenza di insufficienza renale acuta
- frequenza trasfuzioni e volume trasfuso
EA: 3% dei pz con HES e 3,1% con fisiologica hanno segnalato la
comparsa di prurito; l’11% ed il 16,7% hanno sviluppato infezioni
nosocomiali.
COMMENTO: lo studio CRYSTMAS è stato condotto in pazienti con sepsi grave, ma rispetto allo studio 6S ha arruolato un numero molto inferiore di pazienti. Gli effetti sulla mortalità non erano compresi tra gli esiti valutati in questo studio pertanto lo studio
non aveva una potenza adeguata per poter evidenziare eventuali differenze tra i trattamenti relativamente alla mortalità. Per quanto riguarda gli effetti sulla funzionalità renale, HES non ha indotto un aumento del rischio di danno renale rispetto alla fisiologica
con cui è stato confrontato. Anche in questo caso tuttavia va tenuto presente che si tratta di uno studio di relativamente piccole dimensioni i cui risultati, così come gli stessi autori riportano necessitano di essere confermati da RCT di maggiori dimensioni. A tal
proposito va osservato che negli studi 6S e CHEST si è invece osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di iR acuta con HES rispetto ai cristalloidi.
Pagina 34 di 39
DELLA
N° BIBLIOGRAFICA
REVIEW
14
Zarychanski R et
al. Association of
Hydroxyethyl
Starch
Administration
With Mortality and
Acute Kidney
Injury in Critically
Ill Patients
Requiring Volume
Resuscitation. A
Systematic
Review and Metaanalysis. JAMA
2013; 309:678-88.
Review
sistematica
con metanalisi
che ha
valutato l’uso
degli HES vs
altri plasma
expander nel
trattamento
dell’ipovolemia
in pazienti
critici.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare l’associazione
tra l’uso di HES e la
mortalità e l’insifficienza
renale (IR) acuta.
HES
vs
Esiti primari valutati:
- mortalità
frequenza
di
nefropatia
acuta
(secondo i criteri
RIFLE)
Esiti secondari:
- frequenza di recupero
della funzione renale
(10%
della
funzionalità
al
baseline
o
La ricerca
indipendenza dalla
bibliografica
dialisi)
ha coperto fino
- sanguinamenti
ad ottobre
maggiori
2012.
- trasfusione di emazie
- reazioni allergiche
Sono stati
inclusi 38
RCT.
Altri esiti valutati:
- durata permanenza
UTI
- durata complessiva
ricovero
- durata ventilazione
meccanica
E’ stata inoltre effettuata
una
valutazione
dell’influenza
che i
risultati
degli
studi
condotti da Boldt e coll.
Hanno avuto su tali esiti.
albumina
o
gelatine
o
destrani
o
cristalloidi
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi tutti gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri:
- hanno arruolato pazienti adulti critici trattati in reparti di emergenza /
UTI
- che presentavano l’indicazione alla espansione volemica acuta (es.
ipovolemia, ipotensione, valori insufficienti del precarico o della
pressione di riempimento) Indication for acute volume resuscitation
- hanno confrontato un HES con un cristalloide, albumina, gelatine o
destrani
Sono stati esclusi gli RCT che:
- la terapia infusionale veniva usata come mantenimento e non per
l’espansione volemica in acuto
- hanno utilizzato come comparator il sangue intero o un emoderivato
- hanno utilizzato gli HES per l’emodiluizione acuta normovolemica o
per effettuare il precarico preoperatorio in interventi chirurgici
eseguiti in elezione
- hanno valutato procedure chirurgiche in elezione (es. cardiochirurgia)
Sono inoltre stati esclusi gli studi osservazionali, i quasi-randomizzati, gli
studi crossover o gli studi randomizzati per cluster.
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database:
MEDLINE, EMBASE, CENTRAL (Cochrane Library), Global Health,
HealthStar ed ha coperto il periodo fino ad ottobre 2012. E’ stata inoltre
conodotta una ricerca nella World Health Organization’s International
Clinical Trials Registry Platform e sono stati consultati gli abstract
congressuali degli ultimi 5 anni al fine di individuare gli studi pianificati o
non ancora conclusi e gli studi conclusi per cui non erano ancora
disonibili i risultati.Soo inoltre state consultate le banche dati Scopus e
Web of Science per individuare eventuali referenze non rilevate
attraverso le fonti tradizionali.
Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle revisioni
sistematiche e narrative trovati.
Gli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi includere
nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte interpellando un
terzo autore.
E’ stata valutata la qualità metodologica degli studi usando il Cochrane
Collaboration’s Risk of bias tool. E’ stata inoltre presa in considerazione la
fonte di finanziamento dei singoli studi e ne è stato valutato l’effetto
potenziale sui risultati.
RISULTATI
Gli autori hanno utilizzato il metodo GRADE per valutare la forza delle evidenze.
Mortalità (esito primario) (35 RCT; 10.880 pazienti): RR complessivo per HES vs altri
plasma expander 1,07 95% CI 1,00 a 1,14; AR 1,20% 95% CI da -0,26% a +2,66%.
Non sono stati rilevati bias di pubblicazione ma dato che la maggior parte degli studi
sono stati coniderati o ad alto rischio di bias o a rischio non chiaro è stato attribuito un
grado basso alle evidenze.
Dei 35 RCT, 7 (590 pz) erano stati condotti da Boldt e coll. e risultano ancora pubblicati
(non sono stati interessati dalle irregolarità rilevate sugli studi successivi degli stessi autori). In
questi studi NON si sono osservate differenze statisticamente significative in termini di
mortalità tra HES e comparator (RR 0,91 95% CI 0,741,12; AR -5,26% 95% CI da -12,08% a
+1,56%).
Al contrario considerando i risultati complessivi degli altri 28 RCT (10.290 pz) il rischio di
mortalità è risultato significativamente maggiore con HES (RR 1,09 95% CI 1,02-1,17; AR
1,51% 95% CI 0,02%-3,00%).
L’eterogeneità era bassa all’interno dei 2 gruppi di studi ma alta tra un gruppo e l’altro. Per
questo motivo e per i problemi contestati agli autori, gli studi di Boldt e colleghi non sono più
stati considerati ai fini delle ulteriori valutazioni condotte nella RS.
Nefropatia acuta (10 RCT, 9.258 pz): il rischio di dialisi è risultato significativamente
maggiore per HES rispetto ai comparator (RR 1,32 95% CI 1,15-1,50; AR 3,12% 95% CI
0,47% a 5,78%).
Non sono stati rilevati bias di pubblicazione e le evidenze sono state considerate di
qualità moderata.
Esiti secondari
Diuresi (10 RCT, 6.909 pz): l’uso di HES si associa ad una riduzione statisticamente
significativa nel volume di urine prodotte (differenza media standardizzata: -0,15 ml 95% CI 0,19 a -0,10).
Durata del ricovero in UTI (5 RCT, 7.016 pz): nessuna differenza significativa tra HES e
comparator.
Durata del ricovero complessiva (6 RCT, 7.337 pz): nessuna differenza significativa tra
HES e comparator.
Durata media (in gg) di ventilazione meccanica (3 RCT, 6.984 pz): nessuna differenza
significativa tra HES e comparator.
Frequenza di emorragie: risultati contrastanti; inoltre, per la maggior parte degli studi i dati
non erano ricavabili.
Ricorso a trasfusioni (5 RCT, 1.482 pz): frequenza complessiva di trasfusioni
significativamente maggiore con HES vs comparator (RR 1,42 95% CI 1,15-1,75); in 3 RCT su
un tot. Di 262 pz il volume totale delle trasfusioni non è risultato significativamente diverso.
Allergie: riportata frequenza solo in 3 RCT (984 pz) che è risultata <1%.
Pagina 35 di 39
DELLA
N° BIBLIOGRAFICA
REVIEW
15
Haase N et al.
Hydroxyethyl
starch 130/0.380.45 versus
crystalloid or
albumin in
patients with
sepsis: systematic
review with metaanalysis and trial
sequential
analysis. BMJ
2013;346:f839
doi:
10.1136/bmj.f839.
Review
sistematica
con metanalisi
ed analisi
sequenziale
degli studi che
ha valutato
l’uso degli
HES 130/0,380,45 vs
albumina o un
cristalloide in
pazienti con
sepsi.
Sono stati
inclusi 9 RCT
perr un totale
di 3.456
pazienti.
La ricerca
bibliografica
ha coperto fino
al 10
settembre
2012.
La
RS
comprende i 2
studi 6S e
CHEST.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
Valutare gli effetti degli
HES 130/0,38-0,45 vs i
cristalloidi o l’albumina
sulla mortalità totale, il
danno
renale
i
sanguinamenti e gli eventi
avversi (EA) gravi in
pazienti con sepsi.
TRATTAMENTO
FARMACOLOGIC
O
HES 130/0,380,45
vs
albumina
o
gelatine
o
destrani
o
cristalloidi
Esiti primari valutati:
- mortalità complessiva
- numero di pz ancora in
dialisi al termine del
Per
quanto
follow up
riguarda i 9 RCT
selezionati: l’HES
Esiti secondari:
- numero di pz in dialisi utilizzato è stato:
- Voluven 6% in
durante il follow up
6 RCT;
- numero di pz con
nefropatia acuta (definito - Tetraspan 6%
come aumento di 2x della in 1 RCT;
crea sierica durante il - HES 130/0,4
periodo di osservazione)
(non precisato
- numero di pz trasfusi
il nome
- volume totale trasfuso
commerciale)
- numero di pz che hanno in 2 RCT
avuto un episodio di
sanguinamento
Il trattamento di
- entità
stimata
del confronto è stato:
sanguinamento
- albumina 20%
- frequenza degli EA in 2 RCT
gravi
- un cristalloide
- durata permanenza UTI
- durata
complessiva
ricovero
- durata
ventilazione
meccanica
nei restanti 7
RCT
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi gli RCT che rispondevano ai seguenti criteri:
- hanno arruolato pazienti con sepsi;
- prevedevano un braccio di trattamento con un HES 130 con vario
grado di sostituzione (0,38-0,45), ad una qualunque concentrazione
ed in un qualunque solvente ed almeno un altro braccio in cui i
pazienti sono stati trattati con albumina o un cristalloide
Non sono stati considerati ai fini dell’inclusione: la lingua, lo stato rispetto
alla pubblicazione, l’età dei pazienti, le indicazioni per cui si era ricorso
all’espansione volemica, gli esiti valutati.
Gli studi in cui i pz con sepsi rappresentavano un sottogruppo, sono stati
inclusi solo se la presenza di sepsi rientrava tra i criteri di stratificazione o se
i pz con sepsi inclusi erano > 500.
Sono stati inclusi gli studi osservazionali o quasi-randomizzati in cui i pz
trattati con HES erano > 500 ma solamente ai fini della valutazione degli EA
gravi.
Sono stati esclusi gli studi:
condotti nell’animale
che non hanno arruolato pz con sepsi;
che hanno valutato HES con peso molecolare o grado di sostituzione
diversi da 130/0,38-0,45;
- con disegno crossover
- che hanno confrontato un HES con un altro colloide sintetico.
-
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database:
Medline, Embase, Biosis Previews, Science Citation Index Expanded,
and Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature a artire dal
1995 (la commercializzazione degli HES è avvenuta a partire dal 1999).
Inoltre, è stata analizzata la bibliografia degli RCT e delle altre revisioni
sistematiche che hanno valutato l’uso dei plasma expander alla ricerca di
ulteriori studi.
Gli studi non pubblicati sono stati ricercati attraverso i registri degli studi
clinici
(www.controlled-trials.com,
www.clinicaltrials.gov
e
www.centerwatch.com) e sono state contattate le principali aziende
farmaceutiche per ottenere i dati non pubblicati.
RISULTATI
Mortalità (esito primario) (8 RCT; 3.414 pazienti): nessuna differenza significativa
tra HES 130/0,38-0,45 ed il confronto (RR complessivo 1,04 95% CI 0,89 a 1,22).
L’analisi dell’esito relativamente al sottogruppo di studi con basso rischio di bias
(4 RCT, 3.016 pz) la differenza tra HES e il comparator in termini di rischio di
mortalità è risultata ai limiti della significatività statistica: RR 1,11 95% CI 1,00 a
1,23.
La differenza tra HES e comparator è invece risultata statisticamente significativa
considerando gli studi che avevano un follow up > 28 gg. (analisi post hoc, 4
RCT 3.178 pz), mentre la differenza non era statisticamente significativa negli studi
con follow up inferiore (RR 0,63 95% CI 0,35-1,15).
Dialisi al termine del follow up (esito primario) (5 RCT, 1.322 pz): non è stato
possibile eseguire la metanalisi degli studi su questo esito in quanto il periodo di
osservazione è variato da 24 h a 1 aa.; pochi soggetti (nello studio 6S 2 pz – uno
per braccio – era in dialisi al termine del follow up; nello studio BaSES nessun pz era
in dialsi ad 1 anno e nello studio CRYSTMAS 1 pz è stato sottoposto a dialsi per >
28 gg. ma non era chiaro se lo fosse ancora al termine del follow up.
Dialisi durante al follow up (esito 2°) (5 RCT, 1.322 pz): in uno degli studi non ci
sono stati eventi. L’analisi complessiva dei risultati degli altri studi ha rilevato un
rischio significativamente maggiore con HES che con i comparator (RR complessivo
1,36 95% CI 1,08-1,72).
Nefropatia acuta (esito 2°) (4 RCT, 1.081 pz): nessun evento in uno degli studi.
L’analisi complessiva dei risultati degli altri 3 non ha rilevato differenze
statisticamente significative tra HES e i comparator relativamente a questo esito.
Trasfusioni, sanguinamenti ed entità sanguinamento: (esiti secondari):
- trasfusioni (3 RCT, 1.025 pz): rischio significativamente più alto con HES
rispetto ai comparator (RR 1,29 95% CI 1,13-1,48)
- volume medio trasfuso (3 RCT, 1.025 pz): nessuna differenza significativa
tra i gruppi (differenza media 65 ml 95% CI -20 ml a +149 ml)
- numero di pz che hanno avuto almeno un sanguinamento ed entità del
sanguinamento (2 RCT, 1.000 pz): nessuna differenza statisticamente
significativa tra HES e cristalloidi). RR complesivo per sanguinamento 1,34
95% CI 0,81-2,21 e differenza media nel volume delle perdite ematiche 26 ml
95%CI -89 ml a +140 ml.
Due degli autori hanno valutato indipendentemente tra loro quali studi
includere nella revisione. Eventuali discordanze sono state risolte
interpellando un terzo autore.
La validità interna degli studi inclusi è stata valutata determinando il
rischio di bias come indicato dalla Cochrane Collaboration.
E’ stata condotta una analisi predefinita nel protocollo della revisione
stratificando gli studi in base al rischio di bias.
Eventi avversi gravi (esito 2°) (4 RCT, di cui uno senza eventi): il rischio di EA
gravi valutato complessivamente per i 3 RCT che li hanno riportati è stato
E’ stata inoltre effettuata
significativamente maggiore con HES vs il comparator (RR 1,30 95% CI 1,02-1,67).
una
valutazione
dell’influenza che i risultati
degli studi condotti da Boldt
e coll. Hanno avuto su tali
esiti.
COMMENTO: i risultati della RS sono coerenti con quelli delle altre RS e supportano un aumentato rischio di mortalità ed insufficienza renale nei pazienti con sepsi che ricevono un HES vs albumina o un cristalloide. Secondo gli autori tale rischio, che si
era già evidenziato anche nei principali studi (tra cui il VISEP) che hanno valutato i pentaHES, sarebbe in realtà un effetto di classe legato all’accumulo tessutale degli amidi con comparsa di tossicità sul lungo periodo.
Pagina 36 di 39
REFERENZA
N°
19
BIBLIOGRAFICA
Mutter TC, Ruth
CA,Dart
AB.Hydroxyethyl
starch (HES)
versus other fluid
therapies: effects
on kidney
function.
Cochrane
Database of
Systematic
Reviews 2013,
Issue 7. Art. No.:
CD007594. DOI:
10.1002/1465185
8.CD007594.pub3
.
DESCRIZIONE
REVIEW
E’ l’update di una
RS pubblicata nel
2010.
Si tratta di una RS
con metanalisi che
ha valutato gli
effetti degli HES
sulla funzione
renale rispetto ad
altri fluidi utilizzati
nell’espansione
volemica in diversi
setting di pazienti.
Sono stati inclusi
42 studi (RCT e
studi quasi
randomizzati) perr
un totale di 11.399
pazienti. Di questi,
19 erano già stati
inclusi nella
preedente versione
e 23 erano nuovi
studi.
OBIETTIVI
TRATTAMENTO
DELLA REV
FARMACOLOGICO
DEGLI STUDI
Valutare:
HES (qualunque
-il rischio di danno
renale acuto con HES peso molecolare,
vs altri fluidi quando qualunque grado di
sostituzione)
utilizzati per trattare la
vs
deplezione di volume
- determinare se gli
altro tipo di
esiti renali sno diversi
colloide
a seconda della
o
tipologia di pz trattati
altro HES a
con HES (sepsi e
diverso peso
ustioni,
traumi,
molecolare/grado
cardiochirurgia
e
di sostituzione
chirurgia vascolare,
o
con o senza bypass
cristalloidi
cardiaco,
altre
tipologie di chirurgia,
e donatori di organi,
adulti e pediatrici)
- determinare se gli
esiti renali sono
diversi a seconda del
peso
molecolare
dell’HES utilizzato,
del
grado
di
sostituzione,
del
rapporto C2:C6 o del
solvente e del volume
infuso.
Sono stati inclusi gli RCT ed i quasi-RCT che
hanno valutato l’uso degli HES per la
prevenzione o il trattamento della deplezione
volemica vs un altro fluido.
Criteri di inclusione:
- pazienti di qualunque età trattati per ottenere
l’espansione volemica;
- confronto tra HES (qualunque peso molecolare
e qualunque grado di sostituzione molare)
vs altro plasma expander (cristalloidi,
albumina, frazione proteica plasmatica,
sangue o plasma fresco congelato, destrani,
gelatine, HES di altro peso molecolare
C2:C6 ratio o solvente,
RISULTATI
Ricorso alla dialisi [19 RCT; 9.857 pz, di cui: 8 (3.899 pz) condotti in pz con sepsi o ustioni e 11 (5.911 pz)
condotti in pz non settici (cardiochirurgici, sottoposti a chirurgia vascolare, con trauma, sottoposti a
chirurgia pancreatica e critici)]. Il fluido di confronto era una gelatina in 6 studi; albumina al 5% in 2 studi;
Ringer lattato o acetato 3 studi; soluzione di Hartmann in uno studio;fisiologica in 6 studi, una soluzione
bilanciata di plasma in uno studio: il ricorso alla dialisi è risultato significativamente più frequente con gli HES
rispetto al comparator:
- complessivamente RR 1.31, 95% CI 1.16 a 1.49;
- nei pz con sepsi: RR 1.32, 95% CI 1.15 a 1.53;
- indipendentemente dal peso molecolare (MW) dell’HES: MW elevato RR 1.56 vs cristalloide, 95% CI 1.15 a 2.11;
MW basso RR 1.26, 95% CI 1.09 a 1.45
- indipendentemente dal volume infuso: ≥ 2L (10 RCT, 2.220 pz) RR 1.43, 95% CI 1.20 a 1.71; < 2L (7 RCT, 7.296
pz) RR 1.22, 95% CI 1.02 a 1.46
Non lo è stato nei pz chirurgici e traumatologici: RR 1.25, 95% CI 0.96 a 1.61 né nei trapiantati di rene: RR 6.67,
95% CI 0,92 a 48.45, ma si tratta di un unico studio in questo setting di pazienti e l’intervallo di confidenza per il RR
è ampio.
Criteri di esclusione:
- gli studi su volontari sani a cui HES è stato
somministrato indipendentemente dalla volemia
- gli studi in pz euvolemici in cui HES è stato
somministrato per ridurre la viscosità del plasma
(es. con ictus, RVO, angina, arteriopatia periferica,
perdita dell’udito, tinnito, complicanze della
gravidanza inclusa l’ipertensione gestazionale, il
ritardo di crescita intrauterina, o la sindrome da
iperstimolazione ovarica;
- gli studi che hanno arruolato pz che
presentavano all’inizio dello studio una
insufficienza renale che richiedeva la dialisi.
- gli studi che hanno utilizzato come comparator
erivati sintetici del plasma;
- gli studi in cui il rimpiazzo volemico è avvenuto in
pz che hanno effettuato il predeposito di sangue in
previsione di un intervento chirurgico; in pz
sottoposti a plasmaferesi o scambio plasma; nella
profilassi delle trombosi.
Insufficienza renale definita dagli autori:
il rischio di insufficienza renale, secondo la definizione stabilita dagli autori, è risultato significativamente
maggiore:
- globalmente con gli HES vs comparator (15 studi, 1.361 pz): RR 1.59, 95% CI 1.26 a 2.00;
- nei pz con sepsi trattati con HES vs comparator (4 studi, 741 pz): RR 1.58, 95% CI 1.24 a 2.02
mentre non è risultata statisticamente significativa nei pz non settici (11 studi, 620 pz): RR 1.61, 95% CI 0.79 a
3.68.
Frequenza di danno renale secondo i criteri RIFLE di rischio renale, danno renale acuto o insufficienza
renale acuta (20 studi, 8.769 pz):
Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-R è risultato significativamente minore con gli HES vs
comparator (RR 0.95, 95% CI 0.91-0.99); nei pz non settici il dato è stato sovrapponibile a quello generale (RR
La ricerca
0.90, 95% CI 0.85 a 0.94); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente diverso con HES vs
bibliografica ha
comparator (RR 1.04, 95% CI 0.98-1.12).
coperto fino al 10
Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-I è risultato NON significativamente diverso per HES vs
settembre 2012.
comparator (RR 1.01, 95% CI 0.88-1.17); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato significativamente
Esiti
primari
inferiore con HES (RR 0.85, 95% CI 0.78 a 0.92); nei pz con sepsi tale rischio era non significativamente
La RS comprende i valutati:
diverso con HES vs comparator (RR 1.10, 95% CI 1.00-1.20).
2 studi 6S e CHEST.
- necessità di dialisi
Il rischio complessivo di rientrare nei criteri RIFLE-F è risultato significativamente maggiore per HES vs
E’ stato incluso un
- corrispondenza ai
comparator (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.30); nei pz non settici il rischio è, invece, risultato NON significativamente
solo
studio
criteri RIFLE per
diverso con HES (RR 1.04, 95% CI 0.86 a 1.27); nei pz con sepsi tale rischio era significativamente più elevato
pediatrico.
rischio di danno
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca con HES vs comparator (RR 1.21, 95% CI 1.03-1.43).
renale, danno o
condotta nei database: Cochrane Renal Group’s (per gli altri risultati vedi pagina successiva)
insufficienza
Specialised Register (al 19 novembre 2012), Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al peso molecolare/grado di sostituzione dell’HES
renale
International Clinical Trials Register (ICTRP) utilizzato:
- insufficienza
Search Portal e ClinicalTrials.gov. Inoltre, è stata Non ci sono state differenze statisticamente significate nel rischio di RIFLE-R per gli HES ad alto peso molecolare
renale definita dagli
analizzata la bibliografia degli RCT e di altre vs altri fluidi (6 studi, 435 pz): RR 1.26, 95%CI 0.89 a 1.79; né per quelli a basso peso molecolare vs altri fluidi (RR
autori
revisioni che hanno valutato l’uso dei plasma 1.00, 95% CI 0.84 a 1.20).
vaslutati ad almeno 24
Rischio di danno renale (criteri RIFLE) in base al volume infuso:
expander alla ricerca di ulteriori studi.
h dall’inizio del
Non sono risultate differenze statisticamente significative tra HES e altri fludi rispetto al rischio di RIFLE-R né
trattamento.
Due
degli
autori
hanno
valutato quando il volume infuso era < 2L (9 studi, 7.526 pz; RR 1.13, 95% CI 0.99 a 1.29), né quando era ≥2L (10 studi,
indipendentemente tra loro quali studi includere 854 pz ; RR 0.90, 95% CI 0.65 a 1.26).
nella revisione. Eventuali discordanze sono state Rischio di danno renale (criteri RIFLE) per i confronti HES ad alto peso molecolare/grado di sostituzione vs
HES a basso peso molecolare/grado di sotituzione :
risolte interpellando un terzo autore.
non evidenziate differenze statisticamente significative per RIFLE-R (3 studi, 139 pz): RR 1.15, 95% CI 0.18 to 7.8.
non evidenziate differenze statisticamente significative di RIFLE-I (4 studi, 188 pz): RR 3.21, 95 % CI 0.14 to 75.68.
rischio di RIFLE-F non stimabile per l’assenza di esiti.
COMMENTO: nell’aggiornamento della precedente versione della RS, gli autori hanno deciso di escludere gli studi di Boldt per i noti problemi di pubblicazione.
Pagina 37 di 39
REFERENZA
N° BIBLIOGRAFICA
20
DESCRIZIONE
REVIEW
Serpa Neto A et Si tratta di una RS con
al. Fluid
metanalisi che ha valutato
resuscitation with gli effetti dell’espansione
hydroxyethyl
volemica con HES rispetto
starches in
ad altri fluidi sugli esiti nei
patients with
pazienti con sepsi.
sepsis is
associated
Sono stati inclusi 10
with an increased studi, di cui 9 erano RCT
incidence of acute ed uno era uno studio
kidney injury and osservazionale, per un
totale di 4.624 pz.
use of renal
replacement
La ricerca bibliografica ha
therapy: A
systematic review coperto fino a febbraio
and meta-analysis 2013.
of the literature.
Journal of Critical Per valutare la qualità delle
evidenze è stato utilizzato il
Care 2014;
metodo GRADE.
29:185.e1–
185.e7.
Analogamnete
alla
precedente, questa RS
comprende gli studi 6S e
CHEST.
OBIETTIVI
DELLA REVIE W
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
Valutare se esiste una
differenza nella frequenza di
danno renale acuto, ricorso
alla dialisi, alla trasfusione di
emazie o plasma fresco
congelato e nella mortalità
complessiva nei pz con sepsi
in cui l’espansione volemica
è stata effettuata con HES vs
cristalloidi.
Esito 1°: frequenza
nefropatia acuta
di
Esiti 2°:
- frequenza di ricorso alla
dialisi;
- frequenza di ricorso a
trasfusioni di emazie o
plasma fresco congelato;
- mortalità
complessiva
durante il ricovero in UTI, a
28 gg. e a 90 gg.
- durata del ricovero in
UTI;
- durata del ricovero in
ospedale;
- - volume tot. Di fuidi
infuso il giorno 1 e
durante il follow up
La gravità della nefropatia
acuta è stata valutata
secondo la classificazione
dell’Acute
Kidney
Ijury
network (AKIN) nella quale il
punteggio RIFLE si traduce
nel seguente grado di gravità:
RIFLE-R = AKIN I
RIFLE-I = AKIN II
RIFLE-F = AKIN III
DEGLI STUDI
Sono stati inclusi gli RCT e gli studi osservazionali che hanno valutato
l’uso degli HES per la espansione volemica esclusivamente in pazienti
con sepsi e in cui:
Criteri di inclusione:
- Il comparator era un cristalloide
- In entrambi i bracci non venivano infusi altri fluidi se non quelli in studio;
- confronto tra HES (qualunque peso molecolare e qualunque grado di
I cristalloidi utilizzati
sostituzione molare) vs altro plasma expander (cristalloidi, albumina,
negli RCT inclusi
frazione proteica plasmatica, sangue o plasma fresco congelato,
nella RS erano:
destrani, gelatine, HES di altro peso molecolare C2:C6 ratio o
- Ringer lattato (4
solvente,
RCT)
- Fisiologica
(5 Criteri di esclusione:
RCT)
- esclusi gli studi in cui il braccio trattato con cristalloidi ha ricevuto
- Soluzione salina
anche un colloide di qualunque tipo
bilanciata (1 RCT) - esclusi gli studi di confronto tra HES ed un altro colloide (sintetico e/o
albumina)
- esclusi gli studi che non presentavano risultati relativamente agli esiti
considerati nella RS
Corrisponde alle
A
HES 200/0.5 o
130/0.40
vs
un cristalloide
RISULTATI
Frequenza di danno renale acuto (esito 1°): la frequenza è risultata
significativamente più elevata con HES vs cristalloidi: 44,4% dei pz con
HES vs 34,7% con cristalloidi ha sviluppato una nefropatia acuta durante il
follow up (RR 1.24, 95% CI 1.13-1.36).
La differenza osservata era dovuta principalmente ad una frequenza
significativamente più alta di AKIN III con HES (RR 1.27 vs cristalloidi, 95%
CI 1.13-1.36).
Ricorso alla dialisi (esito 2°): la frequenza è risultata significativamente
più elevata con HES vs cristalloidi: il 27,8% dei pz con HES vs il 20,2%
con cristalloidi è stato sottoposto a dialsi durante il follow up (RR 1.36,
95% CI 1.17-1.57.
Ricorso a trasfusioni (emazie o plasma fresco congelato) (esito 2°): la
frequenza delle trasfusioni di emazie è stata significativamente più alta con
HES vs cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.01-1.21) mentre non ci sono state
differenze statisticamente significative nella frequenza di rasfusiomi di
plasma tra i 2 gruppi (RR 1.47, 95% CI 0.97-2.24).
Mortalità (esito 2°)
Gli studi sono stati individuati mediante ricerca condotta nei database: La mortalità a 90 gg. è risultata significativamente maggiore con HES vs
Medline (1966-2013), EMBASE, CENTRAL.
cristalloidi (RR 1.14, 95% CI 1.04-1.26), mentre la mortalità durante il
ricovero in UTI e a 28 gg. non hanno presentato differenze statisticamente
Tre autori hanno estratto indipendentemente i dati dagli studi inclusi e significative tra i gruppi (RR mortalità in UTI: 0.74, 95% CI 0.43-1.26; RR
sono stati rivisti e confrontati dal primo autore. Se necessario, sono stati mortalità a 28 gg. 1.11 95% CI 0.96-1.28).
interpellati direttamente gli autori degli studi per ottenere utleriori Il test per l’eterogeneità tra gli studi ha evidenziato una elevata
informazioni relative a dati non pubblicati.
eterogeneità per quanto riguarda l’esito mortalità durante il ricovero in UTI,
legata allo studio osservazionale considerato, escluso il quale il rischio
Caratteristiche dei pazienti arruolati e trattati negli studi inclusi nella relativo di mortalità durante il ricovero è risultata significativamente più
RS:
bassa per HES vs cristalloide (RR0.56, 95% CI 0.34-0.94).
variabile
HES
Cristalloide
(N = 2.355)
(N = 2.269)
Durata del ricovero (in UTI e complessiva) (esito 2°): è risultata simile
nei 2 gruppi.
Età (anni)
65.27±2.19
65.21±2.79
SAPS II
50.00±0.01
52.33±1.15
Volume tot. di fluidi infuso (esito 2°): non ci sono state differenze
APACHE II
19.40±2.13
19.16±1.87
statisticamente significative tra HES e cristalloidi né il giorno 1 né durante il
Tipo di HES:
follow up. Il primo giorno sono stati infusi in media dai 2L ai 3L circa,
HES 6% 130/0.4
2.072 (87.9%)
--durante il follow up 4-5L.
N (%)
HES 10% 200/0.5
283 (12.1%)
--N (%)
Pagina 38 di 39
REFERENZA
n° BIBLIOGRAFIC
A
Annane D et al.
Effects of Fluid
21 Resuscitation
With Colloids vs
Crystalloids on
Mortality in
Critically Ill
Patients
Presenting With
Hypovolemic
Shock. The
CRISTAL
Randomized
Trial. JAMA
2013;310:180917.
DESCRIZIONE DELLO
STUDIO
OBIETTIVI
DELLO STUDIO
TRATTAMENTO
FARMACOLOGICO
RCT, multicentrico,
internazionale, condotto
nell’ambito delle Terapie
Intensive (57 Centri in 5
Paesi: Francia, Belgio,
Algeria, Canada e
Tunisia), in aperto*
(studio CRISTAL).
Valutare
se
l’espansione
volemica effettuata
con
un
collide
modifica la mortalità
rispetto
ad
un
cristalloide
nei
pazienti critici.
un colloide
(1.414 pz)
vs
un cristalloide
(1.443 pz)
Prevista la conduzione
di analisi ad interim.
Analisi finale dei risultati
condotta sulla
popolazione ITT.
------*la cecità è stata
considerata
inappropriata e non
etica da parte degli
autori perché i fludi in
studio dovevano essere
immediatamente
disponibili per l’uso nelle
situazioni di emergenza
in modo da evitare la
infusione di fluidi non in
studio.
I dati di mortalità sono
stati raccolti en valutati
da autori che non erano
a conoscenza del fluido
somministrato; allo
stesso modo, il principal
investigator, lo sponsor
ed i componenti del
board che ha monitorato
i dati e la sicurezza non
erano a conoscenza del
trattamento a cui i pz
erano stati assegnati
fino al termine dello
studio e al
completamento
dell’analisi conclusiva
dei dati.
Esiti valutati:
- 1°: mortalità a 28
gg.
- 2°:
o mortalità a 90 gg.
o dimissione dalla
UTI o
dall’ospedale
o n. gg. in vita in
cui il pz non è
stato sottoposto a
dialisi,
ventuilazione
meccanica o
trattam. con
vasopressori
o gg. senza
insufficienza
d’organo (SOFA
score <6)
o gg. non in UTI o
ospedale
Cristalloidi permessi:
soluzione salina isotonica o
ipertonica, soluzionio
tamponate.
Colloidi permessi: soluzioni
ipo-oncotiche (es. gelatine al
4% o albumina al 5%) o
iperoncotiche (es. destrani,
HES ed albumina al 20% o
25%)
Ogni sperimentatore poteva
utilizzare nell’ambito dei 2
gruppi i plasma expander
disponibili nella sua struttura.
Erano a discrezione dello
sperimentatore sia il volume
di fluido infuso che la durata
della terapia infusiva. Con le
seguenti restrizioni:
- dose giornaliera totale: per
gli HES non poteva superare
30 ml/kg
- dovevano essere rispettate
le le raccomandazioni d’uso
disposte dalle Agenzie
regolatorie locali
Non potevano essere
somministrati altri fluidi con le
seguenti eccezioni:
- fluido di mantenimento che
era un cristalloide isotonico,
indipendentemente dal
gruppo a cui il pz era
randomizzato
- somministrazione di
albumina nel trattamento di
una ipoalbuminemia provata
(albuminemia <20g/dL)
Randomizzati 2.857 pz adulti ricoverati in UTI di cui 1.414 trattati con un
colloide e 1.443 con un cristalloide.
Criteri di inclusione: nessun trattamento precedente con fluidi per l’espansione
volemica durante il ricovero in UTI, necessità di trattamento con plasma expander
per ipovolemia acuta**
Criteri di esclusione (principali): ustioni >20% superficie corporea, dialisi
permaente per IRC, epatopatia cronica avanzata, coagulopatia nota su base
ereditaria, anafilassi acuta, ipovolemia/ipotensione da anestetici, disidratazione.
I pz sono stati stratificati per centro e per diagnosi di ammissione alla UTI: sepsi,
trami multipli, altre cause di shock ipovolemico.
Colloidi
N=1.414
Età mediana (range)
63
(50-76)
Sesso M
62.2%
Provenienza:
medicina di base
48.2%
Altra U.O.
44.1%
Altra UTI
4.1%
Struttura protetta
3.6%
Tipo di accesso UTI
Medico
70.8%
Chir. Emerg.
19.7%
Chir. Progr.
7.8%
Trauma
1.6%
SOFA score
8
mediano (range)
(5-11)
% pz con shock
ipovolemico (non
39.3%
da sepsi o trauma)
% pz con sepsi
54.7%
% pz con trauma
6.0%
Ventilaz. meccanica
71.2%
dialisi
4.7%
Cristallodi
N=1.443
63
(50-75)
62.5%
52%
40.1%
4.5%
3.3%
72.6%
18.6%
6.2%
2.5%
8
(5-11)
39.6%
54%
6.4%
73.5%
5.1%
**Ipovolemia acuta. Definita in base alla combinaz. dei seguenti fattori:
- ipotensione o una pressione delta pulse ≥13%;
- evidenze di bassa pressione di riempimento e basso indice cardiaco
- segni di ipoperfusione tissutale o ipossia, inclusi ≥ 2 dei seguenti
segni/sintomi: punteggio Glasgow Coma Scale <12, presenza di chiazze
cutanee, volume output urinario <25 ml/H, tempo di riempimento capillare ≥3
sec., livelli arteriosi di lattato >2mmol/L, azoturia >56 mg/dL, frazione di
escrezione del sodio <1%.
RISULTATI
Nel gruppo cristalloidi l’86% dei pz era trattato con soluz. salina isotonica ed il 17% con
soluz. tamponate; nel gruppo colloidi il 70% dei pz era trattato con HES ed il 35% con
gelatine. Volume mediano di fluidi infuso: 2.000mL per i collodi e 3.000mL per i cristalloidi
(differenza statisticamente significativa); la durata mediana del trattamento è stata di 2 gg. in
entrambi i gruppi.
No differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi nel ricorso alle trasfusioni (26.7% dei
pz con i colloidi e 24.8% con i cristalloidi) e nel quantitativo totale di emoderivati trasfusi (220
mL c.ca).
Esiti valutati:
Mortalità a 28 gg. (1°): 25,4% dei pz con i colloidi e 27.0% con i cristalloidii. Non è risultato
diverso il rischio di mortalità: RR 0.96, 95% CI 0.88-1.04.
Mortalità a 90 gg. (2°): 30.7% dei pz con i colloidi e 34.2% con i cristalloidi . La differenza
nel rischio statisticamente significativa a favore dei colloidi: RR 0.92 , 95% CI 0.86-0.99.
I risultati sono stati coerenti anche nei sottogruppi prespecificati in base alla diagnosi di
ricovero in UTI. Inoltre, anche analizzando gli esiti per tipo di colloide i risultati sono
stati sovrapponibili a quelli complessivi.
In particolare per gli HES:
mortalità a 28 gg. nei pz che hanno ricevuto 1 solo tipo di fluido:
HES vs soluz. salina isotonica: 23.1% dei pz vs 26.6% RR 0.83, 95% CI 0.68-1.01
HES vs Ringer: 23.1% vs 30.5% RR 0.71 95% CI 0.45-1.11
a 90 gg.:
HES vs soluz. salina isotonica: 28.1% dei pz vs 33.4% RR 0.79, 95% CI 0.66-0.95
HES vs Ringer: 28.1% vs 36.1% RR 0.72 95% CI 0.48-1.09
Mortalità nei pz con sepsi trattati con HES vs cristalloide (53% dei pz tratt. con
colloidi):
mortalità a 28 gg. :
HES vs soluz. salina isotonica: 28% dei pz vs 28.1% RR 0.97, 95% CI 0.76-1.25
HES vs Ringer: 28% vs 32.4% RR 0.84 95% CI 0.46-1.53
a 90 gg.:
HES vs soluz. salina isotonica: 32% dei pz vs 35.4% RR 0.89, 95% CI 0.71-1.11
HES vs Ringer: 32% vs 43.2% RR 0.71 95% CI 0.42-1.20
Ricorso alla dialisi (2°):
il rischio non è risultato significativamente diverso con i colloidi vs i cristalloidi 11.0% dei pz
vs 12.5% rispettivamente RR 0.93, 95% CI 0.83-1.03.
N. gg. in vita in cui il pz non è stato sottoposto a dialisi: no differenze statisticamente
significative né a 7 gg. (4.8 gg. con i colloidi vs 4.6 gg. con i cristalloidi) né a 28 gg. (13.9 gg.
vs 13.1 gg. rispettivamente).
N. gg. senza insufficienza d’organo (SOFA score <6): no differenze statisticamente
significative tra i 2 gruppi a 28 gg.
N. gg. non in UTI o ospedale: no differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi:
durata ricovero in UTI nei primi 28 gg.: 8.3 gg con i colloidi e 8.1 gg con i cristalloidi, RR 0.2
95% CI da -0.5 a +0.9
durata ricovero ospedaliero nei primi 28 gg.: 11.9 gg. con i colloidi e 11.6 gg. con i cristalloidi,
RR 0.3 95% CI da-0.5 a +1.1
COMMENTO: i pz arruolati nello studio CRISTAL sono simili a quelli degli studi VISEP, 6S e CHEST per quanto riguarda età mediana, prevalenza del sesso maschile e SOFA score mediano. Gli autori dello studio sottolineano tuttavia che si tratta a differenza degli
altri studi di pazienti critici che all’arruolamento presentavano ipotensione ed acidosi lattica. Tale differenza nello stato emodinamico potrebbe, sempre secondo gli autori, spiegare almeno in parte la discrepanza dei risultati in termini di mortalità tra questo studio ed i
precedenti. Nel confronto tra HES e cristalloidi non emergono differenze statisticamente significative nella mortalità a 28 gg. e 90 gg. ma nella valutazione di tale dato occorre tenere presente che:
- lo studio non era disegnato per vedere specificamente una differenza nella mortalità tra HES e cristalloidi e quindi ptrebbe essere sottodimensionato per evidenziare tale differenza ;
- anche la stratificazione dei pazienti non è avvenuta sulla base del fluido somministrato ma piuttosto di altri elementi (condizioni cliniche, centro arruolatore), inoltre sia per quanto riguarda i colloidi che i cristalloidi utilizzati, i clinici dei centri coinvolti nella
sperimentazione potevano utilizzare quanto loro a disposizione e ciò ha fatto sì che i gruppi non fosssero ben bilanciati dal punto di vista dei fluidi somministrati
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Plasma expander - Scheda di valutazione

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