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LINEA GUIDA CLINICA SULLA DIAGNOSI DEL D E F IC IT D I G H Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it INDICE Metodologia……………………………………………………….………………………………. 3 Forza delle raccomandazioni..…………………………………………………………………… 4 Qualità dell’evidenza……...……………………………………………………………………… 5 Composizione del gruppo di lavoro multidisciplinare………………………………………….. 6 Premessa…………………………………………………………………………………………... 9 Introduzione………………………………………………………………………………………. 9 Parametri di valutazione…………………………..……………………………………………... 11 Criteri clinici ed auxologici…………………………………………………………………. 12 Cause della bassa statura nei bambini………………………………………………………. 13 Deficit dell’ormone della crescita………………………………………………………………... 15 Eziologia del deficit di GH nei bambini…………………………………………………….. 15 Valutazione di laboratorio dell’asse GH/IGF – I…………………………………………….…. 18 Valutazione ormonale del GH………………………………………………………………. 18 IGFs e IGF Binding Proteins................................................................................................... 22 Studi neuroradiologici……………………………………………………..……………………... 24 Terapia………………………………………………………………………………………. 25 Conclusioni…………………………………………………………………………………...…… 26 Flow Chart: Diagnostica del deficit di GH……………………………………………………… 27 Bibliografia……………………………………...………………………………………………… 28 2 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it METODOLOGIA Le linee guida cliniche individuano il comportamento clinico attuale sulla base delle prove di efficacia disponibili in letteratura. Pertanto, due fattori critici nel processo di elaborazione delle linee guida cliniche sono i seguenti: - Revisione esaustiva di tutta la letteratura più recente riguardante il problema clinico che è oggetto della linea guida clinica; - Analisi delle prove riportate in letteratura al fine di connotarle in ragione del rigore metodologico, con cui le stesse sono state prodotte. Il contenuto operativo delle linee guida è costituito dalle RACCOMANDAZIONI: la rilevanza di queste, la loro FORZA, è direttamente correlata al rigore metodologico delle prove di efficacia da cui le raccomandazioni stesse sono derivate. La metodologia di classificazione della forza delle raccomandazioni utilizzata per la redazione delle Linee Guida dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù si basa sul sistema sviluppato dalla American Academy of Pediatrics, dalla American Academy of Family Physicians e dalla Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), di seguito riportato. Rif. “Otitis Media With Effusion”, Pediatrics 2004; 113; 1412-1429 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Qualità (Rigore metodologico) delle prove di efficacia A Trial clinici controllati, randomizzati e ben disegnati o studi diagnostici effettuati su popolazioni simili alla popolazione obiettivo delle linee guida B Trial clinici randomizzati, controllati o studi diagnostici con limitazioni di minore entità; evidenza consistente da studi osservazionali C Studi osservazionali (studi di coorte e studi caso-controllo) D Opinione di esperti, case report, o ragionamenti da first principle (bench research o studi su animali) Forza della raccomandazione Fortemente raccomandata I L’esecuzione di una particolare procedura, intervento o test diagnostico è fortemente raccomandata se il gruppo crede che i benefici dell’approccio raccomandato siano chiaramente superiori ai rischi (o che i rischi siano chiaramente superiori rispetto ai benefici in caso di raccomandazione negativa) e che la qualità dell’evidenza di supporto sia eccellente (grado A o B). II Raccomandata L’esecuzione di una particolare procedura, intervento o test diagnostico è raccomandata se il gruppo di lavoro crede che i benefici siano superiori ai rischi (o che i rischi siano chiaramente superiori rispetto ai benefici in caso di raccomandazione negativa), ma la qualità dell’evidenza non è forte (grado B o C). III Scarsamente raccomandata L’esecuzione di una particolare procedura, intervento o test diagnostico è scarsamente raccomandata se la qualità dell’evidenza che esiste è dubbia (grado D) o se studi ben disegnati (grado A, B o C) mostrano che un approccio presenta pochi vantaggi rispetto ad un altro IV 4 Assenza di raccomandazione Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it L’esecuzione di una particolare procedura, intervento o test diagnostico non è né raccomandata né sconsigliata se vi sia carenza di evidenza (grado D) nonché il bilanciamento fra benefici e rischi non sia chiaro 5 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Composizione del Gruppo di Lavoro Multidisciplinare - Dr. Michele Valente Presidente ACP - D.ssa Anna Maria Ferrara Pediatra FIMP - Prof. Francesco Callea Coordinatore Dipartimento Laboratori - Dr. Saverio Malena Coordinatore Dipartimento delle Immagini - Dr. Nicola Pirozzi Coordinatore Dipartimento Emergenza Accettazione - Prof. Alberto Ugazio - D.ssa Paola Cambiaso U.O. Endocrinologia - D.ssa Ornella Cacchione U.O. Radiologia - Dr. Franco Colistro Laboratorio Analisi - D.ssa Germana Giannone Laboratorio Analisi - D.ssa Anna Maria Musolino Pediatria DEA - D.ssa Paola Rosati U.O. Pediatria Generale Coordinatore Dipartimento Medicina Pediatria - Dr. Marco Cappa Primario U.O. Endocrinologia - Dr. Fabrizio Barbetti Ricercatore OPBG - Dr. Alberto Tozzi U.O. Epidemiologia - D.ssa Maria Osti Direzione Sanitaria - D.ssa Carla Brusco Direzione Sanitaria 6 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Categoria Clinica di Interesse Popolazione Obiettivo Tutta la popolazione pediatrica che presenta bassa statura Ricerca delle fonti Fonti Primarie: • Periodici Specialistici (in formato cartaceo ed elettronico) • Testi Specialistici Fonti Secondarie: • Cochrane Library • Cochrane Systematic Review Database • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) • MEDLINE • SUMSEARCH • SCOPUS Metodo di revisione Definizione dei quesiti; Definizione degli studi (caratteristiche del loro disegno); Definizione degli esiti sulla base dei quali l’efficacia e la sicurezza degli interventi va misurata; Definizione delle strategie di ricerca dell’informazione; Definizione del modo in cui viene valutata la qualità metodologica (validità interna) e la completezza delle informazioni riportate (validità esterna). Categorizzazione delle raccomandazioni Il consenso sulle raccomandazioni è stato raggiunto attraverso peer review interna ed esterna 7 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Previsione della revisione Gennaio 2008 Disponibilità del full text on line Il Full Text è disponibile sul sito Internet dell’OPBG, nella sezione “Linee Guida”: www.ospedalebambinogesu.it Indicatori di monitoraggio e strategia di valutazione Conflitto di interessi Nessuno 8 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it PREMESSA La diagnosi di deficit di GH in età pediatrica ed adolescenziale è tutt’ora oggetto di controversie e non esiste un “gold standard” diagnostico di riferimento ( 7 ) L’attendibilità dei tests di stimolo per la valutazione della secrezione di GH è tutt’ora discussa per la mancanza di valori di riferimento in controlli normali, per la variabilità legata ad età, pubertà e peso, per la diversità dei tests di stimolo e dei valori di cut-off utilizzati e la loro scarsa riproducibilità e, infine, per l’uso di differenti metodi di laboratorio e di standards per la misurazione del GH plasmatico (2, 32, 69) INTRODUZIONE La statura è un parametro dotato di un’ampia variabilità interindividuale, tanto che non si può parlare di statura “normale” in senso assoluto, ma di statura compresa nell’ambito della variabilità statisticamente normale in una determinata popolazione; tale range è compreso tra il 3° ed il 97° centile (± 1.9 SD) (1). Si definisce quindi bassa statura quella inferiore a –1.9 SD, alta statura quella al di sopra di +1.9 SD. ( vedi appendice 1) III La crescita del bambino è la risultante della continua e complessa interazione tra fattori genetici ed ambientali. La statura di un bambino deve pertanto essere valutata in relazione a quella dei suoi genitori (1) ed ai fattori ambientali in grado di influenzare l’accrescimento, quali lo stato nutrizionale, l’equilibrio psicoaffettivo e le eventuali malattie concomitanti (24,101,102). La tabella 1 riassume le principali cause di bassa statura di cui le più frequenti sono di natura non endocrina. Circa il 90% dei bambini con ritardo staturale non sono in realtà affetti da alcuna patologia, ma presentano varianti fisiologiche del processo di crescita. 9 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Tabella 1. Cause di bassa statura Normale processo di Accrescimento Forme genetiche a compromissione endocrina non primitiva Ritardo Costituzionale di Crescita ed Adolescenza (RCCA) Bassa Statura Familiare (BSF) Bassa Statura Mista (RCCA + BSF) IUGR Sindrome di Turner e sindromi turneriane Sindrome di Noonan Sindrome di Prader-Willi Altre forme sindromiche e pluridismorfiche Difetti Ormonali Difetti congeniti dell’ormone della crescita Difetto della linea mediana Agenesi dell’ipofisi Dismorfia della zona ipotalamo ipofisaria Forma idiopatica Insensibilità al GH Cause non primitivamente ormonali Malattie cardiovascolari Insufficienza cardiovascolare congestizia Malattie polmonari Fibrosi cistica, Asma severo cronico Malattie intestinali Malattia celiaca Malattie infiammatorie intestinali Malnutrizione Basso intake calorico, anoressia nervosa Disordini epatici Disordini ematologici Anemie croniche (Talassemia, anemia falciforme) Malattie renali Uremia, Sindrome di Fanconi, acidosi tubulare Insufficienza renale cronica Arthritis Reumatoide giovanile, Errori congeniti del Metabolismo Disturbi del sistema nervoso centrale Congeniti (MELAS,MERF,Vascolari anomalie) Difetti dell’ormone della crescita acquisiti Tumori ipotalamo ipofisari Istiocitosi X Malattie infiammatorie del SNC Idrocefalia Traumi cranici Anomalie vascolari Altri disordini endocrini Ipotiroidismo Congenito ed Acquisito Nanismo Psicosociale Sindrome e malattia di Cushing Cushing iatrogeno Disordini della Vitamina D Pseudoipoparatiroidismo Diabete di tipo I (sindrome di Mauriac) 10 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it PARAMETRI DI VALUTAZIONE I La valutazione auxologica di un bambino prevede, oltre ad un' attenta anamnesi personale e familiare ed all' esame obiettivo, la raccolta di alcuni parametri fondamentali (1): Statura: la posizione del bambino è il primo punto fondamentale per una corretta valutazione. I piedi devono essere appoggiati sul pavimento, con i talloni che toccano il muro (o la parte posteriore dello statimetro). Le gambe ed il bacino devono essere allineati, glutei e scapole devono toccare posteriormente lo statimetro. Il capo deve essere posizionato con il margine più basso dell' orbita sullo stesso piano orizzontale dei meati uditivi esterni. Il bambino va invitato a respirare e durante l' inspirazione si esercita una lieve trazione sulle mastoidi; mantenendo la trazione, si rileva la statura al termine della successiva espirazione. La statura deve poi essere riportata sulle relative curve di crescita. Per quanto riguarda il bambino al di sotto dei due anni va effettuata la misurazione della lunghezza in posizione supina mediante apposito infantometro con piano d’appoggio rigido (1). Velocità di crescita: è l' indicatore più sensibile della salute di un bambino. Si esprime in cm/anno e si confronta su apposite curve di riferimento. Un decremento della velocità di crescita al di sotto del 10°- 25° centile per l' età ed il sesso richiede sempre un approfondimento diagnostico, anche quando la statura in termini assoluti non risulti ancora molto compromessa. Il bambino, sempre cresciuto bene, che ad un certo punto manifesta un rallentamento o un arresto della crescita deve sempre far sospettare una patologia organica (malattia cronica all' esordio o deficit di GH secondario a patologie acquisite del SNC). Statura bersaglio: è la statura media compresa tra le stature dei genitori, si calcola: statura madre + statura padre ± 13 cm (+13 cm se maschio; - 13 cm se femmina) 2 Circonferenza cranica: va controllata sempre alla prima visita ed ad ogni controllo nei primi due anni di vita. Macrocefalia relativa associata a bassa statura si osserva nella sindrome di Silver-Russell, nei lattanti con IUGR disarmonico ed in alcune displasie ossee. Peso e BMI (peso in Kg/altezza in m2): meno significativi della statura nella valutazione della crescita; se molto ridotto il BMI può indicare malnutrizione o malassorbimento, ma nella maggioranza dei casi la magrezza è costituzionale. L' obesità associata a bassa statura può invece 11 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it essere segno di ipotiroidismo, ipercortisolismo, sindrome di Prader-Willi o altre obesità genetiche. Per la valutazione del BMI in età pediatrica esistono specifiche curve di riferimento, i valori non sono infatti paragonabili a quelli dell' adulto. Età ossea: si tratta di una radiografia del polso e della mano sinistra, valutata per confronto con specifici atlanti di riferimento (Greulich-Pyle, Tanner TW2, TW3). Il ritardo dell' età ossea è una caratteristica comune a molti quadri di bassa statura, non è di per sé indicativo di patologia. La sua valutazione va considerata insieme alla statura ed alla velocità di crescita . Le proporzioni corporee: utili per definire il sospetto di bassa statura da anomalie scheletriche. La più utile misura delle proporzioni corporee è rappresentata dal rapporto tra lunghezza del tronco e lunghezza delle gambe. La lunghezza del tronco può essere determinata misurando l' altezza da seduti e sottraendola dalla statura totale (lunghezza subischiatica). Il rapporto statura da seduti/statura totale va riportato su opportune curve di riferimento. Le proporzioni corporee variano significativamente nell' età infantile; alla nascita e nei primi anni di vita infatti il tronco e la testa sono relativamente più sviluppati; proporzioni corporee paragonabili a quelle dell' adulto vengono raggiunte solo dopo gli 8-9 anni di età. La diagnosi del deficit di GH (GHD) è un processo complesso che comprende una accurata valutazione clinica ed auxologica, combinata con uno studio dell’asse ipotalamo-ipofisi-IGF e valutazioni radiologiche. Il GHD può essere un problema isolato o in combinazione con deficit ipofisari multipli (MPHD) (7). Criteri clinici ed auxologici La valutazione per il GHD in un bambino di bassa statura (BS), definita quest’ultima come statura < -2 DS, non dovrebbe essere iniziata prima di aver preso in considerazione ed escluso altre cause di deficit staturale (vedi tabella 1). Punti chiave nell’anamnesi e nella valutazione clinica che possono indicare la presenza di un GHD includono nel neonato: 1) ipoglicemia, ittero prolungato, micropene o trauma da parto; 2) irradiazione del cranio; 12 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it 3) trauma cranico o infezione del SNC; 4) consanguineità e/o un familiare affetto; 5) anomalie della linea mediana. III E’ riconosciuto che la BS può essere l’unico segno presente. Criteri per iniziare immediatamente gli accertamenti sono (6,7): • grave BS (< -3 SD); • statura < -1.5 SD rispetto al target familiare; • statura < -2 SD con velocità di crescita (VC) < -1 SD valutata su un anno o un decremento nella SD della statura di 0.5 SD in un anno in bambini sopra i 2 anni; • in assenza di BS, VC <-2 SD su un anno o < -1.5 SD su due anni; • segni indicativi di una lesione endocranica; • segni di MPHD; • segni o sintomi neonatali di GHD. Cause di bassa statura nei bambini Il protocollo diagnostico per definire la bassa statura non endocrina prevede come esami di I livello (7): III Emocromo, glicemia, GOT, GPT, creatinina, emogasanalisi venosa, es. urine. Anticorpi antitransglutaminasi, immunoglobuline sieriche In caso di sospetta malattia infiammatoria cronica intestinale: VES, PCR, Ferritinemia La maggioranza dei bambini di bassa statura (circa il 90%) non presenta cause dimostrabili la loro statura e possono rappresentare una variante del normale processo di accrescimento. Una dettagliata anamnesi familiare con un attento esame clinico con la valutazione dell’età ossea è in genere sufficiente ad escludere processi patologici (Tabella 2) 13 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Tabella 2. Criteri di diagnosi differenziale fra Bassa statura familiare e Ritardo Costituzionale di Crescita Bassa Statura Familiare Ritardo Costituzionale di crescita ed adolescenza Storia Familiare Positiva per bassa statura (< 10th Positiva per ritardo puberale percentile) Velocità di crescita Normale Normale Età ossea Normale Ritardata Inizio della pubertà Normale Ritardata Statura finale Ridotta ma nel target Normale 14 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it DEFICIT DELL’ORMONE DELLA CRESCITA Il deficit di GH nell’infanzia è caratterizzato dalla combinazione di anormalità auxologiche, cliniche, genetiche, metaboliche ed ormonali. Il deficit di GH è causato da una completa o parziale assenza di secrezione di GH, da una secrezione di GH inattivo o da una incapacità del GH di stimolare una valida risposta biologica (Insensibilità al GH, deficit di IGF-I) (8). Eziologia del deficit di GH nei bambini Il deficit di GH può essere familiare o sporadico, idiopatico od organico con disfuzioni neuroendocrine ben evidenziabili. Fra il 5% e il 30% dei casi presentano un coinvolgimento di un parente affetto di I grado, suggerendo la causa genetica (2). Le forme genetiche attualmente conosciute sono riassunte in tabella 3. Tabella 3. Difetti molecolari correlati al deficit di GH A) Tipo Trasmissione GHD aspect Eziologia IGHD 1A Autosomica Recessiva GHD Totale Delezione Gene GH-1 IGHD 1B Autosomica Recessiva GHD Parziale IGHD II Autosomica Dominante GHD Parziale X-linked Partial GHD associated with Hypo-γγglobulinemia IGHD III 15 Mutazioni del Gene GH-1, GHRH-R, GHRH Mutazioni del Gene GH-1, GHRH-R, GHRH Sconosciuta Risposta alla terapia con GH Resistenza dovuta alla presenza di anticorpi Buona Buona Buona Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it B) Deficit di GH familiare combinato a difetti ipofisari multipli (CPHD) Tipo Transmissione CPHD I Autosomica rcessiva Autosomica dminante X-linked ? CPHD 1I CPDH III Displasia Setto-ottica Deficit ormonale Eziologia GH, TSH, ACTH. Mutazione del FSH, LH, Prl Prop 1 GH,TSH, Prl Mutazioni del Pit 1 GH, Prl ? GH, TSH, Prl, LH, Mutazioni HESXFSH, ACTH 1/Hesx-1 Risponta alla terpia con GH Buona Buona Buona Buona D’altro canto esistono anomalie associate a difetti isolati di GH o a difetti di altre tropine ipofisarie che non riconoscono una causa genetica come i difetti della linea mediana, l’oloprosencefalia, la microcefalia o altre sindromi pluridismorfiche (9,10,11,12 ). III Per quanto in molti casi l’eziologia del GHD non è chiarita, nel 30 - 60% dei pazienti con deficit sporadico di GH è possibile dimostrare una anomalia anatomica della regione ipotalamo-ipofisaria (8). III Inoltre bambini che presentano un ipopituitarismo spesso hanno presentato una storia di parto traumatico. L’aumento del numero di parti cesarei che si effettuano in presenza di gemellarità o di presentazioni anomale ha ridotto il numero di deficit multipli ipofisari (13,14,15,16), mentre le irradiazioni del cranio effettuate per casi di leucemia o altri tumori del sistema nervoso centrale ha determinato un aumento del numero di pazienti con GHD acquisito(17,18). I bambini che hanno questo tipo di storia e bassa statura devono essere indagati. Il deficit di GH acquisito è principalmente dovuto a tumori della zona Ipotalamo-ipofisaria, principalmente craniofaringioma, gliomi, disgerminomi, amartomi, adenomi e cisti aracnoidee suprasellari. Tutti possono essere associati a difetti del campo visivo, ad ipertensione intracranica o altri segni neurologici come convulsioni (18,19,20,21). Anche malattie infiltrative o infezioni del SNC e traumi cranici possono causare deficit di GH (22,23). Anche la deprivazione psicoaffettiva è una riconosciuta causa di GH nell’infanzia (24). I bambini con GHD possono presentare un normale “pattern” accrescitivo nel primo anno di vita seguito da un progressivo rallentamento della velocità di crescita nel periodo successivo. In alcuni casi il deficit si può manifestare dalla nascita o subito dopo. Il basso peso alla nascita suggerisce un accrescimento intrauterino ridotto ed è stato descritto in casi di GHD (25). La 16 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it lunghezza alla nascita di bambini con GHD da delezione del gene GH-1 varia da 42 a 49 cm (26,27). Altri aspetti clinici come il micropene, l’ipoglicemia neonatale, la colestasi neonatale e l’ittero prolungato possono associarsi al deficit di GH (28). La crescita post natale del bambino GHD sembra differire in relazione alla eziologia. I bambini con GHD genetico tipicamente mostrano una scarsa crescita a partire dai primi mesi di vita e durante l’infanzia sono catratterizzati da una progressiva decelerazione staturale con incremento del ritardo maturativo dell’osso. I bambini con GHD associato a deficit di gonadotropine mostrano inoltre un ritardo della maturazione puberale. III L’arresto della crescita staturale è tipicamente osservato nei pazienti con tumori del SNC (8,29,30). Oltre al valore assoluto della statura è necessario considerare attentamente la velocità di crescita. Il ritardo staturale non è sempre proporzionato. Le estremità sono spesso più compromesse rispetto al tronco e l’acromicria, per esempio, è tipica della insensibilità al GH insieme alle bozze frontali prominenti, e alla alterata posizione/affollamento dentario. Sia la forza che la massa muscolari sono ridotte in confronto con bambini normali di pari età (30, 31). 17 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELL’ASSE GH/IGF-I Valutazione ormonale del GH Nei bambini con bassa statura e sospetto GHD la diagnosi viene classicamente posta quando le concentrazioni di GH non raggiungono un valore di cut-off (usualmente tra 7-10 µg/L) dopo due stimoli farmacologici (7,32). In passato veniva considerata patologica una risposta di GH <5 µg/L (32 ). Con la disponibilità illimitata di GH biosintetico, questo limite è stato aumentato a 10 µg/L, anche se questi livelli di cut-off arbitrari non sono supportati da alcun dato certo. La risposta di GH al test combinato con GH-RH + arginina o piridostigmina è considerata anormale se inferiore a 20 µg/L (34,35). Una risposta normale ad un test di stimolo è considerata indicativa di normale secrezione di GH, indipendentemente dal numero di tests con risposta ridotta. Nonostante questi limiti, i tests di stimolo sono stati usati per decenni per verificare la secrezione del GH. Molti differenti tests e dosaggi sono stati utilizzati sia nei bambini che negli adulti (36) e più di 35 tests di stimolo sono stati proposti (37), con centinaia di diversi protocolli. Molti dati sui tests di stimolo sono stati ottenuti in bambini “short normal” e vi sono pochissimi studi in bambini con normale accrescimento (38). Uno dei maggiori problemi dei tests provocativi è quello di una scarsa riproducibilità e di un gran numero di risposte falsamente patologiche, osservate anche in bambini sani (38). In due lavori precedenti nei quali veniva analizzata la riproducibilità dei tests di stimolo per il GH nei bambini, il coefficiente medio di variazione dell’arginina e dell’L-dopa era di 86.5 e 77.6%, rispettivamente (39), mentre il coefficiente medio di variazione per il test al GH-RH era di 73.4%, valore che passava al 47% quando i bambini venivano pretrattati con piridostigmina, sostanza agonista colinergica che riduce il tono somatostatinico (34). Una migliore riproducibilità rispetto a quella osservata con i tests classici è stata riportata con l’utilizzo dell’hexarelina, un peptide GH-releasing (40). Anche un pretrattamento con somatoatatina con un analogo della somatostatina sembra aumentare la accuratezza diagnostica del test al GH-RH (41, 42). Questa variabilità è stata attribuita alla secrezione periodica di somatostatina che può influenzare la risposta del GH agli stimoli (42). Inoltre, la risposta del GH allo stimolo può essere influenzata dal pattern di secrezione del GH precedente lo stimolo stesso, ad esempio se quest’ultimo viene somministrato durante un picco spontaneo di secrezione di GH (43). Un priming con steroidi nei bambini prepuberi è stato inoltre suggerito per ridurre il numero dei falsi positivi (43,44). Tuttavia il priming con steroidi nei 18 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it bambini prepuberi rimane un argomento controverso (32), poiché non è fisiologico, la procedura non è standardizzata, e non sono disponibili i valori di cut-off. Pertanto, anche se i tests biochimici per la secrezione del GH distinguono chiaramente i bambini con GHD severo di origine ipofisaria, il riconoscimento di forme più sottili di GHD rappresenta ancora un dilemma diagnostico (32). Altri fattori confondenti, inoltre, derivano dai metodi di misurazione del GH. Mauras et. al., usando un nuovo metodo di misurazione del GH più sensibile, hanno riscontrato concentrazioni di GH che erano 2-3 volte inferiori a quelle comunemente utilizzate con i metodi radioimmunologici (33). III Da quanto sopra si evince che ogni centro specialistico dovrebbe avere dei propri riferimenti di laboratorio. I tests abitualmente usati per la secrezione del GH sono suddivisi in tests fisiologici e farmacologici. Tests fisiologici: Secrezione spontanea di GH. La media integrata della secrezione del GH così come la frequenza e l’ampiezza dei picchi possono essere misurati con prelievi seriati, solitamente effettuati con intervalli di 20-30 minuti, durante 24 ore o nelle 12 ore notturne. La secrezione pulsatile del gH durante la prima infanzia è caratterizzata da livelli basali più alti e da picchi più bassi (45,46), rispetto al periodo puberale. Durante lo spurt puberale si osserva un marcato incremento nell’ampiezza (46,47,48,49). La riproducibilità dei profili secretori del GH non è elevata (50), anche se è stata riconosciuta migliore di quella dei tests di stimolo (37). Alcuni autori hanno dimostrato che il 25% dei bambini che crescono normalmente mostrano secrezione ridotta di GH (51). La misurazione della secrezione spontanea di GH non offre vantaggi diagnostici rispetto ai tests farmacologici nella diagnosi del GHD (50). III Lo studio della secrezione spontanea del GH rimane ancora soprattutto un campo di studio di ricerca clinica, ed è raramente utilizzato per la diagnosi di “Disfunzione neurosecretoria” nei bambini con quadro clinico di GHD, basse concentrazioni di IGF-1, ma normale risposta ai tests di stimolo (52). Il test è da riservare ai casi suindicati. Esercizio fisico. La secrezione di GH indotto dall’esercizio fisico con treadmill o cicloergometro viene usato come screening. I prelievi vengono effettuati dopo 5, 10 e 20 minuti dalla fine dell’esercizio (a scopo di screening, di base e dopo 10 minuti dalla fine dello stress). Nei bambini sopra i 4-5 anni è valido quanto i tests farmacologici ed è meno invasivo; la risposta del GH varia da 3.8 (2,5° percentile) a 23.7 (97.5° percentile). 19 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Test farmacologici: La clonidina, l’ipoglicemia indotta da insulina, l’arginina, il glucagone associato o no a sostanze bloccanti, ed il GH-RH da solo o in combinazione con arginina o piridostigmina sono i tests farmacologici più usati (54). L’ipoglicemia indotta da insulina (ITT) è il test più antico per lo studio della secrezione del GH. Il suo meccanismo di azione non è completamente noto, ma sembra che l’ITT riduca il tono somatostatinergico ipotalamico (2, 55, 56). Viene iniettata e.v. 0.1 U/Kg di insulina pronta ed i prelievi vengono effettuati dopo 15, 30, 45, 60, 90, e 120 min. per dosare la glicemia ed il GH. Bisogna fare molta attenzione nei pazienti con una storia di episodi di ipoglicemia severa o sospetti di avere insufficienza surrenalica secondaria, per i quali il test è controindicato. Una soluzione di glucosio al 10% dovrebbe essere pronta per le emergenze. Con un cut-off di 3 µg/L la predittività di GHD è del 100% e scende all’85% quando si consideri un cut-off di 10 µg/L (54). La clonidina è un agonista -2 adrenergico che stimola la secrezione del GH negli animali e nell’uomo. La somministrazione di clonidina induce sonnolenza, cefalea transitoria, e causa significativa riduzione della pressione arteriosa. E’ stato dimostrato che, nei bambini, la clonidina evoca risposte di GH più elevate dell’ipoglicemia indotta da insulina. La dose utilizzata è di 150 mg/ m2 per via orale, con prelievi dopo 15, 30, 60, 90 e 120 min. In bambini short normal ma con normale velocità di crescita abbiamo trovato una risposta media di GH di 13.1+ 1.8 µg/L; analogamente in bambini normali abbiamo trovato un ampio range con risposta media di GH di 19.4+ 9.8 µg/L (38). Il test di stimolo con arginina permette una valutazione contemporanea della secrezione di GH e di insulina (57, 58). L’arginina cloridrato viene infusa e.v. alla dose di 0.5 g/kg in 30 minuti ed i prelievi vengono effettuati dopo 15, 30, 60, 90, 120 min. La accuratezza di un singolo test all’arginina nel definire il GHD varia dall’86% (con livelli di cut-off di 3 µg/L) al 75% (con livelli di cut-off di 10 µg/L). IV Dopo somministrazione di arginina cloridrato è stata riportata acidosi plasmatica, un effetto che può essere controindicato in pazienti con insufficienza renale cronica. Il test al glucagone è risultato stimolare la secrezione di GH direttamente o attraverso l’ipoglicemia (59, 60). Il glucagone può essere somministrato e.v., i.m. o s.c. ed il tempo del picco del GH dipende dalla modalità di somministrazione. Il glucagone è preferito nei bambini per la sua migliore 20 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it tollerabilità. La risposta del GH al glucagone è aumentata dalla contemporanea somministrazione di di sostanze -bloccanti (61). La modalità di somministrazione più usata è 1 µg i.m. con prelievi a 0, 15, 30, 45, 60, 90, e 120 min per la determinazione di GH, glucosio ed insulina. La L-Dopa aumenta la secrezione del GH attraverso vie dopaminergiche ed -adrenergiche (62, 63). Nausea, vomito e vertigini e riduzione lieve della pressione arteriosa sono frequentemente associati alla somministrazione di L-Dopa. Attualmente questo test è usato raramente nella pratica clinica. Il GH-RH ipotalamico è lo stimolo naturale per la secrezione del GH. Il GH-RH sintetico (1-40; 144; 1-29NH2) è un potente stimolo diretto per la secrezione di GH (64,65,66). Dopo la somministrazione di GH-RH e.v. si osserva frequentemente un temporaneo arrossamento del viso. La risposta del GH all’iniezione di un singolo bolo di GH-RH mostra una grande variabilità intered intra-individuale (32), dovuta probabilmente alle variazioni episodiche della secrezione endogena di somatostatina (67). Per questa ragione, il pretrattamento con sostanze capaci di ridurre il tono endogeno somatostatinergico, come la piridostigmina o l’arginina, abbassa la sua variabilità (32, 68). La piridostigmina nei bambini viene somministrata oralmente alla dose di 60 mg 60 min. prima della sommministrazione di GH-RH, mentre l’arginina viene infusa come sopra riportato ed il GH-RH viene iniettato all’inizio dell’infusione. La media dei picchi di GH dopo piridostigmina più GH-RH era 47.8 + 1.9 µg/L con un range da 19.6 a 106.0 µg/L, con il 2.5° percentile di 22.9 ed il 97° percentile di 90.0 µg/L. La somministrazione di arginina più GH-RH induce una risposta di ampiezza simile a quella della piridostigmina più GH-RH, poiché piridostigmina e arginina probabilmente hanno in comune lo stesso meccanismo di azione. Nella nostra esperienza l’arginina più GH-RH induce una risposta di 61.8 + 2.8 µg/L con un range da 19.4 a 120.0 µg/L con il 2.5° percentile of 22.4 and 97° percentile di 107.8 µg/L (54). III La tabella 4 riassume lo studio multicentrico di 472 bambini con normale accrescimento (54) e sintetizza i livelli di riferimento da seguire. Tutti i tests sono stati eseguiti dopo digiuno di almeno 12 ore. ITT: Insulin-indiced hypoglycemia, PD+GHRH: pirodostigmine + GHRH; Arg+GHRH: Arginina+GHRH. 21 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it Tabella 4. Esercizio fisico ITT Arginina Clonidina L-Dopa Glucagone GHRH PD+GHRH Arg+GHRH Numero Soggetti 33 59 79 69 55 40 134 94 81 Età media 10.4± 0.6 10.6± 0.6 11.7± 0.3 9.7± 0.3 10.3± 0.4 11.0± 0.4 11.6± 0.3 11.4± 0.3 11.9± 0.3 Picco di GH (ng/ml) 12.7± 1.1 13.2±1.2 16.7± 1.2 13.1± 1.8 13.0± 1.1 16.9± 1.9 28.8± 2.0 47.8± 1.9 61.8± 2.8 Range 3.0 – 28.3 2.7-46.4 0.5-48.4 3.8-86.0 1.9-40.0 1.9-49.5 2.7-102.7 19.6-106.0 19.4-120.0 2.5°-97.5° percentile 3.8-23.7 4.1-42.1 4.4-45.5 4.5-56.5 2.8-34.6 3.1-39.0 4.2-89.3 22.6-90.0 22.4-107.8 IGFs e IGF Binding Proteins Le IGF-I e le IGF-II sono due fattori di crescita polipeptidici largamente espressi in molti tessuti. Tutti e due sono dipendenti dal GH, ma le IGF-I sono più strettametnte collegate al GH. I livelli di IGF-1 mostrano variazioni diurne molto piccole, pertanto la loro misurazione su un singolo campione basale può essere di valore diagnostico. Le concentrazioni di IGF-1 sono dipendenti dall’età, mostrando valori più bassi nella prima infanzia con un graduale aumento durante gli anni successivi ed un incremento in pubertà, correlato con il GH. Le IGF-I circolano legate ad un numero di proteine leganti, ma la maggior parte delle IGF-I forma complessi di 150 kd con IGFBP3 ed una subunità acidolabile. Le IGFBP-3 sono anch’essa GH-dipendenti e mostrano minori variazioni dipendenti dall’età. Sono anche meno influenzate dallo stato nutrizionale (31, 69). La subunità acidolabile (ALS),una glicoproteina di 84-86 kDa, è anch’esse GH-dipendente, ed il suo ruolo nella valutazione delle patologie della crescita legate al GH è tuttora da definire (69). L’accuratezza diagnostica della misurazione delle IGF-I è stata oggetto di numerosi studi. La maggior parte di essi hanno considerato la risposta ai test farmacologici come il gold standard per la diagnosi del GHD. Analizzando 12 studi Sizonenko et al. hanno stabilito che la sensibilità media (numero di veri positivi) per le IGF-1 era 71%, mentre la specificità media (numero di veri negativi) era 72%, con range molto ampi per ambedue gli indici. Questo indicava che, in media, vi era una significativa minoranza di soggetti GHD (media 29%) con normali livelli di IGF-1 e il 28% dei soggetti short normal avevano bassi livelli di IGF-1 (2). Molti studi hanno dimostrato che la determinazione delle IGF-1 o delle IGFBP-3 da sole o in combinazione non hanno sufficiente specificità nella diagnosi del GHD nei bambini (70, 71, 72). Secondo quanto riportato, la concentrazione dell IGF-1 sieriche non correla con la secrezione del 22 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it GH, come viene valutata dai test di stimolo (71, 72, 73). Tuttavia, noi ed altri autori abbiamo dimostrato che in pazienti con grave ed inequivocabile GHD, le concentrazioni delle IGF-1 o delle IGFBP-3 sono invariabilmente ridotte (69, 70, 71), ad indicare che una diminuita concentrazione di IGF-1 o di IGFBP-3 può essere considerata diagnostica di GHD, una volta escluse altre cause come la malnutrizione, l’ipotiroidismo, l’insufficienza renale o il diabete (31). Questa osservazione, unitamente al fatto che la concentrazione di IGF-1 non correla con i risultati dei tests di stimolo svela l’inadeguatezza della nostra valuatzione della secrezione del GH (31, 69). Data la dipendenza dall’età della concentrazione delle IGF-1 e delle IGFBP-3, è necessario paragonare i valori misurati con valori normali di riferimento per età e stadio puberale (75, 76). La determinazione delle IGF-1 è fondamentale nella diagnosi degli stati di resistenza al GH o di inattività biologica del GH (69, 77, 78). III L’insensibilità al GH (sindrome di Laron) è causata da una mutazione del gene del recettore al GH. I pazienti con questa sindrome caratteristicamente hanno elevati livelli di GH basale e dopo stimolo e concentrazioni basse o non valutabili di IGF-1, non responsive alla somministrazione di GH. Il loro fenotipo è simile a quello dei bambini con difetto genetico severo di GH. Molti pazienti con sindrome di Laron hanno inoltre concentrazioni basse delle proteine leganti il GH che originano dal clivaggio del dominio extracellulare del recettore del GH. Finora sono stati descritti due pazienti con molecola di GH biologicamente inattiva (79, 80). Essi avevano basse concentrazioni di IGF-1 e livelli di GH normali o alti. Essi si differenziano dalla insensibilità al GH in quanto la somministrazione di GH stimola la produzione di IGF-1 (79, 80). Tale test è riservato ai casi rari di insensibilità al GH e deve essere effettuato in centri di riferimento. 23 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it STUDI NEURORADIOLOGICI Studi neuroradiologici sono obbligatori in ogni bambino con documentato GHD. Solitamente in questi bambini viene effettuata una TAC o una risonanza magnetica nucleare (RMN) con mezzo di contrasto paramagnetico (81, 82). La RMN è più sensibile della TAC nello studio della regione ipotalamo-ipofisaria, consentendo l’identificazione di componenti cistiche o solide così come difetti nello sviluppo delle strutture ipotalamo-ipofisarie. L’uso del gadolinio acido dietilene-triaminapenta-acetico per accentuare la visualizzazione dell’ipofisi posteriore migliora il suo potere diagnostico (83). Sia la TAC che la RMN permettono la misurazione dell’altezza della ghiandola ipofisaria. Il volume dell’ipofisi aumenta in modo lineare durante l’infanzia e la sua altezza aumenta da 2 a 6 mm, raggiungendo 10 mm alla pubertà (84, 85, 86, 87, 88). Più di recente è stata utilizzata la RMN dinamica per studiare la morfologia dell’ipofisi e l’apporto vascolare ipotalamoipofisario. Anomalie della area ipotalamo ipofisaria possono essere dovute a difetti nello sviluppo (genetico o sporadico) o a condizioni acquisite. Le prime possono essere associate a difetti della linea mediana che vanno da anomalie isolate dell’ipofisi all’oloprosencefalia o al meningocele transfenoidale (90, 91). Difetti gravi del cranio o della linea mediana del viso sono stati associati con il GHD isolato o con il deficit combinato di ormoni ipofisari (CPHD) ed è noto che alcune sindromi dismorfiche associano deficit endocrini a difetti dell’encefalo e della linea mediana ed alcune necessitano di terapia con GH (12, 92). L’assenza del peduncolo o l’ipoplasia dell’ipofisi e la sindrome della sella vuota sono fra le più frequenti anomalie di sviluppo riscontrabili alla RMN di bambini con GHD o CPHD (88,90,93). Le lesioni acquisite della regione ipotalamo ipofisaria sono per lo più rappresentate da craniofaringioma, glioma ottico, amartoma, astrocitoma, disgerminoma, cisti soprasellari, idrocefalo, micro e macroadenomi (94,95,96). La sindrome di Pallister-Hall è una forma genetica in cui si possono sviluppare tumori della zona ipotalamo ipofisaria (97). Numerosi recenti lavori hanno mostrato che un’ alta proporzione di pazienti con GHD, comparso in età pediatrica, mostra la normalizzazione della risposta di GH agli stimoli quando ritestati al raggiungimento della statura finale (74,98). Inoltre, noi abbiamo dimostrato che nei pazienti con GHD piuttosto che la risposta agli stimoli farmacologici, è la morfologia della zona ipotalamo ipofisaria alla RMN il criterio più importante sul quale basare la decisione per poter rivalutare il paziente (74). Infatti, abbiamo dimostrato che soltanto pazienti con deficit idiopatico di GH con alterazioni morfologiche della zona ipotalamo ipofisaria hanno un deficit di GH permanente, mentre tutti gli altri hanno normalità di secrezione al re-testing (74). Pazienti con ritardo di crescita e 24 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it rilievo di anomalie alla RMN, come è stato recentemente dettagliato nelle linee guida internazionali, hanno un’alta probabilità di avere deficit di GH che può essere facilmente dimostrato mediante la valutazione sierica di IGF-I e IGFBP3 e/o mediante GH testing (7, 99). La presenza di una anomalia ipotalamica in pazienti con GHD è indicativa di un difetto permanente e questi pazienti non dovrebbero essere sottoposti al re-testing al raggiungimento della statura finale (100 ). Terapia Nel deficit di GH l’unica terapia da somministrare è il GH ricombinante ( 7, 99). La dose usata in Europa è di 0.23-0.25 mg/kg/settimana, negli Stati Uniti si usano dosaggi più elevati (0.3-0.33 mg/kg/settimana). Le differenze sono tuttora ampiamente discusse nell’ambito di Consensus multispecialistiche senza una definitiva e concordata posologia. Al raggiungimento della statura definitiva il dosaggio del GH si deve adeguare alle necessità metaboliche del soggetto adulto: il dosaggio che usualmente si adotta è di 0.03 mg/kg/settimana (102). Sia nel bambino che nell’adulto i livelli di IGF1 in terapia non devono superare le +2DS rispetto ai valori di riferimento (102). IV Le figure professionali deputate alla prescrizione e al follow up dei pazienti con deficit di GH sono gli specialisti pediatri ed endocrinologi afferenti al Centro autorizzato alla prescrizione in base alla normativa vigente. 25 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it CONCLUSIONI Il gold standard diagnostico per il GHD nel bambino non è ancora definito. La combinazione di criteri auxologici e ormonali è necessaria per identificare i pazienti con tale deficit ormonale. Escluse le altre cause di scarsa crescita, una singola determinazione di IGF-I ha un valore diagnostico elevato in tutti i pazienti con deficit di GH grave o con insensibilità al GH. Test di stimolo e studi per immagini, quando appropriati, confermeranno l’ipotesi diagnostica. L’indicazione all’esecuzione di test genetici è in relazione al sospetto di malattia genetica (2). III Tutti i pazienti con ridotta risposta ai test di stimolo farmacologici , sia con normale che con bassi livelli di IGF-I ma con RMN normale, dovrebbero eseguire un congruo follow up (almeno sei mesi) prima che la diagnosi di deficit di GH sia stabilita con certezza (101). 26 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it DIAGNOSTICA DEL DEFICIT DI GH BASSA STATURA (CRITERI AUXOLOGICI PER L’AMMISSIONE ALLO STUDIO DOPOAVER ESCLUSO LE ALTRE CAUSE) IG F -I NORM ALE BASSA T E S T D I S T IM O L O N o r m a li ( p i c c o s u p e r i o r e a 7 o 1 0 n g / m l) P ic c o in fe rio re a 7 -1 0 n g /m l F o llo w u p s e v e lo c i t à d i c r e s c i t a b a s s a , c o n s i d e r a r e la s e c r e z i o n e s p o n t a n e a n o ttu rn a R M N d e lla z o n a i p o t a la m o - i p o f i s i N o r m a le S o lo F o llo w u p N o r m a le P a t o lo g i c a N u o v o te st a 3 -6 m e si T e ra p ia c o n G H C o n ferm a d el D e fic it T e ra p ia c o n G H 27 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù www.ospedalebambinogesu.it BIBLIOGRAFIA 1. 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