INTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP

INTERNATIONAL EXTRANODAL LYMPHOMA STUDY GROUP
“Studio clinico randomizzato di fase II con chemioterapia primaria con methotrexate
ad alte dosi associato a citarabina ad alte dosi, oppure con methotrexate ad alte
dosi associato a citarabina ad alte dosi e a thiotepa, seguita da radioterapia
panencefalica oppure dall’associazione di radioterapia panencefalica e
chemioterapia con BCNU ad alte dosi e Thiotepa ad alte dosi seguita da salvataggio
con autotrapianto di cellule staminali periferiche, in pazienti immunocompetenti con
linfoma primitivo del sistema nervoso centrale”
SCOPO DELLO STUDIO
Obiettivo primario alla prima randomizzazione: confrontare in uno studio clinico prospettico,
randomizzato e di fase II l’attività della chemioterapia primaria con methotrexate ad alte dosi (HDMTX) associato ad alte dosi di citarabina (HD-araC) verso l’associazione D-MTX+ HDaraC+rituximab verso HD-MTX + HD-araC + rituximab + thiotepa in pazienti con nuova diagnosi di
linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
Endpoint primario è la percentuale di remissione completa.
Obiettivo primario alla seconda randomizzazione: confrontare l’efficacia di due strategie di
consolidamento: la radioterapia panencefalica verso la chemioterapia supportata da autotrapianto
di cellule staminali in pazienti con nuova diagnosi di linfoma primitivo del sistema nervoso centrale.
Endpoint primario: sopravvivenza libera da progressione a due anni.
Endpoint secondario: sopravvivenza globale, percentuale di recidive meningee, neurotossicità a
breve e lungo termine.
CRITERI DI INCLUSIONE
• diagnosi di linfoma non-Hodgkin confermata tramite esame istologico o citologico;
• campione diagnostico ottenuto da biopsia operatoria o stereotattica, esame citologico CSF
o vitreotomia;
• malattia localizzata solo a livello del sistema nervoso centrale, nervi craniali o occhi,
• almeno una lesione misurabile;
• pazienti non trattati precedentemente (è ammessa la terapia steroidea precedente o in
corso);
• età ≥18 anni ≤ 65 anni con ECOG Performance Status 0-3; ≥66 anni ≤ 70 anni con ECOG
Performance Status 0-2;
• pazienti HBsAg- and HCV-;
• condizioni adeguate del midollo osseo (PLT ≥ 100000 mm3, Hb ≥ 9 g/dl, ANC ≥ 2.000
mm3), del rene (creatinine clearance ≥ 60 ml/min), del cuore (VEF ≥ 50%), e epatiche
(bilirubina serica totale ≤ 3 mg/dL, AST/ALT e γGT ≤ 2 superiore al normale valore limite)
• nessun tumore maligno precedente o in corso con eccezione del carcinoma in situ della
cervice curata chirurgicamente, carcinoma della pelle, altri tumori senza evidenze di
malattia negli ultimi 5 anni;
Sinossi_Protocollo IELSG32_Versione 1.2_ 26_05_2009
•
•
•
assenza di qualsiasi condizione familiare, sociologica o geografica che potrebbe ostacolare
la compliance la compliance e il il programma di follow-up;
pazienti sessualmente attivi con potrebbero incorrere a gravidanza che accettino di
adottare adeguate misure contraccettive durante la partecipazione allo studio.
sottoscrizione del consenso informato prima dell’arruolamento
CRITERI DI ESCLUSIONE
• Assenza di lesioni linfomatosi al di fuori del sistema nervoso centrale;
• pazienti HBsAg and HCV positivi;
• infezione HIV, precedente trapianto di organo, o altre forme clinicamente evidenti di
immunodeficienza;
• trattamenti concomitanti con altri farmaci sperimentali;
• gravidanza o allattamento;
• pazienti che non accettano di adottare adeguate misure contraccettive durante lo studio
• pazienti con precendente linfoma non-Hodgkin in qualunque momento;
• malattia sintomatica dell’arteria coronaria, aritmie cardiache non controllate
farmcalogicamente o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi (New York Heart Association
Class III or IV Heart Disease).
STAGING WORK-UP
Valutazione neurologica e neuropsicologica.
Profilo serico biochimico.
Prelievo per escludere la presenza di malattia infettive (epatite B e C, HIV).
TC torace e addome con mezzo di contrasto.
Aspirato midollare e biopsia.
Risonanza magnetica nucleare cerebrale con mezzo di contrasto.
Esame citologico del liquido cefalorachidiano (conta cellulare), flussocitometria e caratterizzazione
fisicochimica (se fattibile).
Valutazione oftamologica (incluso l’esame slit-lamp).
SPECT or 18FDG-PET (se fattibile).
CRITERI DI RANDOMIZZAZIONE
Prima randomizzazione: sarà effettuata contemporaneamente all’arruolamento. I pazienti
arruolati saranno randomizzati utilizzando l’IELSG Score [Ferreri AJM et al. J Clin Oncol 2003]
come criterio di stratificazione. IELSG score include 5 variabili: 1) età, 2) ECOG-PS, 3) livelli di
LDH sierico, 4) concentrazione delle proteine nel liquido cefalorachidiano, 5) la localizzazione della
malattia, Per quanto riguarda la concentrazione delle proteine nel liquido cefalorachidiano, la
formale controidicazione alla puntura lombare a scopo diagnostico verrà considerata come un dato
sfavorevole, Questo punteggio identifica tre gruppi di rischio a seconda del numero delle
caratteristiche sfavorevole presenti: da 0-1, da 2-3 e da 4-5. I pazienti saranno randomizzati
all’interno di questi tre gruppi a rischio.
Seconda randomizzazione: sarà eseguita dopo 4 cicli di chemioterapia primaria e valutazione
della risposta. Il criterio di stratificazione sarà la risposta oggettiva alla chemioterapia primaria
(malattia stabile verso risposta parziale) e regime di chemioterapia primaria (con o senza thiotepa).
DISEGNO DELLO STUDIO (vedi la flow chart allegata)
La chemioterapia sarà somministrata ogni 3 settimane. Il massimo numero dei cicli di induzione
sarà 4. Pazienti con malattia stabile o in risposta parziale dopo 2 cicli riceveranno 2 altri cicli dello
stesso regime di chemioterapia primaria. La raccolta di cellule staminali sarà effettuata in entrambi
i bracci dopo il secondo ciclo. Dopo 4 cicli sarà effettuata una valutazione della risposta (IPCG
criteria; Abrey et al. J Clin Oncol 2005). I pazienti che raggiugeranno la malattia stabile o con
risposta parziale saranno randomizzati a ricevere la radioterapia panencefalica (36 Gy +/- 9 Gy) e
autotrapianto con cellule staminali (HDC + ASCT). Per i pazienti che andranno in progressione in
qualunque momento, o che avranno tossicità che metterà in pericolo di vita o con raccolta di
Sinossi_Protocollo IELSG32_Versione 1.2_ 26_05_2009
cellule staminali non soddisfacente saranno esclusi dalla seconda randomizzazione e trattati con
radioterapia panencefalica (40 Gy +/- 9 Gy).
PRIMA RANDOMIZZAZIONE (CHEMIOTERAPIA PRIMARIA)
Pazienti arruolati secondo I criteri di inclusione del protocollo saranno randomizzati alla
chemioterapia primaria tra:
Braccio A
Methotrexate 3.5 g/ m2 0.5 g/ m2 infusione in 15 min. + 3 g/ m2 in 3-hr d 1
Cytarabine 2 g/ m2 infusione 1 hr, 2 volte al giorno (ogni 12 hs.) d 2 - 3
Braccio B
Rituximab 375 mg/ m2 infusione convenzionale d -5 & 0
Methotrexate 3.5 g/ m2 infusione 0.5 g/ m2 in 15 min. + 3 g/ m2 in 3-hr d 1
Cytarabine 2 g/ m2 infusione 1 hr, 2 volte al giorno (ogni 12 hs.) d 2 - 3
Braccio C
Rituximab 375 mg/ m2 infusione convenzionale d -5 & 0
Methotrexate 3.5 g/ m2 0.5 g/ m2 infusione in 15 min. + 3 g/ m2 in 3-hr d 1
Cytarabine 1 g/ m2 infusione 1 hr, 2 volte al giorno (ogni 12 hs.) d 2 - 3
Thiotepa 30 mg/m2 infusione 30 min. d 4
La somministrazione dei corticosteroidi durante il trattamento e l’interruzione definitiva dipenderà
dalle condizioni cliniche
SECONDA RANDOMIZZAZIONE (TRATTAMENTO DI CONSOLIDAMENTO)
Pazienti con malattia stabile o con risposta parziale dopo la chemioterapia primaria saranno
randomizzati per la terapia di consolidamento tra:
Braccio D
Radioterapia panencefalica a 36 Gy seguita da irradiazione localizzata con 9 Gy con lesione
residua aumentata di 1-2 cm di margine circostante con 1-2 cm di margine circostante di lesione
residua (totale irradiazione localizzta 45 Gy) in pazienti che hanno avuto una parziale risposta
dopo la chemioterapia primaria. Fotoni di 4-10 Mev, 180 cGy al giorno, 5 frazioni settimanali.
Braccio E
day -6: BCNU 400 mg/ m2 by 1-hr infusion
days -5 & -4: Thiotepa 5 mg/kg infusione in soluzione salina (100 ml) by 2-hr, due volte al giorno
(ogni 12 hrs)
day 0: reinfusione of ≥5 x 106 CD34+ cellule/kg
CONSIDERAZIONI STATISTICHE
Verrà utilizzato il test di Fleming.
Per la prima parte dello studio (prima randomizzazione),il massimo tasso di CR considerata di
scarso interesse è del 45% (P0) e il tasso minimo di CR considerata di interesse è pari al 65%.
Allo scopo di rilevare questa differenza, sarà richiesto un numero totale di 42 pazienti per braccio
(test a 2 code; errore di I tipo del 5% e potenza del 80%). Se si osserverà una remissione
completa in almeno 25 tra i 42 pazienti (braccio B), la combinazione sarà considerata attiva.
Per la seconda parte dello studio (seconda randomizzazione), la percentuale massima di
sopravvivenza libera da malattia considerata di basso interesse è del 65% (P0) e minimo 2-anni di
sopravvivenza libera da malattia è considerato tasso di interesse all'85% Allo scopo di rilevare
questa differenza, sarà richiesto un numero totale di 31 pazienti per braccio (test a due code,
errore di tipo I del 5% e potenza del 80%). Se si osserverà una sopravvivenza libera da malattia a
due anni in almeno 25 pazienti (braccio D), la combinazione sarà considerata attiva.
Tutte le analisi primarie sono basate su intention-to-treat, dove tutti i pazienti saranno inclusi con
l’eccezione dei pazienti che obiettivamente non risponderanno ai criteri di eleggibilità al momento
della randomizzazione.
Sinossi_Protocollo IELSG32_Versione 1.2_ 26_05_2009
Linfoma Cerebrale Primitivo
[≤ 65 anni e Performance Status 0-3] o [66-70 anni e Performance Status ≤2]
®
MTX 3.5 g/m2 d1
Rituximab 375 mg/m2 d-5&0
Rituximab 375 mg/m2 d-5&0
AraC 2 g/m2 x 2/d, d2-3
MTX 3.5 g/m2 d1
AraC 2 g/m2 x 2/d, d2-3
MTX 3.5 g/m2 d1
AraC 2 g/m2 x 2/d, d2-3
Thiotepa 30 mg/m2 d4
ogni 3 settimane
per 4 cicli
ogni 3 settimane
per 4 cicli
ogni 3 settimane
per 4 cicli
VALUTAZIONE RISPOSTA TUMORALE
Risposta Completa (CR),
parziale (PR),
malattia stabile (SD)
Progressione (PD) o
mancata mobilizzazione/insufficiente
raccolta di cellule CD34+
®
Radioterapia
panencefalica
(WBRT) 36 Gy
± boost 9 Gy
BCNU 400 mg/m2 d1
Thiotepa 5 mg/Kg x 2/d; d2-3
e Autotrapianto PBSC
Sinossi_Protocollo IELSG32_Versione 1.2_ 26_05_2009
Radioterapia
panencefalica
(WBRT) 36-40 Gy
± boost 9 Gy