ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: PROBLEMI DI SICUREZZA

ANTIDEPRESSIVI IN GRAVIDANZA: PROBLEMI DI SICUREZZA ASSOCIATI
ALL’UTILIZZO DI INIBITORI DEL REUPTAKE DI SEROTONINA E ALTRI FARMACI
SEROTONINERGICI-NORADRENERGICI
Durante la gravidanza, la donna va incontro a notevoli mutazioni biologiche, fisiologiche e
psicologiche (a volte di tipo ansioso e/o depressivo) con una prevalenza che va dal 9% al 16%.
Molto spesso alcune donne richiedono una terapia farmacologica antidepressiva poiché possono
cadere in forme di depressione, proprio durante la gravidanza oppure nel periodo post-partum. Se da
un lato l’approccio farmacologico può comportare un rischio teratogenetico e di tossicità neonatale,
dall’altro è ormai accertato che le conseguenze di un disturbo psichico non trattato sono numerose e
clinicamente importanti. Infatti, la depressione può essere associata a un aumentato rischio di parto
prematuro, basso peso alla nascita, parto cesareo e ritardo nello sviluppo del feto. Il Trattamento
antidepressivo sembra essere una possibilità per queste donne, anche se garantire la sicurezza per la
madre e per il feto, può rappresentare una sfida(1).
Una donna può anche rimanere incinta durante una terapia farmacologica antidepressiva e, in questo
caso, si pensa non sia sempre un bene interrompere immediatamente la somministrazione dei
farmaci. Un recente studio ha, infatti, dimostrato che l’interruzione del trattamento farmacologico,
durante la gravidanza, aumenta considerevolmente il rischio di recidive(2). Gli antidepressivi non
sono del tutto sconsigliati durante la gravidanza ma il loro uso deve essere valutato attentamente
caso per caso e monitorato costantemente. Gli studi sulla sicurezza degli inibitori selettivi della
ricaptazione di serotonina (SSRI) e di altri antidepressivi serotonergici-noradrenergici, utilizzati
durante la gravidanza, sono in continua evoluzione. Quest’articolo passa in rassegna la letteratura
disponibile sui problemi di sicurezza principali associati all'uso di SSRI e altri antidepressivi
serotonergici-noradrenergici, durante la gravidanza. Le linee guida dell’American Academy of
Pediatrics, per quanto riguarda l'uso di psicofarmaci in gravidanza, raccomandano l'uso della dose
più bassa in grado di garantire un adeguato controllo della depressione. In uno studio osservazionale
dei Paesi Bassi è emerso che, in una coorte di 29,005 donne in gravidanza, il 2% del campione
aveva ricevuto antidepressivi durante il primo trimestre di gravidanza, e ~ 1,8% aveva assunto
questi farmaci nel secondo trimestre. Quasi il 60% delle donne che avevano utilizzato antidepressivi
prima della gravidanza, aveva interrotto il trattamento con questi farmaci nel primo trimestre e
l'11% lo aveva fatto in seguito. Tra le donne che utilizzavano antidepressivi durante la gravidanza,
un terzo aveva iniziato il farmaco durante la gestazione. Si è visto che la Paroxetina e la fluoxetina
erano gli antidepressivi più frequentemente utilizzati (48% e il 12%, rispettivamente). E’ emerso
inoltre che la durata dell’uso di inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) e la dose
totale definita giornaliera, prescritta durante la gravidanza, tra il 2000 e il 2004, erano
significativamente più alte rispetto a quelle prescritte tra il 1995 e il 1999. Un altro studio
pubblicato di recente, utilizzando un database di tutte le gravidanze in Québec tra il 1998 e il 2002,
ha reso evidente che il tasso di prescrizione di antidepressivi diminuisce notevolmente dal 6,6% nel
periodo pre-gravidanza (12 mesi prima di gestazione) al 3,7% nel primo trimestre(3). Dopo il parto, i
tassi di prescrizione di antidepressivo aumentano del 7,0% rispetto al periodo pre-gravidanza.
Sebbene questi dati riflettano specifiche popolazioni, i tassi di antidepressivo utilizzati durante la
gravidanza, sarebbero presumibilmente simili in altri paesi occidentali. Un numero sempre
crescente di antidepressivi è diventato disponibile per l’uso clinico (tab.1), la maggior parte dei
quali agisce bloccando la ricaptazione della serotonina (5 idrossitriptamina [5-HT])(1).
Tab.1
FARMACI ANTIDEPRESSIVI
TCA
Antidepressivi triciclici
IMAO
Inibitori delle mono-amino-ossidasi
SSRI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina
NaRI
Inibitori della ricaptazione della noradrenalina
SNRI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina-norepinefrina
NaSSA
Antidepressivi specifici noradrenergici e serotoninergici
NDRI
Inibitori del reuptake della nor-epinefrina e della dopamina
SSREs
Farmaci che aumentano selettivamente la ricaptazione della serotonina.
In base alla loro specificità, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono essere
classificati come gli SSRI e quelli della ricaptazione della serotonina-norepinefrina SNRI (Tab.2).
Tab.2
SSRI
Meccanismo Prevengono
d’azione:
serotonina
SNRI
la
da
ricaptazione
parte
del
della Agiscono
inibendo
la
neurone ricaptazione sia della 5-HT sia
presinaptico aumentando i livelli di 5- della noradrenalina.
HT nello spazio sinaptico.
Farmaci
 Fluoxetina
 Venlafaxina
 Paroxetina
 Duloxetina
 Sertralina
 Fluvoxamina
 Citalopram
 Escitalopram
Negli ultimi anni è aumentato notevolmente l'utilizzo degli antidepressivi specifici noradrenergici e
serotoninergici (NaSSA) e degli inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NaRI) (tab.3).
Tab.3
NaSSA
NaRI
Meccanismo d’azione:
Bloccano i recettori adrenergici Bloccano la ricaptazione
presinaptici α2 e i recettori per la della noradrenalina.
serotonina,
determinando
un
aumento della neurotrasmissione
noradrenergica e serotoninergica.
 Mirtazapina
Farmaci:
 Reboxetina
Lo scopo del presente articolo è stato quello di rivedere recenti evidenze concernenti la sicurezza
del trattamento con SSRI, SNRI, NaSSAs e NaRIs, durante la gravidanza, attraverso l’analisi della
letteratura presente su MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, dal 1966 fino ad aprile 2009.
In
particolare dalla letteratura analizzata, emerge che, l’esposizione a queste classi di farmaci, può
essere associata a una serie di eventi avversi (tab.4) (1).
Tab.4 Eventi avversi associati a esposizione a farmaci
antidepressivi durante la gravidanza.
-
Aborto Spontaneo;
-
Malformazioni maggiori;
-
Malformazioni minori;
-
Sindrome comportamentale neonatale;
-
Ipertensione polmonare persistente.
Sono state riportate numerose alterazioni in neonati, in seguito ad uso materno di SSRI e di altri
antidepressivi serotoninergici-noradrenergici durante la gravidanza. Rischi di gravi malformazioni,
malformazioni cardiache, in particolare, sono emersi per quanto riguarda la paroxetina. Tuttavia, la
relazione causale tra esposizione a farmaci antidepressivi e questi eventi avversi è oggetto di
dibattito, e i risultati contrastanti degli studi disponibili rendono difficile quantificare il rischio. Il
potenziale teratogeno della paroxetina è maggiore rispetto agli altri farmaci appartenenti alla classe
degli SSRI, anche se i risultati di studi recenti suggeriscono che altri farmaci di questa classe
devono essere usati con cautela. Di conseguenza, alcune agenzie di regolamentazione e società
scientifiche consigliano un uso prudente o la non assunzione della paroxetina per il trattamento
della depressione durante la gravidanza.
Diversi studi hanno trovato un rischio moderatamente aumentato di aborto spontaneo con l'uso di
SSRI e altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici. L’esposizione in utero ai farmaci SSRI a
partire dall'ultimo trimestre di gravidanza è stata associata ad una sindrome comportamentale
neonatale auto-limitante. L'apparente aumento di questa sindrome potrebbe riflettere una maggiore
frequenza dell'impiego dei farmaci SSRI durante la gravidanza, anche se questo resta da
determinare. Tutti i bambini con sindrome comportamentale neonatale devono essere attentamente
monitorati nei primi giorni di vita per l'evoluzione clinica dei sintomi specifici. Una migliore
comprensione della farmacodinamica e farmacocinetica degli SSRI e le conseguenze potenziali
della loro assunzione sono necessarie, e vi è una necessità di ulteriori ricerche sulla sicurezza d'uso
SSRI durante l'ultimo trimestre di gravidanza. Il potenziale di esposizione a SSRI capace di indurre
alterazioni dello sviluppo neuro-comportamentale rimane indefinito, e ulteriori indagini sono
necessarie.
Prove a sostegno del rischio di complicanze emorragiche (per esempio, emorragia intracranica) in
associazione con l'uso di SSRI e di altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici durante la
gravidanza non sono ancora emerse. La possibilità di prolungamento dell'intervallo QT nei neonati
esposti a SRI in gravidanza richiede ulteriori studi. La maggior parte dei dati disponibili sono
inerenti all'uso di antidepressivi SSRI durante la gravidanza e ciò comporta, informazioni limitate
riguardo altri antidepressivi. Pertanto, vi è la necessità di maggiori dati sulla sicurezza d'uso
gestazionale di nuovi antidepressivi come escitalopram, mirtazapina e venlafaxina. Inoltre, vi è
necessità di un miglioramento sostanziale della metodologia utilizzata per analizzare la sicurezza
degli antidepressivi nelle donne in gravidanza, e per valutare il potenziale teratogeno di un farmaco.
Per esempio, il potenziale contributo della gravità della depressione sugli esiti neonatali non può
essere trascurato. In conclusione i dati disponibili indicano che gli antidepressivi SSRI e gli altri
serotoninergici/noradrenergici devono essere usati con cautela durante la gravidanza, con un attento
follow-up dei neonati esposti a questi agenti nell’utero (1).
ALTRI EVENTI AVVERSI
Tab.5 Altri eventi avversi
 Ipertensione polmonare persistente;
 Effetti sullo sviluppo neuro-comportamentale;
 Complicanze emorragiche;
 Prolungamento dell’intervallo QT;
Ipertensione polmonare persistente
L'ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è una malattia rara e potenzialmente
mortale che si verifica in circa uno o due bambini ogni 1000 nati vivi. L'ipotesi che l'uso materno di
SSRI, in particolare di fluoxetina, in gravidanza potesse essere un fattore di rischio per PPHN nasce
da uno studio di coorte di Chambers et al (4) in cui due di settantatré bambini (2,7%), esposti alla
fluoxetina, nel terzo trimestre di gravidanza, hanno sviluppato questa condizione.
Il meccanismo potenziale di questo effetto avverso rimane sconosciuto, anche se potrebbe
coinvolgere un’azione diretta degli SSRI nei polmoni. In particolare, è emerso che elevati livelli
circolanti di 5-HT nel feto e l’accumulo di 5-HT nei polmoni fetali possono portare a
vasocostrizione dei vasi polmonari o alla proliferazione del muscolo liscio polmonare, con un
conseguente aumento della resistenza vascolare polmonare. Un altro potenziale meccanismo
potrebbe comportare l'effetto inibitorio degli SSRI sulla sintesi di ossido nitrico, un potente
vasodilatatore che svolge un ruolo nella regolazione del tono vascolare e sulla reattività, sia in utero
sia durante le prime fasi di vita postnatale (1).
Tab.6 STUDI SCIENTIFICI
METODI
RISULTATI
Chambers et al., 2006 (5)
Uno studio caso-controllo (377 Questo
studio
ha
trovato
casi, 836 controlli) dei fattori un'associazione
tra
di rischio per PPHN, con l'esposizione materna a SSRI
attenzione (fluoxetina,
particolare
paroxetina
e
durante
la
all’esposizione ai FANS e sertralina)
SSRI
dopo
la
ventesima gravidanza e l'insorgenza di
settimana di gestazione.
PPHN. Al contrario, non è
stata
trovata
alcuna
associazione tra il rischio di
PPHN
e
l'uso
di
(citalopram,
SSRI
fluoxetina,
paroxetina e sertralina) prima
della ventesima settimana di
gestazione
o
antidepressivi
l'uso
non
di
SSRI
(amitriptilina,
imipramina,
nortriptilina,
bupropione,
venlafaxina, e trazodone) per
tutta la gravidanza.
Kallén e Olausson, 2008 (6)
Valutazione retrospettiva dei E’
stata
dati del Medical Birth Registry un'associazione
Svedese
provata
tra
l'uso
materno di SSRI in gravidanza
e PPHN nei neonati nati a
termine.
Andrade et al., 2009 (7)
Studio di coorte retrospettivo Solo 5 casi di PPHN sono stati
basato su dati del Registro identificati nella coorte intera,
Ospedaliero degli Stati Uniti di senza differenza di prevalenza
1104 neonati esposti ai farmaci tra casi e controlli.
SSRI durante il terzo trimestre
di gravidanza e 1104 neonati
controllo senza esposizione a
farmaci antidepressivi durante
la gestazione.
Nuove prove sono necessarie per determinare il reale rischio di PPHN associato all'impiego dei
farmaci SSRI durante la gravidanza.
Effetti sullo sviluppo neuro-comportamentale
Sono stati identificati quattro studi (tab.7) che hanno valutato gli effetti a lungo termine sullo
sviluppo dopo l'esposizione ai farmaci SSRI e ad altri antidepressivi serotoninergici/noradrenergici
durante la gravidanza.
Tab.7 STUDI SCIENTIFICI
METODI
RISULTATI
Nulman et al., 1997 (8)
Studio basato sul confronto del All'età di 16 a 86 mesi, i
linguaggio cognitivo e dello bambini
esposti
non
sviluppo comportamentale di differivano significativamente
bambini le cui madri avevano dai controlli non esposti in
utilizzato la fluoxetina (n = 55) termini di linguaggio cognitivo
o ACT (n = 80) durante la e
per
gravidanza e bambini controllo sviluppo
(n=84) nati da donne che erano misurato
quanto
riguarda
comportamentale,
sul
Mental
state esposte ad agenti non Development Index Bailey.
teratogeni
(acetaminofene,
penicilline orali e radiografia
dentale).
lo
Nulman et al., 2002 (9)
Studio basato sull’applicazione Non ci sono state differenze
di
10
diverse
valutazione
scale
di significative tra i due gruppi di
sviluppo bambini per quanto riguarda il
di
neurologico, sui bambini di età temperamento,
il
compresa tra 15-71 mesi, nati comportamento, la reattività o
da
madri
alla lo stato d'animo.
esposte
fluoxetina (n = 40) o TCAS (n
= 46), durante la gravidanza, e
sui neonati nati da 36 donne
non depresse senza esposizione
a questi farmaci.
Oberlander et al., 2007 (10)
Studio
prospettico
che
ha Non
sono
state
riscontrate
valutato l’esternalizzazione dei differenze significative tra i
comportamenti nei bambini di gruppi.
quattro anni con prolungata
esposizione
prenatale
ai
farmaci SSRI (n = 22) rispetto
ai controlli non esposti. Le
misure principali di studio
comprendevano
materno,
l'umore
la
durata
dell'esposizione SSRI, i livelli
di farmaco nel sangue del
cordone ombelicale, la storia di
uno
scarso
neonatale,
e
adattamento
l'osservazione
diretta di attenzione, attività e
impulsività.
Casper et al., 2003 (11)
E’
stato
dimostrato
che
l'esposizione materna a farmaci
SSRI (fluoxetina, sertralina,
paroxetina e fluvoxamina), può
essere associata a riduzione
dello sviluppo psicomotorio e
comportamentale.
Complicanze emorragiche
Poiché il sanguinamento può essere associato all'uso di SRI, una varietà di condizioni cliniche
correlate al sangue sono state studiate in bambini nati da madri che avevano ricevuto antidepressivi
serotoninergici durante la gravidanza. L’emorragia intracranica è considerata una condizione non
comune, almeno in neonati che non sono prematuri. I fattori predisponenti per l'emorragia
intracranica nei neonati includono:
 Sindrome da stress respiratorio;
 Lesioni ipossiche;
 Danno da riperfusione;
 Aumento o riduzione del flusso ematico cerebrale;
 Grandi dimensioni della testa del feto,
 parto prematuro.
Quattro case report hanno descritto emorragia subaracnoidea neonatale e/o emorragia
intraventricolare dopo l'esposizione a SSRI in gravidanza. Tre delle madri avevano assunto
paroxetina e una fluoxetina. Tuttavia, l’emorragia intracranica rappresenta una possibile
complicanza alla nascita. La connessione causale tra questi eventi avversi e l'esposizione al farmaco
rimane incerta (1).
Prolungamento dell’intervallo QT
Sembra che tra i farmaci SSRI, la fluoxetina sia in grado di indurre torsioni di punta negli esseri
umani, mentre il citalopram sembra avere il potenziale per alterare la ripolarizzazione cardiaca.
Dopo la pubblicazione di un case report di prolungamento dell'intervallo QT, in un neonato, dopo
esposizione in utero a fluoxetina, uno studio retrospettivo di coorte, ha valutato il potenziale proaritmico degli SRI (paroxetina, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina e venlafaxina) in 52 neonati
esposti rispetto a 52 soggetti non esposti paragonati per età gestazionale
(12)
. I neonati esposti agli
antidepressivi hanno avuto una media più lunga dell’intervallo QT rispetto ai controlli non esposti,
ma non ci sono stati casi di aritmia. Anche se questo studio non ha incluso valutazioni farmacospecifiche o di misurazione degli elettroliti sierici, le sue conclusioni hanno innescato un dibattito
sulle possibili alterazioni nell’elettrofisiologia cardiaca gestazionale associate all'uso degli
antidepressivi studiati. Pertanto sono essenziali nuovi studi per approfondire queste osservazioni
preliminari, stabilire la loro rilevanza clinica, e valutare se farmaci specifici possono comportare un
rischio maggiore rispetto ad altri farmaci della stessa classe (1).
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