(BDNF) in soggetti schizofreni

Studio preliminare del ritmo ultradiano dei livelli ematici del
Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in soggetti schizofrenici
e controlli sani
Preliminary study of ultradian rythm of Brain-Derived Neurotrophic Factor
(BDNF) plasma levels in healthy and schizophrenic subjects
ANGELA IANNITELLI1,2, FRANCESCA PACITTI3, FEDERICA SORNIELLO4, LUIGI ALOE4,
GIUSEPPE BERSANI1
1
Dipartimento di Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica, Università La Sapienza, Roma
2
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche, Università di L’Aquila
3
Dipartimento di Medicina Interna e Sanità Pubblica, Università di L’Aquila
4
CNR, NGF Section, Roma
RIASSUNTO. Introduzione. Studi su modelli animali hanno individuato la presenza delle neurotrofine, dei loro recettori e
degli specifici mRNA all’interno del nucleo soprachiasmatico, lasciando ipotizzare il loro coinvolgimento nella regolazione
delle funzioni circadiane del pace-maker. Scopo di questo studio pilota è quello di registrare i ritmi ultradiani del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e di valutarne le eventuali differenze tra i soggetti sani e i pazienti schizofrenici. Materiali e metodo. Abbiamo studiato un campione di 14 soggetti, di età compresa tra 22 e 28 anni, costituito da 7 soggetti volontari sani e da 7 pazienti maschi con diagnosi di schizofrenia paranoidea secondo i criteri del DSM-IV, in temporaneo wash-out psicofarmacologico. Il ciclo ultradiano del BDNF è stato stimato in campioni di sangue prelevati alle ore 9.00, 13.00 e
20.00. Risultati. I pazienti schizofrenici hanno mostrato medie di valori più alti di BDNF, a tutte le ore, rispetto ai controlli
sani. Lo studio ha dimostrato l’assenza di un ritmo ultradiano del BDNF nell’intero campione studiato e valori più alti di
BDNF la sera, non significativi, ma che indicherebbero un trend di aumento notturno della neurotrofina. Conclusioni. I risultati di questo studio pilota inducono ad approfondire tale ricerca con una metodica volta alla registrazione circadiana dei
livelli plasmatici di BDNF, al fine di riempire il gap conoscitivo nel possibile ruolo che questa molecola ricopre in condizioni
fisiologiche e nella eziopatogenesi della schizofrenia.
PAROLE CHIAVE: ritmo ultradiano, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), schizofrenia.
SUMMARY. Introduction. Studies on animal models have individualized the presence of the neurotrophins, of their receptors and of the specific mRNAs to the inside of the suprachiasmatic nucleus, lets to hypothesize their involvement in the regulation of the circadian functions of the pace-maker. Aim of this first pilot study was to record the ultradian rhythms of BrainDerived Neurotrophic Factor (BDNF) and of value the possible differences are between the two sexes that between subjects
healthy and schizophrenic patients. Materials and method. We have studied a sample of 14 subjects, of age understood between 22 and 28 years, constituted from 7 male voluntary healthy subjects and from 7 male patients with diagnosis of paranoid schizophrenia according to the criteria of the DSM-IV, in temporary psychopharmacologic wash-out. The ultradian cycle of BDNF esteemed in samples of blood taked to the hours 9, 13 and 20. Results. Schizophrenic patients showed BDNF
means of value higher than healthy controls in all times of the blood taked. The study showed the absence of ultradian rhytm
in all sample and a higher levels of BDNF in the evening. Conclusions. The results of this first pilot study induce to deepen such research with a methodic directed to the circadian recording of the plasma levels of BDNF, in order to fill the cognitive gap in the possible role that this molecule holds in physiological conditions and in the etiopathogenesis of the schizophrenia.
KEY WORDS: ultradian rhythm, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF), schizophrenia.
E-mail: [email protected]
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391
Iannitelli A, et al.
INTRODUZIONE
Il Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è la
neurotrofina più abbondante del cervello; induce la
crescita e il mantenimento di numerosi sistemi neuronali, svolge funzioni di modulazione neurotrasmettitoriale e partecipa ai meccanismi di plasticità cerebrale
come la long-term potentation e l’apprendimento (1-4).
Questa neurotrofina è altamente concentrata nel sistema nervoso ed è anche presente nel plasma umano e di
ratto, con alte concentrazioni nel siero (5,6). La sorgente del BDNF circolante rimane non chiara. Nei ratti, è stato dimostrato che i livelli sierici di BDNF subiscono dei cambiamenti durante la maturazione del sistema nervoso simili a quelli osservati nei processi legati all’età e che vi è una positiva correlazione tra livelli sierici e corticali di BDNF (7). La capacità del
BDNF di attraversare la barriera ematoencefalica è
stata ben dimostrata (8) suggerendo che i livelli sierici
di BDNF riflettano quelli cerebrali.
I numerosi dati a favore di una interazione tra
BDNF e sistema dopaminergico (9-12) aprono una
prospettiva di valutazione del possibile contributo del
BDNF nella patofisiologia della schizofrenia. La recente scoperta che un virus, e precisamente il BDV
(Borna Disease Virus), interferirebbe specificamente
con la neuroplasticità regolata dalle neurotrofine e sarebbe associato alle alterazioni comportamentali della malattia virale, ha riacceso l’interesse sulla possibile ipotesi virale di alcune forme di schizofrenia o, comunque, su un maldevelopment cerebrale a genesi virale che potrebbe ricoprire un ruolo nella eziopatogenesi della malattia schizofrenica (13). A favore di una
possibile implicazione del BDNF nella schizofrenia vi
sono, inoltre, gli studi sui modelli animali di deprivazione materna (DM), in cui si è visto che la DM, mantenuta dalle 2 alle 14 settimane dopo la nascita, induce una significativa riduzione dell’espressione del
BDNF in età adulta a livello della corteccia prefrontale e dello striato, rendendo queste strutture più sensibili a situazioni di stress (14) e che, nell’ipotesi di
diatesi/stress della schizofrenia, potrebbe contribuire
all’aumento di vulnerabilità allo sviluppo della malattia. In studi post-mortem condotti su pazienti schizofrenici, sono state osservate delle anomalie della densità del BDNF. Un primo studio ha dimostrato alte
concentrazioni di BDNF a livello della corteccia anteriore del cingolo e nell’ippocampo (15). In un altro lavoro si è registrato un significativo aumento delle concentrazioni di BDNF nelle aree corticali e una significativa riduzione di questa neurotrofina nell’ippocampo di pazienti con schizofrenia, confrontati con i controlli (16), e ridotte concentrazioni di BDNF nella cor-
teccia prefrontale dorsolaterale di pazienti con schizofrenia (17).
Nei pazienti schizofrenici cronici è stata dimostrata
una riduzione dei livelli sierici basali di BDNF (18), in
contrasto con quanto riportato dagli studi post-mortem. In un recente lavoro di confronto tra pazienti schizofrenici trattati con antipsicotici, non trattati e controlli sani, si è visto che i livelli sierici di BDNF non si
differenziano fra i tre campioni in studio, escludendo
un’implicazione del trattamento con antipsicotici sui
livelli sierici di BDNF (19).
I dati appaiono, dunque, contrastanti e di non facile
lettura interpretativa.
Negli ultimi anni, il nostro gruppo di ricerca ha iniziato a occuparsi dello studio dei bioritmi delle neurotrofine nella patologia schizofrenica. Infatti, numerosi studi, eseguiti fino a oggi su modelli animali, hanno individuato la presenza delle neurotrofine, dei loro
recettori e degli specifici mRNA all’interno del nucleo
soprachiasmatico, lasciando ipotizzare un loro coinvolgimento nella regolazione delle funzioni circadiane
del pace-maker (20). È anche noto che, nelle cellule
del nucleo soprachiasmatico, il contenuto delle neurotrofine mostra delle fluttuazioni circadiane (21-23).
Da studi eseguiti su modelli animali è emerso che l’espressione di indicatori molecolari di plasticità neurale, come il Nerve Growth Factor (NGF) o il BDNF, è
più elevata durante il risveglio, quando l’individuo è
massimamente interattivo con il suo ambiente e quando i neuroni del locus coeruleus si eccitano a velocità
più alte, in risposta a stimolazioni ambientali, rilasciando grandi quantità di noradrenalina, responsabile di un immagazzinamento e di un aumento di trasmissione dell’informazione proveniente dall’ambiente (24,25). È possibile ipotizzare che tutto questo avvenga per l’influenza che l’esperienza sensoriale esercita sulla formazione, lo sviluppo e il mantenimento
dei circuiti neurali (26), regolando la crescita, la stabilizzazione e l’eliminazione delle connessioni talamocorticali immature e modulando le proprietà di risposta dei neuroni corticali: funzioni, queste, regolate ampiamente dalle neurotrofine. Di conseguenza, modificazioni dell’esperienza visiva, attraverso questi effetti
sull’attività neuronale, potrebbero modulare la sintesi
di mRNA delle neurotrofine (27-29), con possibili
conseguenze sulla plasticità neurale, la vulnerabilità
agli insulti e la risposta elettrofisiologica alla stimolazione eccitatoria ai differenti istanti di tempo del ciclo
circadiano.
In un precedente lavoro, abbiamo registrato le alterazioni del ritmo ultradiano del NGF in pazienti schizofrenici maschi rispetto a controlli sani di entrambi i
sessi, dimostrando, in tal modo l’esistenza di un ritmo
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392
Studio preliminare del ritmo ultradiano dei livelli ematici del BDNF
di secrezione del NGF anche nell’uomo e le sue alterazioni nella malattia schizofrenica (30).
Numerosi lavori sperimentali su modelli animali
hanno dimostrato le implicazioni del BDNF nella regolazione del ritmo del nucleo soprachiasmatico (31).
Per contro, non esistono dati né su un eventuale ritmo
del BDNF nell’uomo sano né su pazienti schizofrenici.
Obiettivo di questo lavoro, il primo nell’uomo, è stato quello di valutare la concentrazione dei livelli ematici di BDNF in pazienti schizofrenici di sesso maschile confrontati con controlli sani dello stesso sesso e di
verificare la presenza di un possibile ritmo ultradiano
del BDNF, così come avevamo riscontrato, in un precedente lavoro, per il NGF.
Tutti i pazienti e i controlli hanno dato consenso informato allo studio.
Assessment psicopatologico
Il decorso clinico e psicopatologico dei pazienti e dei
soggetti appartenenti al gruppo di controllo è stato valutato mediante la somministrazione delle seguenti scale,
somministrate alcuni minuti prima di ciascun prelievo
ematico: State-Trait Anxiety Inventory (STAI) e StateTrait Anger Scale (STAS) (33).
Nei pazienti, lo status è stato valutato con il colloquio
clinico e con la somministrazione della BPRS (34).
Metodo
È stato prelevato, in provette eparinate, un campione
di 10 cc di sangue periferico alle ore 9.00, 13.00 e 20.00. Il
sangue prelevato è stato immediatamente centrifugato a
3000 r.p.m. per 15’ e il siero immediatamente congelato a
-70 °C. Il dosaggio del BDNF è stato eseguito in un’unica sessione, in cieco rispetto alla diagnosi.
MATERIALI E METODO
Campione
È stato studiato un campione di 7 pazienti di sesso
maschile, con diagnosi di schizofrenia di tipo paranoideo
secondo i criteri del DSM-IV (32), con un range di età
pari a 22-28 aa (età media: 25,42 aa; DS: 2,37). L’età di insorgenza della malattia era in media di 26,6 aa (DS: 3,50);
la durata media di malattia: 3,5 aa (DS: 4,35). Il campione di pazienti schizofrenici è stato confrontato con un
gruppo di controllo costituito da 7 soggetti di sesso maschile, con un range di età pari a 25-28 aa (età media:
26,28 aa; DS: 1,11).
I pazienti sono stati ricoverati consecutivamente presso il reparto di degenza uomini del Dipartimento di
Scienze Psichiatriche e Medicina Psicologica dell’Università degli Studi di Roma “La Sapienza”. I criteri di inclusione sono stati: la diagnosi di schizofrenia, il sesso
maschile, un’età compresa tra i 20 e i 30 anni, la condizione di wash-out psicofarmacologico da almeno 15 giorni (a eccezione delle benzodiazepine), una scolarità di almeno 13 anni. I criteri di esclusione sono stati: la comorbilità con altri disturbi psicopatologici, neurologici e organici, un’anamnesi positiva per precedenti trattamenti
con ECT e per assunzione di sostanze d’abuso.
Il campione di controllo è stato costituito da soggetti
sani di sesso maschile, che durante tutta la giornata di
studio hanno soggiornato nelle stanze attigue a quelle
della degenza dello stesso Dipartimento, astenendosi
dalla guida di veicoli, non fumatori e che durante la giornata di studio si erano astenuti dall’assunzione di caffè,
tè o alcol, estesa anche al giorno precedente, e che assumevano gli stessi alimenti dei pazienti. Lo studio è stato
condotto nei mesi primaverili. L’intero campione in studio presentava un normale ciclo sonno/veglia e aveva
dormito almeno 7 ore la notte precedente allo studio.
Dosaggio del BDNF
La concentrazione di BDNF nel siero dei pazienti è
stata misurata con metodo immunoenzimatico utilizzando il BDNF Emax ImmunoAssay System Promega (Madison, WI, USA), che è specifico per il BDNF (cross-reattività con NGF, NT3 ed NT4 <3%) ed è in grado di discriminare BDNF anche alle basse concentrazioni
(</=15,6pg/ml). La preparazione dei campioni e la procedura di analisi è stata effettuata seguendo le indicazioni fornite dalla ditta produttrice. I valori di BDNF nel
siero sono stati espressi come pg/ml.
Analisi statistica
Le eventuali differenze ultradiane dei livelli medi di
BDNF sono state analizzate con il t-test per dati appaiati.
Per stimare la correlazione tra i livelli plasmatici di
BDNF e lo status psicopatologico dei soggetti in esame,
è stato utilizzato il coefficiente di correlazione lineare di
Pearson (r), che analizza il livello dell’associazione lineare fra due variabili quantitative. Il livello di significatività è stato fissato per valori di p≤.05 in ipotesi bidirezionale.
RISULTATI
Nel gruppo dei pazienti schizofrenici, la media dei
livelli di BDNF alle ore 9.00 è stata di 23,83 pg/ml (ran-
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393
Iannitelli A, et al.
ge: 19,75-28,43; DS: 3,06), alle ore 13.00, di 22,87 pg/ml
(range: 17,21-29,07; DS: 4,22), alle ore 20.00, di 32,42
pg/ml (range: 15,46-56,35; DS:15,83). È risultata significativa la differenza tra i valori medi delle ore 13.00 e
quelli delle ore 20.00 (p=.025).
Nessuna significativa correlazione è stata riscontrata tra i livelli medi di BDNF e i valori della BPRS, della STAI e della STAS (p>0.05) (Figure 1 e 2).
Nel gruppo di soggetti sani di sesso maschile, la media
dei livelli di BDNF alle ore 9.00 è stata di 14,24 pg/ml
(range: 2,42-20,17; DS: 6,88), alle ore 13.00, di 16,92 pg/ml
(range: 4,45-31,84; DS: 8,33), alle ore 20.00, di 17,02 pg/ml
(range: 3,21-30,40; DS:10,77). Non sono risultate significative le differenze tra le medie alle diverse ore (p>0.05)
(Figure 3 e 4). Un grafico di confronto tra i valori medi
di BDNF è rappresentato in Figure 5.
DISCUSSIONE
Soggetti con schizofrenia
Il nostro studio è il primo nell’uomo ad aver valutato la possibilità dell’esistenza di un ritmo ultradiano
del BDNF in soggetti sani e in pazienti schizofrenici,
entrambi di sesso maschile.
Lo studio dimostra l’assenza di un ritmo ultradiano
del BDNF nell’intero campione studiato.
I pazienti schizofrenici mostrano medie di valori più
alti di BDNF, a tutte le ore, rispetto ai controlli sani.
Questo dato sarebbe il primo a essere in linea con
quanto trovato negli studi post-mortem che hanno mostrato più alte concentrazioni di BDNF, soprattutto a
livello della corteccia anteriore del cingolo, dell’ippocampo e delle aree corticali (15,16). È noto che i livelli periferici di BDNF sono correlati a quelli centrali. È
allora possibile che la maggiore omogeneità del campione in studio derivante da una stretta selezione di esso (caratteristiche cliniche simili, wash-out antipsicotico da almeno 15 giorni, assunzione precedente di anti-
60
BDNF (pg/ml)
50
40
32,42
30
20
23,83
22,87
h 9.00
h 13.00
10
0
h 20.00
Figura 1. Istogramma rappresentativo dei livelli medi di BDNF
(pg/ml) in pazienti schizofrenici alle ore 9.00, 13.00 e 20.00.
Controlli-maschi
Soggetti con schizofrenia
60
60
50
BDNF (pg/ml)
BDNF (pg/ml)
50
40
30
40
30
20
20
16,92
10
10
0
h. 9
17,02
14,24
0
h. 13
h. 20
h 9.00
Figura 2. Scatter plot dei livelli ematici di BDNF(pg/ml) nei soggetti schizofrenici, misurati alle ore 9.00, 13.00 e 20.00.
h 13.00
h 20.00
Figura 3. Istogramma dei livelli medi di BDNF, indicati in pg/ml, nel
gruppo di controllo di sesso maschile.
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394
Studio preliminare del ritmo ultradiano dei livelli ematici del BDNF
Controlli-maschi
60
50
BDNF (ng/ml)
40
30
20
10
0
h. 9
h. 13
h. 20
Figura 4. Scatter plot dei 7 soggetti sani di controllo di sesso maschile. I valori di BDNF sono indicati in pg/ml.
35
soggetti con schizofrenia
controlli maschi
30
BDNF (ng/ml)
25
23,83
32,42
22,87
20
16,92
15
17,02
14,24
10
5
0
h 9.00
h 13.00
h 20.00
Figura 5. Grafico di confronto tra i valori medi di BDNF nei soggetti con schizofrenia e nei controlli sani.
psicotici per tempi ridotti, studio eseguito pochi anni
dopo l’esordio della malattia) abbia consentito di eliminare numerose variabili confondenti, permettendo
l’osservazione in una finestra ristretta della patologia,
utile per una migliore osservazione dei momenti patogenetici della malattia.
La condizione di wash-out da antipsicotici da almeno 15 giorni e il minor tempo di assunzione di terapia
antipsicotica, vista la giovane età dei soggetti schizofrenici e l’esordio risalente a pochi anni prima, potreb-
bero essere fattori indicativi di una implicazione del
BDNF nelle fasi precoci della malattia schizofrenica.
In quest’ottica, il BDNF potrebbe essere sintetizzato
e/o utilizzato in maggiore quantità dalle aree cerebrali
più implicate nella schizofrenia, soprattutto all’esordio
o, comunque, nelle fasi immediatamente successive all’esordio della malattia.
I livelli alti di BDNF da noi riscontrati nei pazienti
schizofrenici potrebbero, allora, avere un significato
protettivo, in maniera analoga a quanto evidenziato
per il NGF nei modelli animali di EAS (35). Sarebbe
cioè possibile ipotizzare per il BDNF, così come già dimostrato per il NGF, una finestra terapeutica entro cui
la neurotrofina sarebbe in grado di agire nel tentativo
di riparare e/o difendere le cellule nervose dal danno
subito.
Più difficile è tentare di dare una spiegazione riguardo ai più alti livelli di BDNF alle ore 20.00 registrati nei pazienti schizofrenici e nei controlli. Pur non
essendo valori significativi, sia nella curva di ciascun
gruppo che nel confronto tra i gruppi, questi valori sono indicativi di un trend che potrebbe essere spiegato
ipotizzando più alti livelli di BDNF nelle ore notturne
nel sesso maschile. Il BDNF contribuirebbe, insieme al
NGF, a un aumento dell’attività del locus coeruleus al
risveglio, quando maggiori sono le stimolazioni ambientali e maggiore è la quantità di noradrenalina che
viene rilasciata in funzione di un aumento dell’immagazzinamento delle informazioni. A questo proposito è
necessario l’approfondimento dello studio con l’ampliamento del campione. L’utilizzo di un campione più
omogeneo per età e trattamento antipsicotico, scelto in
questo studio preliminare, potrebbe almeno in parte
aiutarci a comprendere i risultati contrastanti emersi
da altri studi in cui i livelli ematici di BDNF sono stati
visti, nei pazienti schizofrenici a volte ridotti (18) o
normali (19).
Una possibile spiegazione dei dati contrastanti esistenti in letteratura sui livelli sierici di BDNF nei pazienti schizofrenici potrebbe essere legata alla poca
omogeneità dei campioni studiati. In particolare, le
principali differenze riguardano la durata della malattia e il differente trattamento farmacologico assunto.
La cronicità della malattia da sola, e/o associata all’assunzione del trattamento con antipsicotici, potrebbe spiegare i più bassi livelli di BDNF in pazienti
schizofrenici, in maniera analoga a quanto evidenziato per il NGF. A questo proposito, va ricordato che i
dati di letteratura sono contrastanti rispetto agli effetti del trattamento antipsicotico sui livelli ematici di
BDNF. Se, per un verso, è stato dimostrato che aloperidolo, clozapina e risperidone, somministrati nei ratti, significativamente riducono la concentrazione di
Rivista di psichiatria, 2007, 42, 6
395
Iannitelli A, et al.
BDNF a livello della corteccia frontale, occipitale e a
livello dell’ippocampo (36,37), per contro, è stato anche visto, sempre nei ratti, che la somministrazione
per 5 mesi di aloperidolo non modifica i livelli sierici
di BDNF (18).
Due lavori hanno dimostrato l’assenza di una significativa correlazione tra i livelli sierici di BDNF e il dosaggio di antipsicotici, suggerendo che la terapia antipsicotica assunta per anni (19) o per 6 settimane (38)
non cambierebbe i livelli sierici di BDNF, a differenza
di quanto dimostrato da noi e altri per il NGF. Una
possibile spiegazione potrebbe essere data dal fatto
che i livelli sierici di BDNF potrebbero diminuire fisiologicamente dopo 20 anni, come riflesso di un limitato processo neurodegenerativo nei pazienti con schizofrenia cronica (39).
CONCLUSIONI
Il nostro studio dimostra, per la prima volta nell’uomo, l’assenza di un ritmo ultradiano del BDNF sia nei
soggetti sani che in quelli schizofrenici, entrambi di
sesso maschile. In questi ultimi si registrano livelli medi più alti di BDNF rispetto ai controlli sani, in linea
con gli studi post-mortem sui pazienti schizofrenici. Tale dato potrebbe supportare l’implicazione anche del
BDNF nella patogenesi della malattia. Lo studio dimostra anche, nell’intero campione studiato, valori più
alti di BDNF la sera, non significativi, ma che indicherebbero un trend di aumento notturno della neurotrofina.
In conclusione, è possibile ipotizzare anche per il
BDNF una implicazione nella patogenesi della schizofrenia che, a oggi, sembrerebbe essere meno forte di
quanto noto per il NGF. Proprio per questo, il BDNF
rimane un’interessante molecola da studiare nella
schizofrenia e nelle altre malattie stress-correlate, soprattutto alla luce dell’ipotesi neurodegenerativa della
schizofrenia, come nuovo modello patofisiologico di
questa malattia (39).
Nello specifico, i risultati del presente studio ci inducono ad approfondire tale argomento con una metodica volta alla registrazione dei livelli sierici del
BDNF durante la notte. Una registrazione del ritmo
circadiano della neurotrofina ci permetterebbe, infatti,
di avere un’ulteriore informazione nel soggetto sano al
fine di colmare il gap conoscitivo nel ruolo che, in condizioni fisiologiche, questa molecola ricopre nei soggetti sani. Inoltre, ci permetterebbe di comparare tale
profilo con quelli nictemerali osservati per le altre molecole implicate e sospettate ricoprire un ruolo nella
eziopatogenesi della schizofrenia.
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