Gruppo Ciclizzazioni radicaliche a trasferimento di atomo A.A. 2012/13

Unità di Ricerca del Prof. Franco Ghelfi
Dipartimento di Chimica
Università di Modena e Reggio Emilia
Argomenti di Tesi
Modena, 20 ottobre 2011
1
Settori di interesse del gruppo
Sintesi e reattività nell’ambito delle reazioni di ciclizzazione
radicalica a trasferimento di atomo (ATRC), rame catalizzate
preparazione dei
precursori
ATRC
nuovi
metodi di
1ciclizzazione
valorizzazione
dei prodotti
I metodi di sintesi propri, o adattati dalla letteratura, devono essere
pratici e fare un uso ragionevole delle risorse
1) (a) Nagashima, H.; Itoh, K. J. Synth. Org. Chem. 1995, 53, 298–307; (b) Clark, A. J. Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 1–11; (c) Alcaide, B.; Almendros,
2
P.; Luna, A. Chem. Rev. 2009, 109, 3817–3858.
Settori di interesse del gruppo:
I) sintesi di substrati carbonilici α-perclorurati
Cl Cl
OMe
R
H
Cl2/Cl-
O
R
Cl Cl
H
R
OH
R = alchile, arile
rif. 1)
O
KMnO4
Cl Cl
rif. 2)
O
Cl Cl
OH
R
O
R
rif. 3)
O
R
TCIA
Cl
R
O
O
rif. 4)
Cl2/Cl -
Cl
R
O
1) Bellesia, F.; De Buyck, L.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pinetti, A. Synthesis 2004, 1680.
2) De Buyck, L.; Casaert, F.; De Lepeleire, C.; Schamp, N. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 525.
3) Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F. ; Pagnoni, U. M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2961.
3 la pubblicazione.
4) Bellesia, F.; D’Anna, F.; Felluga, F.; Frenna, V; Ghelfi, F.; Parsons, A. F.; Reverberi, F.; Spinelli, D. inviato per
Settori di interesse del gruppo:
II) uso di substrati carbonilici α-perclorurati
nelle ciclizzazioni a trasferimento di atomo (ATRC)
1
Cl Cl R
N
R
O
1) (COCl)2
2) AllNHR1
O
R Cl
N
R1
H
R
1) AllOH
2) AcCl
O
Cl
Cl
CuCl 2-(L)
O
R
R Cl
R1
N
R
Cl Cl
OH
O
CuCl-(L)
Cl
Cl Cl
Cl
R Cl
O
R
OAc
O
Cl
O
CuCl-(L)
H2CrO4
R
Cl
O
N
R1
Sintesi di γlattami1,2
O
N
R1
R Cl
AcO
O
R Cl
Cl H SO
2
4
HO
Cl
O
Ueno-Stork a trasferimento di atomo (ATUS)3
1) Ghelfi, F.; Parsons, A. F. J. Org. Chem. 2000, 65, 6249.
2) Benedetti, M.; Forti, L.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Ronzoni, R. Tetrahedron 1997, 53, 14031.
3) Ghelfi, F.; Roncaglia, F.; Pattarozzi, M.; Giangiordano, V.; Petrillo, G.; Sancassan, F.; Parsons, A. F. Tetrahedron
4 2009, 65, 10323.
Settori di interesse del gruppo:
III) sintesi di peculiariari γ-lattami
attraverso una ATRC
Cl
COOMe
Cl
Cl
H
O
N
O
N
N
O
H
H
1
precursore del pilolattame pirrolizidina funzionalizzata2 gabapentina lattame 3
O
1) Ghelfi, F.; Bellesia, F.; Forti, L.; Ghirardini, L.; Grandi, R.; Libertini, E.; Montemaggi. M. C.; Pagnoni, U.M.; Pinetti, A.; De Buyck, L.; Parsons,
A. F. Tetrahedron 1999, 55, 5839.
2) Ghelfi, F.; Parsons, A. F.; Tommasini, D.; Mucci, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1845.
5
3) Cagnoli, R.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Schenetti, L. Tetrahedron 2003, 59, 9951.
Settori di interesse del gruppo:
IV) rifunzionalizzazione dei 2-pirrolidinoni policlorurati
provenienti da ATRC
Cl Cl
O
Cl
O
N
R1
Cl
O
Cl
Cl
Cl
N
R1
OMe
OMe
O
N
R1
Cl
Cl
Cl
O
OMe
O
N
N
N
1
1
R
R
R1
riarrangiamento funzionale (RF) in MeONa/MeOH1-3
1) Ghelfi, F.; Stevens, C. V.; Laureyn, I.; Van Meenem, E.; Rogge, T. M.; De Buyck, L.; Nikitin, K. V.; Grandi, R.; Libertini, E.; Pagnoni, U.M.;
Schenetti, L. Tetrahedron 2003, 59, 1147.
2) Ghelfi, F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Parsons, A. F.; Felluga, F.; Pagnoni, U. M.; Valentin, E.; Mucci, A.; Bellesia F. Synthesis 2008, 3131.
6
3) Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Accorsi, L.; Parsons, A. F.; Ghelfi, F. Tetrahedron 2010, 66, 1357.
Settori di interesse del gruppo:
V) sintesi di prodotti naturali con la combinazione ATRC-RF
O
CH3
O
O
anidride chetomellica A1
O
CH 3
O
O
anidride chetomellica C2
HOOC
HOOC
CH3
(±)-erythro-roccellic acid2
O
O
O
O
O
O
tiromicina A3
1) a) De Buyck, L.; Cagnoli, R.; Ghelfi, F.; Merighi, G.; Mucci, A.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F. Synthesis 2004, 1680; b) Bellesia, F.; Danieli, C.;
De Buyck, L.; Galeazzi, R.; Ghelfi, F.; Mucci, A.; Orena, M.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Roncaglia, F. Tetrahedron 2006, 62, 746; c) Ghelfi, F.;
Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Giangiordano, V.; Parsons, A. F. Synth. Commun. 2010, 40, 1040.
2) De Buyck, L.; Danieli, C.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F. Tetrahedron 2005, 61, 2871.
7 1481.
3) Roncaglia, F.; Stevens, C. V.; Ghelfi, F.; Van der Steen, M.; Pattarozzi, M.; De Buyck, L. Tetrahedron 2009, 65,
Settori di interesse del gruppo:
VI) impiego dei 2-acetossi-tetraidrofurani e dei γ-lattoni policlorurati
provenienti da una ATRC
O
AcO
O
O
O
( )n
quercus lattoni2
(±)-botiodiplodina acetato1
O
N
H
pulchellalattame3
1) De Buyck, L.; Forzato, C.; Ghelfi, F.; Mucci, A.; Nitti, P.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pitacco, G.; Roncaglia, F. Tetrahedron Lett. 2006, 47,
7759.
2) Felluga, F.; Forzato, C.; Ghelfi, F.; Nitti, P.; Pitacco, G.; Pagnoni, U. M.; Roncaglia,F. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 527.
8 1882.
3) Felluga, F.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Valentin, E. Synthesis 2007,
Sviluppi recenti:
I) ciclizzazione di N-2,2-diclorobutanoil-chetene-N,S-acetali1
a) preparazione del substrato:
Me
OH
O
H2N
OH
+
Me
3 Å MS
Lawesson's
reagent
N
toluene,
ricadere
O
OMe 160 °C Me
N
H
S
Et
Cl
Cl
Me
EtCl2COCl/Py
CH2Cl2 anidro, RT O
N
(75%)
S
(71%)
b) ciclizzazione radicalica e trasformazione dei prodotti di chiusura in anidridi maleiche:
Me
Et
Et
O
Cl
Cl
N
Me
S
O S
N
O
S
Me
a
Et
Me
N
O
Et
Me
+
O
O
N
(80%)
b,c
O
N
O
O
O
Et
(60%)
O
S S
Me
Et
(14%)
(a) CuCl (10 mol%), TMEDA, Na2CO3, dry CH3CN, 30°C, 16 h; (b) wet SiO2 60 %w/w,
NaNO3, acido silica-solforico, dry CH2Cl2, 45°C, 40 h; (c) H2SO4/AcOH 1:1 140 °C, 65 h.
questa ciclizzazione radicalica è un chiaro esempio di reazione d’incrocio radicale-polare.2
1) Pattarozzi, M.; Ghelfi, F.; Roncaglia, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F. Synlett 2009, 2172.
2) Albert, M.; Fensterbank; Lacôte, E; Malacria, M. Top. Curr. Chem. 2006, 264, 1-62.
9
Sviluppi recenti:
meccanismo ipotizzato per la ciclizzazione radicalica
di N-2,2-dicloroacil-chetene-N,S-acetali ciclici
Cl
Cl
Et
Et Cl
Ph
Ph
O
O
N
-HCl
Cl
S
N
S
Et Cl
O
N
CuCl
N
S
O
Et Cl
Ph
N
Ph
SET
O
S
Et Cl
N
S
O
Ph
Ph
O
-
N
S
Ph
Et
Et
Cl
N
S
H2O -HCl
CuCl2
Cl
Cl-
O
-HCl
Et
Ph
34b
37b
3b
Et
Ph
N
O
OH
S
O S
N
S
Ph
31b
O
Et
36b
Et
N
O
O
N
S
35b
30b
10
Et
N
O
Cu(II) Cu(I)
Ph
O
x2
O
HS
Ph
Et
Ph
S
O
Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi
da N-α-percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
Sintesi dell’anidride chetomellica A
● approccio sintetico diretto
Me
O
C 14 H29
Cl
Cl
Cl + N
C 14 H 29
S
O
Cl
Cl
Me
N
S
Me
R
O
O
O
anidride chetomellica A
● approccio con inversione dei sintoni
C14H 29
O
Me
Cl Cl
Cl + N
S
Me
O
Cl
Cl
C14H29
N
S
C 14 H29
Me
O
O
O
anidride chetomellica A
11
Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi
da N-α-percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
a) preparazione dell’N-acil-chetene-N,S-acetale:
OH
O
H2 N
OH + R
K 2CO 3
OMe
THF
O
R
R = C14H 29
P4S 10,
EMDSO 150 °C
DCM,
ricadere
N
H
> 90 %
4h
R
N
S
EtCl 2COCl, Et
Py
DCM anidro, O
da 0 °C a TA
Cl
Cl
N
R
S
(80-90%)
b) ciclizzazione radicalica e trasformazione dei prodotti di chiusura in anidridi maleiche:
Me
Cl
Cl
R
Me
R
a,b
O
N
S
R
O
O
N
Me
O
S S
Me
R
c,d
N
O
O
O
O
(82%)
R = C14H 29
(a) CuCl (10 mol%), TMEDA, Na2CO3, dry CH3CN, 30°C, 16 h; (b) KI; (c) KOH, THF/H2O, TA; (d) HCl
35%.
Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi
da N-α-percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
● La via sintetica caratterizzata dalla inversione dei sintoni si presta alla preparazione di
un’anidride maleica con un gruppo vinilico terminale sulla catena lipofila.
Cl Cl
Me
N
Cl Me
Cl
O
Cl
O
Me
N
S
O
S
O
O
H-BBN
Me
O
R
O
O
I
R
Me
O
BBN
O
O
RSH
Me
O
S
O
R
O
● Questa funzionalizzazione è molto versatile e diviene lo strumento per la generazioni di
analoghi/omologhi dell’anidriche chetomellica (a esempio: tioeteri, per addizione radicalica di
mercaptani, o derivati di idroborazione con 9-BBN, successivamente impiegabili in reazioni di
accoppiamento incrociato con alogenuri vinilici).
13
I) Argomento di tesi:
ciclizzazione radicalica di cheteni-N,S-acetali aperti
La ciclizzazione radicalica di N-α-percloroacil cheteni-N,S-acetali aperti è particolarmente interessante
avendo il vantaggio intrinseco di poter essere controllata attraverso la manipolazione dell’ausiliario di
ciclizzazione - il sostituente legato all’atomo di azoto - e/o del residuo legato al centro solforato.
Cl Cl
Cl +
R
O
O
AC
N
R' S
AC N
R"
R
R
Cl
Cl
R"
O
R' S
O
N
AC
R"
R
+
O
R"
SEt
N
SEt
AC
R
O
O
O
Vantaggi:
i) la formazione di prodotti dimeri per formazione di legami S-S o C-S non è più possibile;
ii) un AC dotato di una funzione amminica (terziaria o aromatica) garantirebbe la solubilizzazione dei
prodotti di reazione in fase acquosa (acida!!), facilitandone l’idrolisi ad anidridi;
iii) un AC di tipo solfonilico (a esempio, mesilato) dovrebbe facilitare l’acilazione del tioimidato, la reazione di
“ATRC” e la conversione da maleimmide ad anidride.; e
iv) con la scelta di AC e R’ si può avere un puntuale controllo della stabilità del tioimidato intermedio.
Va chiarito se con gli N-acil cheteni acetali aperti si formino, e in quale misura, i dimero di accoppiamento riduttivo.
R R"
O
R' R'
S S
R" R
N
N
AC AC
O
Fondamentale per il progetto è l’individuazione di un metodo versatile per ottenere agevolmente i tioimidati di
partenza. A priori, le tecniche preferite sembrano essere l’imminoilazione di mercaptani, o l’alchilazione di tioammidi
secondarie.
14
Sviluppi recenti:
III) Reazioni di ATRC rame catalizzate,
apparentemente prive di legante1
La TMC-ATRC di N-allil policloroammidi N-sostituite , catalizzata da CuCl “nudo” , (TMC-LFL-ATRC) è un
metodo assai pratico per la preparazione di γ-lattami policlorurati:
• si ottengono rese da buone a eccellenti, in condizioni non troppo severe;
• la carica di catalizzatore è contenuta tra le 5 e le 20 mol% (o più significativamente
tra il 2
e il 10 peso/peso%); e
•la concentrazione del substrato è utilmente elevata (2 moli di substrato per 1 L di solvente).
Cl Cl AC
N
R
O
R = H, CH3, Cl;
AC = All, Bn, Ms
CuCl
[5-20 mol%]
R
O
MeCN,
T = 80-160 °C
or DMF,
T = 60-130 °C
Cl
Cl
N
AC
(73-99%)
Variabili critiche per la TMC-LFL-ATRC sono:
i) la scelta del solvente (che controlla la reattività del sale rameoso), e
ii) Il numero delle funzioni C(α)-Cl e le caratteristiche elettron-attrattrici di AC (entrambe influenzano la
reattività dell’ammide ciclizzanda).
1) Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Giangiordano, V.; Davoli, P.; Prati, F.; Ghelfi, F. Synthesis 2010, 694.
15
Sviluppi recenti:
IV) Reazioni sequenziali di ATRC/[1,2]-eliminazione per la
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)oni1
La preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)-oni
è
stata
realizzata per mezzo di una eliminazione[1,2] in DMF, sui γ-lattami provenienti dalla
ATRC, Cu(I)-catalizzata (LFL o normale),
di 2,2-dicloro-N-allil-N-RSO2-ammidi. Le
due reazioni possono essere integrate in
un processo sequenziale nello stesso
vaso di reazione.
O
R
DMF
100 °C O
Cl
O
DMF
N
SO 2Me
k E-endo/cis
Cl
O
N
SO 2Me
x
F
DM
Cl
a
/tr
exo
k E-
-H
cis
Cl l’inversione di configurazione
- HCl
DMF
N
SO2Me
ns
N
SO 2Me
Cl
(76-92%)
Cl
O
Cl
N
SO 2Me
Cl
N
trans SO2Me
DMF,
100 °C
Cl
-H
O
Cl
DM
F
Cl
R
CuCl
(10 mol%)
R = Me, Et, i-Pr, n-Hex;
kepim
Cl
schema completo della
reazione sequenziale di
ATRC/[1,2]-eliminazione
Cl Cl SO2Me
N
R
O
del C(α) del lattame trans è
sufficientemente veloce solo
nel caso di un sostituente
metilico, in tutti gli altri,
l’effetto sterico fa sì che
l’eliminazione esociclica entri
in
competizione
con
la
reazione principale
k E-endo/cis >> kepim > kE-exo/trans
16 2011, 1267.
1) Bregoli, M.; Felluga, F.; Frenna, V.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Petrillo, G.; Spinelli, D. Synthesis
Sviluppi recenti:
IV) Reazioni sequenziali di ATRC/[1,2]-eliminazione per la
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)oni1
Il potenziale sintetico dei 4-clorometil-1H-pirrol-2(5H)-oni è enorme, e non ancora sfruttato; queste
molecole infatti possiedono:
a) un centro vinilogo elettrofilico  -eso (la funzione alogeno allilica),
b) un sito nucleofilico quiescente γ-endo (gli idrogeni C(5)-H sono relativamente acidi),
queste due funzionalità sono entrambe coniugate al medesimo sistema  ,  -insaturo .
R'
O
Ewg
Y
δ
R'
δ
δ
O
N
SO 2R
N
Cl
H
Nu
O
E
Nu
N
SO 2R
R'
Cl
SO2R
R'
O
R'
δ
EWG
δY
R'
O
δ
N
SO2R
Y
Y
δ
O
δ
E
N
SO 2R
R = Me o Tolile
N
SO 2R
Il gruppo solfonilico, usato come AC, non può essere rimosso,
però, con facilità!!
17
II) Argomento di tesi:
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni
I 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni sono strutture particolarmente versatili, poichè, oltre a
mantenere le interessanti caratteristiche degli analoghi N-mesilati o tosilati, l’N(1) di questi addotti potrebbe
poi essere facilmente decorato, secondo le esigenze, con altri gruppi.
Ci proponiamo, quindi, di mettere a punto un processo sequenziale in cui il gruppo solfonilico, dopo avere
favorito la reazione di ATRC, l’epimerizzazione del trans-γ-lattame e l’eliminazione a 3-pirrolin-2-one,
possa, esaurita la sua azione, essere rimosso, così da fornire i γ-lattami deprotetti .
O
R'
Cl Cl S O
N
R
O
R Cl
CuCl
DMF,
100 °C
O
N
a
O S
R'
O
Cl
R
-HCl
DMF,
100 °C
O
R
Cl
O
N
b
O S
R'
O
Cl
N
H
d
Per rendere attraente l’operazione di deprotezione, questa dovrebbe essere realizzata nello stesso
ambiente di reazione dell’eliminazione, vale a dire in DMF.
18
II) Argomento di tesi:
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni
Dopo un’accurata indagine relativa alle protezioni sulfoniliche, le soluzioni più attraenti si sono rivelate:
i) la 2-(trimetilsilil)etilsolfonilica (rimuovibile con ioni fluoruro),
ii) la 2-(9H-fluoren-9-il)etilsolfonilica (rimuovibile in ambiente basico), e
iii) la alcossisulfonilica (rimuovibile per idrolisi con HCl).
i) R
O
N
O S
O
Cl
R
Cl
F
O
SiMe3
N
H
ii)
R
O
N
O S
O
Cl
R
Cl
base
O
N
H
iii) R
O
Cl
N
O S
O
O
R
Cl
HCl
O
N
H
In considerazione delle ridotte dimensioni, la nostra preferenza va, inizialmente, alle protezioni i) e ii).
Ovviamente, la preparazione delle corrispondenti N-sulfonil allilammine, il materiale di partenza da cui
ottenere le ciclizzande α-percloroammidi, dovrà risultare facile. Inoltre, l’azione favorevole verso l’ATRC e
la sequenziale eliminazione-[1,2] non dovrà essere intaccata e, infine, le condizioni di deprotezione
dovranno essere tali da non comportare alcun interessamento della funzione alogeno allilica.
19
Sviluppi recenti:
V) ARGET-ATRC rame catalizzata, in etanolo e in presenza di
acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ-lattami
1) Casolari, R; Felluga, F.; Frenna, V.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Spinelli, D. Tetrahedron 2011,20
67, 408.
Sviluppi recenti:
V) ARGET-ATRC rame catalizzata, in etanolo e in presenza di
acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ-lattami
Una ARGET (activators regenerated by electron transfer)-ATRC è una reazione condotta in presenza di
un riducente, la cui funzione è quella di rigenerare la forma ridotta del catalizzatore, che altrimenti
verrebbe consumata a causa di fenomeni parassiti di terminazione/riduzione. Un vantaggio di questa
tecnica è la possibilità di contenere a valori minimi il carico del catalizzatore redox.
Noi abbiamo sfruttato questa metodologia nella ciclo-isomerizzazione, catalizzata da CuCl[PMDETA], di
N-allil-α-policloroammidi a γ-lattami, in etanolo e in presenza di acido ascorbico (2.5-5 mol%), come
riducente. I tratti salienti della reazione sono:
●
il processo è efficiente (rese tra 78-96%),
●
l’etanolo è un bio-solvente,
●
il carico di catalizzatore è contenuto (2-4mol%),
●
i tempi di reazione sono, in genere, relativamente brevi (< 5 h), e
●
si usano bassi volumi di solvente (2 mmol/mL di solvente).
L’aggiunta di Na2CO3 alla miscela di reazione è un fattore essenziale, altrimenti l’acidità cloridrica,
rilasciata nella fase di rigenerazione del CuCl[PMDETA], comprometterebbe l’attività del sistema
catalitico!
21
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per
la preparazione di γ-lattami con minime quantità di rame
Partendo dal presupposto che l’etanolo non è esattamente un solvente universale per le ammidi insature,
da noi usate come substrati per le reazioni di ATRC, abbiamo intrapreso lo studio di un sistema di reazione
con migliori proprietà solventi, e che potesse sfruttare appieno la possibilità di minimizzare il contenuto in
complesso redox, con la tecnica ARGET.
N
N
N
N
TMEDA
(0,028 €/mmole)
N
N
N
TDMAEA
(2,534 €/mmole)
N
N
Ph
1
N
EMTETA
(2,737 €/mmole)
N
N
N
TPMA
(25,842 €/mmole) N
CuCl2[PMDETA] (0.5 mol%)
AA (1.5 mol%),
Na2CO3 (3 mol%)
O
N
N
PMDETA
(0,072 €/mmole)
N
Cl Cl
N
Cl
Cl
AcOEt-EtOH 3:1 (4 mL) O
N
35 °C, 8 h
1a (95%)
(8 mmol)
Ph
(cis/trans = 85/15)
22
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per
la preparazione di γ-lattami con minime quantità di rame
Tabella 5N. Processo ARGET-ATRP su 1 con il complesso CuCl2, effetto della percentuale di AA e
Na2CO3.1
Na2CO3
n°
legante
AA
Conv5
25,6
(mol%)
CuCl2
(mG)2
sistema catalitico
(w/w%)3
€4
(mol%)
(mol%)
(mol%)
(%)
(%)
1 (N23)
0.5
89.9
4.1
0,013 (22)
PMDETA (0.5)
2.5
5.0
100
99 [95]7 (84:16)
28 (N45)
0.5
89.9
4.1
0,013 (22)
PMDETA (0.5)
2.5
5.0
100
99 [93]7 (86:14)
3 (N46)
0.5
94.6
4.3
1,044 (99)
TPMA (0.5)
2.5
5.0
100
99 [93]7 (84:16)
4 (N48)
0.5
-
-
-
TPMA (0.5)
2.5
-
6
6 (67:33)
58 (N50)
0.5
-
-
-
TPMA (0.5)
2.5
-
2
2 (n.d.)
68 (N51)
0.5
63.6
2.9
1,040 (99)
TPMA (0.5)
1.5
3.0
100
99 [96]7 (85:15)
78 (N53)
0.5
58.9
2.7
0,009 (31)
PMDETA (0.5)
1.5
3.0
100
99 [95]7 (85:15)
88 (N54)
0.5
61.1
2.8
0,108 (94)
TDMAEA (0.5)
1.5
3.0
100
99 [94]7 (83:17)
98 (N55)
0.5
-
-
-
TMEDA (1.0%)
1.5
3.0
97
2 (n.d.)
108 (N56)
0.5
-
-
-
TMEDA (0.5%)
1.5
3.0
15
14 (65:35)
11 (N52)
3.09
-
-
-
PMDETA (3.0)
-
-
73
73 (59:41)
12 (N49)
5.09
108.9
5.0
0,032 (90)
PMDETA (5.0)
-
-
98
98 [94]7 (57:43)
1) Tutte le reazioni sono state realizzate su 8 mmol di substrato nello Schlenck grande, con ancoretta a oliva, agitazione a 700 giri, tempo di vuoto di 10’, t
= 8 h, T = 35 °C e usando, come solvente, 4 mL di AcOEt/EtOH (3/1); 2) peso globale dei componenti del sistema catalitico; 3) percentuale del peso del
sistema catalitico rispetto alla quantità del substrato; 4) costo dell’intero sistema catalitico e, in parentesi, l’incidenza percentuale dovuta al legante; 5)
valori GC; 6) in parentesi il rapporto cis:trans (dato GC); 7) resa in prodotto isolato; 8) il sistema catalitico è preformato (il tempo di invecchiamento è di 1-2
giorni); 9) si usa CuCl.
23
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per
la preparazione di γ-lattami con minime quantità di rame
Caratteristiche e vantaggi del nuovo processo:
•uso di quantità realmente catalitiche di complesso redox (< 1mol%),
•possibilità di operare con complessi CuCl2[legante] (RATRC),
•l’acetato di etile è un biosolvente immiscibile in acqua, che facilita
la fase di
sviluppo della miscela di reazione, e con migliori caratteristiche solventi dell’etanolo,
•la combinazione acetato di etile/etanolo (3:1) è fondamentale per ottenere le migliori
prestazioni dal sistema redox,
•Il
legante TPMA è certamente il migliore, tuttavia il risultato che fornisce con un
carico di complesso dello 0.5%, in acetato di etile/etanolo (3:1), è equivalente a
quello dell’assai meno costoso PMDETA,
•
Il TPMA permette di operare al limite di 0.1 mol% di catalizzatore, ma con un
drastico peggioramento del rapporto diastereisomerico, e con tempi di reazione
eccessivamente lunghi,
•
un aumento di temperatura, anche modesto, con catalizzatore allo 0.1 mol%,
evidenzia una degradazione precoce del sistema catalitico.
24
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per
la preparazione di γ-lattami con minime quantità di rame
Dopo aver ottimizzato la procedura sull’allilammide 1, deve essere valutata l’estensione del
metodo, per chiarirne la compatibilità con una serie di residui acilici, AC e gruppi allilici.
O
O
O
N
Cl Cl
H
N
Ph
Cl Cl
2
Ph
O
Ph
Cl
O
N
Cl Cl
4
N
Ph
Cl Cl
6
N
N
Ph
Cl Cl
7
Ph
Ph
8
N
Cl Cl
Cl Cl
10
5
O
O
Cl Cl Ph
Ph
O
N
9
Ph
O
O
Cl Cl
Cl
N
Cl Cl
3
N
Cl
O
11
N
SO2
12
25
IV) Argomento di tesi:
ATRC elettrocatalitizzata
Una naturale evoluzione del processo ARGET-ATRC è l’ATRC elettrocatalizzata, dove
l’azione riducente viene esercitata da una corrente catodica, e non più da un reagente
riducente. L’idea di studiare e impiegare questa metodologia è modulata da un recente lavoro
di Matyjaszewski sulla ATRP mediata elettrochimicamente.1
Cl
Cl Cl
N
R'
O
-e
+e
R' Cl
O
N
AC
Cl
AC
O
corrente
anodica
CuCl
N
R'
AC
CuCl 2
corrente
catodica
R' Cl
O
N
AC
La reazione utilizza il complesso redox nella sua forma ossidata stabile (RATRC), e può
essere condotta a potenziale costante o intermittente. La compartimentazione dei processi
anodici evita l’ossidazione del complesso rameoso e l’immissione di contaminanti
nell’ambiente di reazione. La novità del processo implica una sua messa a punto dalle
fondamenta.
1) Magenau, A. J. D.; Strandwitz, N. C.; Gennaro, A.; Matyjaszewski, K. Science 2011, 332, 81.
26