Norme, leggi e linee guida

SIMPOSIO AFI
Rimini, 8 Giugno 2011
Aspetti generali
e Sistema di Gestione della Qualità
Norme leggi e linee guida
Leonardo Gabrieli
Quality Unit Director /Qualified Person
Schering Plough SpA
Norme, leggi e linee guida
Premessa
L’emissione di Concept Papers, la revisione di Capitoli o di
Annexes alle GMP o di altre linee guida di supporto è
abbastanza frequente e sottintende o include nuove
impostazioni, nuovi requisiti o nuova attenzione
Vecchi concetti vengono riconsiderati e pretesi in una forma
sistematica e documentata, come il QRM
L’impatto sul Sistema di Gestione della Qualità può essere
solo di aggiustamento di procedure e prassi ma anche di
definizione di nuove modalità di lavoro e documenti,
formazione, investimenti ed ulteriori complessità
L’organizzazione deve mediare il livello GMP atteso con il
businness industriale , ed il focus sul consumatore
E la Qualified Person …..si ritrova sparsa un po’ dovunque
Norme, leggi e linee guida
EU cGMP Vol IV – Part I Chapter 4 Documentation
Data entrata in vigore 31 Giugno 2011
Revisione connessa con quella riguardante l’Annex 11 alla
luce dell’incremento nell’ uso di documenti elettronici
all’interno dell’ambiente GXP
Ribadisce che la documentazione può esistere in una
varietà di forme , sia cartacea, che elettronica e fotografica
Il sistema di gestione va completamente definito e descritto
nel Sistema di Gestione della Qualità
Due primari tipi di documenti per gestire la compliance
Istruzioni (modalità e requisiti)
Registrazioni (records/reports)
Sono annotati i significati di altri documenti es. il Site
Mster File, i Technical Agreements, i Certificati di analisi, i
Protocolli ed i Reports
Norme, leggi e linee guida
EU cGMP Vol IV – Part I Chapter 4 Documentation
Sono enfatizzate le buone pratiche di documentazione ed i
controlli per assicurare l’accuratezza, l’integrità, la
disponibilità, e la leggibilità dei documenti
I documenti vanno definiti e devono aderire alle modalità di
gestione delle varie forme in cui essi sono generati e
conservati
I documenti contenenti istruzioni devono essere
univocamente identificati e la data di entrata in vigore deve
essere stabilita
Le istruzioni devono essere libere da errori e disponibili in
modo “scritto” (in qualsiasi forma umanamente leggibile)
Quando esistono forme ibride, es. cartacee ed elettroniche,
le loro relazioni, il controllo dei master, la gestione delle
copie ufficiali, la gestione dei dati e records vanno definite
per entrambi i sistemi, sia per l’ibrido che per l’omogeneo
Norme, leggi e linee guida
EU cGMP Vol IV – Part I Chapter 4 Documentation
Devono essere implementati controlli appropriati dei
documenti elettronici come templates, forms e master
I records vanno definiti per ogni attività produttiva ,
indicando dove e come essi sono conservati per il periodo
stabilito, e quando elettronici, l’integrità ed i controlli di
sicurezza vanno assicurate (e validate)
La documentazione di lotto va conservata per un anno dopo
la scadenza del prodotto oppure per cinque anni dalla
certificazione della Qualified Person
Per altri documenti il periodo di conservazione può
dipendere dalle attività di businnes supportate; i documenti
critici relative alla AIC, inclusi i raw data es stabilità e
convalide, vanno mantenuti fino a che la stessa rimane
attiva ( o non modificata)
Norme, leggi e linee guida
EU cGMP Vol IV – Part I Chapter 4 Documentation
E’ esplicitata La Line clearance nelle packaging instruction
E’ stata ampliata la lista degli esempi di attività che
richiedono policies, procedure , protocolli e records
includendo il Change Control, Investigazioni da
deviazioni/non conformità, Audit Interni e GMP, Ispezioni a
fornitori, Product Quality Review, lista delle firme e
valutazione dell’efficacia del training
I log books previsti anche per strumenti critici di analisi
I records utilizzati per il batch release devono essere
disponibili alla Qualified Person. Deve essere attivo il
sistema per indicare osservazioni o modifiche ai dati critici
L’inventario (elenco) dei documenti compresi all’interno del
QMS deve essere disponibile
Norme, leggi e linee guida
EU cGMP Vol IV – Part I Annex 11 Sistemi Computerizzati
Data entrata in vigore 31 Giugno 2011
Revisione connessa con quella riguardante il Chapter 4 alla
luce dell’incremento nell’ uso di documenti elettronici
Coerente con altre linee guida es GAMP 5 e PICs Guidance
for computerized systems in regulated GXP environments
Forte enfasi sull’inventario dei sistemi, sull’approccio di
convalida basata sulla analisi di rischio, ed il risk rating
Dettagliate specifiche del sistema e user requirements,
audit trail e firma elettronica
Periodica e completa revisione dei sistemi, compresa la
sicurezza e la businness continuity
Formali contratti e definizione di responsabilità con i
fornitori e disponibilità delle ispezioni agli stessi
Norme, leggi e linee guida
EMA GMP guide answers to FAQ on Computerized Systems
Requisiti supplementari dell’Annex 11
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I fogli elettronici devono essere controllati per assicurare
il controllo delle versioni
la correttezza delle formule
l’accuratezza ed integrità dei dati
la prevenzione della sovra scrittura dei calcoli
I requisiti per la conservazione dei dati e documenti
elettronici sono simili a quelli per i documenti cartacei
Per l’integrità e disponibilità dei dati vanno considerate
procedure e meccanismi per mantenere la sicurezza, il
significato e la sequenza logica dei dati
la saturazione del database e la necessità di ampliamento
precauzioni per la migrazione dei dati alla fine del life cycle
Norme, leggi e linee guida
EMA GMP guide answers to FAQ on Computerized Systems
Requisiti supplementari dell’Annex 11
Il Risk management deve essere applicato per tutto il ciclo di
vita di un sistema, a partire dalla criticità GMP e dagli User
Requirements ed con appropriati controlli e verifiche
La periodicità della rivalutazione/riconvalida deve essere
basata sulla criticità del sistema, assicurando comunque che
esso rimanga nello stato della convalida
Gli “small devices”, apparecchiature dotate di semplici
microprocessore e programmi , vanno considerati e
convalidati attraverso la valutazione del fornitore e dai
documenti di supporto, del risk assessment relativo all’uso
previsto e di test di verifica. L’Audit trail non è necessario se
i dati non rimangono nel sistema e non c’è il rischio di
modifiche accidentali.
Norme, leggi e linee guida
EMA Concept Paper on revising Chapter 8 (commenti entro 30 Giugno 2011)
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Proposta di aggiornamento del Capitolo 8 delle EU GMP :
Adottare i principi del QRM nella investigazione di difetti di
qualità , di reclami e di richiami o altre azioni sul mercato
Coerenza con il linguaggio della Dir 2003/94 in merito a
quando i difetti/reclami devono essere notificati alla Autorità
Migliore utilizzo di informazioni tecnico scientifiche come base
delle valutazioni e decisioni
Appropriato ed approfondito livello di Root Cause Analysis
Azioni correttive e preventive appropriate ed efficaci
Indicazioni sulle comunicazioni e livelli di estensione del Recall
Considerazioni sulle risorse necessarie ed effetti sulla supply
Enfasi sul coinvolgimento della QP, del MAH e della Autorità
Impatto positivo sulla conoscenza dei processi, dei rischi dei
difetti e sulla efficacia delle azioni sul mercato
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
Documento in Draft emesso dalla EMA
Rilasciato per consultazione (fine 30/04/11)
In relazione a requisiti già esistenti in merito all’utilizzo di API
fabbricati nel rispetto delle EU GMP ed alla dichiarazione QP
Supportato da una sezione di Q&A
Mostra la continua enfasi e preoccupazioni delle autorità sulla
supply chain
In relazione con la Direttiva sulle “Falsified Medicines”
approvata dal Consiglio europeo il 27 Maggio 2011 (con entrata
in vigore dopo 20 giorni dalla pubblicazione in Gazzetta
Europea, e con 18 mesi per trasposizione negli ordinamenti
nazionali)
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Scopo
Avere un documento standardizzato, chiaro ed omnicomprensivo
e migliorare l’efficienza del processo regolatorio
Attuare appropriate misure da parte del titolare AIC per :
Verificare la compliance GMP di tutte le parti coinvolte
Assicurare coerenza con la documentazione di registrazione
Conoscere e controllare la supply chain degli API
Dimostrare chiaramente che ogni lotto di API utilizzato è stato
fornito attraverso questa supply chain
Prevenire la falsificazione
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
La base legale è l’art 46(f) della Dir 2001/83 (human) e l’art 50(f)
della Dir 2001/82 (vete) che richiede al MAH di utilizzare solo
API fabbricati in conformità con le EU GMP Part II
Attraverso la cosiddetta QP Declaration basata su un Audit
diretto sul fornitore, effettuato da o per conto del MAH
Richiesta per
Nuove AIC
Rinnovi o modifiche di AIC
Modifiche relative al fabbricante di API, al produttore di
medicinale ed al sito di importazione o certificazione
In accordo al Regolamento EC 1234/2008 (in vigore da Gennaio 2010)
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
Sezione A Siti produttivi
Sezione B Dichiarazione di compliance GMP
Sezione C Basi per la Dichiarazione
Sezione D Verifica della tracciabilità della supply chain
Sezione E Attestazione della QP responsabile
Annex 1 Albero Decisionale
Template
Q&A on the Template
Documenti di riferimento (rinvio a Direttive e Regole EU, GMP
Q&A EU, MHRA GMP expectations , MRA agreements)
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Sezione A Siti di fabbricazione
Tutti i siti rilevanti di fabbricazione degli API (compresi critical
raw materials, brokers, traders , relabellers , repackagers,
micronizers, importers…), di fabbricazione del prodotto finito, di
importazione o rilascio , nuovi , confermati o proposti, vanno
indicati nella dichiarazione , con i propri dettagli identificativi
Secondo l’ Albero Decisionale in allegato
Vanno compresi i siti di back up registrati , anche se non
utilizzati (se non inseriti nella dichiarazione vanno tolti dalla MA)
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
Sezione B Dichiarazione GMP della QP
generalmente richiesta una dichiarazione per ogni QP coinvolta
nell’utilizzo dell’API, produzione o importazione con i relativi
dettagli e collegamenti
una dichiarazione di una singola QP di uno dei siti impattati è
accettabile se supportata da accordi tecnici definiti allo scopo
chi presenta la documentazione di registrazione, rinnovo o
modifica deve assicurare tutte le dichiarazioni
Richiesta anche per API con il CEP o con ASMF
Secondo l’ Albero Decisionale in allegato
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Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Sezione C Basi per la Dichiarazione
Ispezione diretta al produttore di API (almeno ogni tre anni se
non altrimenti giustificato)
Report disponibile alla autorità, se richiesto
Possibilità di effettuare l’ispezione mediante terze parti , esperte
e qualificate, con supporto di accordi tecnici specifici
Ispezione sostituita da altre modalità solo in caso eccezionale es.
utilizzo di questionari oppure mediante risk assessment e
controlli , per sostanze atipiche o non tradizionali , in ogni caso
con il razionale su cui è basata la giustificazione
Altre informazioni disponibili es GMP certificates emessi da paesi
EU o accordi MRA sono solo optional , supplementari
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Sezione D Verifica della tracciabilità della supply chain
supply chain completamente definita e documentata
risk assessment documentato e relativo ad ogni sito coinvolto
documentazione disponibile in caso di ispezione
Sezione E Attestazione della QP responsabile
firma della QP responsabile dei siti indicati nella Sezione B
dichiarazioni da nazioni partners es MRA non sufficienti
firma di almeno una QP situata in EU
conferma che appropriati accordi GMP sono attuati ed in vigore
dettagli coerenti con la submission regolatoria
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Q&A
Nessun nuovo requisito
Non optional ma obbligatoria
Applicabile anche per i siti di fabbricazione di prodotti finiti e di
back up non utilizzati di routine
Applicabile per tutti i siti di fabbricazione/sintesi di API e di
operazioni successive es micronizzazione
Compilazione completa della Sezione E
Rifiuto della submission o richieste ulteriori se incompleta
Revisione in caso di modifiche del sito di fabbricazione dell’API
Contract Auditors qualificati e supportati da accordi contrattuali
Audit reports disponibili al momento della submission
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
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Commenti
Sezioni A ed E complesse; la dichiarazione dovrebbe focalizzare
solo gli elementi più importanti (qualifica dei fornitori ,
documentazione della supply chain)
Gli audit, i risk assessment dei fornitori,gli elementi contrattuali,
la verifica della tracciabilità della supply chain, sono elementi
GMP rilevanti del QS non di un dossier di registrazione
La tracciabilità della supply chain dovrebbe vincolare la QP solo
per le ultime fasi produttive rilevanti del fabbricante dell’API, non
per le fasi precedenti e senza presumere l’implicita ispezione di
ogni parte coinvolta (“part-process sites”)
L’ispezione fissa ogni tre anni ai produttori di API non è coerente
con i principi del QRM
E’ suggerito un periodo di transizione di almeno 24 mesi
Norme, leggi e linee guida
EMA Template for the Qualified Person Declaration (API GMP)
Draft
Domande
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Il Certificato GMP obbligatorio per le registrazioni locali a partire
dal Gennaio 2012 sarà ancora necessario ??
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La/e QP/s sono in grado di ottenere e mantenere tutte le
informazioni sulla supply chain, attuare e valutare le ispezioni ,
gestire la qualifica dei fornitori ed i GMP agreements, le
modifiche alle AIC, integrandosi (e condizionando) le funzioni
Acquisti, Logistica e Regolatorio …solo per citarne alcune ??
Norme, leggi e linee guida
Modifiche Non essenziali (Determinazione AIFA del 13 Aprile 2011)
(in vigore dal 27/04/2011)
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Disciplina (art 50, comma bis Dlgs 219/06) la procedura di
comunicazione delle modifiche “non essenziali” che
non impattano in modo critico sui locali e sui processi produttivi
Non comportano una diversa destinazione d’uso dei locali
Non comportano una variazione di lay out dei reparti produttivi
Non comportano una modifica di flussi del personale e /o
materiali
Implicano una sostituzione di macchine e/o apparecchiature like
per like o migliorative (fatte salve le condizioni di cui sopra)
Non richiedono la modifica della autorizzazione rilasciata
L’allegato 1 indica l’elenco delle modifiche applicabili , ed integra
la determina (se non incluse le modifiche sono Essenziali)
Le modifiche in aree classificate (Annex 1) sono “Essenziali”
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Modifiche Non essenziali (Determinazione AIFA del 13 Aprile 2011)
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Procedura di comunicazione
Comunicazione ad AIFA da parte del Legale Rappresentante
dell’officina, mediante modello in allegato 2
Dichiarazione della QP che attesta che non vi sono impatti sul
lay out, flussi ed attività esistenti
Copia del rapporto sintetico di valutazione del rischio
Dichiarazione della QP che attesta che le eventuali attività di
qualifica/convalida di apparecchiature e le attività di
addestramento del personale sono state concluse con esito
positivo
Dichiarazione della QP che attesta che le attività di
addestramento del personale sono state eseguite con esito
positivo
Attestazione del versamento della tariffa
Norme, leggi e linee guida
Modifiche Non essenziali (Determinazione AIFA del 13 Aprile 2011)
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Le modifiche potranno essere effettuate decorsi 30 gg dalla
ricezione della comunicazione da parte AIFA, se non ci sono
richieste ulteriori di regolarizzazione o completamento
In caso di accertata non conformità della pratica, entro 30 gg
dalla ricezione della stessa , l’AIFA può formulare l’invito a
regolarizzare la comunicazione, entro un termine non inferiore a
30 gg, indicando le cause di irregolarità o di incompletezza
In caso di inadempienza sono adottati motivati provvedimenti di
divieto alle modifiche e rimozione di eventuali effetti dannosi
Ferme restando le sanzioni penali in caso di dichiarazioni
sostitutive false o mendaci l’AIFA può adottare provvedimenti di
revoca o annullamento d’ufficio
Il Rappresentante legale è tenuto a mantenere aggiornato il SMF
Possono essere effettuate ispezioni senza preavviso; verifica dei
requisiti GMP durante le ispezioni successive alle modifiche
Norme, leggi e linee guida
Modifiche Non essenziali (Determinazione AIFA del 13 Aprile 2011)
Considerazioni
E’ pienamente coinvolto il Rappresentante Legale
Sono indicate le modifiche per nuove installazioni /sostituzioni/
miglioramento ma si escludono tutte quelle inerenti le aree
classificate
Si presume che tutte le attività siano concluse e documentate
prima di inviare la comunicazione
Si assicura che entro 30 giorni dalla ricezione la
documentazione inviata sarà valutata
Norme, leggi e linee guida
Modifiche Non essenziali (Determinazione AIFA del 13 Aprile 2011)
Considerazioni
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Siamo sulla strada della semplificazione ??
Siamo nelle previsioni di massima fiducia reciproca ??
Siamo in una logica di armonizzazione europea ??
Potrebbero essere considerate opzioni meno onerose sia per
l’Industria che per l’Autorità ? ad es.
Semplice comunicazione ed attuazione immediata
Aggiornamento annuale del SMF
Aggiornamento prima della ispezione
Considerando che il Change Control è già prassi consolidata
Norme, leggi e linee guida
Risks
Benefits