Scaroni interferenti endocrini e patologie ipofisarie
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Scaroni interferenti endocrini e patologie ipofisarie
INTERFERENTI ENDOCRINI Padova, 22 Marzo 2014 PATOLOGIA IPOFISARIA Carla Scaroni UOC Endocrinologia Prof M Boscaro Azienda Ospedaliera-Università di Padova [email protected] Epidemiologia degli adenomi ipofisari La prevalenza oggi è stimata in 1 caso ogni 1064 persone (>3,5-5 v di quanto riportato finora) - 67% donne - età media alla diagnosi: 40 anni ACTH = 10% Non Secernenti = 10% Prolattina = 60% GH = 20% Daly, JCEM 2006 >99% pituitary adenomas ECTOPIC GH/GHRH SECRETION Bronchial carcinoid 70% macroadenomas 25% cosecreting PRL Pancreatic islet-cell tumor Small-cell lung cancer Adrenal adenoma Medullary thyroid carcinoma Pheochromocytoma Lymphoma MacCune-Albright syndrome (Pituitary hyperplasia) MANIFESTAZIONI CLINICHE • Prognatismo del mascellare • diastasi degli incisivi • Prominenza delle arcate sopraorbitarie e degli zigomi • Allargamento radice del naso • Aumento di spessore di carpo e tarso • Ingrossamento delle dita delle mani • Alterazioni della cute • Ipertrofia tessuti molli • Visceromegalia Complicanze Cardiovascolari -Cardiomiopatia Respiratorie - Valvulopatie - Ipertensione arteriosa -Aterosclerosi - Ostruzione delle alte vie respiratorie - OSAS - Disfunzione ventilatoria -Aneurismi cerebrali Metaboliche - Alterato metabolismoglucidico - Dislipidemia Neoplastiche - Adenoma e carcinoma del colon retto - Carcinoma papillare della tiroide - Adenoma surrenalico - Neoplasie delle vie urinarie Prevalence of acromegaly: 15-125 cases x 106 of inhabitants Prevalence: 55 cases x 106 inhabitants Incidence: 3.4 cases x 106 inhabitants / ye GENI COINVOLTI NELLA PATOGENESI DEI SOMATOTROPINOMI 40% GNAS 1 ≈ 60% ? regolatori CANDIDATI GENI COINVOLTI NELLA VIA DEL cAMP RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G effettori GIPR Eolian Islands Messina city Taormina Province of Messina General population: 654,601 individuals • Acromegalic patients: 60 cases • Prevalence of acromegaly: 97 cases x 106 inhabitans Sicily • Male/Female = 1:1 • Macroadenomas: 70% Area D Area C Area B Messina city oil refinery steel plant thermoelectric power station Area A lead recovery plant 210 cpm 115 cpm 84 cpm 26 cpm NON METHANIC HYDROCARBONS N.V. • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • benzene toluene 1-3-butadiene trans-2-pentene 1-2-3-tribenzene cis-2-butadiene trans-2-butene 2-methyl-1-pentene acetylene alpha-pinene beta-pinene cyclohexane ethane isobutene isopentane Isopropilbenzene met-cyclo-pentane m-xylene n-decane n-nonane p-dietil-benzene o-ectyltoluene n-pentane n-octane Non c’è un aumento statisticamente significativo ma tendenza verso l’aumento dei tumori ipofisari nell’area ad alta-intermedia esposizione alla diossina nei confronti della popolazione non esposta. NECESSARIO FOLLOW-UP piu’ prolungato Tumore Ipofisario sporadico vs forma familiare Forme genetiche: FIPA MEN-1 PRKRIA GNAS p27kip1 FIPAOMIM 102200 Omogenee ed eterogenee Non Secernenti = 13% LH – FSH = 4% ACTH = 4% TSH = 1% giovane età alla diagnosi Prolattina = 41% macro-adenomi ipofisari GH – Prolattina = 7% GH = 30% A Beckers, 2014 The pathogenesis of somatotropinomas S Melmed, 2013 Mutazioni AIP Cazabat et al., 2009 Prevalence of AIP mutations in a large series of sporadic Italian acromegalic patients and evaluation of CDKN1B status in acromegalic patients with multiple endocrine neoplasia. Occhi G1, Trivellin G, Ceccato F, De Lazzari P, Giorgi G, Demattè S, Grimaldi F, Castello R, Davì MV, Arnaldi G, Salviati L,, Mantero F, Scaroni C. Verona 11 + 13 Padova 64 Trento 7 Udine 21 Ancona 23 Europ J Endocrinol 2010 AIP:varianti di sequenza • 131 casi di acromegalia sporadica • 7 FIPA (3 eterogenee somatotropo+ prolattinoma, 4 omogenee con prolattinoma) Sostituzione Nucleotidica Sostituzione Aminoacidica Localizzazion e IVS1-18C>T - introne 1 c.144C>T T48T esone 2 IVS3+111C>T - introne 3 c.516C>T D172D esone 4 c.682C>A Q228K esone 5 c.871G>A V291M esone 6 c.906G>A V302V esone 6 c.910C>T R304X esone 6 c.911G>A R304Q esone 6 c.920A>G Q307R esone 6 c.993+60G>C - 3'UTR IVS3+1G>A - introne 3 c.993+70C>T - 3'UTR AIP mutato nel 3% cAMP AIP = Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein Cellula Normale HSP-90 HSP-90 PDE2A PDE2A AIP AHR Citoplasma Nucleo AIP AHR Citoplasma Nucleo ARNT Proliferazione Controllo del cellulare ciclo cellulare Cellula Trasformata ARNT Controllo del ciclo cellulare Proliferazione Controllo del cellulare ciclo cellulare Proliferazione cellulare Dioxins (TCDD) Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) Planar polychlorinated biphenyls (PCBs) Non-canonical AhR pathway Phase I: CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 Phase II: GSTM, NQO1, UGT1A, ALDH Questo studio suggerisce possibile ruolo per la down-regulation di AIP e AHR nella progressione dei somatotropinomi, indipendentemente dalle mutazioni germline Increased frequency of the rs2066853 variant of aryl hydrocarbon receptor gene (AHR)in patients with acromegaly. Wild type All subje cts AA Variants AG G G P valu e 1.Bold values indicate statistical significance. Figure 1. mean IGF-1 ULN values are significantly increased in patients with heterozygous or homozygous aryl hydrocarbon receptor (AHR) rs2066853 polymorphism in comparison with the other ones (wild type). aumentata prevalenza della variante di AHR rs2066853 nei pazienti con somatotropinomi apparentemente sporadici. I pazienti con polimorfismo AHR mostrano più alti livelli di IGF-1, più frequente invasione del seno cavernoso e maggiori complicanze neoplastiche n 70 52 17 1 Macroadenomas 46 33 13 0 NS Cavernous sinus invasion 21 12 9 0 0·04 Prostate 3 2 1 0 NS Thyroid 9 7 1 1 0·02 Colon 2 2 0 0 NS Skin 1 1 0 0 NS Bladder 2 1 0 1 0·000 1 Breast 1 1 0 0 NS Lung 1 1 0 0 NS Cancer Adrenal glands 3 3 0 0 NS Table 2. Characteristics of patients without Stomach 1 1 (AA) and 0 with 0 rs2066853 NS polymorphism, in heterozygous (AG) or homozygous (GG) status, Lymphohematopoie 2 0 2 0 0·04 concerning pituitary tumour aggressiveness and cancer’s occurrence tic Cannavo’,Clin Endocrinol 2014 Il trattamento di cellule ipofisarie di ratto GH3 con alchil-fenoli aumenta l’espressione genica di GH mentre il co-trattamento con antagonista ER la attenua, dimostrando il coinvolgimento della via di segnale del ER In linee cellulari di ratto E2 responsive alcuni interferenti endocrini stimolano la crescita cellulare in modo corrispondente all’affinità di legame per i recettori degli estrogeni. Da cellule inoculate in femmine di ratti F344 dopo trattamento con E2 e Bisfenolo A si sono sviluppati tumori interferente endocrino stimola la crescita cellulare sia in vitro che in vivo di cellule ipofisarie responsive agli estrogeni (MtT-E-2) * * * * * * * * * * Analisi di 3 gruppi di gatti domestici (con DM indotto da acromegalia, DM di tipo 2 e gatti di controllo) per sostanze chimiche organoalogenate: concentrazioni significativamente più alte nel plasma dei gatti acromegalici rispetto agli altri 2 gruppi. la concentrazione di queste sostanze è risultata simile a quella della polvere domestica il gatto può rappresentare un buon modello per studiare l’esposizione umana alle sostanze chimiche presenti nella polvere domestica. PRIN 2011–2014: THE ITALIAN NETWORK • Epidemiology of acromegaly in polluted areas • Xenobiotics involved in pituitary tumorigenesis • Mechanisms of action of xenobiotics • Role of ER and AhR pathways in pituitary tumorigenesis and aggressiveness • Relationship between AhR pathway and drug effectiveness UOC Endocrinologia di Padova Direttore prof M. Boscaro INFORMAZIONI E NUMERI UTILI IN CASO DI… AMBULATORIO della Patologia Ipofisaria giovedi ore 14.30 - 18 per urgenze 049 821 3009 AMBULATORIO delle ENDOCRINOPATIE 8.30 - 13 prenotazioni 049 821 3010 Consulenze via mail per i colleghi medici: [email protected] Il trattamento di ipofisi di trota arcobaleno con o,p’-DDT causa una significativa induzione di mRNA di GH e PRL, mentre l’incubazione con l’antagonista del ER antagonizza l’effetto del DDT. Il trattamento con tetracloro-dibenzo-diossina ha un effetto estrogeno- simile che porta ad un aumento dei livelli di mRNA di GH e PRL, nonostante sia stato dimostrato in precedenza avere effetti anti-estrogenici sui tessuti estrogeno-responsivi: cross-talk tra le vie di segnalazione AhR e ER? Ipotesi: Quando l’estrogeno è assente AhR attivato dalla diossina forma un complesso con ARNT e con ER e porta all’attivazione di trascrizione e ad effetti estrogenici. Nel ratto immaturo il trattamento con alchil-fenoli aumenta l’espressione di mRNA GH; questa induzione è abolita dal co-trattamento con un antagonista del recettore degli estrogeni L’attività di questi interferenti endocrini coinvolge la via di segnale degli estrogeni. Nelle cellule ipofisarie di ratto GH3 il trattamento con alchil-fenoli induce l’espressione della Calbindina-D9K, una proteina legante il calcio vitamina D dipendente, che è considerata un biomarker per investigare gli effetti estrogenici degli interferenti endocrini C 2° or 3° surgery in 22 vs 6% Radiotherapy in 41 vs 25% Mutazioni di AIP Famiglia FIPA eterogenea R304X 1 I ? 1 II ? 2 ? 3 4 1 IV 6 ? 7 8 2 3 4 5 ? R304X ♂, 32aa Acromegalia 9 10 11 8 9 ? ? ? Penetranza finale 40 % III 5 R304X ♀, ~25aa Prolattinoma 2 6 7 ? 1 3 portatori sani ? E’ stata osservata un’interazione inibitoria tra la via di AhR e ER: - Reclutamento agonista mediato da parte di AhR del Eralfa sui promotori regolati da AhR AhR attivo può reindirizzare il ER dai geni target del ER a quelli dell’AhR regolazione dei livelli di proteina Eralfa. - Riduzione dei livelli di proteina ERalfa dipendenti dall’attività proteasomica di AhR. Questo meccanismo può rappresentare a sua volta un nuovo meccanismo di azione del recettore degli estrogeni: Eralfa può Immune defects have been described in AhR knockout rats AhR-dependent induction of IL-22 is seen with several distinct ligands Recent experiments suggest that ligands of AhR have roles in the immune system that do not comform to the notion of immunosuppression Eziologia degli adenomi ipofisari Adenomi ipofisari 95% Sporadici 5% Familiari Geni noti • Multiple Endocrine Neoplasia 1 (MEN-1) Menin • Carney Complex Syndrome (CNC) PRKR1A • McCune Albright Syndrome GNAS • Multiple Endocrine Neoplasia 4 (MEN-4) p27kip1 • FIPA (Familial Isolated Pituitary Adenoma) AIP+???? The pathogenesis of somatotropinomas E’ stato dimostrato un effetto sinergico sull’espressione della Calbindina-D9K nelle cellule GH3 di due differenti interferenti endocrini tramite la via di segnalazione dei recettori degli estrogeni