Agosto Vol.1 N° 2 - 2005

Transcript

Vol. 1, n. 2, May-August 2005
Confocal microscopy of skin tumors
Anna Liza Chan Agero, Cristiane Benvenuto-Andrade, Susanne Astner,
Yogesh Patel, Milind Rajadhyaksha, Salvador González
The quick skin mechanical reactions
and the resonance method for its measuring
Periodico quadrimestrale - Spedizione in abbonamento postale
45% - art. 2 comma 20/B legge 662/96 - Milano
In caso di mancata consegna restituire al mittente che si impegna a pagare la relativa tassa.
Gleb A. Timofeev
The effect of linoleic and gammalinolenic acid on serum
and mononuclear cell phospholipid fatty acids
in atopic dermatitis
Yutaka Nasu, Faik Atroshi, Kari K. Eklund, Erkki Antila,
Svetlana A. Solovieva, Tuomas Westermarck, Pentti Somerharju,
Helena Mussalo-Rauhamaa, Jari Lehto, Yrjö T. Konttinen
Clinical applications of methyl aminolevulinate photodynamic therapy
Miriam Teoli, Marina Papoutsaki, Luca Bianchi,
Luigi Citarella, Sergio Chimenti
The history of nosology of acne during the last 2000 years
Francesco Bruno
Salivation and mouth:
physiopathology and pathological implications
Francesco Spadari
SAPHO syndrome: two cases report
Donatella Buccellato, Salvatore Amato, Giovanni Pistone, Pasquale Hamel
Evolution of modern dermatology
Antonio Di Maio
È una grande soddisfazione per l’ ISPLAD, una giovane Società Scientifica, ricevere dalla
Comunità Dermatologica e dagli “addetti ai lavori”, apprezzamenti unanimi per la rivista scientifica in cui si identifica.
È accaduto con il primo numero JPD. L’ impegno a costruire una rivista rigorosa aperta ad ogni
seria novità scientifica, importante per lo sviluppo della dermatologia plastica ed oncologica, ha
animato l’entusiasmo di chi ha lavorato per questo successo.
Motivo di grande
orgoglio è stata l’adeIt has been an honour for ISPLAD, in its infancy as a Scientific
sione al Board Scientifico di eminenti
Society, to receive unanimous support and appreciation from the
colleghi a livello internazionale.
L’ ISPLAD si prepara ai futuri impegni
Dermatologic Community at large as well as members of the society,
che nel prossimo anno la vedranno
for our Journal.
protagonista nel panorama dermatoloFrom the very first issue of JPD we have aimed to create a rigorous
gico italiano.
journal which is open to all serious, new scientific discoveries that are
Verranno attuati interessanti e utili
so important for the development of plastic and oncologic dermatocorsi pratici sulle principali terapie
logy. The satisfaction of this positive response has heightened the
dermoplastiche. Si realizzerà il primo
enthusiasm that we put in our work to continue to achieve such sucCongresso Nazionale a cui già molti
colleghi dermatologi italiani e stranieri
cess. We have been very fortunate to assemble our Scientific board
hanno annunciato la presenza.
with eminent, international experts of whom we are justly proud.
Sarà un importante momento per riuIPSLAD is already planning its projects for the forthcoming year – in
nire chi ha creduto in questo giovane
Italy we are aiming to establish practical courses in plastic dermatoma forte e determinato movimento di
logy and updates in plastic dermatology treatment.
cultura dermatologica. L’ ISPLAD conThe first National Conference is already being organised and many
tinua con impegno crescente la sua
national and international Dermatologists have already registered.
missione per valorizzare e sostenere il
dermatologo come principale riferiThis Conference will be a very important occasion to meet the
mento per tutti i problemi che riguarDermatologists who have believed in this young but strong and deterdano la pelle e i suoi annessi.
mined “movement” of dermatologic culture. ISPLAD will continue to
strive to achieve its mission to ensure that the Dermatologist remains
the key player (the best equipped specialist) to address any problems
arising in the skin or its appendages.
Antonino Di Pietro
Journal of Plastic Dermatology 2005; 1, 2
1
Sommario
Journal of Plastic Dermatology
Editor
Antonino Di Pietro (Italy)
Editor in Chief
pag. 5 Confocal microscopy of skin tumors
Anna Liza Chan Agero, Cristiane Benvenuto-Andrade, Susanne Astner,
Yogesh Patel, Milind Rajadhyaksha, Salvador González
pag. 15 The quick skin mechanical reactions
and the resonance method for its measuring
Francesco Bruno (Italy)
Gleb A. Timofeev
Associate Editors
Francesco Antonaccio (Italy)
Mariuccia Bucci (Italy)
Franco Buttafarro (Italy)
Ornella De Pità (Italy)
Giulio Ferranti (Italy)
Andrea Giacomelli (Italy)
Alda Malasoma (Italy)
Steven Nisticò (Italy)
Elisabetta Perosino (Italy)
Andrea Romani (Italy)
Nerys Roberts (UK)
Editorial Board
Lucio Andreassi (Italy)
Kenneth Arndt (USA)
Bernd Rüdiger Balda (Austria)
H.S. Black (USA)
Günter Burg (Switzerland)
Michele Carruba (Italy)
Vincenzo De Sanctis (Italy)
Aldo Di Carlo (Italy)
Paolo Fabbri (Italy)
Salvador Gonzalez (USA)
Ferdinando Ippolito (Italy)
Martin Charles Jr Mihm (USA)
Joe Pace (Malta)
Lucio Pastore (Italy)
Gerd Plewig (Germany)
Eady Robin AJ (UK)
Abel Torres (USA)
Umberto Veronesi (Italy)
pag. 21 The effect of linoleic and gammalinolenic acid on serum
and mononuclear cell phospholipid fatty acids
in atopic dermatitis
Yutaka Nasu, Faik Atroshi, Kari K. Eklund, Erkki Antila,
Svetlana A. Solovieva, Tuomas Westermarck, Pentti Somerharju,
Helena Mussalo-Rauhamaa, Jari Lehto, Yrjö T. Konttinen
pag. 31 Clinical applications of methyl aminolevulinate photodynamic therapy
Miriam Teoli, Marina Papoutsaki, Luca Bianchi,
Luigi Citarella, Sergio Chimenti
pag. 37 Storia della nosologia dell’acne negli ultimi 2000 anni
Francesco Bruno
pag. 49 La salivazione ed il cavo orale: fisiopatologia
ed implicazioni psicologiche
Francesco Spadari
pag. 58 Sindrome di SAPHO: descrizione di due casi clinici
Donatella Buccellato, Salvatore Amato, Giovanni Pistone, Pasquale Hamel
pag. 61 Evoluzione della dermatologia moderna
Antonio Di Maio
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Edizioni Scripta Manent s.n.c.
Via Bassini, 41 - 20133 Milano
3
SUMMARY
Anna Liza Chan Agero1
Cristiane Benvenuto-Andrade1
Susanne Astner2
Yogesh Patel1
Milind Rajadhyaksha1
Salvador González1
La microscopia confocale dei tumori
cutanei
Il microscopio confocale a luce riflessa (RCM) rappresenta una moderna metodica
strumentale che offre, in tempo reale, un’analisi non invasiva, in vivo, di lesioni
della pelle. Permette la visualizzazione di dettagli cellulari, paragonabile a quella
dell’istologia di routine.
L’immagine si ottiene in maniera indolore e non invasiva, dà la possibilità di valutare e catalogare in modo rapido e dinamico una malattia in evoluzione in tempo
reale.
Questo articolo presenterà una “review” di dati pubblicati sui risultati ottenuti dal
microscopio confocale (RCM), su pelle normale, su lesioni pigmentate, non pigmentate, insieme con le sue applicazioni in dermatologia.
RCM è stato utilizzato altresì per studiare molte patologie come le cheratosi attiniche, il carcinoma spinocellulare, l’epitelioma basocellulare, i nevi melanocitici ed il
melanoma.
Questa tecnica è attualmente in sperimentazione come ausilio chirurgico e guida
nella microchirurgia di Mohs ed è stata utilizzata con successo per monitorare la
risposta al trattamento di queste lesioni.
Una reale limitazione del microscopio confocale è la sua limitata profondità d’immagine, precludendo una precisa valutazione degli strati più profondi della pelle.
Ciò nonostante, RCM è uno strumento promettente per accertamenti non invasivi e,
con ulteriori miglioramenti tecnici, può essere utile per le diagnosi non invasive.
KEY WORDS: Confocal microscopy, Skin Cancer, Melanoma, Basal cell cancer
Introduction
confocal reflectance
Laser scanning
microscopy: basic principles
Conventional histopathology is the
gold standard for screening or diagnosing skin
cancer. While cellular and cellular detail can be
accomplished by this method, biopsies are
painful, induce scarring, are time consuming
and expensive and ultimately leave the tissue
altered from its native state. Recent advances of
real-time, non-invasive imaging modalities
may now offer physicians an in-vivo, high-resolution analysis of skin lesions.
Technologies include optical coherence tomography (1), high frequency ultrasound (2),
magnetic resonance imaging (3), and reflectance confocal microscopy (RCM) (4-6).
Of these, RCM offers the highest image resolution and allows visualization of cellular details
that is comparable to routine histology.
The first report of the use of confocal
scanning laser microscopy for reflectance imaging of human skin in vivo was published in
1995 (6). The imaging is painless and noninvasive, causing no tissue alteration by tissue
processing or staining, thus minimizing artifact. The commercially available technology
allows for rapid data collection and facilitates
the evaluation of dynamic changes such as
disease evolution in real time (7-11).
The principle of confocal microscopy is based
on the use of a point light source for illuminating a small area of interest within tissue. Backscattered and reflected light is detected by a
detector through an optically conjugate aperture (pinhole). High image resolution is achieved
by eliminating the light coming from out of
1
Dermatology Section, Department of Medicine
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
2
Wellman Center, Department of Dermatology,
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
5
A.L. Chan Agero, C. Benvenuto-Andrade, S. Astner, Y. Patel, M. Rajadhyaksha, S. González
Figure 1.
Scheme of a Reflectance
mode Confocal
Microscope illustrating
non-invasive imaging of
a thin (focused) plane of
skin. Back-scattered light
is detected from the skin
rather than transmitted
light. The small aperture
(pinhole) in front of the
detector collects only the
light in focus, while
rejecting light
that is out of focus.
focus planes and only light from in-focus planes will reach the detector. Hence, only the
single plane within the specimen that is in
focus is detected (Figure 1).
The numerical aperture of the objective lens,
the wavelength and the aperture size (pinhole)
determine the resolution of the images produced by RCM. Lasers of different wavelengths
may be used as the light source for reflectance
confocal microscopy. Longer, near infrared
wavelengths penetrate deeper into the skin but
provide lower resolution, compared to shorter,
visible wavelengths that have higher image
resolution, but limited penetration. Back-scattering of light occurs due to local variations of
the refractive index within the tissue and for a
specific cell organelle or structure, depends on
the refractive index relative to that of the
immediate surrounding environment as well as
the particle size in relation to the wavelength.
It has been shown that melanin has a high
refractive index compared to the surrounding
epidermis and represents the strongest endogenous contrast agent (6).
Thus, the presence of melanin is associated
with strong backscattering in the visible (400700 nm) and near infrared (700-1064 nm)
range and results in bright appearance of in
basal keratinocytes and melanocytes.
The commercially available RCM is equipped
with a laser of 830 nm wavelength, a 30x
objective lens and a 0.9 numerical aperture;
images have a lateral resolution of approxima-
6
tely 1 µm and an axial resolution (section
thickness) of 3 µm. With this system it is possible to image normal skin up to a depth of
200-350 µm, thus visualizing the epidermis
and upper dermis (papillary and upper reticular dermis). The laser power used in the commercial device is less than 30 mW and causes
no tissue damage or eye injury.
Water immersion lenses are used since the
refractive index of water (1.33) is close to that
of epidermis (1.34) and minimizing spherical
aberrations caused by the overlying epidermal
cell layers. Water-based gels and glycerol solutions can also be used as alternate immersion
media, particularly if imaging a scaly or
hyperkeratotic lesion since the gel settles
between disrupted corneocytes, reducing irregularities in refraction (7).
Gel is also useful if imaging cannot be performed in horizontal positioning and water
would run off of the skin.
A ring template skin contact device is used to
reduce motion artifacts and to contain the
immersion medium for the objective lense
when imaging (7).
This ring device is fixed to the patient’s skin
with double sided adhesive tape, and coupled
to the microscope housing with a magnet
during imaging.
By moving the objective lens in the z (vertical)
direction with respect to the skin, it is possible
to focus the depth of imaging in different horizontal planes within the tissue.
confocal microscopy
Reflectance
findings of normal skin
Figure 2.
In vivo RCM analysis of
normal skin. In confocal
images, the corneocytes
appear as bright polygonal
shapes (2 A), and are
of size 10-30 µm.
Granular cells (2 B) are
regularly seen at depths
of 10-15 µm. The dark oval
areas correspond to nuclei
within the bright cytoplasm.
Spinous keratinocytes (2 C)
are seen at 20-100 µm
below the stratum corneum.
Note basal keratinocytes
(2 D), located around
dermal papillae, appear
brighter than surrounding
keratinocytes of spinous
and granular layers.
Blood vessels (arrow, 2D)
and collagen bundles
(arrowhead, 2D)
are also seen (2E).
Shows image of eccrine
duct, as bright appearing
spiral shaped structure (2F).
Shows typical image of
sebaceous gland, as part of
pilosebaceous unit
associated with hair shaft.
All images taken with
a 30x water immersion
objective lens /0.9 NA.
In order to identify pathologically altered skin, one must be familiar with the appearance of images from normal skin. Major differences from conventional histology are that the
images are oriented horizontal to skin surface
(en face) and are gray-scale images, based on
endogenous contrast rather than tissue staining.
When imaging the skin in real time starting
from the surface and progressing deeper, the
most superficial images obtained are from the
stratum corneum. Superficial images are very
bright due to the refractive index mismatch at
the interface of the immersion medium (water
at 1.33) and the stratum corneum (1.54),
which results in a large amount of back-scattered light. By lowering laser illumination power
this artifact can be minimized. The morphological appearance of the stratum is “islands” of
anucleated polygonal corneocytes measuring
10-30 µm in size; homogenous bright areas are
separated by skin folds, which appear very
dark (Figure 2A). The stratum granulosum
consists of 2 to 4 cell layers, each granular cell
measuring 25-35 µm in size. Here the nuclei
can be appreciated as dark central oval structure within the cell, surrounded by bright cytoplasm with grainy appearance (Figure 2B).
The stratum spinosum consists of a tight
honeycombed patterns of smaller cells with
spinous appearance. Spinous keratinocytes are
measuring 15-25 µm in size, each cell with
well-demarcated cell borders (Figure 2C).
The basal layer is seen as clusters of cells with
varying brightness depending on the individual
presence of melanin, each cell measuring about
7-10 µm. When imaging a little deeper, the
suprapapillary epidermal plate at the dermoepidermal junction is apparent as round or oval
rings of bright basal cells surrounding dark dermal papillae, which often show a central area of
blood flow consistent with papillary dermal
vascular loops (Figure 2D).
Therefore, the superficial (papillary) dermis
can be seen to consist of a network of reticulated fibers and small blood vessels. Other features that can be observed in normal skin include eccrine ducts, which appear as bright centrally hollow structures that spiral through epidermis and dermis (Figure 2E), and hair shafts
with pilo-sebaceous units.
Sebaceous glands appear as whorled centrally
hollow structures (Figure 2F) with elliptical
elongated cells at the circumference and a central refractile long hair shaft.
The appearance of normal skin varies depending on the site and skin phototype of the individual being imaged (12).
For example, healthy skin from sun-exposed
areas or heavily pigmented skin appears brighter because of increased pigment content in the
basal layer. Chronically sun-exposed skin also
7
demonstrates a thicker and more fissured or
wrinkled stratum corneum and more randomly
arranged and irregularly shaped dermal papillae. The clumping of the dermal reticulated
pattern is consistent with collagen bundles and
the presence of increased elastic fibers in solar
elastosis. Keratinocyte density shows anatomic
variations, and numbers are increased in sunprotected skin sites. The palms and soles are
characterized for having a thickened stratum
corneum and a greater number of eccrine ducts
when compared to other skin sites.
confocal microscopy
Reflectance
findings of non-pigmented
lesions
Actinic keratoses (AK)
Actinic keratoses are occasionally difficult to differentiate clinically from other
tumors (13, 14), necessitating biopsies for definitive diagnosis. In-vivo RCM has been applied
to characterizing key features of these pre-cancerous skin lesions with the object of differentiating them from other lesions. In vivo pathologic features that have been recognized include irregular hyperkeratosis, epidermal nuclear
enlargement with pleomorphism, and architectural disarray limited to the lower portion of
the epidermis.
However, a major limitation in the diagnosis of
AK is that RCM has a limited imaging depth.
RCM has been found to be unfavorable in imaging hypertrophic and hyperkeratotic lesions,
preventing full visualization of the epidermis,
including the dermo-epidermal junction, in
most of these lesions (15).
Squamous cell carcinoma (SCC)
In relation to this, consequently,
there is likewise difficulty in detecting squamous cell carcinoma by in-vivo RCM due to its
limited imaging depth in hyperkeratotic
lesions, thus precluding assessment of invasion
into the superficial dermis. This makes distinction between superficially invasive SCC and
SCC in-situ unfeasible due to the lack of adequate visual assessment of the dermoepidermal
junction. Confocal features suggestive of SCC
that have been described, however, are full
thickness architectural disarray and nuclear
enlargement with pleomorphism observed in
the stratum granulosum (15).
8
Other pathologic features suggestive of SCC,
such as vascular patterns and keratin pearls
need to be investigated by this imaging tool.
Ex-vivo application of RCM in combination to
acetic acid application as an adjunct during
Mohs micrographic surgery for SCC has also
been investigated with similar findings, the
most striking of which was the densely packed,
large, irregularly organized prominent epidermal nuclei. It has likewise been emphasized by
investigators, however, that in general, SCC is
not easily detected by RCM, with difficulty in
distinguishing SCC from AK (16, 17).
Basal cell carcinoma (BCC)
Among the non-melanocytic neoplasms, RCM findings for basal cell carcinomas
have been the best defined. Histologically-correlated confocal imaging features of BCC,
regardless of subtype, that have been reported
are: a) presence of islands of refractive tumor
cells with uniform elongated monomorphic
basaloid nuclei throughout the epidermis
(Figure 3A), b) presence of polarization of
these nuclei along the same axis of orientation
(Figure 3A), disrupting the normal honeycomb
pattern of the epidermis and the normal dermal papilla architecture, c) prominent inflammatory infiltrate admixed or closely apposed
with the tumor cells (Figure 3C), d) increased
vasculature in the dermis, with prominent tortuosity of blood vessels, and leukocyte trafficking (or accumulation with rolling of
leukocytes along the endothelial lining), and e)
pleomorphism and architectural disorder of
the overlying epidermis indicative of actinic
damage (18-20).
Recently, these five major confocal criteria were
utilized in a large retrospective, multicenter
study to evaluate the sensitivity and specificity
of RCM in diagnosing BCC in vivo. RCM was
shown to be both sensitive and specific; the
presence of two or more confocal criteria had
100% sensitivity, while four or more criteria
present had a specificity of 95.7% and 82.9%
sensitivity. The diagnosis of BCC was significantly improved when RCM was combined
with examination of clinical photographs (21).
This study also showed little variability across
BCC subtypes (21).
However, superficial pigmented BCC has been
described as exhibiting also the presence of
melanophages, which appear as bright oval to
stellate structures with indistinct borders
Figure 3.
RCM images showing
presence of islands
of refractive tumor cells with
uniform elongated
monomorphic basaloid
nuclei throughout
the epidermis with
polarization of these nuclei
along the same axis
of orientation (3A).
Note prominence
of inflammatory infiltrate
(3B, circle) and dilatation
and prominence of blood
vessels (3C).
Figure 3D is a nodular BCC
exhibiting nesting and
nodularity of tumor cells
with clefting and palisading
(arrow).
within the papillary dermis, and between the
islands or nests of tumor cells (22, 23).
Solid nodular BCC are also reported to exhibit
nesting and nodularity of epithelial cells at the
level of papillary dermis (18) together with
clefting and palisading of tumor cells (Figure
3D).
Fibrosing/infiltrating type of BCC has also
been described to have curled bundles of collagen with large cells, representing the tumor
stroma (19).
RCM is currently under study as a surgical
adjunct and guide in Mohs micrographic sur-
gery for BCCs, in lieu of conventional frozen
histopathology (17).
As an ex-vivo imaging tool, confocal images of
acetowhitened skin excisions have shown good
correlation to histopathology, with nests of
tumor cells in large nodular BCCs more easily
visualized than in the micronodular and infiltrative types of BCCs (16) (Figure 4A and B).
On the other hand, real time, introperative use
of CM has shown promising results, with the
finding of better enhancement of tumor contrast with the use of exogenous agents such as
aluminum chloride (24).
Figure 4.
(A) Confocal mosaic image
showing bright
acetowhitened
tumor nests (4A, arrow)
in skin excision,
4x4 sub-mosaic,
6X magnification
displaying field
of view of 3 mm,
2% acetic acid, 2 minute
washing time, with good
correlation to (4B).
Frozen histopathology,
10x objective magnification,
H&E staining.
9
Figure 5.
RCM images showing
the dermal-epidermal
junction of a junctional
nevus (5A)
and a compound nevus
(5B). Note the rim of
monomorphous refractive
cells around the dermal
papillae (*), with centrally
positioned nuclei (arrows).
In figure 5B, dense
rounded clusters of cells
are seen within the dermal
papillae (arrow head),
corresponding to dermal
nests of melanocytic cells.
confocal microscopy
Reflectance
findings of pigmented lesions
Melanocytic nevi
Differential RCM diagnosis of melanocytic lesions requires the analysis of numerous aspects, including melanocyte and keratinocyte distribution, and architectural features
of melanocytic nests (25, 26).
Melanin and melanosomes are strong sources
of contrast in RCM (6, 27).
The large amount of melanin present in melanocytic lesions makes RCM imaging very helpful in the differential diagnosis of benign and
malignant pigmented skin lesions.
Different types of nevi may be recognized by
the distribution of melanocytes on the skin.
Nevertheless, all of them share the characteristic benign appearance of melanocytes under
RCM, described as populations of small monomorphous round to oval bright refractile cells
with centrally positioned nuclei (Figure 5A
and B) (28, 29).
In junctional nevi these cells are seen within
the epidermis at the dermo-epidermal junction
level. Typically, the dermal papilla is circumscribed by a rim of refractive cells that correspond to small melanocytes and melanin-rich
keratinocytes (Figure 5A) (26).
These papillae are usually regular in size and
uniformly distributed (26).
On the other hand, compound nevi may present cells consistent with melanocytes within
the dermis, as well as in the epidermis.
Melanocytes in the dermis are often grouped in
dense rounded clusters (nests) containing
several homogeneous cells (Figure 5B) (26).
10
An important clue for the diagnosis of benign
pigmented lesions is the preserved en-face
honeycomb appearance of keratinocytes. Some
benign lesions may present melanocytes arranged in small nests or as single cells located in
upper layers of the epidermis, a fact that could
raise the suspicious of a malignant process.
However, the background appearance of the
keratinocytes, maintaining the characteristic
honeycomb pattern (Figure 2) reinforces the
diagnosis.
Atypical nevi present intermediate characteristics when compared to nevi and melanoma,
and may be difficult to diagnose. They may
show focal loss of keratinocyte demarcation in
the overlying epidermis to the lesion and fine
bright granules within the epidermis that probably represent melanin bodies.
Dysplastic lesions show a great variety in melanocyte size and shape, though cells still tend to
be rounded or oval rather than dendritic
(Figure 6).
Figure 6.
RCM image of a dysplastic
nevus at the level of the
dermal-epidermal junction,
showing variety
in melanocyte size and
shape (arrows), focal loss
of cell demarcation (*)
and irregular size of the
dermal papillae (ellipses).
Figure 7.
RCM images of melanomas (7A and 7B).
The two images were taken
at the spinous level
of the epidermis.
Pleomorphic bright cells,
corresponding
to melanocytes, are seen
within the epidermis
(ellipses).
The epidermis presents
indistinct cell borders
(loss of the honeycomb
pattern) (*), bright grainy
particles (arrow heads),
and dendrites (arrows).
Malignant Melanoma
RCM examination of melanomas demonstrates pleomorphic bright cells within the
epidermis and, sometimes, in the dermis (18).
These cells may be oval, stellate, or fusiform in
shape; possess coarse branching dendritic processes; and present eccentrically placed large
nuclei (Figure 7A and B) (28, 30, 31).
In these lesions, dermal papillae are smaller
and more irregular than in common nevi, and
there is a disruption of the honeycombing
architectural pattern of the stratum spinosum.
There are indistinct cell borders and bright
grainy particles, probably melanin, distributed
within the epidermis (Figure 7A) (26, 31).
Additionally, thin refractive structures within
atypical cell clusters may be observed in the
dermis.
This characteristic is responsible for a multilobate, cerebriform, aspect of these clusters, and
may be attributable to the confluence of malignant cell aggregates (25).
Moreover, the presence of enlarged (atypical)
melanocytes ascending in the epidermis (pagetoid spread), within a background of marked
loss of keratinocyte demarcation is highly suggestive of melanoma (Figure 7B) (32).
Based on a study performed by Gerger et al., in
which morphological features of 117 melanocytic skin tumors (90 benign nevi and 27
melanomas) were assessed, RCM sensitivity
and specificity for melanoma are 88.15% and
97.60%, respectively (33).
The morphological features used in this study
were previously described by Busam et al. (29)
and Langley et al. (28), comprising: melanocytic
morphology and architecture; keratinocyte cell
borders; presence or absence, and branching
pattern of dendrite-like structures; and homogeneity of melanocytic cell brightness (33).
Interestingly, the abnormal intraepidermal
melanocytic proliferation, as well as granules
and dendritic structures, can be identified in
amelanotic melanomas using RCM (32, 34),
presumably because of the presence of melanosomes, an endogenous source of contrast
due to their size (0.6-1.2 µm) and refractive
index (1.70), and/or the presence of some
melanin in pre-melanosomes (30, 35).
Confocal has been successfully used to map
and evaluate response to treatment in these
lesions (32, 34, 36).
A limitation of the use of RCM for the evaluation of melanomas is the imaging depth. As
mentioned previously, it images up to a maximum of 300-350 µm, and the presence of
refractive structures in the dermis, such as
inflammatory cells and collagen bundles, may
difficult melanocyte visualization (34).
Furtheranddevelopments
applications of RCM
The major limitation with RCM is the
limited imaging depth, especially in hyperkeratotic lesions. This may expectantly be addressed by further improvements in technology of
RCM, relating to increased power and depth of
optical penetration.
Nonetheless, the chief advantage to RCM is the
11
opportunity it presents for non-invasive evaluation of skin lesions at histological detail.
A physician may be able to employ it as a
guide for performing a biopsy- by determining
areas with features suspicious for malignancy
(32), or as an adjunct to therapy and Mohs
surgery (17, 24) by mapping out the margins
in order to define extent of involvement prior
to excision or other therapies (30, 37), and
even to monitor lesion progression or resolution through time.
In this regard, RCM may also be a valuable tool
for examining histopathological response of
tumors to therapy.
Progressive normalization of architecture in
lesions of AK treated with photodynamic therapy has been observed under RCM monitoring (38).
RCM is also being used to monitor response
of AK to topical imiquimod in an ongoing
study (39).
RCM has likewise been employed to confirm
complete clearance of BCC and resulting
inflammatory response from a lesion treated
with topical imiquimod (40).
References
confocal microscopy
offers physicians the opportunity for real-time,
high-resolution analysis of skin lesions, with
the visualization of cutaneous cellular details
comparable to routine histology.
The imaging is painless and completely noninvasive. This new technology shows enormous potential; therefore, prospective studies
corroborating the major characterized RCM
features for the diagnosis of non-melanocytic
and melanocytic lesions are warranted.
The ability to perform non-invasive evaluation
has been shown to facilitate both pre-surgical
mapping of tumor margins, and monitoring
response to non-surgical treatment. Indeed, RCM
serves as a useful adjunct for Mohs microsurgery
as it allows for definition or assessment of lesion
margins prior to surgical excision. Likewise, RCM
allows the evaluation of dynamic changes such as
response to treatment by allowing sequential imaging of the lesion over time. Thus, it is very evident that RCM does offer tremendous potential
for the advancement of medical care.
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13
The quick skin mechanical
reactions and the resonance method
for its measuring
G.A. Timofeev
RIASSUNTO
Le reazioni meccaniche rapide della
pelle e il metodo della risonanza per la
loro misurazione
In molte pubblicazioni scientifiche è stato dimostrato che l’epidermide imbibita da
liquidi è accompagnata da edema. Questo stato rappresenta il riflesso dell’estensione dello spessore dei corneociti, in proporzione all’idratazione. I laboratori di ricerca di biofisica SIC “Techkon” hanno sviluppato una metodica in-vivo sulla ricerca
dell’edema dell’epidermide, basato sulla registrazione delle variazioni di frequenza
della risonanza meccanica cutanea, causata dallla sua idratazione. Grazie a questa
metodica abbiamo dimostrato che l’elasticità dell’epidermide può subire delle variazioni a seconda della regolazione del bilanciamento colloido-osmotico dell’epidermide, dalla semplice occlusione della superficie cutanea all’H2O e dalla regolazione
della struttura lipidica della matrice dell’epidermide.
KEY WORDS: Water balance, Resonance, Skin elasticity
Introduction
Skin is
a complexly controlled
dynamic system, permanently adapting to
quick, and sometimes instant changes to its
environment. Having analyzed data from literature (1-7) as well as our own, we came to a
Figure 1. Mechanisms of epidermis swelling.
I. Regulation of vascular layer capillary permeability; regulation of colloid-osmotic epidermis
balance by the way of simple occlusion of skin surface for H2O.
II. Regulation of epidermis lipid matrices structure. (For more details see text).
decision, that skin should contain fast mechanisms responsible for regulation of elasticity,
connected to the processes of fast adaptation to
changing conditions. First of all these mechanisms are connected to the regulation of water
balance. The basic links of these mechanisms
are presented in Figure 1.
A huge role played by the increase of pathological filtration at hypostasis with a background of
dermal microcirculation dysfunction in the tension of connective tissue fibers and in increase
of skin elasticity has been shown by us in previous works (8).
Currently the greatest interest for us is the
processes occurring in epidermis. It has been
ascertained, that fairly wide hydrophilic intercellular channels, consisting mainly of
ceramides, are located in the epidermis (9). It
is through these channels that the basic loss of
water by the skin occurs and the intake of liquid into the horny layer of epidermis from the
capillaries of the vascular layer of derma.
Epidermis cells have very high hygroscopicity,
Laboratory of Biophysics,
SIC “Techcon” University Moscow, Russia.
15
G.A. Timofeev
since they contain a lot of osmotically active
substances, in particularly keratin. Water
absorbance causes swelling of dehydrated keratinocytes that should be accompanied by an
increase of endocellular pressure and an elastic
tension of cell surfaces (Figure 2). It is for this
reason that slight epidermis tension occurs in a
longitudinal direction (10, 11) and, as a result,
an increase in its elasticity.
As a consequence, adjusting the skin water balance, it is possible to have an effect on its elastic-viscous properties. And the regulation itself
can be realized by four basic mechanisms:
adjusting vascular permeability, adjusting the
lipid matrix of epidermis, adjusting colloidosmotic balance, and also by the simple occlusion of skin surface for water. To confirm this
mechanisms we have carried out a series of tests
of substances which have influence on the links
of water balance and, consequently, on skin
elasticity.
Figure 2. Model of epidermis swelling. Tension of cellular environments, and increase
of epidermis elasticity.
K – elasticity coefficient, dl – relative epidermis lengthening, h, H – epidermis thickness
and methods
Materials
“Quick” skin reactions were registered
by the method of vibrating rheoelastography
(Figure 3-1), allowing us to continuously register the frequency and speed of autoresonance of
the skin-probe-amplifier system (8). Earlier it
was shown by us, that these parameters accurately reflect the elastic-viscous properties of the
object. The registration proceeds within 3-5
minutes after applying a researched substances.
For the study of long-term skin reaction in over
1 hour we used the method of measuring the
content of liquid in the skin using the dielectric
probe Corneometer, and also the vacuum
method (Figure 3-2) of measurement of the volume elasticity coefficient.
In all it has investigated more than 30 substances, extracts and peptides hydrolysates. It
has recorded more than 500 curves with participation of 8 volunteers. Processing was carried
out in program-measuring package PowerGraph®.
Figure 3. Research system.
1 – electrodynamical probe for vibroresonance diagnostic of soft tissues (a,b – induction coils),
2 – vacuum probe for skin volume elasticity measurements, 3 and 4 - control portion and
analog-digital converter, 5 – software PowerGraph
ResultsAs we can see in Figure 4, the vibration having an effect on a skin for 3 minutes,
practically does not cause changes in its elasticity. The glycerin widely used in cosmetology
16
Figure 4. “Quick” skin mechanical reactions.
The quick skin mechanical reactions and the resonance method for its measuring
Figure 6. One hour effect of substances on epidermis moisture.
Figure 5. One hour effect of substances on volume elasticity.
and dermatology, also does not have a significant effect on skin elasticity during this time.
The basic mechanism of glycerin effect - the formation of occlusive pellicle and the water delay
in epidermis - works only one hour after application (Figures 5 and 6). Similar effects after
one hour were obtained with other occlusive
substances, in particular the saturated fatty
acids and hyaluronic acid - the standard for
Figure 7. Resonance frequency gain subjected to NaCl concentration.
H20
RF
Std.Dv.
N.
Std.Err
t-value
α
6.03
4.68
14
1.25
4.82
0.000336
NaCl 2%
6.08
6.19
8
2.19
2.78
0.027359
NaCl 10%
8.55
3.53
8
1.25
6.85
0.000243
NaCl 20%
9.69
5.53
6
2.26
4.29
0.007761
Antioxidants
3.12
3.36
24
0.69
4.55
0.000145
Prooxidants
10.4
6.34
26
1.24
8.37
0.000000
Dairy acid
5.8
5.45
12
1.57
3.69
0.003566
Amber acid
10.25
6.08
10
1.92
5.34
0.000471
Citric acid
9.42
5.17
12
1.49
6.31
0.0000471
EDTA
12.91
5.64
7
2.13
6.05
0.00092
Table 1. Effect of substances on resonance frequency (RF) in 3-5 min after application.
occlusive substances. But as the solution contains up to 95% of water, the fast reaction was
similar in effect to that with distilled water.
The moisturizing of skin by distilled water
(Figure 4) certainly increases the frequency of
its resonance on average by 48,95% from 13 Hz
up to 19 Hz. It is necessary to suppose, that distilled water can easily penetrate inside the keratinocytes through their outer membranes, then
connects with the hydroscopic components of
cells and by this process causes the swelling of
the epidermis and, hence, changes its elasticity.
In one hour water (Figures 5 and 6) has time to
dissipate in the epidermis and to evaporate
from the skin surface, as evidenced by the slight
increase of its moisture, and therefore statistically significant changes of elasticity are not
observed.
In Figure 4 a diagram is represented that reflects
the changes of skin elasticity after application of
one of investigated peptide hydrolysates which
contains up to 20% of osmotically active amino
acids and dipeptides. It can be seen, that the
effect of “quick” regulation of skin elasticity by
hydrolisate is poorly expressed. However, it distinctly increases elasticity after 1 hour of a single
application (Figures 5 and 6), and also as a
result of daily applications for 1 week. Similar
data was obtained by the application of other
hydrolisates. The widespread in the changes of
water balance and elasticity in this case can be
explained by the gradual accumulation of free
amino acids and low-molecular peptides in cells
and its inclusion in a cellular metabolism, the
consequence of which are osmotic changes in
epidermic cells.
An even more vivid proof of such a hypothesis
was an experiment with the application of sodium chloride in various concentrations (Figure
7, Table 1). As we can see, there is an increase
17
G.A. Timofeev
of resonance frequency depending on the concentration. Small concentrations of sodium
chloride cause resonance frequency changes
similar to the effect of distilled water. But the
saturate solution causes significant changes of
elasticity. The attention is focused on a widespread of values, but it is easy to explain this
fact by the individuality of an organism, as the
abundance of osmotically active substances is
determined by metabolic features of skin, activity of the sweat gland, and also the general
water-electrolytes balance in organism.
We have carried out one more series of experiments to determine a role of lipid matrix in
elastic-viscous properties of epidermis. As a
result of the experiment it was found out that
that water emulsion of liposomes (Figure 4),
moulded from sphingolipides extracted from
pigs brain, increase resonance frequency more
effectively than distilled water. It can be supposed that molecules of sphingolipides, having
strongly polarized heads, are built into the
lamellar structures of the skin lipid barrier and
by that increase the hidrophylity of channels
formed by them. Due to this they raise the epidermis permeability for water.
We have interesting research results of quick
skin mechanical reactions at application of substances having an influence on the oxidizing
processes (Table 1). Researched substances were
divided into three groups: prooxidants (hydrogen peroxide, ozonide, and also the mixed solution of ascorbic acid and trivalent iron), antioxidants (ascorbic acid, flavonoides, carnosine, caffeine) and stimulators of cellular breathing (calcium and an amber acid). In connection with
the fact that the research was carried out on
humans, and we were limited in number of
experiments, we have not found definite differences in the effects of various substances within
each group, but deduced evident differences in
effects of antioxidants and prooxidants.
Oxidizers cause significant epidermis swelling
and increase of its resonant frequency.
This effect, in all probability, is caused by the
disorganization of the lipid matrix as a result of
the activation of the lipids peroxidation
processes.
The disorganization of the lipid matrix results
in the increase of its permeability by water that
18
causes the swelling of the keratinocytes and, as
a result, an increase in the resonance frequency.
In difference to prooxidants, antioxidants even
slightly lower the intensity of the swelling of
epidermis in comparison with water. This can
be seen as evidence in favour of their protective
effect on the structure of the skin lipid matrix.
One more experiment that has been carried out
by us has shown that fast mechanical reactions
depend on the quantity of negatively charged
carboxile groups in molecules of organic acids
(Table 1). The more such groups are carried by
a molecule, the greater the effect that is
observed. This fact is confirmed by studies of
Cognis Deutschland company on isolated
pigskin (10), where it has been shown that the
more a charge at anionic SAS carries, the greater
the swelling of skin that they cause. It is
known, that the basic substance connecting
water in intercellular space is hyaluronic acid,
and its molecule contains the greatest quantity
of carboxyl groups. It is necessary to note, that
the swelling of the epidermis can be caused not
only by water and water solutions of various
organic and inorganic substances, but also by
spirits (ethylene, propylenglycol and glycerin).
The greater the molecular weight of the spirit
and the higher its viscosity, the lesser is the
effect observed.
Conclusions
Thanks to the research shown, we
have confirmed our hypothesis about the mechanisms of regulation of epidermis elasticity. The
results of the researches allow us to make the
following important conclusions. First of all,
quick mechanical reactions are the reactions of
epidermis to changes of the hydro-osmotic balance in various skin compartments. Secondly,
artificial short-term regulation of skin elasticity
can be realized by modification, first of all, the
water balance in epidermis by regulation of
lipid composition of intercellular lamellar structures in the horny layer, by the regulation of the
osmotic balance by low-molecular substances
can be penetrated into epidermis, and also by
adjusting water evaporation from skin surface
by creating an occlusive pellicle.
The quick skin mechanical reactions and the resonance method for its measuring
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19
The effect of linoleic
and gammalinolenic acid on serum
and mononuclear cell phospholipid
fatty acids in atopic dermatitis
Yutaka Nasu1,3
Faik Atroshi2
Kari K. Eklund1,3
Erkki Antila1
Svetlana A. Solovieva1
Tuomas Westermarck1
Pentti Somerharju1
Helena Mussalo-Rauhamaa4
Jari Lehto4
Yrjö T. Konttinen5
Riassunto
Effetto dell’acido linoleico e gammalinolenico sugli acidi grassi fosfolipidici presenti nel siero e nelle cellule
mononucleate nella dermatite atopica
È stata studiata l’azione molecolare dell’acido linoleico (LA, 18:2n-6) e dell’acido
gammalinolenico (GLA) per tre mesi. Queste sostanze sembra possano provocare
benefici nel trattamento della dermatite atopica. A queste due sostanze è stato
aggiunto lo zinco, cofattore essenziale per la ∆-6-desaturasi, che stimola la conversione di LA in GLA. La proporzione sierica relativa di acido diomogammalinoleico
(DHGLA, 20:3n-6), era alta nei pazienti (p=0.003) ed era ulteriormente aumentata
(p = 0.0108) dopo il supplemento (p = 0.0001).
Al contrario, l’acido alfalinolenico (P = 0.031) e il DHGLA (p = 0.0312) nelle cellule
mononucleari, erano diminuiti come se fossero stati metabolizzati e/o mobilizzati nel
siero.
Questo supplemento promuove, negli acidi grassi sierici, un’ulteriore modulazione
degli eicosanoidi/prostaglandine prodotte dalle cellule mononucleari.
Le alterazioni cliniche erano meglio spiegate con le analisi di regressione multipla
lineare, dalle alterazioni dei livelli sierici di LA e zinco.
KEY WORDS: Paediatric, Evening primrose oil, Gas chromatography
Introduction
Since the original observation of low
1
Institute of Biomedicine,
Departments of Anatomy and Medical Chemistry,
Inflammation Research Group, P.O. Box 63, FIN-00014
University of Helsinki
2
Pharmacology & Toxicology;
ELTDK, University of Helsinki
3
Department of Public Health,
Shinshu University School of Medicine, 3-1-1 Asahi,
Matsumoto, 390 Japan
4
Department of Public Health, University of Helsinki
5
Department of Medicine/ invärtes medicin,
Helsinki University Central Hospital,
Finland
plasma levels of essential fatty acids in patients
with atopic dermatitis by Hansen (1) much
knowledge has accumulated on the role of fatty
acids and eicosanoids in cellular functions and
in allergic inflammation. The dysregulation of
IgE-production is a prominent feature in the
pathophysiology of atopy. The secretion of IgE
by plasma cells is controlled by the Th1 to Th2
balance and in atopic dermatitis this balance is
in favour for Th2 cells and IgE production (2).
This might be secondary to the deficient function of monocytes, as monocytes regulate T-cell
function by producing various prostaglandins
of the E series (PGE)(3). The profile of
immunosuppressive vs immunostimulatory
PGEs depends on the fatty acid substracte profile available for the synthesizing enzymes and,
thus, on the dietary intake of fatty acids (3).
∆-6-desaturase is a key enzyme regulating the
conversion of linoleic acid (18:2n-6) to the
immediate eicosanoid precursor, γ-linolenic
acid (18:3n-6, GLA). This reaction is the rate
limiting step in the reaction sequence which is
depicted in Figure 1 (4, 5). ∆-6-desaturase is an
inducible enzyme and its function is dependent
on the availability of zinc (6). GLA is then further and readily converted to dihomo-γlinolenic acid and in the next step to arachidonic acid (20:4n-6). Formation of various
prostanoids of the 2 and 1 series is regulated by
the availability and production from precursors
21
Y. Nasu, F. Atroshi, K. K. Eklund, E. Antila, S. A. Solovieva, T. Westermarck, P. Somerharju, H. Mussalo-Rauhamaa, J. Lehto, Y. T. Konttinen
of the fatty acid substrates arachidonic acid and
eicosapentaenoic acid for the PGH synthetase
(3-7).
In early childhood atopy the linoleic
acid/arachidonic acid ratio has been shown to
be 30-50% higher than that in non-atopic children and it has been postulated that abnormalities of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) in
serum phospholipids precede the increase of
IgE-levels (8). In atopic diseases the level of
linoleic acid (18:2n-6) tends to be increased
while the more unsaturated metabolites, such
as gamma-linolenic acid (18:3n-6) and arachidonic acid (20:4n-6) are present in decreased
amounts (9). However, also conflicting reports
on plasma PUFA profiles (10) and on the effects
of supplementation with primrose oil capsules
containing GLA in atopic dermatitis have been
published (11, 12). However, in those studies
the IgE or zinc levels were not reported.
Furthermore, although many supplementation
studies with primrose oil capsules have implicated a beneficial response, the eventual effect
of the zinc (activity of ∆-6-desaturase) and fatty
acid profile in serum and mononuclear cells
have not been taken into consideration in the
study design (13-15).
To evaluate the role of fatty acid metabolism in
the pathogenesis of atopic dermatitis and in IgE
levels in atopic dermatitis the present study was
performed to evaluate 1) the serum and
mononuclear cell phospholipid fatty acid profiles in relation to serum IgE and zinc levels in
atopic eczema and 2) to study the effects of a
three month supplementation with evening
primrose oil preparation and zinc on these
parameters with respect to the clinical changes
of atopic eczema.
Patients and methods
Patients and samples
9 patients with atopic eczema aged
from 4.7 to 13.7 years (mean age 8.1) were chosen into supplementation trial with zinc and
evening primrose oil. All patients had clinically
proven diagnosis of atopic dermatitits alone or
together with other atopic symptoms (asthma/bronchitis). 7 children aged 6.0-12.4 years
(mean age 10.3 years), participated as healthy
controls. They did not have any acute or chronic illnesses and had no personal or family histo-
22
Figure 1.
Metabolism of linoleic acid
(18:2n-6) by successive
desaturation and elongation
to docosatetraenoic acid
(22:4n-6) and further.
The key fatty acids, derived
from serum and peripheral
blood mononuclear cell
phospholipids and
monitored in the present
study were gamma-linoleic
acid (18:3n-6), dihomogamma-linolenic acid
(20:3n-6) and arachidonic
acid (20:4n-6).
ry of atopic diseases.
Patients living in Helsinki and near surroundings (Northern latitude of 60o) were supplemented for 3 months during winter time from
November to the end of April with a daily
dosage of zinc gluconate 1-2 mg/kg of body
weight as zinc and with evening primrose oil
preparation. The peroral dosage of 2-6 capsules
of gamma-linolenic acid as evening primrose oil
(Efamol®) was adjusted according to body
weight and severity of inflammation to about
25-100 mg/10 kg of body weight. This study
was accepted by the ethical committee of
Fundatio et Institutum Minerva. Parents of all
patients received written instructions and gave
an informed consent. All preparations were prescribed as drugs (although it was emphasized
that they were essential nutrient supplements
found also in ordinary food). All patients were
allowed to use topical steroids and basic ointments (emollients).
Blood samples were taken after an overnight
fast before and after supplementation for 3
The effect of linoleic and gammalinolenic acid on serum and mononuclear cell phospholipid fatty acids in atopic dermatitis
months. Samples for trace element analysis
were drawn using stainless steel needles
(Venoject, Terumo, Belgium) and the serum was
stored in polyethylene tubes and kept at -20o C
until analyzed. Other blood samples were taken
into EDTA tubes, serum was separated within
one hour of collection and serum samples were
stored in polyethylene tubes and kept at -20o C
until analyzed.
Laboratory investigations
Zinc and copper concentrations were
determined by flame atomic spectrofotometry
(AAS, Perking Elmer 300) using a method
developed by Salmela et al. (16). Selenium concentrations were determined with a flameless
AAS (Perking Elemer 5000, HGA 400) employing the method described by Alftan and
Kumpulainen (17). All the trace element measurements were made by the same laboratory.
To study the phospholipid fatty acid composition of mononuclear cells (MNC), 20 ml of
blood was drawn and mixed with equal amount
of Hank’s balanced salt solution. MNCs were
isolated within 2 hours by gradient centrifugation in Ficoll-Hypaque according to manufactures recommendations (Pharmacia). To determine serum phospholipid fatty acid composition one ml of pure serum was extracted with
3.75 ml chloroform/methanol (1:2). Butylated
hydroxytoluene (0.1 mg/ml) was included to
prevent oxidation of unsaturated fatty acids.
After extraction and evaporation, samples were
dissolved in methanol/chloroform (1/1) and
fractioned with thin layer chromatography on
silica plates (Kieselgel 60, Merck, Germany)
into neutral lipids, free fatty acids, free cholesterol, and phospholipids using hexane/diethylether/acetic acid (50:50:1) as the solvent. Phospholipid fraction, which remained in
origo was scraped off the plates, extracted from
silica with chloroform/methanol/water/acetic
acid and transmethylated in 1% H2SO4 in dry
methanol at 50o C overnight. For gas chromatography the resulting fatty acid methyl
esters were dissolved in hexane and were analyzed using Carlo Erba FTV 2150 gas
Chromatograph equipped with flame ionization
detector and a Hewlett Packard 3390 integrator.
A capillary column (OV-351, HNU-Nordion
AB, Helsinki, Finland) was used for separation
and a linear temperature program from 170o C
to 240o C was run. Peaks were identified by
comparing the retention times with those of the
standard fatty acid methyl esters (Nucheck
Prep. Inc. Elysian, Minnesota, USA) and, if necessary, by doping the samples with a known
methyl ester standard. The concentrations of
fatty acids are given as molar percents (mol %).
Figure 2 shows an example of a typical gas
chromatogram obtained from a patient serum.
Evaluation of the clinical status
Clinical results were described as follows: 0= no signs of eczema, total recovery, 1=
much better or moderate improvement, 2=
Figure 2.
A typical gas chromatographic run of a serum
sample, in which all the
fatty acids indicated eluted
separately and were identified based on 1) elution
time of mixed fatty acid
standards and 2) by addition of individual purified
fatty acids. The key fatty
acids monitored in this
study are marked with a
box, from left to right: γlinoleic acid (18:3n-6),
dihomo-gammalinolenic
acid (20:3n-6) and arachidonic acid (20:4n-6).
23
Figure 3.
Fatty acid profile of serum
phospholipids in healthy
inviduals (controls, gray bar)
and in patients with atopic
dermatitis before (black bar)
and after (white bar)
a three months long evening
primrose oil and zinc
supplementation.
All values represent mean
values + standard error
of the mean. * p<0.05; **
p≤ <0.01 (in this case =
0.01); *** p<0.001.
slightly better improvement, 3= no improvement, 4= slightly worse condition, 5= much
worse condition. Use of corticosteroids: 0= not
used at all or reduced use, 1= usage the same as
before, 2 more than before. Basic ointment: 0=
not used at all or usage reduced, 1=usage same
as before, 2= usage more than before.
All statistical analyses were performed using
Biomedical data-processing program (BMDP,
version 1993). t-test and Mann-Whitney test
were used for comparison of controls and
patients. Wilcoxon rank sum test and matched
t-test were used for paired comparisons.
Correlation coefficient was used to study the
linear relationship of two variables (crude correlations in Tables II-IV). When studying the
independent explanatory effect of a variable on
IgE or on treatment response (RESPONSE) in a
multiple model, the partial correlation coefficient was used so that after inclusion of one
variable, all the remaining variables were readjusted (partial correlations in Tables II-IV). The
pair-wise correlation coefficient between pairs
of independent variables was used to diagnose
a multicolinearity (18). When multicolinearity
was observed, the principal component regression analysis was used.
ResultsThe profile of serum phospholipid
fatty acids of controls and patients before and
24
after three months of supplementation with
zinc and evening primrose oil is shown in
Figure 3. The only significant difference
between patients and controls at the initation
of the study was the relative proportion of
DHGLA (20:3n-6), which was significantly
higher in patients than in controls (p=0.003).
During the supplementation period the proportion of DHGLA was further increased
(p=0.01, Figure 4) so that the difference
between controls and patients after supplementation with GLA was very high
(p=0.0001). The proportion of arachidonic
Figure 4.
Pairwise presentation
of dihomo-gammalinolenic
acid (20:3-6) in serum
phospholipids in patients
with atopic dermatitis before
and after a three months
long evening primrose oil
and zinc supplementation
(p=0.0108).
S-IgE
S-Zn
S-Se
S-ferritine
Controls
Patients before
treatment
Patients after
treatment
55.6 ± 45.9
12.7 ± 2.1
90.6 ± 5.2
27.3 ± 5.7
1316 ± 2676
12.9 ± 2
91.2 ± 13.7
18.4 ± 10.8
1025 ± 1650
18 ± 2.9
86 ± 19
16.6 ± 11.8
Table 1.
The patient characteristics,
the serum levels of IgE, zinc
(Zn), selenium (Se), and
ferritine (Mean ± SD),
before and after three
months of supplementation
with evening primrose oil
and zinc and the clinical
response after three months
supplementation period.
Table 2.
Comparative analysis for
serum and mononuclear
cell ratios (Mean±SD).
acid (20:4n-6) also increased slightly during
the supplementation, but this change was not
statistically significant (p = 0.0536).
The fatty acid profiles of mononuclear cell
phospholipids of controls and patients before
and after a 3-months supplementation with
zinc and evening primrose oil are shown in
Figure 5. Some significant differences were
observed between controls and patients.
Mononuclear cell associated 18:3n-6 was not
high in atopic patients. Somewhat unexpectedly, the proportion of alpha-linolenic acid
(18:3n-6) decreased significantly (p = 0.031)
during the supplementation. Similarly to
alpha-linolenic acid, also the relative amount
of DHGLA (20:3n-6) decreased significantly (p
= 0.0312) during the supplementation. The
relative proportion of behenic acid (22:1n-9)
was lower in patients than in controls (p =
0.045) but after supplementation the proportion was similar to that of controls (Figure 6).
The serum levels of IgE, zinc, selenium and
ferritine of controls and patients before and
after the supplementation period are shown in
Table 1.
The clinical response was evaluated after three
months of zinc and primrose oil therapy. In 6
of nine patients the clinical state was much better, in 2 of 9 patients a slight improvement was
Serum
Control
observed and one patient did not improve at
all. Of the patients treated, 8 of 9 reduced their
corticosteroid ointment usage compared to the
starting point. The usage of basic emollients
was the same as before in 8 of 9 patients and
only one could reduce her emollient usage.
The mean ratio of serum GLA+DHGLA to LA
[(18:3n-6+20:3n-6)/18:2n-6] in patients
before supplementation was slightly higher in
patients than in controls (p=0.0527) and this
difference became significant (p=0.0023) after
supplementation. However, the ratio of AA to
DHGLA (20:4n-6/20:3n-6) was lower in
patients than in controls (p=0.0225) and even
more so after supplementation (p=0.0031).
The ratio of AA to LA (20:4n-6/18:2n-6) was
similar in patients and in controls even after
supplementation. No significant differences
between the control and patient groups were
observed in the corresponding ratios of peripheral blood mononuclear cell phospholipids
(Table 2).
The results were analyzed by multiple linear
regression. Analysis on to best predictors for
serum IgE is shown in Table 3. This analysis
showed that the factors which predicted significantly the serum IgE-level were the relative
amounts of arachidonic acid (20:4n-6), serum
linoleic acid (18:2n-6), mononuclear cell
arachidonic acid serum zinc and serum
DHGLA in that order (Table 3). Other parameters studied were not predictors. Changes of
serum GLA (18:3n-6) as a result of supplementation correlated to the change in serum
IgE during the supplementation period (Table
4). Analysis on to best predictors for treatment
response is shown in Table 5. The predictors
for clinical response were changes observed in
serum LA (20:2n-6) and serum Zn.
Patients before Patients after
treatment
treatment
Control vs
Before
P value
Control vs
After
Before vs
After
(18:3n-6 + 20:3n-6)/18:2n-6
20:4n-6/20:3n-6
20:4n-6/18:2n-6
0.1170±0.0284
3.3500±0.5421
0.3641±0.1036
0.1406±0.0194
2.7291±0.4991
0.3586±0.0689
0.1763±0.0371
2.4865±0.4686
0.4140±0.0983
0.0527 (NS)
0.0225
0.8955 (NS)
0.0023
0.0031
0.3247 (NS)
0.0198
0.1016 (NS)
0.0499
Mononuclear cell
(18:3n-6 + 20:3n-6)/18:2n-6
20:4n-6/20:3n-6
20:4n-6/18:2n-6
0.3199±0.0222
10.908±1.5504
2.8070±0.8031
0.3558±0.0844
8.9999±2.2544
2.5029±0.9498
0.3162±0.0602
9.8868±3.9587
2.1006±1.6931
0.6408 (NS)
0.4625 (NS)
0.7045 (NS)
0.9119 (NS)
0.6445 (NS)
0.4649 (NS)
0.1836 (NS)
0.4026 (NS)
0.4549 (NS)
NS - nonsignificant
25
Variable
name
Crude
correlation
2-tail
significance
Partial
correlation
2-tail
significance
Tolerance
Contribution
to rsq
serum 20:4n-6
serum 18:2n-6
mononuclear cell 20:4n-6
20:4n-6
zinc
serum 20:3n-6p
age
mononuclear cell
18:2n-6
mononuclear cell
18:3n-6
mononuclear cell
20:3n-6
serum 18:3n-6
vitamin E
sex
-0.4260
-0.4665
0.1857
0.3617
0.1345
0.3875
NS
NS
NS
NS
NS
NS
-0.9115
-0.9166
-0.8953
0.7164
0.7414
0.5003
< 0.0001
< 0.0001
< 0.001
< 0.05
< 0.05
NS
0.5531
0.5137
0.3244
0.3998
0.7619
0.6455
0.3000
0.2176
0.2099
0.0873
0.0721
0.0283
0.1682
0.2134
0.3615
0.2789
-0.3504
-0.2778
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS - nonsignificant
Table 3. The variables with independent explanatory value for serum IgE in healthy controls and in patients with atopic dermatitis before treatment
in bivariate (crude correlations) and multiple linear (partial correlations) regression analysis. To control for the eventual confounding effect of age, it was
first forced into the model.
Discussion
Several studies have suggested that in
atopic diseases in general, the levels of linoleic
acid (18:2n-6) may be increased while the levels of more unsaturated metabolites of linoleic
acid, such as gamma-linolenic acid (18:3n-6)
and arachidonic acid (20:4n-6) would be pre-
Variable
name
Crude
correlation
2-tail
significance
Partial
correlation
2-tail
significance
Tolerance
Contribution
to rsq
serum 18:3n-6D
sex
mononuclear cell 18:2n6D
serum 18:2n-6D
serum 20:3n-6D
serum 20:4n-6D
vitamin ED
age
0.1980
0.3500
0.1934
0.1978
0.4090
0.0226
-0.9247
0.3116
-0.8393
-0.7196
-0.9060
NS
NS
NS
NS
NS
NS
< 0.0001
NS
< 0.0005
< 0.05
< 0.0001
0.9977
0.4879
< 0.0001
NS
0.9945
0.9945
0.9175
0.0786
NS - nonsignificant
26
sent in decreased amounts (9, 19). Impaired
activity of delta-6-desaturase.in atopic subjects
could in part underlie these differences in PUFA
metabolism. However, conflicting results have
been observed with regard to the fatty acid levels in atopic patients.
In the present study a significant increase in the
proportion of serum phospholipid DHGLA was
Variable
name
Crude
correlation
2-tail
significance
Partial
correlation
2-tail
significance
Tolerance
Contribution
to rsq
zincD
serum 18:2n-6D
mononuclear cell 18:2n-6D
serum 18:3n-6D
serum 20:3n-6D
serum 20:4n-6D
vitamin ED
age
sex
-0.9607
-0.4640
-0.3118
0.1081
-0.2185
-0.3950
0.3696
0.7733
0.1918
0.1545
-0.5370
-0.3330
< 0.0001
NS
NS
NS
NS
NS
NS
< 0.5
NS
NS
NS
NS
-0.9977
-0.9784
< 0.0001
< 0.0001
0.9945
0.9945
0.9175
0.0786
NS - nonsignificant
Table 5.
The variables with
independent explanatory
value (now given as the
difference between values
after and before treatment,
i.e. for serum Zn, S-Zn
after the treatment-S-Zn
before the treatment = SZnD) for treatment reponse
in patients with atopic
dermatitis after a threemonths long peroral
supplementation with
evening primrose oil and
zinc in bivariate (crude
correlations) and multiple
linear (partial correlations)
regression analysis.
Table 4.
The variables with
independent explanatory
value (now given as the
difference between values
after and before treatment,
i.e. for serum 18:3n-6, S18:3n-6 after the treatmentS-18:3n-6 before the
treatment = S-18:3n-6D)
for difference in serum IgE
in patients with atopic
dermatitis before and after
a three month long peroral
supplementation with
evening primrose oil and
zinc in bivariate (crude
correlations) and multiple
linear (partial correlations)
regression analysis.
observed during the supplementation phase in
all patients. This is in accordance with previous
findings on the effect of GLA-supplementation
on serum fatty acids (13, 20). This finding also
confirms the patient compliance in the present
study. The increase in the proportion of arachidonic acid during supplementation was not statistically significant. Both of these fatty acids are
precursors of PGEs, which have been implicated as a key mediator in the regulation of IgEsynthesis (see below). DHGLA is a substrate for
PGE1 synthesis, whereas arachidonic acid is a
substrate for PGE2 (and leukotrienes of the 4series) synthesis.
In addition, DHGLA has been shown to inhibit
the formation of LTB4 (4, 21). Therefore the
increase of the DHGLA levels as a result of the
supplementation could have implications for
the disease status and IgE synthesis. However,
in spite of the increased serum levels of DHGLA
the proportion of DHGLA in peripheral blood
mononuclear cell phospholipids was not
increased and was in fact decreased. The reason
for this is not clear at present but it could reflect
increased metabolism of DHGLA in mononuclear cells.
Improvement of the symptoms of atopic
eczema was observed during the three months
supplementation of evening primrose oil and
zinc in this study. Conflicting results have been
published on the effects of supplementation
with evening primrose oil capsules containing
GLA in atopic dermatitis (11, 12, 22, 23). One
difference between most other studies and the
present study is that in the present study zinc
was combined with the evening primrose oil
preparation. It is possible that zinc has
favourable effect on the function of ∆-6-desaturase favouring the formation of DHGLA.
However, zinc has also other effects on the
immune system. It has for example been shown
to influence the balance of Th1/Th2 T-cells
favouring the production of Th1 type cytokines
(24, 25). However, supplementation with zinc
alone is not effective in atopic dermatitis (26).
To conclude, significant changes in the serum
fatty acids were observed in atopic excema during a combined supplementation with evening
primrose oil and zinc. Significant changes were
in particular observed in the serum and
mononuclear cell levels of DHGLA during the
supplementation period demonstrating that it is
possible to intervene in the complicated fatty
acid profiles of the human serum and mononuclear cells by a dietary intervention. However,
the interpretation of the eventual clinical effects
of these changes is complicated. These changes
could imply increased production of PGE1 and
could perhaps in part explain the clinical
changes observed. Indeed, statistical analysis of
the results by multiple linear regression showed
that best predictors for the favourable clinical
outcome were changes in serum zinc and
linoleic acid levels.
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Clinical applications of methyl
aminolevulinate photodynamic therapy
Miriam Teoli,
Marina Papoutsaki,
Luca Bianchi,
Luigi Citarella,
Sergio Chimenti
Riassunto
Applicazioni cliniche della terapia fotodinamica con metil aminolevulinato
in dermatologia
I primi studi clinici sulla terapia fotodinamica con
metil aminolevulinato (MAL-PDT) sono stati studi controllati in aperto, randomizzati, in pazienti con epiteliomi basocellulari (BCC) non precedentemente trattati. I
risultati di questi iniziali rilievi dimostrarono l’efficacia di questa procedura nel trattamento di neoplasie non melanocitarie, quali i BCC non morfeiformi e le cheratosi
attiniche non ipercheratosiche. Il fenomeno della captazione del fotosensibilizzante
nel tessuto sede di lesione non è specifico del tessuto neoplastico, ma è condiviso da
cellule dotate di elevati indici di proliferazione e metabolismo. Il proposito del nostro
studio è stato quello di estendere l’uso di questa procedura (MAL-PDT) a lesioni
cutanee a carattere proliferativo ed infiammatorio. In letteratura sono state descritte inoltre altre indicazioni al di fuori delle neoplasie non melanocitarie per l’applicazione locale della ALA-PDT che hanno mostrato risultati incoraggianti, come nella
cheilite attinica, nei condilomi acuminati, nel cheratoacantoma, nel lichen sclerosus
e nella sclerodermia. Rapporti isolati sull’efficacia sono stati riportati anche per il
trattamento della epidermodisplasia verruciforme, l’irsutismo, il lichen planus, il
nevo sebaceo ed altre patologie. La nostra casistica comprende 13 pazienti che includono 1 caso di carcinoma spinocellulare in situ, 2 casi di cheilite attinica, 4 casi di
psoriasi in placche, 3 casi di micosi fungoide, uno di orticaria pigmentosa e 2 casi di
rinofima. Vengono descritti e discussi i risultati preliminari ottenuti. Nel complesso
la nostra esperienza sembra indicare che la MAL-PDT possa essere una procedura
efficace nel trattamento di selezionate patologie infiammatorie caratterizzate da elevati indici di proliferazione e metabolismo.
KEY WORDS: PDT, MAL-PDT, Terapia fotodinamica
Introduction
Photodynamic therapy (PDT) is a
developing approach to the treatment of cancer
and other diseases that involves the use of light
to activate photosensitizer molecules. The light
energy absorbed by the photosensitizer is transferred to molecular oxygen, which is converted
into the highly reactive and cytotoxic species,
singlet oxygen. The easy access of skin to lightbased therapy has led dermatologists to apply
succesfully PDT to cutaneous disorders such as
actinic keratoses, basal cell carcinoma and
Bowen’s disease (1). Topical agents such as
aminolevulinic acid (ALA) of methyl aminolevulinate (MAL) may be used for the PDT as
Department of Dermatology, University of Rome,
“Tor Vergata”, Italy
these agents are capable of stimulating the production of porphyrins which act as powerful
photosensitisers. In particular, there is considerable evidence that topical MAL-PDT is a highly effective therapy for the treatment of nonmelanoma skin cancers such as not morphoeic
BCCs and non-hyperkeratotic actinic keratoses.
The photosensitizer accumulation phenomenon in diseased tissue is not only specific for
neoplastic lesions, but also shared by preneoplastic or benign cells characterized by
increased proliferative and metabolic activities.(2-4) The purpose of our study was to
extend the use of this treatment to further clin-
M. Teoli, M. Papoutsaki, L. Bianchi, L. Citarella, S. Chimenti
ical applications. In literature, indications out of
non-melanoma skin cancers were mainly
described with topical application of ALA-PDT,
including small case series with encouraging
results in actinic cheilitis, condilomata acuminata, keratoacantoma, lichen sclerosus and scleroderma. Isolated reports of efficacy were
reported in the treatment of epidermoysplasia
verruciformis, irsutism, lichen planus, naevus
sebaceous and others.
methods
PatientsA totalandnumber
of 13 patients (8 male,
5 female, aged from 30 to 83-years old, mean
age: 59, 38) were enrolled:
2 patients were affected by actinic cheilitis
(AC);
1 patient was affected by squamous cell carcinoma in situ (SCC);
4 patients were affected by plaque-type psoriasis (PSO);
3 patients were affected by mycosis fungoides
(MF);
1 patient was affected by orticaria pigmentosa
(UP);
2 patients were affected by rhinophym (RF).
Sex
F
F
F
F
M
F
F
M
M
F
M
M
M
Table 1.
Treatment procedures
Before PDT the lesions have been prepared in order to facilitate access of the cream
and to ensure that illumination was not blocked
(3). Scales and crusts, if present, were removed
by a small dermal curette and the surface of the
lesions was scraped gently. MAL cream
160mg/gr (Metvix®) was applied in an even 1
mm layer to the whole lesion and extending
with a margin of 5-10 mm around the lesion
onto the surrounding normal skin to ensure
that the whole affected area is treated. The treated areas were then covered with a light-occlusive dressings and the cream left in place for at
least two hours to enhance percutaneous penetration.
The dressings were then removed and the
cream washed off with 0.9% saline solution.
Immediately after the removal of the dressings
and the cream, the lesions were illuminated
using a broadband source (Aktitite®) with a
spectrum of 570-670 nm at total light dose of
75 J/cm2 and a light intensity of 70 to 200
mW/cm2 that has permitted short treatment
times. Although the intense red light poses no
Figure 1.
Figure 2.
Age Disease Location Histology
38
45
43
30
71
65
68
50
48
83
75
80
76
PSO
PSO
PSO
PSO
SCC
MF
MF
MF
OP
AC
AC
RF
RF
Hands
Lower Limps
Hands
Lower Limps
Ear
Lower Limp
Lower Limp
Lower Limps
Trunc
Lips
Lips
Nose
Nose
No
No
No
No
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
No
No
No
Application
Result
3
3
3
3
3
5
5
5
2
2
3
3
3
IR
PR
NR
IR
CR
IR
IR
IR
NR
CR
CR
PR
PR
Clinical applications of methyl aminolevulinate photodynamic therapy
response (IR), a clinical improvement between
50 and 90%, as poor response (PR), a clinical
improvement ≤ 50% and as no Response (NR),
when there was no clinical improvement.
A
B
Figure 3. A: Patient with mycosis fungoides; B: The same patient after 3 MAL-PDT applications.
A
B
Figure 4. A: Histological features typical of mycosis fungoides; B: Reduction of the lymphocytic
infiltrate after 3 MAL-PDT applications.
significant risk of damage to the eyes, it is
unconfortable to look at, therefore suitable filter
glasses have been used during the illumination
from both patients and clinical staff. The PDT
procedure was repeated after a month.
EfficacyTheassessment
clinical response was evaluated
between 3 and 5 applications (Table 1)
We have considered as complet response (CR) a
clinical improvement ≥ 90%, as incomplete
Results
Efficacy
From the four patients affected by PSO, two
patients achieved IR, one showed PR while
one patient showed no response. (Table 1,
Figure 1).
Regarding the other patients treated, all patients
affected by AC and SCC respectively, went on
compleet remission (Table 1, Figure 5).
All 3 patients affected by MF achieved incomplete remission (Table 1, Figures 3 and 4).
The two patients affected by rhinophym
reached partial remission, while the patient
affected by UP showed no response (Table 1,
Figure 2).
Safety
The PDT treatment with MAL was well tolerated by all patients, that have experienced mostly
only local adverse events with discomfort being
the most common one. This discomfort effect
was under the form of a burning, stinging or
prickling sensation restricted to the treatment
area. This sensation typically started early during the light exposure, peaking in intensity after
a few minutes and subsequently leveled out
during the remaining time of the treatment. In
no case this discomfort caused the interruption
of the treatment.
Conclusions
Our experience on the MAL-PDT
A
B
Figure 5. A: Patient affected by squamous cell carcinoma in situ; B: After 3 MAL-PDT
applications.
treatment confirms the already known efficacy
of this treatment on non melanoma neoplastic
lesions such as Actinic Cheilits and SCC.
MAL-PDT on urticaria pigmentosa, rhinophym
and mycosis fungoides showed different results,
absent for the former, and partial, but encouraging response, for the others, respectively.
None of the psoriatic lesions achieved CR after
3 applications of MAL-PDT, while 2 achieved
IR, 1 PR and 1 NR.
The advantages of MAL-PDT are that it is a noninvasive procedure, which can be used repeat-
M. Teoli, M. Papoutsaki, L. Bianchi, L. Citarella, S. Chimenti
edly, treating lesions that are difficult to treat
with traditional therapies either because of their
location, or because of their extension, with
excellent cosmetic results. This kind of treatment shows neither local nor systemic toxicity
and produces no severe side effects. Moreover,
unlike many other forms of phototherapy,
MAL-PDT mediates its effects by causing membrane damage and thus has a much lower
potential for causing DNA damage, mutation
and cancerogenesis. Nevertheless, the limitation of MAL-PDT must be considered. The
depth of the penetration of light as well as the
penetration of the photosensitizer into the skin
is a crucial point and should be individualized
for each patient. Moreover, for skin cancers
with a potential risk of metastases, patients
selection should be considered very carefully.
The goal of future studies will be to determine
additional indications for this therapeutic
approach and to standardize the treatment
parameters.
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T-cell lynphoma. J Acad Dermatol 2004; 50: 363-367.
1° CONGRESSO
NAZIONALE
di
DERMATOLOGIA
PLASTICA
11-13 Maggio 2006
Per informazioni:
Dr. Federico Ricciuti
e-mail: [email protected]
ISPLAD
3°CORSO
DI PERFEZIONAMENTO
IN DERMATOLOGIA
PEDIATRICA
28 NOVEMBRE/3 DICEMBRE 2005
Sede del Corso:
POLICLINICO GEMELLI - Roma
28-30 novembre/1-3 dicembre
Aula Brasca
29 novembre
Aula 818 (VIII piano)
Segreteria Organizzativa ISPLAD
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INCONTRI
DI DERMOCOSMETOLOGIA
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“Dalla teoria alla pratica”
Saint Vincent, 9-12 Novembre 2005
Per informazioni:
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Evento formativo 483/211467 - Punti ECM: 16
Storia della nosologia dell’acne
negli ultimi 2000 anni
Francesco Bruno
SUMMARY
The history of nosology of acne
during the last 2000 years
The nosology of acne, principally in old scientific or philosophical treatises, begins
its history 2000 years ago. The writers, during the centuries, were not only physicians, but ecclesiastics and philosophers as well. The most known were Celsus,
Galenus, Avicenna; but many others may be less famous, but also very important to
have left an ineffaceable trace on the complex as enchanting nosology of acne.
Words as “steatomate” were already used from 1st Century A.D., giving a clear idea
of how all these writers had a great intuition on the pathogenesis of acne as an alteration of sebaceous glands. Galenus already in 150, understands that seborrheic dermatitis and dandruff were more prevalent in acne patients. «De furfuribus. Lib. V
De Varis». Aetius in 500 uses the word «ionthi» and acne in his ”De varis faciei qui
tum Ionthi, tum Acne Graecia vocantur.” Kaposi in 1898 in his gourgeous
“Handatlas der Hautkrankheiten für Studirende und Arzte”, let us reflect that the
deep study and the right knowledge on morphology of acne, and more generally in
other fields in dermatology, represent, even today, a fundamental way to making a
correct diagnosis. Thus we can give the best treatment.
Thanks to the great effort in historical research, made by L. Dunkan Bulkley in
1885, at the bottom of this paper, the full titles regarding the original old textbooks
are reported, starting from 1st century A.D. until the end of 800.
KEY WORDS: Acne, Ionthos, Varus, Seborrhoea
La nosologia dell’acne, almeno negli scritti colti,
comincia la sua storia 2000 anni fa.
Gli Autori che si sono avvicendati nei secoli erano
non solo medici, ma anche religiosi e filosofi. Ai più famosi ed antichi Autori come
Celso, Galeno, Avicenna, si sono affiancati, negli anni, altri studiosi meno conosciuti,
ma molto utili nell’avere lasciato una “traccia” indelebile nella complessa, quanto
affascinante, nosologia dell’acne.
Parole come “steatomate”, utilizzate già nel primo secolo Dopo Cristo, danno contezza della lungimiranza degli antichi nell’avere intuito la patogenesi dell’acne come
disturbo delle ghiandole sebacee. Galeno, già nel 150, intuisce come l’acne possa essere legata alla dermatite seborroica del cuoio capelluto "De furfuribus. Lib. V De
Varis". Aetius nel 500 utilizza il termine “ionthi” ed “acne” nel suo trattato ” De varis
faciei qui tum Ionthi, tum Acne Graecia vocantur”. Kaposi nel suo bellissimo atlante
datato1898 “Handatlas der Hautkrankheiten für Studirende und Arzte”, ci fa riflettere sul fatto che lo studio e la conoscenza approfondita della morfologia clinica nell’acne, ed in genere in dermatologia, rappresenti, ancora oggi, un mezzo indispensabile nella formulazione di una diagnosi circostanziata, che si riflette sul piano terapeutico. Grazie alla faticosa ricerca di L. Duncan Bulkley nel 1885, sono riportati,
alla fine di questa trattazione, i titoli completi ed originali del tempo, cominciando dal
Primo Secolo dopo Cristo, sino alla fine dell’800.
RIASSUNTO
PAROLE CHIAVE: Acne, Ionthos, Varus, Seborrhoea
Dermatologo, Palermo
37
F. Bruno
antichi ad oggi:
Dagli unclinica?
ritorno alla morfologia
ancient writers until
From the
today: “a revival to clinical
morphology?”
L’acne è una delle più frequenti
malattie della pelle, colpendo l’80% degli adolescenti. Nonostante i luoghi comuni, l’acne
deve essere considerata una malattia a tutti gli
effetti, sebbene non presenti sintomi fisici.
Nel contempo, noi dermatologi sappiamo
bene che l’acne influenza la qualità di vita di
questi pazienti, con sintomi depressivi, nei
casi più gravi.
Nonostante questo, ancora oggi, molti medici
di famiglia, o gli stessi parenti del paziente
acneico, sottovalutano l’acne, considerandola
erroneamente un mero disturbo estetico, limitato al solo periodo dell’adolescenza.
Nel passato molti Autori, consideravano l’acne
come “…deformità non importante da curare…”. Celso, invece, evidenzia nei suoi scritti,
come le donne dell’antica Roma tenevano
molto alla loro estetica, citando dei prodotti
topici per curare l’acne.
Tutti i dermatologi nel mondo sanno che l’acne
è dovuta ad un aumento dell’attività delle
ghiandole sebacee, difatti l’acne severa è sempre
associata ad un’intensa seborrea. “Il sebo alimenta la fiamma dell’acne” (Plewig-Kligman) (1).
La presente trattazione mostra come i primi
autori hanno descritto l’acne, prevalentemente,
come malattia infiammatoria, senza dare risalto
alla fisiopatologia della ghiandola sebacea.
Acne is one of the most frequent of
all cutaneous diseases, affecting 80% of adolescents. Contrary to what is popularly believed, Acne must be considered a disease
although not causing physical suffering.
Meanwhile all dermatologists do know how
acne can give a miserable existence accompanied to anxiety, depression, very severe in
some cases.
Despite this, acne has not yet a good attention
from general practitioner or patient’s relatives.
They both undervalue this disease believing that
acne only represents an aesthetic problem
occurring during a limited period of life (teenagers).
A lot of writers in the past considered acne as
deformities not important to treat; but Celsus
remarks how the Roman ladies were taking
care of their beauty, mentioning topical treatments for probable features of acne.
Nowadays, dermatologists all over the world
know that Acne is due to an increase of sebaceous glands activity, therefore severe acne is
always associated with intense seborrhoea. “Sebum flues the acne flame” (Plewig-Kligman) (1).
The following classification shows how the
first writers have mainly described acne as
inflammatory disease, without considering
the functional disorder of the sebaceous
Figura 1.
Acne conglobata
(Courtesy of Günter Burg, Zürich).
Figura 2.
“Acne follicularis faciei”
(Courtesy of Günter Burg, Zürich).
1
38
2
Storia della nosologia dell’acne negli ultimi 2000 anni / The history of nosology of acne during the last 2000 years
Leggendo i titoli di queste opere, potremo
provare a capire, in una certa misura, anche
l’evoluzione terapeutica negli anni.
Gli Autori che hanno descritto così mirabilmente questi quadri clinici erano medici, religiosi, filosofi, dotti, talvolta pittori ed artisti!
Non tutti sanno, ad esempio, che Kaposi (vero
nome Moritz Kohn (1837-1902), nel suo
“Handatlas der Hautkrankheiten für Studirende
und Arzte” (1898), mostra dei particolari dell’acne conglobata, esattamente come li vediamo oggi nei nostri pazienti (o ritratte in una
foto digitale) (Figure 1 e 2, per gentile concessione del Prof. Günter Burg, Dermatologische
Klinik, Zürich) (2-4).
È affascinante pensare che la dermatologia rappresenta realmente una materia “a sé”, con
peculiarità differenti da altre branche della
medicina, poiché nei secoli, almeno dal punto
di vista clinico, non ha subito alcuna variazione.
Questa caratteristica che, apparentemente ne
rappresenterebbe un limite, al contrario, dà
interessanti spunti e stimoli di riflessione dal
punto di vista storico e culturale.
Indubbiamente le nuove tecniche diagnostiche come la dermatoscopia, l’immunofluorescenza, l’immunologia, la genetica molecolare,
hanno rappresentato e rappresentano un’importante evoluzione in dermatologia, ma non
bisogna mai perdere di vista la morfologia clinica, talvolta dimenticata dai giovani dermatologi distratti, a volte dai molti, forse troppi,
esami strumentali e/o di laboratorio.
L’acne è fra le più pleiomorfe delle malattie
della pelle.
Gli Autori antichi, con gli scritti e le opere
pittoriche, hanno mostrato, con grande attenzione e perizia, le diverse fasi evolutive dell’acne polimorfa (comedoni, papule, pustole,
cisti, noduli…). Queste descrizioni, anche con
le più svariate terminologie che si sono susseguite nel tempo, possono aiutarci, ancora
oggi, a comprendere degli aspetti di questa
complessa affezione.
Il famoso detto: “Si riconosce quello che si conosce” in questo caso ci sembra appropriato!
Per citare un esempio tipico dell’arte pittoricoraffigurativa: quanti dettagli di cui non ci eravamo accorti, notiamo dopo una descrizione
di un critico d’arte?
Se mi è consentita una nota personale, come
non ricordare gli insegnamenti ricevuti, dalle
descrizioni dei quadri clinici di Otto BraunFalco e del compianto Rino Cavalieri!
glands. Reading some titles we could, in some
measure, understand even the mode of treatment, during the years.
We are going to see how these writers described the first “new” or modifies features on
acne.
These Authors described the clinical features
so well even, sometimes, drawing or painting
such patterns.
Not many dermatologists know that Kaposi
(real name Moritz Kohn (1837-1902) was one
of them. His “Handatlas der Hautkrankheiten
für Studirende und Arzte” (1898) shows some
details of acne conglobata exactly the same as
we can see today with our acne-patients or
through a digital camera (Figures 1 and 2,
thanks to courtesy of Prof. Günter Burg,
Dermatologische Klinik, Zürich) (2-4).
It’s glamorous to think that, contrary to what
happens in other fields in medicine, dermatology in centuries had not many variations, at
least from the clinical point of view.
This aspect could represent a limitation of dermatology; contrary, just this characteristics give
to dermatology a particular interest that allows
all of us to reflect culturally and historically.
There is no doubt that dermoscopy, histology,
immunofluorescence, immunology, molecular
genetics, are representing new developments
and evolution in dermatology, but we must
keep a great attention to morphology in clinics sometimes forgotten by young dermatologists distracted from many (sometimes too
many), instrumental and/or laboratory tests.
Acne, compared to other dermatoses, is unique because of its pleomorphism.
Emphasis of the different evolution steps of
acne (comedones, papules, pustules, nodules,
cysts), by ancient descriptions or painting or
old drawings, even today can help to better
understand this difficult subject.
The famous sentence “you can recognize every
thing you know” is particularly appropriate on
acne!
How many new details we could “discover”
seeing a painting, thanks to an accurate description and explanation by an expert of art?
Dermatology in XXI century is really different,
comparing the dermatology described by old
writers during the first century?
If I may express a personal note, how many
teaching I got thanks to descriptions of clinical features made by Otto Braun-Falco and
Rino Cavalieri!
39
F. Bruno
autori (2000 anni fa)
he first writers (2000 years ago)
Iprimi Celso*
T
nel primo secolo D.C., nel “De
Celsus* in I century A.D. in “De vitis
vitis singularum corporis partium”, fu uno dei
primi a parlare di acne chiamandola “steatomate” “De meliceride et atheromate et steatomate”.
In Areteo vediamo comparire per la prima
volta la parola ionthi, parlando di acne. Lib.
IV Cap. XII “…asthma, vari seu ionthi…”.
Paracelso nel 1573 scrive su “Gutta rosacea”
nel suo “De Communibus Apostematibus”.
Galeno nel 150 descrive la dermatite seborroica del cuoio capelluto «De furfuribus. Lib.V De
Varis».
Aetius nel 500 utilizza ancora una volta
“Ionthi” e “acne” “De varis faciei qui tum Ionthi,
tum Acne Graecia vocantur.”
Riolano nel 1610 in “De deformitatibus” descrive “De varis seu ionthois” e “De facie flammea
ficis conspurcata quibus infecti vulgo ficosi (Gallis
copperose)”
Farnelius nel 1656 nel “De Partium Morbis et
symptomatis pathologiae” parla di acne come
“Ardentes pustulae e rubor faciei”, confermando
il fatto che gli antichi autori privilegiassero la
componente infiammatoria dell’acne.
Dobbiamo aspettare il 1793 perché Plenk scriva, per la prima volta in dermatologia, di “cute
unctuosa”.
Bateman nel 1813 distingue i diversi quadri
clinici d’acne in: simplex, punctata, indurata,
sicosis menti del capillizio. Distinguere la follicolite della barba dall’acne è di estrema
attualità. Plewig e Kligman la inseriscono a
ragione fra le “dermatosi che simulano l’acne”
per l’assenza di comedoni (5) (Figure 3 e 4).
Esistono dei quadri clinici che somigliano clinicamente all’acne, spesso confusi con essa,
3
* uno dei più noti era Celso il platonista, ma si pensa che ci
siano stati molti Autori a cui hanno dato il nome di Celso (n.d.r)
40
singularum corporis partium” was one of the
first to write on acne, calling “steatomate” “De
meliceride et atheromate et steatomate”.
In Aretaeus we see maybe for the first time
the word ionthi regarding acne. Lib. IV Cap.
XII “…asthma, vari seu ionthi …”.
Paracelsus in 1573 writes about “Gutta rosacea” in his “De Communibus Apostematibus”.
Galenus in 150 describes seborrheic dermatitis on the scalp «De furfuribus. Lib.V De Varis».
Aetius in 500 uses again the words “Ionthi”
and “acne” De varis faciei qui tum Ionthi, tum
Acne Graecia vocantur.”
Riolano in 1610 in “De deformitatibus” describes “De varis seu ionthois” and “De facie flammea ficis conspurcata quibus infecti vulgo ficosi
(Gallis copperose) nuncupatur.”
Farnelius in 1656 on “De Partium Morbis et
symptomatis pathologiae” describes acne as
“Ardentes pustulae and rubor faciei” confirming,
as mentioned before, the great attention
mainly on iflammation by these authors.
We must wait untill 1793 because Plenk writes for the first time in dermatology about
“cute unctuosa”.
Bateman in1813 distinguishes different features on acne in: simplex, punctata, indurata,
sicosis menti and capillitii.
It’s very important to distinguish folliculitis
barbae and acne.
Even today, Plewig and Kligman put such dermatosis as “simulating acne” for the absence of
comedones (5) (Figures 3 and 4).
Coming back to past, Alibert in1818 writes
on “Les dartres dartre pustuleuse et crustacée”.
4
* one of the most known was Celsus the platonist but there
were several Authors called Celsus in the past (n.d.r)
Figure 3 e 4.
Folliculitis barbae.
ma che non hanno niente a che fare con l’acne, né dal punto di vista etiopatogenico, né
clinico o istologico.
Sono quadri che il dermatologo può incontrare sovente nella pratica clinica, ma che necessitano un inquadramento preciso e circostanziato ai fini terapeutici.
Tornando al passato, Alibert nel 1818 parla di
«Les dartres dartre pustuleuse et crustacée»
Bazin nel 1862 nel suo «De l’acné.., scrive
«...est caracterisée par une lesion des glandes
sébacées..».
Wilson nel 1867 parla di secrezione sebacea:
anormale = stearrhoea; ritenzione della secrezione, con formazione di comedoni; ritenzione della secrezione con infiammazione; acne
punctata, pustulosa, tuberculata, indurata. Da
questi scritti si evince che Wilson aveva intuito che nella “patomeccanica” dell’acne il “primum movens” è rappresentato dall’ipercheratosi, con la sequela di eventi infiammatori che
ben conosciamo.
Anche Gamberini nel 1871, usa il termine di:
acne semplice, indurata, sebacea, pilare.
Profeta nel 1881 scrive di forme composite di
acne semplice, volgare (pustolosa, punteggiata, indurata, pilare). È uno dei primi a parlare
di acne vulgaris!
Hans von Hebra nel 1884 nel: “Einfanch
entzündliche dermatosen”, definisce l’Acne vulgaris varioliformis Steatosen Hypersteatosen,
seborrhoea (oleosa-crustosa).
Alla fine di quanto scritto verrà riportato in
dettaglio una sinopsi della classificazione delle
affezioni sebacee, descritte da vari Autori dal
primo secolo dopo Cristo sino alla fine
dell’800. Sono riportati i titoli completi ed originali del tempo.
Questa ricerca è opera del dermatologo americano L. Duncan Bulkley, il quale, vissuto alla
fine dell’800, si impegnò in un’estenuante ricerca storica sulla nosologia dell’acne. Grazie a lui
ed alle sue straordinarie intuizioni il suo trattato “Acne its Etiology, Pathology and Treatment”,
pubblicato nel 1885, rimane ancora oggi un’opera di straordinaria attualità (6).
Gli Autori che si sono avvicendati nel tempo
hanno sicuramente dato un grande contributo, non solo alla dermatologia ma a tutta la
medicina.
È straordinario vedere, ad esempio, la definizione che Aretaeus di Cappadocia, nel secondo secolo D.C, dà nel suo trattato “De
diabetes”, con straordinarie intuizioni sulle
Bazin in 1862 in “De l’acné.., writes “...est
caracterisée par une lesion des glandes sébacées..”
(carachterized by an alteration of sebaceous
glands).
Wilson in 1867 speaks about some kind of
secretion: abnormal = stearrhoea; retention of
secretion, comedones; retention with inflammation, acne punctata, pustulosa, tuberculata,
indurata (maybe today is acne conglobata).
Wilson had a great intuition on acne pathogenesis emphasizing the comedo as the primary
pathological event with the retention hyperkeratosis of the infundibula of sebaceous follicles and the consequent rupture and inflammation as secondary events. The latter are
phenomena very well known today.
Even Gamberini in 1871 uses the term acne
semplice, indurata, sebacea, pilare.
Profeta in1881 writes on “forme composite di
acne semplice, volgare (pustolosa, punteggiata, indurata, pilare). He is one of the first
authors to use the term of acne vulgaris!
Hans von Hebra in1884 in: “Einfanch entzündliche dermatosen”, defines Acne vulgaris varioliformis Steatosen Hypersteatosen, seborrhoea
(oleosa-crustosa). At the end of his paper,
further details, with full titles of these old treatises are reported, from the I century A.D. until
the end of 800. This is a great research made
by an american dermatologist, L. Duncan
Bulkley, at the end of 1800. His textbook
“Acne its Etiology, Pathology and Treatment”
published in 1885 is still very modern on
nosology and pathogenesis of acne (6).
The writers throughout centuries, have given
important contributions not only to dermatology but also to general medicine. Aretaeus
from Cappado-cian in the second century AD
wrote on Diabetes “de diabetes”. It was edited
and translated by Francis Adams in 1856 for
the Sydenham Society, with gourgeous intuition on metabolic diseases (7, 8).
Relating to sebaceous diseases we have seen that
the various epochs of medicine have in turn
been made to contribute several leading authors.
The first were Greco-Roman represented by
Celsus, Areteus, Galen and Aetius. Next follow
Avicenna and Albucasis as Arabian Authors.
Avicenna (real name was Abn Ali Al Hosain Ibn
Abdallah Ibn Sina). Physician and philosopher:
born at Kharmaithen 980, died at Hamadan,
in Northern Persia 1037 (Avicenna was
actually Persian not Arabian).
Albucasis during the Medieval age (real name
41
F. Bruno
Figura 5.
Albucasis.
5
Figura 6.
Albucasis’ surgical instruments.
6
42
malattie metaboliche (7, 8)
I primi Autori importanti sono stati senz’altro
Celso, Galeno ed Aetius. Seguirono “a ruota”
gli Autori arabi; uno dei più importanti fu
Avicenna che però non era arabo, bensì persiano; il suo vero nome era Abn Ali Al Hosain Ibn
Abdallah Ibn Sina, fu chiamato Avicenna dai
latini. Medico e filosofo, nacque a Kharmaithen
in provincia di Bokhara nel 980 e morì ad
Hamadan nel nord della Persia nel 1037.
Albucasis durante il Medio Evo (vero nome El
Zahrawi)** (Figure 5 e 6), conosciuto come il
padre della chirurgia moderna, ebbe delle lungimiranti intuizioni sull’approccio chirurgico
dell’acne e degli esiti cicatriziali (9-11).
In un secondo tempo gli Autori italiani, prevalentemente religiosi, aderirono paradossalmente ai modelli arabi. Di Vigo invece fu un grande
antagonista della scuola araba e Paracelso si
oppose alla scuola di pensiero di Galeno.
Mercuriale può essere considerato, a ragione,
il primo autore “indipendente” che ha descritto le malattie della pelle.
Nel XVII secolo si avvicendarono un gran
numero di scrittori che si occuparono con
grande autorevolezza di medicina e di chirurgia, come Senertus, Fernelius ed altri.
Dopo di loro arrivarono tre grandi importanti
autori come Turner, Lorry e Plenk che svilupparono le conoscenze sulle malattie cutanee.
Molti altri grandi “nosologisti” come Sauvages,
Cullen e Good diedero un grande contributo
scientifico, ma il vero inizio della moderna dermatologia inizia con Willan e Bateman.
Accanto a loro vanno ricordati Alibert, Biett e
Struve.
El Zahrawi), known as the father of modern
surgery, discovered and described new techniques on acne scars** (9-11) (Figures 5 and 6).
Afterwards italians, mostly ecclesiasts, were
adhering to the arabian models.
Di Vigo is introduced as the great antagonist
of arabian influence and Paracelsus, as the
opponent of Galen’s view.
Mercurialis stands as the first indipendent writer
on cutaneous diseases.
There follow then a number of writers in the
seventeenth century, whose works cover the all
ground of medicine and surgery: Sennertus,
Fernelius and others.
After them come three of the earliest writers on
the skin: Turner, Lorry and Plenk, who develop
the subject. Several great “nosologists”,
Sauvages, Cullen, Good, are mentioned as contributing, and Willan and Bateman represent
the beginninig of moderm dermatology.
Closely following the latter come Alibert,
Biett, and Struve, who bring the subject largely up to modern times.
** Albucasis era nato tra il 936 e il 940 a El-Zahra (Andalusia),
facente allora parte dell’Impero Islamico (n.d.r.)
** Albucasis was born between 936 and 940, in El-Zahra
(Andalusia), belonging to Islamic Empire (n.d.r.)
terminologies
Historical
The earlier writers almost invariably
used the term ionthos and varus and although the name acne is found as early as the
sixth century, in Aetius appears to have been
almost lost until revived by Willan and
Bateman early in last century.
In regard to the definition and meaning of
these terms there has been more or less
discussion, and countless theories.
storiche
Le terminologie
Le parole varus e ionthos sono presenti già negli scritti degli Autori più antichi,
sebbene la parola acne compare ufficialmente
solamente nel sesto secolo.
In Aetius si perde per vederla “resuscitare” con
Willan e Bateman all’inizio dell’800.
Sull’etimologia delle antiche denominazioni
esistono innumerevoli teorie.
Ionthos (dal greco ιονθος): il lemma
significa primariamente la radice del pelo, ed in
un secondo tempo era applicato alla lanugo o al
pelo sottile e “lanuginoso” e veniva impiegato
per definire le lesioni acneiche perché esordiscono e sviluppano alla pubertà, periodo di prima
crescita della peluria “Ionthi, flores cum papulis
circa faciem vigoris signum” (J. Pollux).
Varus (dal latino varus disteso - stirato verso l’esterno - irregolare), ha un altro
significato e si riferisce alle deformità (irregolarità), prodotte dalle lesioni di acne simplex
ed indurata “quia varum corpus facit et
inequale” (Celsus). È un errore invece pensare
che varus derivi da varius.
L’etimologia di acne e seborrea
Acne. Deriva dalla parola “acme” il punto più
alto (vetta) dal greco αχµας plurale di αχµε,
punta. La traslazione da m ad n è probabilmente dovuta ad un errore di trascrizione di
qualche copista. Vedendo l’uso che ne fanno
gli Autori greci, la parola αχµε potrebbe
anche significare la “fioritura della vita”, periodo di massimo sviluppo.
Un’altra, a nostro avviso, un po’ fantasiosa
teoria sull’etimologia della parola acne, deriverebbe da “α” (alfa privativo) e “χναω” (grattare). (Gorraeus), per la mancanza di prurito
delle lesioni.
Sicuramente più facile è l’origine di seborrea
dal latino sebum (grasso) e il greco ρεειν
(scorrere), ad indicare un flusso anomalo di
materiale sebaceo.
Secondo un “purismo etimologico” che unisce
due stesse lingue d’origine, sarebbe più corretto il termine stearrhoea, usato dagli antichi
Autori greci, dal greco στεαρ (sebo).
Gli Autori del passato e del presente si sono
sempre rifiutati di accomunare le lesioni funzionali delle ghiandole sebacee con quelle a
carattere infiammatorio, distinguendo nettamente l’acne sebacea col nome di seborrea, e
l’acne rosacea con il gruppo infiammatorio.
Ionthos (Greek ιονθος) means,
primarily, the root of the hair, and later was
applied to the lanugo, or fine, downy hair,
and thus came to be employed to designate
the acne lesions which were most prone to
develop at the time when the hairs grow, or at
puberty. “Ionthi, flores cum papulis circa faciem
vigoris signum” (J. Pollux).
Varus (latin, varus, stretched
outward or uneven) has quite another meaning, and refers to the deformity produced by
the projecting lesions of acne simplex and
indurata, “quia varum corpus facit et inequale”
(Celsus). It’s an error to suppose varus to be a
corruption from the latin varius, as some have
suggested: this latter word is used in another
sense, whereas the term varius is used in connection with other diseases or deformities.
The etymology of acne and
seborrhoea
Acne It is of somewhat more doubtful meaning, as no exact derivation can be found for it
in the Greek nor Latin, although Aetius states
that it was commonly employed by the Greek
writers. It is most probable that it was devised
as a synonym of ionthos, to signify the same
idea, and that it is a corruption of acme, from
the greek αχµαϖ meaning the bloom of life, or
period of full development. This comes from
the word “acme” the highest point, from the
Greek word akmas (αχµας) plural of akme
(αχµε), meaning “point” or “spot”.
The correct spelling of the word is, therefore,
probably acme and the error is said to have
crept into Aetius by the carelessness of an
early copyist; some few authors have used this
spelling, as seen in the classification of Struve,
above quoted.
Another derivation has been suggested,
namely from the Greek privative α and χναω
“to scratch” (Gorraeus), because of the general
absence of itching, requiring scratching: this,
however, has support only in fancy.
Seborrhoea. Besides acne another word is
seborrhoea, derived from the latin sebum, tallow, or grease, and the greek ρεειν, to flow,
indicating an abnormal flow of sebaceous
matter. On account of the impropriety of
using a word thus partaking of two languages,
many writers have employed the word
stearrhoea, from the Greek στεαρ, tallow, and
ρεειν, to flow; this latter word is etymologi-
43
F. Bruno
Wilson pone la rosacea fra le malattie eczematose, con la denominazione “gutta rosea”,
separando nettamente la varietà congestizia
dall’acne volgare, denominandola rosacea
(senza il nome acne).
È la prima, lungimirante intuizione che inquadra la rosacea come entità nosologica distinta
ed autonoma dall’acne.
Il termine acne è stato utilizzato in passato, in
modo troppo generico; così in passato hanno
usato il termine di “acne sifilitica” per descrivere un’eruzione pustolosa della sifilide secondaria del viso o del tronco.
Altri Autori, sotto il nome di “acne mentagra”
designavano la follicolite della barba (acne-like
secondo molti Autori moderni) (5).
Altri ancora descrivevano nell’ordine: echtyma, impetigo, furuncle, hordeolum).
Persino il lupus eritematoso era una volta
considerato un disturbo delle ghiandole sebacee e descritto da Hebra come “seborrea congestizia”.
Ancora oggi la tassonomia dell’acne è assai
complessa, per le innumerevoli varianti patogenetiche legate all’acne o alle eruzioni
acneiformi.
Conclusioni
Dallo studio storico della nosologia
dell’acne, comprendiamo che gli antichi autori
già 2000 anni fa, avevano intuito che questa
complessa dermopatia pleiomorfa fosse legata
principalmente alla seborrea ed inquadrata
come un fenomeno infiammatorio.
Le diverse patogenesi legate a vari quadri clinici di acne sono state nei secoli, non solo
intuite, ma dimostrate da mirabili descrizioni
che, ancora oggi, ci aiutano a mettere un po’
d’ordine nella confusa tassonomia dell’acne.
44
cally more correct. A very large number of
other names and designations have been
applied to the diseases of sebaceous glands
here classed as acne, by other writers, many
of them with good purpose, other for no reason that can be discovered.
Many writers of the past and more recent time
refuse to class functional lesions of the sebaceous glands with those of inflammatory character, and treat of acne sebacea under the
name seborrhoea, and others even with-hold
acne rosacea from the inflammatory group.
Wilson places the latter among his eczematous diseases, with the designation of gutta
rosea, while others separate the congestive
variety form ordinary acne, and write on it
with the name of rosacea alone.
The latter is the first intuition that classifies
the rosacea as a different feature from acne.
Such as the folliculitis barbae must be considered
not acne, but an acneiform eruption for the
absence of comedones. Acne mentagra was used
for folliculitis barbae (acne-like nowadays) (5).
The word acne in the past was too generic
classing feature of syphilis or tuberculosis.
Others described acne as echtyma, impetigo,
furuncle, hordeolum. Even lupus erythematosus
was once considered as a new formation in
connection with the sebaceous glands, and was
described by Hebra as “seborrhea congestiva”.
Nosology of acne is a very difficult subject
because the enormous variety of features due
to different pathogenesis.
Conclusion
From this historical research on
nosology of acne, we realized that the writers,
already 2000 years ago, have had an amazing
intuition that this pleomorphic disease as acne
was mainly due to seborrhoea and classified
as an inflammatory dermatosis.
Different pathogenesis regarding various features were, during the centuries, demonstrated
by gourgeous descriptions of morphology on
acne. Thanks to these treatises, even today, we
can have clear ideas on classification of acne.
45
F. Bruno
46
47
F. Bruno
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48
La salivazione ed il cavo orale:
fisiopatologia ed implicazioni
patologiche
Francesco Spadari
SUMMARY
Salivation and mouth: physiopathology and pathological implications
The salivary fluids represent an important organic component for maintenance of the
oral health.
The salivary secretions are always present in the mouth and the saliva is constantly
produced by glandular organs, particularly diversified structurally and functionally.
The continuous and complex regulations of the salivation are modulated continually
and necessarily compare to the anatomical structures and the functional conditions
of the mouth. Insofar, the salivary secretions defend daily the oral soft and hard tissues from microbial, chemical and physical insults.
The studies and the scientific researches of the physiology of the salivary glands and
the organic and inorganic components of the saliva have contributed to define and to
delineate some important functions of the oral cavity and they have given important
indications about therapeutic procedures and prevention programs. Besides, the
comprehension of the biological and metabolic oral mechanisms has given some
important scientific explanations to other medical and surgical disciplines on the
possible interactions and correlations between oral pathologies and systemic organic
health conditions.
KEY WORDS: Salivation, Oral health, Xerostomia
Introduzione
La cavità orale, formazione anatomicamente ben delimitata e corrispondente al
primo tratto craniale dell’apparato digerente, è
un ambiente costantemente umettato da una
componente liquida: la saliva. Essa, come una
pellicola a fluidità variabile ed in quantità altrettanto variabili, occupa quello spazio esistente
tra le varie strutture anatomiche, entrando in
intimo contatto con le mucose orali di rivestimento ed i tessuti gengivo-dentari. Sebbene
questo liquido sia generalmente conosciuto
come saliva, esso dovrebbe essere denominato
più correttamente liquido orale o fluido orale.
Infatti i liquidi presenti nel cavo orale, formati
per la maggior parte da componenti acquose,
sono costituiti dalla saliva in senso stretto, dai
liquidi ed essudati sulculari, da elementi leucocitari passati attraverso l’epitelio giunzionale, da
cellule di rivestimento epiteliale naturalmente
desquamate, da sostanze, metaboliti e componenti cellulari trasfusi attraverso le membrane
biologiche e prodotti metabolici organici frutto
del metabolismo delle varie specie di microrganismi residenti. La saliva quindi può essere considerata un liquido biologicamente attivo con
una composizione chimico-organica complessa
e costantemente prodotto da strutture ghiandolari esocrine: le ghiandole salivari maggiori e
minori.
I fluidi salivari rappresentano, nell’economia
funzionale e fisiologica dell’intero cavo orale ed
oro-faringeo, una componente di primaria
importanza. Essi hanno un grande significato
sia nell’assolvere una serie di importanti funzioni dell’organo bocca, sia nel mantenere un equilibrio biologicamente corretto, in costante rap-
Istituto di Clinica Odontoiatrica e Stomatologica
Istituti Clinici di Perfezionamento I.C.P. – Milano
49
F. Spadari
porto ed evoluzione, con l’ambiente esterno.
Infatti, il cavo orale si potrebbe considerare una
“porta aperta” del nostro organismo rivolta
verso l’ambiente esterno, costantemente sottoposto ad insulti di varia origine e natura. Le correlazioni esistenti tra cavo orale e componente
organo-sistemica sono ben note e possono essere rintracciabili in molte patologie e quadri
morbosi che colpiscono il corpo umano. Il tratto gastro-enterico ed in generale il tratto digestivo, sarà direttamente influenzato ed influenzabile dalle funzioni svolte dal cavo orale. Una
iniziale digestione dei cibi a livello orale od una
corretta triturazione di questi, sarà in grado certamente di facilitare i compiti del restante tratto
gastrico ed enterico. Così pure, un buon rapporto occlusale ed armonia tra le componenti
dento-maxillo-facciali, contribuiranno allo svolgimento corretto dei fluidi aerei a livello dei
tratti respiratori superiori ed inferiori. Una corretta respirazione nasale ed orale comporterà
una giusto scambio dei gas aerei e, nel caso
delle mucose oro-faringee, un equilibrio tra
idratazione e disidratazione delle mucose. Le
correlazioni esistenti potrebbero coinvolgere
numerose altre funzioni ed in tutto questo, la
saliva assolve costantemente compiti di primario livello ed importanza funzionale.
anatomo-funzionali
Aspettidella
secrezione salivare
Nella maggior parte degli esseri viventi, la secrezione salivare è promossa da strutture
ghiandolari a secrezione esterna, esocrina.
Nell’uomo sono presenti tre paia di ghiandole
principali, definibili ghiandole salivari maggiori
a cui si aggiungono numerose ghiandole accessorie, o ghiandole salivari minori. Questa può
essere considerata una prima classificazione di
tipo anatomico che distingue i vari tipi di tessuti secernenti in strutture più o meno voluminose e complesse. Infatti, le ghiandole salivari di
piccole dimensioni vengono identificate, a giusta ragione, “minori” poiché presentano dimensioni più ridotte ed una struttura anatomica
semplificata rispetto alle ghiandole salivari maggiori (Figura 1). Queste ultime sono organi pari
e simmetrici e possiamo distinguere: le ghiandole parotidi; le ghiandole sottomandibolari; le
ghiandole sottolinguali. Esse sono situate in
regioni differenti, anatomicamente ben definite e
correlabili alla cavità orale propriamente detta.
50
Tutte posseggono sistemi duttali ben distinti
destinati al trasporto delle secrezioni (1, 2).
Applicando un altro criterio, possiamo suddividere le ghiandole salivari seguendo una classificazione di tipo isto-morfologico. A questo
riguardo possiamo dire che le ghiandole salivari maggiori e minori sono strutture di tipo
alveolare o acinoso, tubulare e tubulo-acinoso o
tubulo-alveolare. L’aspetto acinoso o tubulare o
misto è sostanzialmente determinato dalle
caratteristiche isto-morfologiche delle estremità
secretorie più distali. Inoltre possiamo considerare una terza distinzione dei parenchimi ghiandolari che fa riferimento agli aspetti di tipo anatomo-funzionali. Avremo ghiandole salivari a
componente sierosa o mucosa, dove le estremità secretorie conterranno prevalentemente
cellule sierose o mucose. Nel caso in cui estremità secretorie contengono ambedue gli elementi cellulo-secernenti, saranno considerate
ghiandole salivari di tipo misto (Figura 2) (3).
Microscopicamente la cellula sierosa appare di
forma di tronco di piramide con l’apice piatto
rivolto verso il lume ghiandolare. Essa appare
dotata di tutte le caratteristiche proprie delle
cellule specializzate per la sintesi, l’accumulo e
la secrezione di materiale proteico. Questi ultimi verranno riversati nel lume ghiandolare
attraverso un processo di esocitosi. La cellula
mucosa invece, che appare di forma piramidale,
e è caratterizzata da una spiccata eosinofilia
dovuta all’alto contenuto di carboidrati.
Il sistema duttale comprende una rete variabile
di strutture canalicolari, organizzate in base al
loro diametro e alle loro dimensioni. Questa
rete comprende almeno tre ordini di dotti: i
dotti intercalari, i dotti striati ed il sistema dei
dotti terminali distinguibili in pre-terminali e
dotti terminali propriamente detti.
Le ghiandole parotidi sono ghiandole a secrezione in prevalenza sierosa, producono quindi
Figura 1.
Distribuzione delle
ghiandole salivari minori
nell’ambito delle sottomucose del cavo orale.
Figura 2.
Classificazione di tipo
isto-morfologico delle
estremità secernenti
delle ghiandole salivari:
a) estremità di tipo
alveolare semplice
od acinoso semplice
secernente saliva di tipo
sieroso;
b) estremità di tipo
tubulare semplice
secernente saliva di tipo
mucoso;
c) estremità di tipo tubulo
acinoso o tubuloalveolare in cui si
riconoscono due
componenti cellulari:
cellule sierose e mucose
disposte nel fondo
dell’alveolo.
La salivazione ed il cavo orale: fisiopatologia ed implicazioni patologiche
un secreto molto fluido e ricco di componenti
proteici. Esse occupano gli spazi nella loggia
omonima che è situata al di sotto del meato
acustico esterno tra il ramo della mandibola e il
muscolo occipito-sternocleido-mastoideo. Presentano un colorito roseo-grigiastro che diventa, con il proseguire dell’età, variegato di giallo
per il progressivo accumulo di tessuto adiposo.
La singola ghiandola ha un peso variabile compreso tra 25 e 30 grammi e può essere considerata la più voluminosa tra le salivari maggiori. Il
dotto di Stenone, circondato il margine anteriore del massetere e il corpo adiposo della guancia, attraversa le fibre del muscolo buccinatore
e sbocca nel vestibolo della bocca a livello della
regione molare superiore. Nel suo ultimo tratto,
il dotto parotideo, che ha una lunghezza di 3-4
cm e un diametro di 3 mm, è circondato spesso
da un numero variabile di ghiandole salivari
accessorie. La morfologia ed i percorsi del dotto
di Stenone possono variare considerevolmente
nei vari soggetti. Anche il punto di emergenza
del dotto nella cavità orale, che può essere
osservato comodamente all’esame obiettivo
locale, può assumere differenti morfologie e
diverse posizioni e localizzazioni.
Le ghiandole sottomandibolari, con peso di
circa 8 grammi, sono situate nella loggia omonima tra i muscoli ioglosso e miloioideo.
Queste riversano il loro secreto nel dotto di
Wharton che si apre a livello della porzione
anteriore del pavimento orale, nella caruncola
sottolinguale e ai lati del frenulo linguale. Sono
ghiandole di tipo misto, con prevalenza di unità
sierose secernenti rispetto a quelle a secrezione
mucosi. È interessante osservare che le cellule
sierose si dispongono intorno alle cellule mucose a formare un’immagine con un’intensa basofilia a mezza luna, venendo a formare le cosiddette semilune del Giannuzzi.
Le ghiandole sottolinguali sono costituite da un
complesso di ghiandole separate, in numero
variabile compreso tra 15 e 20 e con un peso
complessivo di 2-3 grammi, tutte dotate di proprio dotto escretore. I dotti escretori delle sottolinguali minori o dotti di Rivino, si aprono
isolatamente sul margine libero della plica sottolinguale. In questo ambito la plica sottolinguale acquisisce una morfologia caratteristica,
identificabile con numerose micro-protrusioni
palpabili, corrispondenti ai margini liberi dei
micro-dotti. Nel 30-50% dei casi le ghiandole
sono fuse e formano un’unità maggiore e il suo
dotto principale o dotto del Bartolino, emerge
dalla faccia mediale delle ghiandole e si apre
nella caruncola sottolinguale. La ghiandola sottolinguale è, di regola, una ghiandola mista a
larga prevalenza mucosa.
Le ghiandole salivari minori sono localizzate nel
contesto della sottomucosa, più o meno diffusamente distribuite nell’ambito di tutta la cavità
orale. Vengono in genere denominate e suddivise in relazione alla loro posizione anatomotopografica. Pertanto possiamo riconoscere
ghiandole salivari minori del terzo medio e
posteriore del palato (ghiandole del palato duro
e del palato molle), del ventre linguale (ghiandole linguali anteriori, laterali) del terzo posteriore del corpo linguale (ghiandole gustatorie e
posteriori), del vestibolo superiore ed inferiore
delle labbra (ghiandole labiali superiori ed inferiori), delle mucose geniene (ghiandole geniene
o buccali).
Nella letteratura scientifica esistono importanti
studi a riguardo dei complessi meccanismi di
formazione e di controllo della secrezione salivare. Sin dai primi anni del secolo scorso si pensava che la saliva fosse un derivato della ultrafiltrazione del plasma sanguigno. Questa teoria fu
dimostrata infondata da Ludwig e Heidenhein
che nel 1851 rilevarono che la sottomascellare
poteva secernere saliva ad un gradiente pressorio superiore alla pressione arteriosa interna
della ghiandola stessa. Pertanto, i fluidi salivari
non derivano da un processo di semplice filtrazione, ma di un meccanismo metabolicamente
attivo, legato alle modificazioni dei potenziali
trans-membrana con richiamo di acqua e di elettroliti nel lume delle ghiandole salivari (4, 5).
La secrezione salivare è totalmente riflessa ed
involontaria e può essere evocata dalle informazioni che giungono sia da recettori periferici
con diversa localizzazione, sia da altri centri
nervosi. Le strutture nervose che presiedono a
tale regolazione sono situate a livello bulbare. I
nuclei salivatori superiori tendono a regolare
prevalentemente le funzioni secretorie della
ghiandola parotide. Mentre i nuclei salivatori
inferiori condizionano in modo significativo il
funzionamento delle ghiandole sottomandibolari e sottolinguali. Sistemi di regolazione riflessa sono stati ampiamente documentati da
Pavlov. La salivazione poteva essere stimolata in
animali da laboratorio associando alla somministrazione di cibo stimoli acustici o visivi che, di
per sé, non avevano alcuna correlazione di tipo
alimentare. Pavlov dimostò che esiste, in assoluta mancanza di stimolazioni orali, un control-
51
F. Spadari
lo corticale o comunque e certamente soprabulbare, della funzione salivatoria. Tuttavia, la
fine regolazione terminale della secrezione
dipende interamente dal sistema nervoso autonomo: parasimpatico ed ortosimpatico. Il sistema nervoso ortosimpatico presenta un’estensione toraco-lombare e quindi arriva alle ghiandole salivari tramite i nervi toracici più alti, mentre l’innervazione parasimpatica fa riferimento
ai gangli del V, VII e IX dei nervi cranici. Una
stimolazione delle fibre nervose colinergiche
post-gangliari parasimpatiche, secernenti acetilcolina è in grado di indurre un aumento significativo dei flussi salivari. I parenchimi, così stimolati, daranno alla formazione di un secreto
ricco di una componente acquosa e di elettroliti, dando alla saliva un aspetto estremamente
fluido. Oltremodo, una stimolazione del sistema ortosimpatico di tipo adrenergico, darà alla
formazione ad uno scarso flusso di saliva, con
ridotta componente idrico-salina e molto ricca
di mucina. La saliva prodotta risulterà particolarmente concentrata e perciò molto viscosa.
Anche le cellule mioepiteliali sono innervate dal
simpatico e la risposta secretoria può, almeno in
parte, essere mediata dal loro contributo.
Queste cellule contraendosi favorirebbero lo
svuotamento degli acini e la percorrenza della
saliva primaria lungo le porzioni più distali dei
dotti salivari (6).
L’irrorazione sanguigna è un altro fattore di
regolazione del flusso salivare. La stimolazione
adrenergica sarebbe in grado, attraverso una
riduzione del flusso ematico, di determinare
una diminuzione di saliva. Secondo alcuni
Autori, l’eccitamento del simpatico favorirebbe,
per via riflessa, un aumento della sintesi proteica ed enzimatica (7).
Anche se le sperimentazioni di Pavlov e di altri
fisiologi hanno dimostrato che il fenomeno
secretorio della saliva sarebbe abbondantemente
influenzato da stimolazioni esterne extra-orali,
gli stimoli di gran lunga più efficaci per la salivazione sono gli stimoli gustativi e quelli di tipo
masticatorio. Per i quattro sapori fondamentali è
stata riscontrata una diversa efficacia e cioè, in
ordine decrescente, per l’acido, il salato, il dolce,
l’amaro. La salivazione non presenta un decremento repentino, corrispondente al termine
degli atti masticatori e alla deglutizione. Questa
continuerebbe con un graduale decremento
nelle fasi successive alla stimolazione orale.
Infatti, la presenza del contenuto nello stomaco
stimola, per via nervosa riflessa, il mantenimen-
52
to della secrezione salivare che così contribuisce
alla ulteriore diluizione del pasto (8, 9).
Nell’uomo, in condizioni basali ed in presenza
di stimolazioni fisiologiche, la quantità media
di saliva secreta può variare da valori di 700 a
800 ml nelle ventiquattro ore. Il flusso salivare
non stimolato medio è di 0,2-0,4 ml/min, con
intervalli di variabilità piuttosto ampi. In particolari condizioni, non necessariamente considerabili patologiche o legate a condizioni morbose, la salivazione può essere nettamente superiore e raggiungere volumi assai più ampi,
corrispondenti a valori di 1.500 ml (circa 0,7-1
ml/min). Per quanto riguarda il flusso salivare
stimolato, nel soggetto sano possiamo osservare un’ampia variabilità individuale la cui entità
massima è di 7-9 ml/min di saliva intera.
Possiamo considerare la natura dello stimolo,
l’unilateralità della stimolazione, le dimensioni
delle ghiandole ed il riflesso di apertura della
bocca. Una stimolazione massima è ottenibile
con una soluzione di acido citrico alla diluizione con acqua al 5% (10).
La saliva è principalmente composta da acqua a
cui si aggiungono elettroliti inorganici, comunemente presenti nel plasma e nei liquidi extracellulari e da numerose molecole organiche. La
saliva, normalmente mista, contiene il 99,5% di
acqua e lo 0,5 % di solidi. L’intima composizione dei fluidi salivari è direttamente dipendente
dalla ghiandola che li produce, dai momenti
funzionali e soprattutto dalla velocità di produzione. Tanto più il volume della secrezione salivare aumenta, come durante la fasi masticatorie, tanto più aumenta la componente idrica. La
componente elettrolitica, che presenta un’importante ruolo di partecipazione negli scambi
dei fluidi attraverso le membrane biologiche, è
rappresentata dal sodio, il potassio, il cloro, gli
ioni bicarbonato, il calcio, il magnesio, gli ioni
fosfato, il fluoro ed il tiocianato (7, 11).
La componente organica della saliva è costituita
Figura 3.
Ulcerazione del terzo
medio del bordo linguale
in paziente con riduzione
significativa del flusso
salivare e con mancanza
di adeguata lubrificazione
ed idratazione delle
superfici mucose.
Figura 4.
Cheilite angolare cronica
di tipo muco-cutaneo
in paziente edentula
con riduzione della
dimensione verticale
scheletrica.
prevalentemente da molecole proteiche e da
glico-proteine che vengono sintetizzate, immagazzinate e secrete dalle cellule dei segmenti
terminali. Proporzionalmente queste macromolecole si presentano con concentrazioni percentualmente assai più ridotte rispetto a quelle plasmatiche. Tuttavia, spiccano nella composizione
dei liquidi salivari per il loro elevato peso molecolare. Oltre alle macro-molecole, si possono
identificare composti organici semplici come gli
aminoacidi, i lipidi ed i glucidi, costituendo la
matrice chimica della composizione di molecole più complesse. Il massimo contenuto proteico si è potuto riscontrare nei secreti salivari di
derivazione dalle ghiandole parotidi, dove spicca una prevalenza di cellule acinari a contenuto
basofilo. La saliva contiene anche una certa
quantità di albumina, immunoglobuline secretorie ed altre sostanze proteiche, come gli enzimi di derivazione salivare, caratterizzate tutte
da funzioni e compiti ben precisi (12, 13).
funzionali delle secrezioni
Aspettisalivari
e risvolti fisiopatologici
I fluidi salivari rappresentano una
componente di primaria importanza nel mantenere un’omeostasi fisio-metabolica e microbica
del cavo orale. Considerando le caratteristiche
funzionali presenti e tipiche del cavo orale, possiamo considerare almeno due tipi di funzioni
salivari: funzioni di tipo puramente meccanico;
funzioni chimico-metaboliche (14).
Con il termine generico di funzioni meccaniche, possiamo intendere tutte quelle azioni
locali che la saliva è in grado di svolgere attraverso la sua stessa presenza fisica nel cavo orale
e sfruttando le caratteristiche di alcune sue
componenti organolettiche. Queste funzioni
corrisponderebbero: al trattamento e all’azione
diluente della componente acquosa salivare nei
confronti dei cibi solidi; l’azione protettiva delle
superfici mucose e dentarie; la rimozione di
sostanze normalmente presenti nelle pareti
orali; la rimozione meccanica di prodotti tossici
e di componenti microbiche; l’azione lubrificante dei tessuti orali (15).
Ben più complesse risultano invece le funzioni
chimico-metaboliche. Esse intervengono a più
livelli interagendo nei confronti di numerosi
metabolismi ed equilibri biochimici. Possiamo
accennare: alla regolazione del pH orale ed
all’intervento nei sistemi tampone orali; all’iniziale digestione di componenti organiche presenti nella dieta; alle funzioni immunitarie
espresse attraverso molecole immunoglobuliniche; le azioni protettive da parte di molecole
specifiche con potenziale microbicida assai
spiccato; la regolazione dei metabolismi tipici
della placca batterica; un intervento importante
e significativo nella mineralizzazione delle componenti dentarie (16).
Uno dei compiti della saliva che riveste una
certa importanza nel mantenimento della salute
orale è rappresentato dalle capacità di detersione e lavaggio delle superfici oro-dentarie e dall’allontanamento delle sostanze potenzialmente
tossiche e nocive. Compito fondamentale della
secrezione salivare è la diminuzione della concentrazione di queste sostanze attraverso processi che vanno sotto il nome di “clearance salivare”. Maggiore sarà il flusso salivare e più rapidamente ed efficacemente le superfici orali
saranno deterse e soprattutto protette (Figura
3). È noto che durante le ore notturne il flusso
salivare diminuisce e le strutture orali sarebbero maggiormente esposte all’azione lesiva chimico-microbiologica. La saliva tenderà a defluire seguendo delle vie dettate naturalmente dai
movimenti mandibolari e dagli influssi della
stessa muscolatura mimica e masticatoria orale
e peri-orale. Se le strutture anatomiche o la
componente fisiologica presentano alterazioni
più o meno rimarchevoli, si verificheranno dei
flussi con direzionalità alterate e con effetti assai
poco efficaci. Tra le alterazioni morfo-strutturali orali, potrebbero essere considerate le varie
forme disgnazie dento-scheletriche, le alterazioni di forma e numero dentali e le abitudini
viziate. Una riduzione della dimensione verticale scheletrica comporta una postura mandibolare ed un sigillo labiale modificato con pieghe
muco-cutanee accentuate con l’insorgenza di
cheiliti angolari croniche (Figura 4). Parimenti,
53
F. Spadari
un aumento della dimensione verticale scheletrica, determinerà un mancato sigillo labiale ed
una postura dento-maxillo-mandibolare caratterizzata da un aumento dello spazio tra i margini
incisali (open-bite dentario) (17). Si assisterà ad
un ristagno salivare a livello del pavimento
orale, accompagnato da una deglutizione poco
efficace (deglutizione infantile con interposizione linguale tra le chiostre dentarie). L’azione
lubrificante della saliva invece, è legata ad un
gruppo particolare di glico-proteine secrete nel
cavo orale, nelle vie respiratorie, gastro-intestinali e genitale: le mucine. Le mucine salivari
vengono oggi suddivise in due gruppi principali corrispondenti alle MG-1 e le MG-2 (18, 19).
La xerostomia rappresenta una condizione clinica che riconosce una notevole varietà di cause.
Essa provoca nel paziente una sensazione soggettiva di secchezza del cavo orale, che può
essere o meno correlata con un reale stato
disfunzionale delle ghiandole salivari. Nonostante la causa più frequente dei disturbi dati
dalla xerostomia sia da ricollegarsi ad uno stato
disfunzionale delle ghiandole salivari, questo
non risulta essere sempre aderente alla realtà clinica. La sensazione di secchezza del cavo orale
può, in determinate condizioni, essere causata
da disordini del sensorio o della funzione cognitiva. Misurazioni obiettive possono rivelare
come, pur in presenza di un flusso salivare normale, un paziente possa avvertire una sensazione di secchezza del cavo orale. I soggetti affetti
da effettiva ipo-salivazione accusano disturbi di
notevole intensità, tali da compromettere il loro
stato di benessere generale e diminuirne la qualità di vita (20). Appaiono estremamente suscettibili allo sviluppo di processi cariosi e di affezioni a carico della mucosa orale (21). Possiamo
citare le forme di candidosi cronica. In queste
forme si osserva all’esame obiettivo locale
mucose estremamente eritematose, con superfici vellutate e talvolta erose (Figura 5) (22).
Pazienti che mantengono una funzione salivare
residua, seppur molto ridotta, spesso accrescono la possibilità di complicazioni assumendo
continuamente cibi o bevendo liquidi nel tentativo di stimolare il flusso salivare. Al contrario,
la stimolazione della funzione salivare attraverso un uso continuativo di collutori contenenti
principi attivi salivari, gomme da masticare o
caramelle prive di zuccheri, risulta in grado di
apportare un reale beneficio e stimolando il
flusso salivare. Il problema dell’aumentata
cario-recettività può essere affrontato mediante
54
Figura 5.
Candidosi eritematosa
cronica in paziente
portatore di protesi totale
ed affetto da sindrome
di Sjögren.
fluoroprofilassi professionale e domiciliare
(Figura 6). Ad esempio attuando un regime di
sciacqui con collutori o applicazioni di gel contenenti del fluoruro di sodio. Inoltre, una ridotta quantità di saliva comporta oggettive difficoltà sia nella masticazione e nella triturazione
dei cibi solidi che nella deglutizione. Anche le
funzioni gustative appaiono in qualche misura
compromesse. Dati statistici ed epidemiologici
riportati in letteratura, indicano un aumento
dell’incidenza dei soggetti con xerostomia con
l’avanzare dell’età. L’ipofunzione delle ghiandole salivari sarebbe verosimilmente da correlare
alla frequente assunzione di farmaci con effetti
secondari di tipo ipo-salivatorio (Tabella I).
Antimuscarinici
Antidepressivi tri-tetraciclici
Ansiolitici e sedativi
Antimaniacali sali di litio
Antistaminici
Analgesici oppioidi
Neurolettici
Antiparkinsoniani
Ace-inibitori
Agenti antineoplastici
Agenti antiretrovirali
Agenti simpaticomimetici
Anoressizzanti e stimolanti del s. n. c.
Antiaritmici
Antidiarroici
Antinfiammatori
Antipertensivi
Antiprotozoari
Antiulcerosi
Citochine
Diuretici
Retinoidi
Retraidrocannabinolo
Tabella 1.
Categorie di molecole
farmacologiche in grado
di ridurre il flusso
ed alterare alcune
componenti salivari.
Figura 6.
Demineralizzazione
presente tipicamente
a livello del terzo coronale
degli elementi dentari
in soggetto affetto da iposalivazione indotta
da antidepressivi triciclici.
Figura 7.
Effetti di un’alterazione
qualitativa e quantitativa
dei fluidi salivari. Si può
notare una spiccata
parodontopatia ed una
demineralizzazione
massiva degli elementi
dentari.
Figura 8.
Candidosi pseudomembranosa in soggetto
con marcata salivazione
secondaria a tossicodipendenza.
Quando invece si sospetta la presenza di una
sindrome di Sjögren, occorre intraprendere un
iter diagnostico corretto, seguendo protocolli e
metodiche consolidate che prevedono indagini
ematochimiche comprendenti la ricerca di valori anticorpali nel siero dei soggetti e l’esame
isto-cito-morfologico delle ghiandole salivari
minori (23, 25).
L’antico detto “prima digestio fit in ore” conserva
ancora oggi un certo significato. Infatti, parallelamente ai processi masticatori, nel cavo orale
hanno luogo le azioni digestive ad opera delle
componenti organiche salivari. La saliva, inizia
la degradazione chimica dei polisaccaridi attraverso l’azione enzimatica delle α-amilasi. Un
tempo, le α-amilasi venivano denominate con
un termine generico di ptialina. L’α-amilasi salivare è un enzima digestivo che, in sede extracellulare, idrolizza l’amido prima in oligosaccaridi e poi in residui mono-saccaridici liberi. Gli
organi a più alto contenuto di amilasi sono le
ghiandole salivari ed il pancreas. Se ne conoscono sette iso-enzimi di amilasi salivare. Essa
agisce ad un pH ottimale di 6,8-7 e richiede la
presenza degli ioni Cl-. È ben noto che la saliva
possiede un forte potere amilolitico. Questo è
presente soprattutto nella saliva di derivazione
parotidea, circa 4 volte maggiore rispetto a
quella della ghiandola sottomascellare (26).
7
La saliva umana si può considerare leggermente acida. Starr, nel 1922, ha rilevato sperimentalmente che il pH della saliva può variare fra
5,75 e 7,05. Tuttavia il pH della saliva varia in
rapporto diretto con il variare del contenuto di
CO2 ematica.
Un’iperventilazione forzata provoca una diminuzione del contenuto salivare di CO2 e quindi
un aumento del pH. I bicarbonati, ed in certa
qual misura anche i fosfati, agiscono nella saliva come sistemi “tampone”. Sembra che un più
forte potere tampone della saliva si accompagni
a una minore incidenza della carie dentaria.
Una probabile funzione regolatrice viene attribuita inoltre alla presenza di sialina, peptide di
piccole dimensioni che, metabolizzato dai batteri del cavo orale, libera amine alcalinizzanti
(27). Si documenta inoltre in alcuni lavori
scientifici che la sialina sarebbe in grado, in
concentrazioni pari a 35-45 mml/litro, a controllare l’acidità della placca esercitando un
effetto preventivo nei confronti della carie dentaria (29-32).
Le componenti organiche della saliva rappresenta un importante fattore di controllo della
colonizzazione batterica e fungina del cavo
orale (Figura 7, 8) (33-35). L’agglutinazione
delle cellule batteriche da parte delle mucine è
stata la prima caratteristica ad essere identificata e studiata. Altre proteine salivari hanno azione antibatterica ed immunitaria. Sono da citare
l’enzima sialoperossidasi o lattoperossidasi che
svolge un’azione diretta di controllo sul metabolismo batterico, la lattoferrina, il lisozima che
è in grado di attaccare e distrugge la parete cellulare dei microrganismi sensibili e le stesse
immunoglobuline secretorie IgA (36, 37).
Inoltre, le proteine ricche di prolina (ProlineRich Proteins) sono in grado di condizionare l’adesione di alcune specie batteriche alle superfici dentali (38-40).
8
55
F. Spadari
Conclusioni
Le conoscenze e le acquisizioni riguardanti le caratteristiche istologiche ed isto-patologiche delle ghiandole salivari, le modalità di
secrezione della saliva, i controlli neurologici,
biochimici e le azioni dei numerosi soluti molecolari, vengono ormai considerati come certi e
non hanno subito sostanziali aggiornamenti
rispetto a quanto già noto da tempo. Non va tuttavia dimenticato che il rinverdire generico di
concetti acquisiti e porre una revisione critica e
costruttiva della letteratura, conduce spesso ad
ampliare le conoscenze verso campi inesplorati,
consentendo di focalizzare l'attenzione del clinico e del ricercatore su aspetti anatomo-funzionali, biochimico-metabolici, fisiologici e fisiopatologici inattesi e di notevole importanza.
Questi concetti, estensibili e rapportabili per
ogni disciplina medica e scienza biologica, possono essere intesi anche nel caso della secrezione salivare. L’Odontostomatologia, nel corso
degli ultimi decenni ha enormemente ampliato
il panorama dei suoi interessi e molti dei cosiddetti “campi di confine” sono divenuti, con il
passare degli anni, di prevalente e talora esclusiva competenza della stessa Odontoiatria e della
Stomatologia. Lo specialista, che fino a non
molto tempo fa era chiamato in causa solo nel
caso di patologie macroscopiche dell’effettore
ghiandolare, sempre più spesso si confronta con
delicati e complessi quadri disfunzionali che
necessitano di approfondite conoscenze mediche internistiche, neuro-fisiologiche e farmacologiche (41,42). Ne sono testimonianza gli
esempi delle ricche e documentate correlazioni
che legano molte affezioni orali a patologie di
carattere sistemico. Possiamo, ad esempio,
ricordare le affezioni riguardanti il sistema esocrino-enterale ed endocrino-metabolico generale, l’interdipendenza tra le malattie neurologiche
centrali e periferiche e le turbe della secrezione
salivare, le correlazioni tra salute orale e manifestazioni psico-comportamentali, le variazioni
quantitative e qualitative delle secrezioni salivari quali effetti secondari di farmaci impiegati per
la cura di numerosi quadri morbosi. Pertanto,
l’Odontoiatra, l’Odontostomatologo e lo stesso
Stomatologo non possono ignorare tali aspetti e
tali conoscenze che, seppur lontane dallo specifico campo di competenza, rientrano nel bagaglio culturale obbligato per poter affrontare con
sicurezza procedure diagnostiche, considerazioni cliniche ed impostazioni terapeutico-preven-
56
tive. Non va inoltre dimenticato che l’affinamento delle tecniche diagnostiche ha inesorabilmente condotto lo specialista Stomatologo ad
operare in campi ad altissima “densità funzionale”, attraversati da numerosissime problematiche che, come precedentemente accennato,
investono direttamente ed indirettamente tutta
la componente organo-sistemica umana.
Quindi, nell’ambito dell’evoluzione culturale e
tecnologica in generale, era prevedibile che
anche in campo medico ogni specialità si completasse in tal senso, approfondendo le varie
branche ad essa naturalmente afferenti. Tuttavia,
il concetto “in medio stat virtus” rimane sempre
di grande attualità ed utilità. Infatti, in qualsiasi
ambito specialistico, una cultura globale è sempre utile e talvolta indispensabile, mantenendo
però il rispetto e la coerenza delle nostre scelte
ed affinità elettive.
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57
Sindrome di SAPHO:
descrizione di due casi clinici
Donatella Buccellato1
Salvatore Amato1
Giovanni Pistone 2
Pasquale Hamel 2
SUMMARY
SAPHO Syndrome: two cases report
The acronym “SAPHO” (Synovitis, Acne,
Palmoplantar Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) was invented by Chamot in 1987 to
emphasize the association between rheumatologic and dermatologic features (1).
In 1984 Kahn described three fundamental diagnostic criteria for SAPHO:
1) sterile multifocal osteomyelitis associated or not associated with skin lesions;
2) arthritis associated with palmoplantar pustulosis, palmoplantar psoriasis, severe
acne; hidradenitis;
3) sterile mono or polyostotic osteitis, associated with palmoplantar pustular psoriasis, severe acne (2, 3);
Only one of these criteria is necessary for the diagnosis. In SAPHO syndrome one or
more skeletal areas can be involved.
The most frequent involved area is sternocostoclavicular with hyperostosis and/or
osteolysis, the spine and long bones can be involved as well.
Chronic enterocolopathies are seldom described (4).
The long-term prognosis is good.
Two cases are described.
1
Divisione di Dermatologia
e Malattie Sessualmente Trasmesse
Ospedale Civico A.R.N.A.S, Palermo
2
Medicina Interna II
Ambulatorio di Reumatologia
Ospedale Civico A.R.N.A.S, Palermo
KEY WORDS: SAPHO, Acne, Palmoplantar pustulosis, Osteitis, Osteomyelitis
Introduzione
L’acronimo “SAPHO” (Sinovite, Acne,
Pustolosi palmo-plantare, “Hyperostosis”,
Osteite), è stato coniato da Chamot nel 1987
per sottolineare l’associazione tra manifestazioni reumatologiche e dermatologiche (1).
In accordo con quanto definito da Khan nel
1994, i criteri diagnostici per la SAPHO sono
almeno tre:
1) osteomielite multifocale sterile, con o senza
lesioni cutanee;
2) artrite associata a pustolosi palmo-plantare,
psoriasi pustolosa palmo-plantare, acne
grave, idrosadenite;
3) osteite mono o poliostotica sterile, associata
a pustolosi palmo plantare, psoriasi pustolosa palmo-plantare, acne grave.(2)
La presenza di uno solo di questi criteri è sufficiente per la diagnosi. Nella sindrome di
SAPHO possono essere coinvolti uno o più
distretti scheletrici.
58
La regione sterno-costo-clavicolare è la più frequentemente colpita con lesioni osteolitiche e/o
iperostotiche dei segmenti scheletrici, anche la
colonna e le ossa lunghe possono essere interessate (3).
Raramente alla SAPHO si può associare il
morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa (4).
La prognosi a lungo termine è buona.
Descriviamo due casi clinici di sindrome di
SAPHO.
Caso clinico numero 1
Giunge alla nostra osservazione un
giovane paziente di anni 18, lamentando da
circa due mesi algie interessanti il bacino in
regione sacroiliaca bilaterale, nelle articolazioni
coxo-femorali bilaterali, nel tratto dorso lombare, nella regione anteriore del torace e nei polsi.
All’esame obiettivo si evidenziava acne conglobata grave interessante la regione sternoclavea-
Sindrome di SAPHO: descrizione di due casi clinici
re, il dorso e la regione posteriore del collo presente nei 3 anni antecedenti l’esordio articolare.
Gli esami ematochimici risultavano nella norma
eccetto gli indici di flogosi (ves:38 mm/h,PCR:
4,26 mg/dl, alfa2: 16.5%). La tipizzazione tissutale risultava negativa per HLA-B 27. Abbiamo
eseguito: Rx colonna e torace nella norma; Tac
bacino: mostrava fenomeni di rarefazione strutturale associate a sclerosi delle sacroiliache; Tac
sterno a livello dell’articolazione sterno-claveare
mostrava fenomeni di rarefazione strutturale
associate a sclerosi.
Caso clinico numero 2
Giunge alla nostra osservazione un
paziente di anni 17. Da un anno comparsa al
viso di acne conglobata grave, dopo circa 6 mesi
peggioramento ed estensione dell’acne al dorso
e regione anteriore del torace (regione sternoclaveare), e concomitante comparsa di algie
invalidanti, interessanti le articolazioni sacroiliache bilaterali, toracalgie, algie delle ginocchia. Gli esami ematochimici mostravano tutti
gli indici di flogosi aumentati.
La RMN dorsale mostrava: in corrispondenza
dell’estremo prossimale della VII costa di dx
un’area di iperintensità che coinvolge la contigua articolazione costo-trasversaria, come da
flogosi osteoarticolare. La RMN del bacino
mostrava: sacroileite bilaterale e osteite dell’ala
sacrale di sx, della tuberosità ischiatica omolaterale e della spina iliaca antero-superiore dx.
Sulla base dei dati clinici e dei quadri radiologici riscontrati, associati alla presenza di acne
conglobata grave, abbiamo posto diagnosi di
sindrome di SAPHO.
Conclusioni
Abbiamo descritto questi due casi di
sindrome di SAPHO in quanto di raro riscontro
nella pratica clinica, per sottolineare l’importanza di monitorare il paziente negli anni dal
momento che le manifestazioni cutanee e scheletriche possono manifestarsi a parecchi anni di
distanza tra loro, e della assoluta necessità di
collaborazione tra reumatologo e dermatologo.
Bibliografia
1. Chamot AM, Benhamou CL, Kahn MF,
Beraneck L, Kaplan G, Prost A. Acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis syndrome. Results of a national survey. 85 cases.
Rev Rhum Mal Osteoartic 1987; 54(3):187-196
2. Chamot AM, Kahn MF. SAPHO syndrome. Z Rheumatol
1994; 53(4):234-242. Z Rheumatol 1994; 53(5):319.
3. Vermaat M, De Schepper AM, Bloem JL.
Sternocostoclavicular hyperostosis in SAPHO-syndrome.
JBR-BTR 2005; 88(3):158-9.
4. Kahn MF, Bouchon JP, Chamot AM, Palazzo E. Chronic
enterocolopathies and SAPHO syndrome. 8 cases Rev
Rhum Mal Osteoartic 1992; 59(3):235.
59
Evoluzione della dermatologia moderna
Antonio Di Maio
SUMMARY
Evolution of modern dermatology
Today Dermatology is evolving to address the new needs expressed by the population. As a matter of fact the demand is growing steadily for solutions to improve both
wellbeing and skin beauty, and not only to treat skin phatologies.
As for cosmetics firms they are offering new formulations and techniques to ensure
tested efficacy and extreme tolerance.
KEY WORDS: Skin, Dematology, Cosmetic.
Introduzione
Oggi la Dermatologia sta evolvendo
per rispondere alle esigenze di pazienti orientati sempre più a tematiche di benessere e bellezza della pelle. Il concetto di bellezza, infatti, si
sta sempre più avvicinando a quello di salute: la
cura del corpo non si colloca soltanto in un
contesto di pura estetica, ma risponde sempre
più a motivazioni personali che tendono al concetto generale di benessere.
Il dermatologo, dapprima concentrato solo
sulle patologie della cute, deve ormai prestare
sempre maggiore attenzione alle nuove esigenze del paziente e quindi ricorrere alla dermocosmetologia.
Da una ricerca condotta da Astra* si è visto che
nel 2004 sono stati visitati il 16,8% degli
Italiani, con un significativo trend di crescita
rispetto al 2002 (11,6%). Soprattutto sono i
giovanissimi (13-17 anni) quelli che si rivolgono maggiormente al dermatologo, seguiti dagli
individui dai 35 ai 54 anni. Questo dato dimostra come non solo le persone più mature cercano di contrastare e prevenire i segni del
tempo, ma anche e soprattutto i giovani, che,
cambiando mentalità, vivono una nuova
dimensione di salute. Dalla ricerca emerge,
inoltre, con evidenza, che il ricorso al dermatologo, nella maggioranza dei casi, è per una consultazione e non per una cura, in un’ottica di
sempre maggiore prevenzione. Infatti, ben il
71,5% ha effettuato un’unica visita, contro il
16,5% recatosi due volte, il 6,9% con 3-4 con-
tatti e il 5,1% con 5-9 controlli. Da questi dati
emerge un approccio più consapevole alla propria salute: il paziente, infatti, non solo non
aspetta che i primi potenziali sintomi di un
disturbo cutaneo diventino patologia, ma addirittura si rivolge allo specialista per un consiglio
dermatologico al fine di prevenire l’insorgere di
eventuali problemi. Questa evidenza è una
chiara conferma della propensione alla prevenzione, laddove bellezza e benessere si fondono
nel più ampio concetto di salute.
La maggiore educazione dermocosmetica e la
maggiore conoscenza dei problemi che i mass
media e le aziende cosmetologiche sono riusciti a generare nella popolazione, hanno innescato negli individui una richiesta d’informazione
sempre maggiore, accrescendo l’aspettativa di
benessere e di miglioramento del proprio aspetto. Questi sono stati i principali motivi che
hanno fatto aumentare la richiesta dei pazienti
di una consulenza dermocosmetica a una figura
esperta, in grado di rispondere alle loro esigenze. Interessante sottolineare che, tra le manifestazioni che più frequentemente portano un
soggetto a chiedere una consulenza dermocosmetica, troviamo il cronoinvecchiamento, il
fotoinvecchiamento e le modificazioni di pigmentazione.
La trasformazione a livello sociale non ha comportato solo un cambiamento di mentalità da
parte del dermatologo, ma anche un’importante evoluzione da parte delle aziende cosmeti-
61
A. Di Maio
che. Queste, infatti, sono oggi in grado di offrire ai dermatologi formulazioni innovative ed
eccipienti altamente sofisticati e ai pazienti prodotti sempre più efficaci e sicuri.
Le stesse aziende, inoltre, prendono sempre più
come riferimento l’universo dermatolgico proponendo risposte tecniche e formulative ispirate ai trattamenti professionali e adeguate ad un
utilizzo domiciliare. Ulteriore evoluzione di
questo cambiamento da parte delle aziende
cosmetiche è la definizione di prodotti che associano tecniche ispirate all’universo professionale, come dermoabrasione e peeling, pur con
62
concentrazioni di attivi inferiori che ne consentono l’utilizzo domiciliare. Questo permette di
coniugare efficacia e sicurezza: la sequenza delle
tecniche, infatti, ha un’azione complementare e
sinergica per ottenere risultati significativi
impiegando una concentrazione di attivi meglio
tollerata dalla pelle.
Bibliografia
1. ASTRA 2004 in collaboration with DEMOSKOPEA.
“Gli Italiani e i Dermatologi” .
Approccio dermoplastico nella patologia:
acne, ipercromie, irsutismo
Tirrenia (PI), 24 Settembre 2005
Presidenti del Corso:
Segreteria Scientifica:
Green Park Resort – Via delle Magnolie 4, Tirrenia (PI)
Paolo Barachini, Massimo Ceccarini, Gregorio Cervadoro
Alda Malasoma, Andrea Romani
Il corso è rivolto ai primi 150 Medici-chirurghi. Punti ECM: 5
Per il programma dettagliato: www.isplad.org - E-mail: [email protected]
Dermatologia plastica e patologia internistica.
Scleroterapia e lesioni pigmentate del volto Cagliari, 1 Ottobre 2005
Presidente del Corso:
Segreteria Scientifica:
Hotel Mediterraneo – Lungomare C. Colombo 46, Cagliari
Pietro Biggio
Giuseppe Fumo
Visitate: www.isplad.org
Incontro di dermatologia plastica
Genova, 22 Ottobre 2005
Sheraton Genova – Via Pionieri e Aviatori d’Italia 44, Genova
Presidenti del Corso: Aurora Parodi, Alfredo Rebora
Segreteria Scientifica: Marina Romagnoli
Corso teorico-pratico:
i fillers in dermatologia plastica
Presidente del Corso: Antonino Di Pietro
La cosmesi farmaceutica del III millennio
Presidente del Corso: Marcella Guarrerap
Il corso è rivolto ai primi 20 Medici-chirurghi e ai primi 40 Farmacisti. Punti ECM: 2
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Incarico_____________________________________________________________
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Aree di interesse DermopIastico
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Sono già
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Istologia deII'aging e degli inestetismi cutanei
Principi di Medicina legale
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Agosto Vol.1 N° 2 - 2005

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