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Raccomandazioni per la
diagnosi e la terapia del
mesotelioma maligno
della pleura
CARMINE PINTO
Oncologia Medica
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Bologna
La diagnosi di MMP
Case Records of the Massachusetts General Hospital - Case 33111
N Engl J Med 1947; 236: 407-412
• Commento del Patologo: “……Numerose pubblicazioni affermano che il
mesotelioma della pleura non esiste, che le cellule di rivestimento della pleura non
formano tumori e che i tumori insorgono da piccoli foci di cellule polmonari. Noi
siamo stati per lungo tempo di questo parere: questo è forse il primo caso in cui noi
pensiamo che questo tumore realmente esiste. Certamente esso rientra nella
tipologia dei casi di mesotelioma della pleura che sono stati riportati fino ad oggi “
• Commento del Clinico: “…… Io non considero onesto darmi un caso con una
diagnosi contro la quale voi patologi vi siete espressi per 20 anni. Non riuscirò mai a
convincere il Dottor Mallory ad accettare una diagnosi di mesotelioma della pleura “
2
Sopravvivenza dei pazienti con MMP in Italia
Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)
Sopravvivenza
Mediana
9,8 mesi
(95% CI, 9.4-10.1)
Montanaro et al, Int J Cancer, 2009
3 anni
<10%
5 anni
5%
3
Fattori associati con la sopravvivenza dei
pazienti con MMP in Italia
Fattori associati con più lunga
sopravvivenza
Sesso femminile
Età più giovanile
Diagnosi definita
Istotipo epiteliale
Anno di diagnosi dopo il 1998
Diagnosi in ospedali con unità di
chirurgia toracica
Residenza in alcune regioni
4
Pinto et al, Am J Clin Oncol 2011
5
Pinto et al, Cancer Treatment Reviews 2013
6
Epidemiology and Public Health Panel: Pier Alberto Bertazzi (Milan), Claudio Bianchi (Monfalcone-Gorizia), Elisabetta Chellini, (Florence),
Bice Fubini (Turin), Valerio Gennaro (Genoa), Marcello Imbriani (Pavia), Corrado Magnani (Novara), Angelo Mancini (Casale Monferrato),
Alessandro Marinaccio (Rome), Massimo Menegozzo (Naples), Enzo Merler (Padua), Franco Merletti (Turin), Dario Mirabelli (Turin), Marina
Musti (Bari), Enrico Pira (Turin), Antonio Romanelli (Reggio Emilia), Benedetto Terracini (Turin), Amerigo Zona (Rome)
Pathology Panel: Valeria Ascoli (Rome), Massimo Barberis (Milan), Pier Giacomo Betta (Alessandria), Gerardo Botti (Naples), Camilla Comin
(Florence), Alfonso Cristaudo (Pisa), Gabriella Fontanini (Pisa), Franco Walter Grigioni (Bologna), Bruno Murer (Mestre-Venice), Oscar Nappi
(Naples), Mauro Giulio Papotti (Turin), Giulio Rossi (Modena), Andrea Tironi (Brescia), Fabrizio Zanconati (Trieste)
Radiology, Nuclear Medicine and Pneumology Panel: Giuseppe Battaglia (Brescia), Mauro Benvenuti (Brescia), Alberta Cappelli (Bologna),
Luciano Cardinale (Turin), Gian Angelo Casalini (Parma), Mauro Caterino (Rome), Arturo Chiti (Milan), Stefano Fanti (Bologna), Cesare Fava
(Turin), Giampaolo Gavelli (Meldola), Domenico Ghio (Milan), Alessandro Giordano (Rome), Raffaele Giubbini (Brescia), Carlo Gurioli (Forli),
Ezio Piccolini (Casale Monferrato), Riccardo Pierantoni (Naples), Nicola Sverzellati (Parma), Gianfranco Tassi (Brescia), Maurizio Zompatori
(Bologna)
Chemotherapy Panel: Andrea Ardizzoni (Parma), Fabrizio Artioli (Carpi), Fausto Barbieri (Modena), Mario Botta (Casale Monferrato), Bruno
Castagneto (Novi Ligure), Giovanni Luca Ceresoli (Bergamo), Rita Chiari (Perugia), Anna Ciribelli (Rome),Vincenzo De Pangher Manzini
(Monfalcone), Adolfo Favaretto (Padua), Domenico Galetta (Bari), Vittorio Gebbia (Palermo), Giovenzio Genestreti (Meldola), Vanesa Gregorc
(Milan), Francesco Grossi (Genoa), Federica Grosso (Alessandria), Michele Maio (Siena), Paola Mazzanti (Ancona), Barbara Melotti (Bologna),
Manlio Mencoboni (Genoa), Rita Migliorino (Rome), Silvia Novello (Turin), Carmine Pinto (Bologna), Antonio Rossi (Avellino), Giovanni Rosti
(Treviso), Giorgio Scagliotti (Turin), Marcello Tiseo (Parma), Paolo Zucali (Milan)
Surgery Panel: Marco Alloisio (Milan), Francesco Ardissone (Turin), Maurizio Boaron (Bologna), Pietro Bovolato (Brescia), Caterina Casadio
(Novara), Giorgio Cavallesco (Ferrara), Maurizio Cortale (Trieste), Paolo Fontana (Venice), Nicola Lacava (Bologna), Giuseppe Marulli (Padua),
Alberto Oliaro (Turin), Ugo Pastorino (Milan), Francesco Puma (Perugia), Giovanni Ratto (Genoa), Gaetano Rocco (Naples), Franco Stella
(Bologna)
Radiotherapy Panel: Enza Barbieri (Bologna), Paolo Bastiani (Florence), Giampiero Frezza (Bologna), Pietro Gabriele (Turin), Cinzia Iotti
(Reggio Emilia), Renzo Mazzarotto (Bologna), Alessandra Mirri (Rome), Roberto Orecchia (Milan), Rolando Polico (Meldola), Pietro Ponticelli
(Arezzo), Umberto Ricardi (Turin), Elvio Russi (Cuneo), Marta Scorsetti (Milan), Sandro Tonoli (Brescia), Lucio Trodella (Rome)
Cancer Treatment Reviews, 2012 accepted
7
II Consensus Conference Italiana
Raccomandazioni
Percorso Diagnostico del MMP
Finalità del Percorso Diagnostico
• Definire un iter convalidato dei processi diagnostici
– Indicazioni e sequenze di esami
– Accuratezza diagnostica
– Tempo alla diagnosi
• Definire un’adeguata tipizzazione istopatologica
– Riconoscimento esposizione /individuazione aree “a rischio”
– Valutazione prognostica
• Definire un’adeguata stadiazione
– Valutazione prognostica
– Scelta della strategia terapeutica palliativa o “curativa” nell’ambito di
un trattamento multimodale
9
Fattori prognostici
EORTC Score e CALGB Score
EORTC score
• Poor prognostic factor
Poor performance status
Probable/possible hist.
diagnosis
Male gender
Sarcomatous subtype
WBC count > 8.300/mm3
Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998
CALGB score
• Poor prognostic factors
Pleural involvement
LDH > 500 IU/L
Poor performance status
Chest pain
Significance weight loss
Platelet >400.000/mmc
WBC count ≥ 8.700/mm3
Hemoglobin <14,6/dl
Non-epithelioid histology
Age >75 anni
10
Fattori prognostici
EORTC Score e CALGB Score
Survival
13,9
14
10,8
12
Months
10
8
6
5,5
4
1,4
2
0
EORTC
CALGB
Poor group
Curran et al, JCO 1998; Herndon et al, Chest 1998
Good group
11
Sopravvivenza per istotipo dei pazienti con
MMP in Italia
Sopravvivenza di 4.100 casi di MPM in 9 registri regionali italiani (1990-2001)
12
Fattori prognostici FDG-PET
All pts by EORTC score: p=0.048
All pts by total glycolytic volume
score: p=0.0005
Novak et al, Clin Cancer Res 2010
All pts by histology: p=0.0005
Pts with nonsarcomatoid histology by
total glycolytic volume score: p=0.0008
13
Organizzazione dei percorsi per il MMP in Italia
Distribuzione per regione
(1993-2004; Casi N. 8.485)
Registro Nazionale Mesoteliomi, III Rapporto, 2010
Regione
N.
Piemonte
1.778
Liguria
1.217
Lombardia
940
Emilia Romagna
898
Veneto
777
Sicilia
493
Puglia
449
Friuli VG
377
Marche
207
Lazio
157
14
Percorsi per il MMP in Italia
Differente incidenza
per aree geografiche
Equipe
multidisciplinare per
la strategia di
trattamento
II Livello: Fase di
intervento clinico
Impatto
organizzativo
nell’attività clinica
e relativi volumi
I livello: Fase di
accertamento/
diagnostica
15
Organizzazione dei percorsi per il MMP
in Italia
Dati clinici
• Versamenti pleurici in particolare recidivanti non
imputabili ad altre cause benigne o neoplastiche
• Ispessimenti /nodulazioni pleuriche evidenziate in corso di
esami di imaging non imputabili a cause specifiche
(benigne o neoplastiche)
Dati anamnestici (esposizione ad amianto)
• Popolazione a rischio espositivo professionale
• Popolazione a rischio espositivo ambientale/familiare
• Identificazione di “nuove” aree/settori di rischio
16
Raccomandazioni per la valutazione
patologica e di laboratorio
Diagnosi citologica
• Diagnosi affidabile per citopatologi esperti
• Preferibilmente con caratterizzazione immunocitochimica
• La conferma istologica è sempre consigliabile
Diagnosi istopatologica
• La toracoscopia rappresenta la migliore tecnica per biopsia
• Un minimo di 5 biopsie sono raccomandate, quando possibili,
per campioni quali/quantitavamente adeguati
• Panel di anticorpi devono essere considerati in
immunoistochimica separatamente per il sottoistotipo di
mesotelioma epitelioideo/misto e sarcomatoide
17
Raccomandazioni per la diagnostica
• Mesotelioma epitelioideo/misto: due marker positivi per
mesotelioma, comprendono sempre la calretinina e due
marcatori per il fenotipo carcinoma, uno dei quali è il CEA
• Mesotelioma sarcomatoide: l'utilizzo di una citocheratina ad
ampio spettro è raccomandato come anticorpo di prima
linea, rappresentando calretinina, WT1 e D2-40 la scelta
ottimale nella seconda linea
• Diagnosi differenziale: con malattie pleuriche benigne da
asbesto e con metastasi pleuriche di adenocarcinoma (più
frequentemente del polmone o della mammella)
18
Ordonez et al, Hum Path 2012
19
Mesotelina
Metanalisi 16 studi diagnostici compredenti 4.491 individui, di cui 1.026 pazienti con MMP
• Alta specificità e bassa sensitività
• Un test positivo in pazienti con sospetto mesotelioma indirizza ad ulteriori
steps diagnostici
• Limitato il valore nella diagnosi precoce
20
Hollevoet et al, J Clin Oncol 2012
Osteopontina (valutazione in plasma e versamento)
Lesions
No.
Metastasis (Mets)
43
Benign pleural lesions associated
with asbestos exposure (BPLAE)
33
Malignant pleural mesothelioma
(MPM)
96
Aesbests exposure (AE)
112
• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma
• Non differerenzia il mesotelioma da metastasi pleuriche di altri tumori
maligni e da lesioni pleuriche benigne da esposizione ad amianto
Grigoriu et al, Clin Cancer Res 2007
21
Fibulina-3 (valutazione in plasma e versamento)
• Differenzia esposti ad amianto da pazienti con mesotelioma
• Differerenzia pazienti con versamenti da mesotelioma da pazienti con
altri versamenti benigni o maligni
Pass et al, N Engl J Med 2012
22
strumentale – Procedure non-invasive
• Rx del torace rimane l’indagine primaria per i pazienti con
sospetto MMP
• Rx del torace che evidenzia delle placche pleuriche non
richiede ulteriori indagini
• TC multi-slide permette un’adeguata diagnostica nella
maggioranza dei casi
• TC multi-slide stadia correttamene il parametro T fino al 60%
dei casi, con una sottostadiazione rispetto alla RM più di
frequente nella valutazione dell ’ estensione locale della
malattia
• RM migliora la diagnosi differenziale tra patologia maligna
benigna della pleura e la valutazione del coinvolgimento della
parete toracica e del diaframma
23
• Valutazione da parte di 3 radiologi in due tempi , prima e dopo training con
linee guida TC, dei radiogrammi di 22 casi di (20 mesotelioma e 2 placche
pleuriche)
Zhou et al, Eur J Rad 2012
24
25
26
Iter diagnostico sulla base della valutazione TC
• Ispessimenti pleurici limitati irregolari (con o senza
versamento) possono essere valutati con TC-PET
• Versamenti pleurici senza alcuna anomalia visibile alla TC
richiedono direttamente una toracoscopia
• Nodulazioni/masse
pleuriche
irregolari
(senza
versamento) richiedono biopsia US o TC guidata
• Nodulazioni/masse pleuriche irregolari (con versamento)
richiedono biopsia US o TC guidata o in corso di
toracoscopia
27
La FDG-PET è utile
• nel differenziare lesioni benigne da quelle maligne
• nella stadiazione, ed in particolare nella stadiazione dell’N
(per il suo elevato valore predittivo negativo) e
nell’identificazione di metastasi a distanza
• nella valutazione della risposta alla terapia
L’ecografia è utile
• nel rilevare versamenti pleurici
• nel rilevare ispessimenti e nodulazioni pleuriche
28
• 31 pazienti consecutivi valutati con FDG-PET
Patologia
FDG-PET
Mesotelioma pleurico (MP)
Diagnosi corretta 15/17 (88,2%)
Sensitività 88,2%
Specificità 92,9%
Accuratezza 90,3%
Malattia pleurica benigna (MPB)
Diagnosi corretta 13/14 (92,9%)
SUV medio MP vs MPB
6,5±3,4 vs 0,8±0,6 (p<0,001)
Cut-off SUV 2,2 MP vs MPB
Sensitività 94,1%
Specificità 100%
Valore predittivo positivo 100%
Valore predittivo negativo 93,3%
Yildrim et al, J Thor Oncol d 2009
29
• TC-FDG-PET vs TC nella stadiazione del mesotelioma pleurico
Autore
Pazienti
N.
Metastasi rilevata alla PET
Discordanze N. (%)
Modifica trattmento
N (%)
Ambrosini, 2005
15
Linfonodi mediastinici 6 (40%)
Metastasi a distanza 3 (20%)
5 (33,3%)
Kruger, 2007
17
Discordanze 8 (47%)
PET downstaging 5 (29%)
PET upstaging 3 (18%)
4 (23,3%)
Ambrosini et al, J Nucl Med Rev Cent Est Eur 2005; Kruger et al, Nuklearmedizin 2007
30
31
strumentale – Procedure non invasive
Valutazione della risposta terapeutica
• I criteri RECIST modificati tengono conto della morfologia
irregolare del tumore (misurando i diametri del tumore
perpendicolarmente alla parete toracica o mediastino in due
siti a tre livelli diversi della TC)
• L'uso di diagnosi assistita con software (CAD) dedicato può
fornire misurazioni volumetriche semi-automatici del tumore
• Tecniche avanzate di medicina nucleare basate sull'uso di un
nuovo parametro - il volume glicolitico totale (TGV) - è molto
promettente in quanto prende in considerazione sia il volume
che l'attività glicolitica
• La DCE-MRI potrebbe fornire informazioni biologiche
complementari ed indicazioni sulle variazioni volumetriche
32
strumentale – Procedure non invasive
• 2 clinical studies trials with CDDP/GEM - 72
patients (236 CT examinations)
Original study
evaluation
RECIST modified
CR
PR
SD
PD
CR
0
0
0
0
0
PR
81
0
72
5
4
SD
105
0
11
93
1
PD
50
0
1
2
47
Total
236
0
84
100
52
Byrne and Nowak, Ann Oncol, 2004
33
strumentale – Procedure invasive
• Biopsia pleurica “a cielo coperto” con ago di Abram o di Cope
non trova più indicazioni per la diagnosi quando altre tecniche
sono disponibili
• Biopsia pleurica US o TC guidata indicata quando le lesioni
sono visibili con US o TC, ed in particolare in assenza di
versamento pleurico. Permette un campionamento mirato di
aree di ispessimento o di nodularità con alta resa diagnostica
(70-80%)
• Non esistono studi comparativi tra US e TC i vantaggi della US
è l’assenza di esposizione a radiazioni e la valutazione in
tempo reale, mentre quelli della TC sono la possibilità di
eseguire biopsie in sedi di difficile accesso per la US quali le
aree retro-costali o para-vertebrali
34
• La toracoscopia è la tecnica di elezione in presenza di
versamento pleurico con una resa diagnostica superiore al
90%. Permette di
• eseguire biopsie multiple e mirate per la diagnosi
• definire l'estensione intra-pleurica; la valutazione del
coinvolgimento della pleura viscerale permette di
determinare l'estensione della malattia e di formulare una
corretta stadiazione (TNM)
• interventi di pleurodesi
35
• La mediastinoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti
candidati per pleuro-pneumonectomia extra-pleurica (EPP)
quando le tecniche di imaging (PET, in particolare)
suggeriscono l'estensione ai linfonodi mediastinici. Il consenso
su questo punto non è stato unanime
• La laparoscopia dovrebbe essere eseguita nei pazienti
candidati per EPP se l’estensione trans-diaframmatica della
neoplasia al peritoneo (T4) non può essere esclusa dopo
attenta valutazione delle tecniche di imaging (TC o RM). Il
consenso su questo punto non è stato unanime
36
• L‘ecografia endobronchiale (EBUS) rappresenta una tecnica
promettente per la stadiazione linfonodale con alcuni vantaggi
rispetto alla mediastinoscopia (minori traumi ai tessuti peritracheali, minori complicazioni, possibilità di raggiungere i
linfonodi ilari solitamente non accessibili con la
mediastinoscopia)
• L’eco-endoscopia esofagea (EUS) trova la sua indicazione nei
casi in cui linfonodi sospetti sono identificati con studi di
imaging in sedi non valutabili con l’EBUS
37
Raccomandazioni
per la Terapia Medica
Chemotherapy in MPM
• First-line chemotherapy
• Palliative treatment
• Neoadjuvant treatment
• Second-line treatment
• Therapy in elderly patients
• Symptom control
Chemotherapy before 2003
EORTC
• 5 Phase II studies
• N. of patients: 204
CALGB
• 7 Phase II studies
• N. of patients: 337
Curran et al., JCO 1998, 16: 142-52; Herndon et al. Chest 1998; 113: 723-31
First-line chemotherapy before pemetexed regimens
Authors
Phase
Pts
No.
RR
(%)
OS
(months)
Cisplatin + Gemcitabine
Byrne, 1999
II
20
47.6
10.3
Van Haarst , 2002
II
32
16.0
9.4
Nowak, 2002
II
53
32.7
11.2
Castagneto, 2005
II
35
26,0
13.0
Carboplatin + Gemcitabine
Aversa, 1998
II
20
16
8.6
Favaretto, 2003
II
50
26
16.5
Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed
CDDP
(No. 222)
CDDP/PEM
(No. 226)
RR
(%)
16.7
41.3
P < 0.001
PFS
(months)
3.9
5.7
HR 0.68
P < 0.001
OS
(months)
9.3
12.1
HR 0.77
P 0.020
1 years S
(%)
50.3
38.0
p 0.012
Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003
Phase III Study CDDP vs CDDP/Raltitrexed
CDDP
(No. 103)
CDDP/RTX
(No. 110)
RR
(%)
13.6
23.6
p 0.056
PFS
(months)
4.0
5.3
P 0.058
OS
(months)
8.8
11.4
p 0.0487
1 years S
(%)
39.6
46.2
p 0.048
Van Meerbeeck et al, J Clin Oncol 2005
Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed and CDDP/Raltitrexed
SURVIVAL
+ 2.8 months
+ 2.6 months
Phase III Study CDDP vs CDDP/Pemetrexed
SURVIVAL
18,9
20
15,7
18
16
Months
14
12
12,1
9,3
13,3
10
7,5
10
7,4
8
CDDP
CDDP/PEM
6
4
2
0
JCO 2003
+SVC
Females
Females +
SVC
Vogelzang et al, J Clin Oncol 2003; Hazarika et al, Clin Cancer Res 2005
Cisplatin/carboplatin + pemetrexed in first-line therapy
Authors
Phase
Pts.
No.
RR
(%)
TTP
(months)
OS
(months)
1 years S
(%)
Cisplatin + Pemetrexed
Vogelzang, 2004
III
226
41.3
5.7
12.1
50.3
Obasaju, 2007
EAP
709
20.8
NR
10.9
45.9
Santoro, 2008
EAP
843
26.3
7.0
NE
63.1
Carboplatin + Pemetrexed
Ceresoli, 2006
II
102
18.6
6.5
12.7
51.6
Santoro, 2008
EAP
861
21.7
6.9
NE
64.0
Chemotherapy in elderly patients
•
•
Pooled analysis of two phase II study with
CBDCA/Pemetrexed in first line
Patients No. 178 Patients ≥70 years
No.48 (27%)
<70 years
No. 130
≥70 years
No. 48
p
Male
Female
98 (755)
32 (25%)
33 (69%)
15 (31%)
0.37
PS ECOG 0-1
PS ECOG 2
121 (93%)
9 (7%)
44 (92%)
4(8%)
0..43
Epithelial
NonEpithelial
101 (78%)
29 (22%)
36 (75%)
12 (25%)
0.70
Stage I-II
Stage III-Iv
15 (12%)
115( 88%)
9 (19%)
39 (81%)
0.34
Ceresoli et al, Br J Cancer 2011
<70 y
No. 130
≥70 y
No. 48
p
RR (%)
23.8
14.6
0.15
DCR (%)
66.9
60.4
0.47
TTP (months)
7.5
7.2
0.42
OS (months)
13.9
10.7
0.12
Toxicity G3-4 (%)
Neutropenia
Anemia
Thrombocytopenia
13.8
6.9
14.6
25.0
20.8
8.5
0.11
0.01
0.26
Second-line (post-study) chemotherapy (PSC) in phase III trial CDDP
vs CDDP/Pemetrexed
PSC
Non-PSC
Survival (Months)
CDDP/Pem
CDDP
PSC vs
Non-PSC
Manegold et al, Ann Oncol 16: 923-927, 2005
15.3
12.2
9.8
6.8
HR 0.56
95% CI, 0.44-0.72
Phase III study pemetrexed plus BSC versus BSC in
pretreated patients
Pem +
BSC
BSC
p
Postdiscont.
CHT
28.5%
51.7%
0.0002
Pemetrexed
4.3 %
15.7 %
<0.0001
Pem + BSC
BSC
p
PR (%)
18.7
1.7
<0.0001
DCR (%)
59.3
19.2
<0.0001
PFS
(months)
3.6
1.5
0.0148
OS
(months)
8.4
9.7
0.7434
Jassem et al, J Clin Oncol 2008
Re-challenge in pemetrexed-pretreated patients
Author
Patient
s No.
I line
II line
RR (%)
DCR (%)
PFS
(months)
OS
(months)
Serke
2007
17
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
NR
65
NR
NR
Razak
2008
4
CDDP/PEM
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
25
100
NR
NR
Hayashi
2010
4
CDDP/PEM
CDDP/PEM
50
50
3.2
NR
Steer
2010
18
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
NR
43
6.5
NR
Ceresoli
2011
31
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP
CDDP/PEM
CBDCA/PEM
CDDP
19
48
3.8
10.5
Chemotherapy in symptom control
Study
Regimen
Pts No.
Results
Authors
Phase II
MVP
39
↑ Symptoms
62%, in all pts , 100% in PR
Middleton et
al, 1998
Phase II
MVP
vs BSC → CHT
43
Symptoms progression time
25 vs 11 weeks
O’ Brien et al,
2006
Phase II
CDDP/GEM
21
↑Symptoms
90% in PR , 33% in SD
Byrne et al,
1999
Phase II
MMM
22
↑ Dyspnea 64%, pain33%
Pinto et al,
2001
Phase II
CDDP/GEM → MMM
54
↑ Dyspnea 53%, pain 48%
Pinto et al,
2006
Phase II
Oxaliplatin/ Raltitrexed
70
↑ Dyspnea 36%, pain 30%
Fizazi et al,
2003
Phase III
CDDP vs CDDP/MTA
456
↑ Respiratory tests in
responder pts
Paoletti et al,
2003
Phase III
CDDP vs CDDP/Raltitrexed
250
↑ Dyspnea in both arms ,
especially in
CDDP/Raltitrexed
Bottomley et
al, 2006
Phase III
ASC + MVP vs
ASC + N vs ASC
409
= Dyspnea, QoL
↑ Pain
Muers et al,
2008
Phase II study CDDP/GEM vs CDDP/GEM + bevacizumab
• Unresectable disease
• No previous chemotherapy
• Histological diagnosis of MPM
• ECOG PS 0-1
R
Primary end-point: PFS
Kindler et al, J Clin Oncol 2012
CDDP 75 mg/m2 d1
GEM 1250 mg/m2 d1,8
every 21 days
No. 53
CDDP 75 mg/m2 d1
GEM 1250 mg/m2 d1, 8
Bevacizumab 15 mg/Kg d1
every 21 days
No. 55
Phase II study CDDP/GEM ± bevacizumab
CDDP/GEM CDDP/GEM
+ BEVA
(No. 53)
(No. 55)
p
PR
(%)
21.8
24.5
0.74
PFS
(months)
6.0
6,9
0.88
SM
(months)
14.7
15.6
0.91
Higher pretreatment plasma VEGF associated
with shorter PFS (p 0.02) and OS (p 0.0066)
independent of treatment
Kindler et al, J Clin Oncol 2012
Phase III study with maintenance thalidomide vs observation
(NVALT5/MATES)
CDDP/CBDCA +
Pemetrexed
4 cycles
No-PD
R
Thalidomide
Obervation
No.
111
111
PFS
(weeks)
16
15
p 0.83
HR 1.0
(95%CI 0.81.4)
Thalidomide
200 mg/day os
Observation
OS
(months)
11
13
p 0.09
HR 0.78
(95%CI 0.571.1)
Baas et al, ASCO 2011, Abstract 7006
Phase III study vorinostat vs placebo after
CDDP/CBDCA + pemetrexed failure
(VANTAGE 014 )
VORINOSTAT 300 mg
orally, twice per day
3 of day in a 3-week cycle
No. 329
STRATIFICATION
• KPS (<80 vs ≤80)
• Histology (epitheliod vs other)
• Prior chemotherapy regimen
(1 vs 2)
R
PLACEBO
orally, twice per day
3 of dayin a 3-week cycle
No. 332
Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA
Primary end-point: OS
Phase III study vorinostat vs placebo after
CDDP/CBDCA + pemetrexed failure
(VANTAGE 014)
Krug et al, ECCO-ESMO 2011, Abstract 3BA
Raccomandazioni per la
Terapia medica
• Nella chemioterapia di prima linea la combinazione
con antifolati di terza generazione e platino (cisplatino
o carboplatino) è indicata per i pazienti con malattia in
stadio avanzato e buon performance status
• Nei pazienti anziani, con PS=0 o 1, senza significative
comorbilità (non controllate), senza segni e sintomi (o
limitati) correlati alla malattia, un trattamento
chemioterapico può essere considerato
• La chemioterapia dovrebbe essere iniziata appena
possibile dopo la diagnosi e somministrata per un
massimo di 4-6 cicli, senza trattamento di
mantenimento
58
Raccomandazioni per
Terapia medica
•In seconda linea per I pazienti con buon performace
status, in assenza di comorbilità e non anziani, la
chemioterapia può essere considerata
•Per i pazienti con una PFS ≥ 6 mesi un “re-challenge”
con pemetrexed può essere considerato
59
Raccomandazioni
per la Chirurgia e la Radioterapia
Multimodality treatment in MPM
•
•
•
•
•
Surgical tecniques definitions
Pleurectomy/Decortication (P/D)
Extrapleural pneumonectomy (EPP)
EPP followed by adiuvant CT and RT
Induction CT
Reccommendations
• 39 Medical centers
• 14 Countries
• 62 Surgeons
Pleurectomy/decortication (P/D) in MPM
Authors
Hilaris et al,
1983
Rusch et al,
1994
Lee et al, 1995
Colleoni et al,
1996
Huncharek et al,
1996
Ceresoli et al,
2001
Richards et al,
2006
Pts
No.
41
Treatment
PD + RT + B
Survival
(months)
21
Mortality
(%)
0
23
PD + IPC/CT
18
3.7
15
PD + IPC
12
0
20
PD + IPC/CT
12
0
21
PD + CT
24
NA
16
PD + RT
14
NA
44
PD + IPC
13
11
IPC: intrapleural chemotherapy; B. brachitherapy
Multimodality treatment
EPP followed by CT and RT
Authors
Sugarbaker,
et al, 1999
Maggi, et al,
2001
Rusch, 2001
Aziz et al,
2002
Lee et al,
2002
Ahamad, et
al, 2003
Stewart et
al, 2004
Pts
No.
183
Age
(years)
57
F
(%)
23
Epithelioid
(%)
56
Treatment Mortality Survival
(%)
(months)
EPP + CT +
3.8
19
RT
EPP + CT +
6.2
NR
RT
EPP + RT
7.9
17
32
53
33
100
62
62
17
68
51
< 60
-
54
EPP + CT
9.1
35
26
69
19
73
6.9
18
28
59
7
78
EPP + CT +
RT
EPP + RT
NA
24
53
57
-
87
EPP + RT
7.5
17
Site of first recurrence after extrapleural pmeumonectomy
(EPP) vs pleurectomy/decortication (P/D)
EPP
No. 219
P/D
No. 133
Local recurrences
73 (33%)
86 (65%)
Ipsilateral chest
68 (31%)
84 (63%)
5 (2%)
2 (2%)
146 (66%)
47 (35%)
Controlateral lung/pleura
49 (22%)
14 (11%)
Peritoneum
57 (26%)
24 (18%)
Peritoneum + chest
17 (8%)
1
Abdominal viscera
12 (5%)
4 (3%)
Others
4 (2%)
4 (4%)
Pericardium
Distant recurrences
Flores et al, General Thoracic Surgery 135: 619-625, 2008
EPP vs no-EPP
Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study
• 670 pts are needed in study
with OS
endpoint
as
the
• 112 pts registered
• 83 (74%) pts 3 cycles CT
primary
• Feasibility study with the
objective of randomising 50
pts within 1 years
• Five surgical centers (2
initially and 3 added later)
• October 2005 - november
2008 112 pts registered and
50 randomized
Treasure et al, Lancet Oncol 2011
R
50 pts
EPP
No. 24
EPP completed
No. 16
• 5 not started, 3 abandoned
• 2 (12.5%) perioperative deaths
No-EPP
No. 26
EPP vs no-EPP
Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) Study
OS
(months)
EPP
no-EPP
14.4
19.5
NS
HR for OS EPP vs no-EPP
1.90 (95%CI 0.93-3.93; p 0.082)
HR for OS adjusted EPP vs no-EPP
2.75 (95%CI 1.21-6.26; p 0.016)
Treasure et al, Lancet Oncol 2011
Multimodality treatment induction CT - EPP followed by CT and RT
Centers
SAKK
Weder 2007
6
Italy
Rea 2007
1
USA
Krug 2009
9
EORTC
Van Schill 2010
11
Patients No.
61
21
77
59
Stage
T1-3N0-2M0
T1-3N0-2M0
T1-3N0-2M0
T1-3N0-2M0
Induction
CT/Compliance
CDDP/GEM
3 cycles
95%
45 (74%)
CBDCA/GEM
3-4 cycles
95%
17 (81%)
CDDP/PEM
4 cycles
83%
54 (70%)
CDDP/PEM
3 cycles
93%
42 (74%)
Operative
mortality
2.2%
0
7%
6.5%
pCR rate
2.2%
0
5.0%
4.8%
Compliance RT
36 (59%)
15 (88%)
40 (52%)
37 (65%)
OS (months)
ITT/PP
19.8/23.0
25.5/27.5
16.8/21.9
18.4/21.5
EPP
Prognostic factors after EPP
Institution
Study
No.
Survival (mths)
MSKCC, NY, USA
Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA
2003
2006
1987-2008
Glenfield Hospital, Leicester, UK
1999-2006
54
62
E 450
NE 252
105
21,9
17
M 15, F 26
M 9, F 9
14.5
MD Anderson, Houston, USA
1999-2006
100
10.2
Toronto General Hospital, Toronto, Canada
2001-2007
45
14
University Hospital, Zurich, Switzerland
2000-2003
45
23
Swedish Cancer Institute, Seattle, USA
1997-2008
46
25
Warren Magnusen clinical Center, Bethesda, USA
1993-1996
25
11
Policlinico Tor Vergata University, Rome, Italy
1985-2004
41
13
Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia
1994-2008
70
20
Hairmyres Hospital, Rast Kilbride, Scotland
1989-1999
13/51
13/35
Sainte Marguerite’s Hospital, Marseille, France
1989-2007
83
14.5
Medical University of Viena, Vienna, Austria
1994-2005
49
12.4
Nonepithelial histotype and nodal involvement negative prognostic factors after EPP
Cao et al, Ann Surg Oncol 18: 2973-9, 2011
Mediastinal node involvement in trimodality treatment of MPM
Retrospective study
• One istitution (2001-2007): 60 pts
• Induction CT (CDDP based, 3 cycles)
• EPP 45 (75%) pts; RT 30 (67%) pts
Completation of the trimodality therapy in
the absence of mediastinal node involvement
was associated with OS of 59 months vs 14
months in the remaining patients (p =
0.00003)
De Perrot et al, J Clin Oncol 2009
Induction chemotherapy before EPP
Correlation between operation time and operation
number (median 3.75 hours, range 1.5-3)
N. of pts underwent EPP
74
N. of pts treated with
induction CHT
15 (20%)
Deaths within 30 days
5 (6.8%)
Risk factors for peri-operative morbidity (χ2 or Fisher exact test)
Variable
Morbidity
p
Induction chemoterapy
• Acute lung injury
• Symptomatic mediastinal shift
0.005
0.014
Right-sided procedures
• Pneumonia
• Admission in ITU
0.018
0.025
Prolonged procedures (>median time)
• Technical complications
• Gastro-intestinal complications
0.018
0.023
30-day deaths
• Atrial fibrillation
0.038
Stewart et al, Eur J Cardio-Thor Surg, 2004
Induction chemotherapy before EPP
N. of pts
63
Deaths within 30 days
Post-operative complications
2 (3.2%)
39 (26.2%)
Prognostic factors for the incidence of post-operative complications
Variable
Odds Ratio
p
Gender (males vs females)
0.1
0.08
Age at diagnosis
0.9
NS
Site of opersation (left vs right)
0.4
NS
Weight loss (yes vs no)
0.7
NS
Smoking (yes vs no)
1.1
NS
Chemotherapy (CDDP/MTA vs CDDP/GEM)
0.4
NS
1
0.07
4.5
0.03
Duration of operation
EORTC prognostic score
Opitz et al, Eur J Cardio Thor Surg, 2006
Raccomandazioni per
la Chirurgia
•Chirurghi, oncologi medici, pneumologi, radioterapisti e
radiologi dovrebbero valutare in incontri multidiciplinari
la migliore strategia terapeutica
•La P/D dovrebbe essere effettuata nei pazienti in stadio I
e II, praticando una resezione pleurica con risparmio del
polmone ad intento “radicale”, senza residuo
macroscopico di malattia
•L’EPP dovrebbe essere effettuata in pazienti
clinicamente e funzionalmente selezionati in stadio I e II,
preferibilmente in studi clinici
73
Raccomandazioni per
la Radioterapia
• L’irradiazione adiuvante sistematica del tragitto
toracico per l’ingresso di ottiche non è indicata di
routine, fino a quando non ne verrà dimostrato il
beneficio in studi clinici
• Nei pazienti con malattia resecabile, sottoposti ad EPP,
la radioterapia con intento adiuvante può essere
raccomandata nei casi con buon performace status, al
fine di migliorare il controllo locale
74
Percorso diagnostico e strategia terapeutica
Citologia
versamento
Versamento
presente
Diagnosi
MMP
Biopsia TCUS guidata
Toracoscopia
con biopsia
TC torace addome
TC-PET
Stadiazione
Sospetto
MMP
Biopsia TCUS guidata
Diagnosi di
MMP
TC torace addome
Versamento
assente
TC-PET
Stadiazione
75
Percorso diagnostico e strategia terapeutica
Pleurectomia/decorticazione
+/- chemioterapia
Sospetto MMP
Stadio I-II
T1-2 N0M0
EPP nell’ambito di un trattamento
multimodale
(CT-EPP-CT-RT)
Diagnosi di MMP
PS ECOG 0-1
Polichemioterapia I linea
(CDDP/CBDCA + antifolati)
Stadio III-IV
T3-T4 e/o N1-2 e/o M1
Stadiazione
PS ECOG 2
Monoterapia (antifolati) I linea
Pleurodesi
BSC
76
Nelle scelta della terapia del paziente con
mesotelioma maligno della pleura migliora i risultati
evitare …………… le missioni “Odissea all’alba”
Strategia di trattamento per i pazienti con mesotelioma
maligno della pleura
 Team multidisciplinare
“dedicato” e strutturato
 Percorso diagnosticoterapeutico-assistenziale
 DRG di percorso
 Inquadramento nella rete
oncologica regionale
 Definizione di centro chirurgico
ad “alto volume”
 Definizione di standard di
qualità

Presentazione di PowerPoint

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