il carcinoma anale in hiv: parola dtordine screening - Cure

Articolo Originale/Original Article
Il carcinoma anale in
HIV: parola d’ordine
screening
Anal carcinoma in
HIV: screening is the
watchword
Eleonora Magistrelli
Unità Malattie Infettive – Ospedale S.Orsola Malpighi – Bologna
[email protected]
Riassunto
Abstract
L’ avvento della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) ha nettamente migliorato i tassi di sopravvivenza di pazienti con infezione da virus dell’ immunodeficienza acquisita
(HIV). In questi pazienti la malattia neoplastica è diventata causa significativa di morbosità e mortalità. La malattia neoplastica
si presenta più aggressiva ed in stadi più avanzati rispetto alla
popolazione generale, tuttavia, nell’ era HAART, l’ outcome è simile ai soggetti HIV negativi. In questo setting di pazienti, tra le
neoplasie maggiormente incidenti, troviamo il carcinoma squamoso dell’ ano (SCCA). Un fattore di primaria importanza nello
sviluppo di questa neoplasia è la co-infezione da parte di human
papilloma virus (HPV) che, persistendo a livello della mucosa
anale, può portare ad alterazioni citologiche che possono evolvere in lesioni precancerose (AIN, neoplasia intraepiteliale anale)
e quindi a SCCA. Esistono in letteratura varie meta-analisi che
hanno riportato tassi di incidenza di questa neoplasia pari a 30
volte maggiore nei pazienti HIV+ rispetto alla popolazione generale. Tra i soggetti maggiormente a rischio, tra la popolazione
HIV positiva, vi sono i maschi che fanno sesso con maschi (MSM).
In questi pazienti la infezione da HPV è quasi ubiquitaria, spesso
da multipli genotipi e tipicamente persistente negli anni. Tutto
ciò rende più facile l’ instaurarsi di lesioni intraepiteliali anali
ad alto grado (HGAIN) e la successiva trasformazione in SCCA.
Circa il 90% di tutti i carcinomi anali sono da attribuirsi ad una
infezione da HPV. I genotipi di HPV 16 e 18 sono responsabili rispettivamente per circa il 76% e 9% di tutti i SCCA. Alla
luce della elevata incidenza di tale neoplasia in questo gruppo di
pazienti, linee guida nazionali ed internazionali che trattano di
infezione da HIV consigliano strategie di screening per diagnosticare e trattare lesioni precancerose attraverso l’ esecuzione di
pap test anale e di anoscopia.
The advent of highly active antiretroviral therapy (HAART)
has dramatically improved the survival rates of patients with
human acquired immunodeficiency virus (HIV) infection. Neoplasia has become a significant cause of morbidity and mortality
in these patients. Neoplasia is more aggressive and presents at
more advanced stages than in the general population. However,
in the HAART era, the outcome is similar to that of HIV-negative subjects. In this patient setting, among the neoplasias with
the highest incidence is squamous cell carcinoma of the anus
(SCCA). An important factor in the development of this cancer
is co-infection with human papilloma virus (HPV), which persists in the anal mucosa and can lead to cytological abnormalities
that may develop into precancerous lesions (AIN, anal intraepithelial neoplasia) and subsequently to SCCA. Several metaanalyses in the literature have reported incidence rates for this
cancer to be 30 times higher in HIV+ patients than in the general
population. Among those, most at risk among the HIV-positive
population, are men who have sex with men (MSM). In these
patients, HPV infection is almost ubiquitous, often from multiple
genotypes and typically persistent over the years. This facilitates
the onset of anal high-grade intraepithelial lesions (HGAIN) and
subsequent transformation into SCCA. About 90% of all anal
carcinomas are due to HPV infection. HPV genotypes 16 and 18
are responsible for about 76% and 9% of all SCCA respectively.
Given the high incidence of this cancer in this group of patients,
national and international guidelines regarding HIV infection
recommend screening strategies for diagnosing and treating precancerous lesions by carrying out anal Pap tests and anoscopy.
Parole chiave: carcinoma anale, HPV, PAP test, anoscopia
Introduction
Introduzione
La HAART ha prolungato l’ aspettativa di vita dei pazienti con
infezione da HIV. Ciò si è tradotto in un calo di mortalità per
patologie AIDS-definenti (1). La malattia neoplastica, in questi
pazienti, è invece diventata fonte significativa di morbosità e
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Keywords: anal cancer, HPV, PAP test, anoscopy
HAART has extended the life expectancy of patients with
HIV infection. This has resulted in a decrease in mortality
due to AIDS-defining illnesses (1). However, in these patients, neoplastic disease has become a significant source of
morbidity and mortality compared to the general population.
This is believed to be due to altered immune function and
the state of chronic inflammation caused by HIV infection
225
Articolo Originale/Original Article
mortalità maggiore rispetto a quella della popolazione generale.
Ciò si ritiene dovuto sia all’ alterazione della funzione immunitaria ed allo stato di infiammazione cronica provocata dall’ infezione da HIV sia all’ alta prevalenza di fattori di rischio come il
fumo e le co-infezioni virali. Tra i soggetti con infezione da HIV
i tumori AIDS defining ( in particolare il sarcoma di Kaposi e i
linfomi non Hodgkin) si sono drasticamente ridotti nell’ era HAART mentre diversi tumori non AIDS definenti (NADCs), come
il linfoma di Hodgkin, i carcinomi del polmone, dell’ ano, del
cavo orale e della faringe hanno mostrato una elevata incidenza
in questo gruppo di pazienti. (2). I NADCs tendenzialmente si
presentano più aggressivi ed in stadi più avanzati rispetto ciò che
accade nella popolazione generale, tuttavia, nell’ era HAART, l’
outcome è simile ai soggetti HIV negativi (3).
Dati, discussione e metodi
Il tasso di incidenza del carcinoma squamoso dell’ ano (SCCA)
nella popolazione generale è basso (circa 1/100.000) costituendo
circa l’1.5-2% delle neoplasie maligne del tratto digestivo (4).
Tuttavia nei Paesi Occidentali l’incidenza del cancro dell’ano è
in continuo aumento, con un tasso medio di crescita annuo del
2,2% nell’ultima decade. (5). Tale aumento è da riferirsi anche
al fatto che il carcinoma anale è una delle neoplasie più comuni
tra le persone con infezione da HIV (6). Esistono in letteratura
varie meta-analisi che hanno riportato tassi di incidenza di questa neoplasia pari a 30 volte maggiore nei pazienti HIV+ rispetto
alla popolazione generale (7), con una massima incidenza nei
soggetti MSM-HIV+ (131/100.000) (8).
L’ epitelio anale a livello della linea dentata possiede una zona di
trasformazione tra l’ epitelio squamoso e quello colonnare analogamente al tessuto uterino cervicale. Questa zona di transizione
è soggetta ad infezione da parte di HPV e può andare incontro a
trasformazione neoplastica. HPV gioca un ruolo determinante nello sviluppo di SCCA, in quanto la persistenza di infezione induce
alterazioni citologiche che, nel lungo periodo, possono andare incontro a trasformazione maligna. Circa il 90% di tutti i carcinomi
anali sono da attribuirsi ad una infezione da HPV. I genotipi di
HPV maggiormente oncogeni sono il 16 e il 18, responsabili rispettivamente per circa il 76% e 9% di tutti i SCCA (9).
Negli studi di prevalenza l’ infezione anale da HPV è quasi universale tra i soggetti HIV+ MSM con prevalenze riportate nelle
varie coorti stimate tra 87% e 98% (10). HPV 16 è il genotipo più
comunemente presente, con una prevalenza maggiore del 30%.
Tra i fattori di rischio correlati con l’ infezione da HPV vi sono il
sesso anale ricettivo, l’ elevato numero di partner sessuali maschi
ed una bassa conta di CD4+ (11).
La maggior parte delle infezioni da HPV nei soggetti immunocompetenti è transitoria e regredisce spontaneamente entro due
anni in oltre il 90% dei casi (12). Un problema clinicamente
significativo nei pazienti con infezione da HIV è la persistenza
226
as well as the high prevalence of risk factors such as smoking and viral co-infections. Among HIV-infected subjects,
AIDS-defining cancers (particularly Kaposi’s sarcoma and
non-Hodgkin lymphoma) have plummeted in the HAART
era while several non-AIDS defining cancers (NADCs), such
as Hodgkin’s lymphoma, cancers of the lung, anus, oral cavity and pharynx have shown a high incidence in this group
of patients. (2). NADCs tend to present more aggressively
and at more advanced stages than in the general population.
However, in the HAART era, the outcome is similar to that
of HIV-negative subjects (3).
Information, discussion and methods
The incidence of squamous cell carcinoma of the anus
(SCCA) in the general population is low (about 1/100,000)
making up about 1.5-2% of malignant tumours of the digestive tract (4). However, in Western countries the incidence
of anal cancer has been increasing continually at an average
annual growth rate of 2.2% over the last decade (5). This increase is also to be attributed to the fact that anal carcinoma
is one of the most common cancers among people with HIV
infection (6). Several meta-analyses in the literature have
reported incidence rates for this cancer to be 30 times higher
in HIV+ patients than in the general population (7), with
peak incidence in HIV+ MSM (131/100,000) (8).
The anal epithelium at the level of the dentate line has a
transformation zone between the squamous and the columnar epithelium similar to that found in cervical uterine tissue. This transformation zone is subject to infection
by HPV and can undergo malignant transformation. HPV
plays a decisive role in the development of SCCA since
persisting infection induces cytological abnormalities
that, in the long term, may undergo malignant transformation. About 90% of all anal carcinomas are due to HPV
infection. The HPV genotypes with the highest oncogenic
potential are 16 and 18 which account for approximately
76% and 9% of all SCCA, respectively (9).
In prevalence studies, anal HPV infection is almost universal among HIV+ MSM with reported values for prevalence
estimated between 87% and 98% in the various cohorts
(10). HPV 16 is the most common genotype with a prevalence of over 30%. Among the risk factors associated with
HPV infection are receptive anal sex, a high number of
male sexual partners and a low CD4+ count (11).
Most HPV infections in immunocompetent individuals are
transient and regress spontaneously within two years in
over 90% of cases (12). A clinically significant problem
in patients with HIV infection is the persistence of HPV
for a long period in the anal mucosa associated with infection by multiple genotypes. The Canadian HIPVIRG
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per molto tempo di HPV a livello della mucosa anale associata all’ infezione di multipi genotipi. La HIPVIRG Cohort
Study canadese (11) evidenziò come in soggetti MSM HIV+
la maggior parte dei pazienti (90.9%) avesse infezioni da genotipi multipli di HPV e come HPV-16 fosse il genotipo che
andava incontro a minor tasso di clearence spontaneo. Secondo
gli autori è verosimile che l’infezione da HIV non solo aumenti
la suscettibilità alla persistenza di infezione da HPV, ma aumenti il rischio di acquisire nuove infezioni HPV-relate e la
riattivazione di infezioni latenti. Tutto ciò implica un maggior
rischio di trasformazione neoplastica maligna. La infezione da
HPV può portare ad alterazioni citologiche che possono evolvere fino al carcinoma, ed esiste l’ equivalente della CIN (neoplasia intraepiteliale cervicale) ad alto grado costituita dalla
AIN (neoplasia intraepiteliale anale) ad altro grado (HGAIN)
come precursore della lesione neoplastica maligna. La neoplasia intraepiteliale anale è classificata in basso grado (AIN1)
ed alto grado (AIN 2-3) secondo i criteri di Bethesda (13). Si
ritiene che il carcinoma anale derivi dalla progressione di tali
lesioni precancerose ad alto grado (14). Il trattamento precoce della HGAIN dovrebbe ridurre il rischio di progressione a
carcinoma anale anche se su tale dato mancano dati solidi in
letteratura. Inoltre è clinicamente rilevante il fatto che non vi
sia univocità di indicazione e modalità al trattamento di queste
lesioni (15) .
Sono pochi in letteratura i dati relativi ai tassi di progressione
da HGAIN a cancro anale ed in genere fanno riferimento a
piccole casistiche retrospettive (16). Autori australiani di una
larga meta-analisi di 53 studi relativi ad infezione da HPV, alterazioni citologiche ed istologiche della mucosa anale e valutazione di incidenza di SCCA in soggetti MSM anche HIV positivi hanno calcolato un tasso di progressione teorico da AIN
ad alto grado a carcinoma anale di circa 1 su 600 per anno nei
pazienti HIV + MSM rispetto a 1/4000 per anno nei soggetti
MSM HIV negativi (17) .
Clinicamente il carcinoma anale può avere manifestazioni variabili che possono comprendere il sanguinamento rettale , il
dolore anale fino ad arrivare all’ incontinenza qualora siano
coinvolti anche gli sfinteri oppure può essere asintomatico.
Nonostante ci siano dati che dimostrano che i pazienti HIV positivi che sviluppano il carcinoma anale siano tendenzialmente
più giovani rispetto ai soggetti HIV negativi che lo sviluppano,
non vi sono invece evidenze di differenze nella stadiazione alla
presentazione della malattia (18).
Il trattamento di prima linea per il carcinoma anale è costituito
dalla chemioradioterapia (CRT) che ha dimostrato di ottenere
controllo locale della malattia preservando gli sfinteri. Dopo
l’ introduzione della HAART si è assistito ad un notevole miglioramento della prognosi per il carcinoma anale. La sopravvivenza a 5 anni è salita dal 38% dell’ era pre-HAART al 68%
nell’ era post-HAART. Inoltre lo stato di positività per HIV non
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Cohort Study (11) pointed out that in MSM HIV+ subjects, the majority of patients (90.9%) had infections with
multiple HPV genotypes and that HPV-16 was the genotype with the lowest rate of spontaneous clearance. According to the authors, it is likely that HIV infection not
only increases susceptibility to persistent HPV infection
but also increases the risk of acquiring new HPV-related
infections and reactivation of latent infection. All this implies a higher risk of malignant neoplastic transformation.
HPV infection can lead to cytological abnormalities that
can progress to cancer and the equivalent of high-grade
CIN (cervical intraepithelial neoplasia) is high-grade AIN
(anal intraepithelial neoplasia) (HGAIN), a precursor of
the malignant neoplastic lesion. Anal intraepithelial neoplasia is classified into low-grade (AIN1) and high grade
(AIN 2-3) according to the Bethesda criteria (13). It is
believed that anal carcinoma results from the progression
of these high-grade precancerous lesions (14). Early treatment of HGAIN should reduce the risk of progression to
anal cancer, although there is a lack of solid evidence for
this in the literature. Furthermore, it is clinically relevant
that there are no absolute indications and methods for the
treatment of these lesions (15).
There is little data in the literature data regarding the rates
of progression from HGAIN to anal cancer and that data
generally refers to small retrospective studies (16). The
Australian authors of a large meta-analysis of 53 studies
of HPV infection, cytological and histological changes of
the anal mucosa and evaluation of the incidence of SCCA
in MSM who were also HIV positive, have calculated a
theoretical rate of progression of AIN to high-grade anal
carcinoma of about 1 in 600 per year in HIV+ MSM compared to 1/4000 per year in HIV-negative MSM (17).
Clinically, anal cancer can have variable manifestations
which may include rectal bleeding, anal pain and even
incontinence when the sphincters are also involved, or it
may be asymptomatic. Although data exists which shows
that HIV-positive patients who develop anal cancer tend to
be are younger than HIV-negative individuals who develop this type of cancer, there is no evidence of differences
in staging on presentation of the disease (18).
The first-line treatment for anal cancer is chemoradiotherapy (CRT) which has been proven to obtain local control
of the disease and preserve the sphincters. Following the
introduction of HAART, there has been a considerable improvement in the prognosis for anal carcinoma. The 5-year
survival rate increased from 38% in the pre-HAART era to
68% in the post-HAART era. Furthermore, HIV-positive
status does not seem to be associated with a worse prognosis (19).
Due to the high incidence of SCCA in HIV-positive pa-
227
Articolo Originale/Original Article
sembra essere associato ad una prognosi peggiore (19).
In ragione dell’ elevata incidenza del SCCA in pazienti HIV positivi, diverse linee guida relative al trattamento dell’ infezione da HIV, come quelle italiane (20), consigliano lo screening
delle popolazioni a rischio in particolare dei soggetti MSM,
di tutti i soggetti con storia di condilomatosi, delle donne con
istologia genitale patologica. Così come per lo screening del
carcinoma della cervice uterina, lo screening del carcinoma
anale è atteso essere in grado di ridurre l’ incidenza di carcinoma invasivo e permettere la diagnosi di lesioni displastiche
precancerose o del carcinoma invasivo in fase precoce. Mutuando le strategie di screening per il carcinoma della cervice
uterina, viene consigliata l’ esecuzione di PAP test anale con
successiva valutazione proctologica anoscopica in presenza di
alterazioni citologiche [Tabella 1].
tients, several guidelines concerning the treatment of HIV
infection, such as the Italian ones (20), recommend the
screening of populations at risk, particularly MSM, all individuals with a history of genital warts, women with pathological histology of the genital tract. Similarly to screening for carcinoma of the uterine cervix, anal carcinoma
screening is expected to be able to reduce the incidence
of invasive cancer and allow the diagnosis of dysplasia
and precancerous lesions or of early-stage invasive cancer.
Adopting the screening strategies for cervical carcinoma,
it is recommended that anal PAP tests be performed with
subsequent proctologic anoscopic evaluation in the event
of any cytological abnormalities [Table 1].
Programmi di screening oncologici adattati/specifici per la popolazione HIV-positiva (linee guida italiane)
TUMORE
POPOLAZIONE
Cervice
uterina
Donne sessualmente attive
≥ 20 yrs (E)
≥ 18 yrs (A)
Ano
- MSM
- Tutti con storia di condilomi ano-genitali
- Donne con istologia genitale patologica
- MSM
Fegato
Polmone
- HCV coinfetti con cirrosi
- Tutti HBV/HCV resistenti agli antivirali
- Fumatori ≥ 30 pacchetti s./anno
- Se ex fumatori entro 15 anni dalla cessazione
- Età ≥ 40 aa
- Pelle chiara
- Razza bianca non ispanica
Cute
PROCEDURE
SCREENING
TEMPISTICA
SCREENING
- Pap test convenzionale
- Pap test su base liquida
Annuale se 2 esami consecutivi
negativi
- Pap test convenzionale
- Pap test su base liquida
Annuale se 2 esami consecutivi
negativi
Anoscopia ad alta
risoluzione
Se Pap test patologico
- Colposcopia
Se Pap test patologico
RACCOMANDAZIONE
(FORZA/EVIDENZA)
RIFERIMENTI
BIBLIOGRAFICI
[AI]
[9, 18-20]
[9,20,21]
[AIII]
Ecografia addome +/α-fetoproteina
[AII]
[21]
Ogni 6 - 12 mesi
[AI]
[9,22,23]
Tac spirale a basso
dosaggio
Annuale
[AI]
Esame della cute
Annuale
[AIII]
[9,24]
[9,20]
Cancer screening programs adapted/specific for the HIV-positive population (Italian guidelines)
TUMOUR
Cervix
Anus
POPULATION
SCREENING
PROCEDURE
SCREENING
TIMETABLE
Sexually active women
≥ 20 yrs (E)
≥ 18 yrs (A)
- Conventional Pap test
- Liquid- based Pap test
Annual if 2 consecutive tests neg
- MSM
- Conventional Pap test
- Liquid- based Pap test
Annual if 2 consecutive tests neg
High resolution
anoscopy
If Pap test pathological
Abdominal ultrasound
+/- α-fetoprotein
- All individuals with a history of ano-genital
condylomas
- Women with pathologic histology of the
genital tract
- MSM
Liver
Lung
Skin
- HCV co-infected individuals with cirrhosis
- All HBV/HCV resistant to antiviral drugs
- Smokers ≥ 30 packets/year
- If ex-smokers, within 15 years of stopping
- Age ≥ 40 years
- Fair skin
- White, non-Hispanic race
RECOMMENDATIONS
(STRENGTH/EVIDENCE)
BIBLIOGRAPHIC
REFERENCES
[AI]
[9, 18-20]
[AIII]
[9,20,21]
[AII]
[21]
Every 6 - 12 months
[AI]
[9,22,23]
Low-dose spiral CT scan
Annually
[AI]
Skin examination
Annually
[AIII]
- Colposcopy
If Pap test pathological
[9,24]
[9,20]
TABELLA / TABLE 1
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Articolo Originale/Original Article
Il PAP test anale è una esame di facile esecuzione, ritenuto clinicamente utile e costo-efficace nel ridurre l’ incidenza del carcinoma invasivo dell’ ano nei soggetti ad alto rischio (21). In Italia
lo screening del carcinoma anale non fa quasi mai parte della
pratica clinica nei centri che seguono i pazienti affetti da infezione da HIV. Questo è verosimilmente riconducibile al fatto
che non vi siano evidenze definitive sulla utilità di questo tipo di
percorso (ad esempio non esistono ancora studi che dimostrino
una ridotta mortalità per questa patologia quando sottoposta allo
screening) sia per il fatto che questo tipo di programma prevede
una gestione di tipo multidisciplinare e logistica di cui non tutti i
centri possono disporre.
Dal punto di vista tecnico non servono particolari preparazioni
per il paziente per sottoporsi al PAP test anale. Il prelievo consiste nell’ inserimento di un tampone tipo Dacron Swab o cythobrush a livello del canale anale per circa 2 cm fino a raggiungere
approssimativamente la zona di transizione squamo cellulare. Il
tampone viene poi fatto roteare su se stesso ed all’ interno del
canale per qualche secondo quindi estratto e strisciato sul vetrino portaoggetti e fissato nel caso di citologia standard o diluito
in apposito terreno di trasporto per la citologia a strato sottile. I
risultati dei PAP test vengono interpretati secondo la classificazione di Bethesda del 2001 (13):
• ASCUS (atypical squamous cells of undeterminated
significance)
• ASC-H (atypical squamous cells-cannot exclude high-grade
squamous intraepithelial lesions)
• LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions)
• HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesions)
• Preparato inadeguato (un preparato viene definito inadeguato
quando non vi siano presenti un adeguato numero di cellule
colonnari).
La citologia anale ha in generale una alta sensibilità (95%) per
la diagnosi di displasia ma una bassa specificità nel predirne la
severità (da confermare poi con biopsia). Quindi anche pazienti
con citologia compatibile con ASC-US o LSIL hanno un rischio
significativo (46%-56%) di avere poi una diagnosi bioptica di
HSIL (quindi AIN 2-3) (22). Quindi lesioni istologiche ad alto
grado possono essere sottostimate con la sola esecuzione della
citologia (23).
Tutti i soggetti con citologia anomala a livello del canale anale devono essere indirizzati ad una indagine di secondo livello
che dovrebbe essere l’ anoscopia ad alta risoluzione (HRA) con
eventuale biopsia per esame istologico di lesioni repertate nel
canale anale. Le decisioni terapeutiche dovrebbero infatti essere
prese in base al dato dell’ istologia e non della citologia.
L’anoscopia ad alta risoluzione applica le tecniche della colpo-
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The anal Pap test is an easily performed examination,
thought to be clinically useful and cost-effective in reducing
the incidence of invasive carcinoma of the anus in high-risk
subjects (21). In Italy, anal carcinoma screening almost never forms part of the clinical practice in the centres that treat
patients with HIV infection. This is likely attributable to the
fact that there is no definitive evidence regarding the usefulness of this type of care pathway (for example, there are still
no studies demonstrating reduced mortality for this condition when screening is performed) and also due to the fact
that this type of program involves multidisciplinary management and logistics which not all centres can provide.
From a technical point of view, no special preparation is
needed for the patient to undergo an anal Pap test. Sampling
consists in the insertion of a Dacron swab or cytobrush
about 2 cm into the anal canal to approximately reach the
squamocellular transformation zone. The swab is then made
to rotate on itself inside the anal canal for a few seconds and
is then extracted and smeared on glass slides and fixed for
standard cytology or diluted in a suitable transport medium
for thin-layer cytology. The Pap test results are interpreted
according to the 2001 Bethesda classification (13):
•
ASCUS (atypical squamous cells of undetermined
significance)
•
ASC-H (atypical squamous cells-cannot exclude highgrade squamous intraepithelial lesions)
•
LSIL (low-grade squamous intraepithelial lesions)
•
HSIL (high-grade squamous intraepithelial lesions)
•
Inadequate smear (a smear is defined inadequate
when there is an inadequate number of columnar cells
present).
Anal cytology generally has high sensitivity (95%) for the
diagnosis of dysplasia but low specificity in predicting its severity (to be subsequently confirmed by biopsy). Therefore,
even patients with cytology results compatible with ASC-US
or LSIL have a significant risk (46%-56%) of subsequently
having a diagnosis on biopsy of HSIL (thus AIN 2-3) (22).
Therefore, high-grade histological lesions may be underestimated if cytology alone is performed (23).
All subjects with abnormal cytology of the anal canal should
be referred for further testing which should be high resolution anoscopy (HRA) with possible biopsy for the histological examination of lesions found in the anal canal. Treatment
decisions should in fact be taken according to the histology
findings and not the cytology.
High-resolution anoscopy applies the techniques of standard
cervical colposcopy for the examination of the anal mucosa
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Articolo Originale/Original Article
scopia standard della cervice per l’ esame della mucosa anale
ed è il metodo migliore per la visualizzazione del canale anale
anche in pazienti asintomatici. Può essere considerata come una
iniziale modalità di screening se presenti risorse disponibili nel
territorio in cui si esegue lo screening. HRA è infatti risultata
essere costo-efficace nello screening per le displasie anali tra i
soggetti maschi HIV positivi e costituisce il migliore approccio
costo-beneficio per la diagnosi di lesioni AIN 2/3 (24).
Dal punto di vista tecnico HRA si esegue immergendo un tampone in una soluzione di acido acetico al 3% che viene passato
attraverso l’ anoscopio e lasciato nel canale anale, l’ anoscopio
viene poi rimosso per dare modo alla soluzione di diffondersi in
tutta la mucosa anale. Il tampone viene poi rimosso, l’ anoscopio
riposizionato e vengono visualizzate la cute perianale, il canale
anale e il tessuto rettale distale. L’acido acetico è in grado di
evidenziare anormalità della mucosa e tramite questa tecnica si
evidenziano la giunzione squamo cellulare, la vascolarizzazione e si raggiungono con precisione zone suscettibili di biopsia.
Taluni clinici utilizzano anche la soluzione di Lugol che renderebbe maggiormente evidenti alterazioni della mucosa. La combinazione dell’ uso dell’ acido acetico , della soluzione di Lugol
associate a HRA renderebbero visibili anche lesioni della mucosa virtualmente non identificabili con la anoscopia standard.
Una sotto analisi dello studio australiano SPANC (Study of Prevention of Anal Cancer) ha evidenziato come su una popolazione
di 605 MSM HIV positivi e negativi sottoposti a Pap test anale,
HRA (cui venivano sottoposti tutti i soggetti indipendentemente
dalla citologia anale) con biopsia (cui venivano sottoposti solo i
soggetti con lesioni visibili alla HRA) e HPV test, lo screening
mediante gli end-points citologia associata ad esecuzione di istologia combinati offre la più accurata possibilità di stima della
prevalenza delle HSIL (25).
Il problema più significativo associato all’ uso di HRA resta il
fatto che sono pochi i clinici in grado di praticarla per cui in
comunità dove non vi siano clinici pratici di questa tecnica, i
pazienti con anomalie citologiche devono essere riferiti ad un
chirurgo proctologo per la valutazione del canale anale (26).
Le principali argomentazioni contro lo screening del carcinoma
anale includono: l’ assenza di dati che dimostrino che il trattamento della HGAIN riduca l’ incidenza di carcinoma anale, la
scarsità di dati relativi al rapporto costo-beneficio dello screening e la scarsità di dati riguardo l’ efficacia di trattamento della
HGAIN nel risolvere realmente tali lesioni. Sono inoltre sconosciuti i fattori di rischio di progressione da HGAIN a carcinoma
anale. Sono infine pochi i clinici in grado di gestire e trattare
correttamente queste lesioni (15).
Conclusioni
Le neoplasie NADs rappresentato attualmente una fonte significativa di morbilità e mortalità per i pazienti con infezione da
230
and is the best method for viewing the anal canal in asymptomatic patients too. It can be considered as an initial screening method if resources are available in the area where the
screening is being performed. HRA has in fact proved to be
cost-effective in screening for anal dysplasia among HIVpositive males and constitutes the best cost-benefit approach
for the diagnosis of AIN 2/3 lesions (24).
From a technical point of view, HRA is performed by dipping
a swab into a 3% acetic acid solution which is passed through
the anoscope and left in the anal canal, the anoscope is then
removed to allow the solution to spread across the anal mucosa. The swab is then removed, the anoscope repositioned
and the perianal skin, anal canal and distal rectal tissue are
viewed. Acetic acid is able to detect abnormalities of the
mucous membrane and through this technique the squamocolumnar junction and the vascularisation are examined and
areas suitable for biopsy are reached with precision. Some
clinicians also use Lugol solution which makes changes in
the mucosa more evident. The combination of the use of acetic acid and Lugol solution associated with HRA also makes
lesions of the mucosa which are virtually unidentifiable with
standard anoscopy, visible.
A sub-analysis of the Australian SPANC (Study of Prevention of Anal Cancer) study showed that out of a population
of 605 HIV positive and negative MSM who underwent anal
Pap testing, HRA (which all subjects underwent regardless
of anal cytology) with biopsy (underwent only by those with
visible lesions on HRA) and HPV testing, screening using
cytology end-points combined with histology offers the possibility of more accurate estimate of the prevalence of HSIL
(25).
The most significant problem associated with the use of HRA
is still the fact that there are few clinics that can perform it so
that in communities where there are no clinics experienced in
this technique, patients with cytological abnormalities should
be referred to a proctologist for anal canal evaluation (26).
The main arguments against screening for anal cancer include: the lack of data demonstrating that treatment of
HGAIN reduces the incidence of anal cancer, the paucity of
data relating to the cost-benefit ratio of screening and the
paucity of data regarding the effectiveness of the treatment of
HGAIN to truly resolve such lesions. Furthermore, the risk
factors for progression from HGAIN to anal cancer are unknown. Lastly, few clinics are able to manage and properly
treat these lesions (15).
Conclusions
NADS currently represent a significant source of morbidity
and mortality for patients with HIV infection. The decision
to refer to people with HIV infection to screening programs
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Articolo Originale/Original Article
HIV. La decisione di sottoporre a programmi di screening le persone con infezione da HIV dovrebbe essere considerata una priorità per i clinici che hanno in cura questi pazienti. Le strategie di
screening dovranno essere adeguate al rischio di sviluppare un
particolare tipo di neoplasia, all’ aspettativa di vita del paziente
ed a specifici rischi e benefici che potrebbero derivare dall’ intervento di screening. Alla luce di quanto detto in precedenza,
lo screening del carcinoma anale per i pazienti HIV+ dovrebbe
essere componente imprescindibile nella pratica clinica di chi ha
in cura questi pazienti.
should be considered a priority for the clinicians who care
for these patients. Screening strategies must be tailored to the
risk of developing a particular type of cancer, the patients’
life expectancy and to specific risks and benefits that may
result from the screening program. In the light of all this,
anal carcinoma screening for HIV+ patients should be an essential component in the clinical practice of those who care
for these patients.
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