lezione psoriasi Prof Balato
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lezione psoriasi Prof Balato
Nodulo: lesione rilevata, dura alla palpazione >1cm Bolla: Elemento a contenuto liquido >0.5cm Vescicola: Elemento a contenuto liquido <0.5cm Papula: lesione rilevata, dura alla palpazione <1cm Placca: Elemento palpabile, piano, >1cm Macchia: area con alterazione del colore cutaneo piana, non palpabile, >1cm Macula: area con alterazione del colore cutaneo piana, non palpabile, < 1cm …un viaggio nella psoriasi Psoriasi • • • • • • • • Dermopatia di tipo genetico/ambientale Malattia infiammatoria cronica con aspetti clinici diversi Si associa ad artropatia ( PsA) nel 20-30% dei casi Non esistono test diagnostici ematologici, biologici o sierologici La diagnosi viene sospettata/posta in base al quadro clinico Prevalenza: 2-4% della popolazione mondiale (M = F) Può manifestarsi a qualunque età Prime manifestazioni cliniche Due picchi : 1°) 20 – 30 anni 2°) 50 – 60 Psoriasi: background genetico Prima constatazione dell'ereditarietà della psoriasi da parte di Lomholt (1963) • Variazioni di frequenza in base all'etnia per cause ambientali e genetiche • Peso maggiore dei fattori genetici nelle forme con esordio precoce • Effetto del sesso del genitore affetto su sviluppo e severità (correlazione tra età più precoce di esordio e presenza di genitore maschio affetto) Ereditarietà poligenica con geni multipli interagenti tra di loro e con l'ambiente I fattori scatenanti Traumi Infezioni (streptococchi, HIV) Stress psico-fisici Fattori endocrini Fattori metabolici (ipocalcemia, dialisi) Farmaci Principali farmaci Sali di litio Anche altri Beta-bloccanti ACE-inibitori FANS Antimalarici di sintesi Steroidi (sospensione brusca) Tetracicline Gemfibrozil Sulfonamidi, sulfaniluree Sali di oro Interferon-alfa Fluoxetina IL-2 Terbinafina orale Acido valproico anti-ipertensivi Il Fenomeno di Koebner • Latenza variabile • Trauma a livello del derma con danno dell'epidermide • Traumi di varia natura: meccanici (grattamento) chirurgici • Reazioni da contatto (allergiche o irritative) • Dermatosi concomitanti Il cheratinocita nella psoriasi • Iperproliferazione a carico non solo delle cellule staminali ma forse anche delle cellule sovrabasali • Maggiore resistenza ad apoptosi dei cheratinociti ottenuti da cute psoriasica rispetto a quelli normali • Effetto anti-apoptotico di alcune citochine proinfiammatorie (IFN-g e IL-15) e dell'aumentata espressione di HLA-G nell'epidermide Il cheratinocita nella psoriasi Rapporto cellule proliferanti/cellule non proliferanti •circa 60% nella cute normale •circa 100% nella cute psoriasica Ciclo cellulare medio •311 ore nella cute normale •36 ore nella cute psoriasica Aumentata espressione delle cheratine di tipo I (K16 e K17), non o poco espresse dalla cute normale ipercheratosi (con paracheratosi) scomparsa del granuloso acantosi - papillomatosi infiltrato prev. linfocitario (nell’epidermide, anche neutrofili) Fisiopatologia della psoriasi Caratteristiche istopatologiche principali: • iperproliferazione epidermica con differenziazione anomala • infiltrato infiammatorio dermo-epidermico Circa 20 anni fa: IPOTESI LINFOCITARIA I linfociti T attivati e le APC rilasciano: TNF-, IL-6, IL-8, GM-CSF, interferone Pathogenesis of psoriasis Mechanical Injury IFN- IL-22 IL-17 pDC ? Autoimmune T cells IL-23 TNF- Myeloid DCs Principali tipi di psoriasi Ci sono cinque maggiori varianti cliniche di psoriasi: • psoriasi a placche: oltre 80% dei casi • psoriasi guttata: circa 10% dei casi • psoriasi inversa: si manifesta in concomitanza alla psoriasi a placche, o in maniera isolata • psoriasi eritrodermica: meno del 3% dei casi • psoriasi pustolosa: meno del 3% dei casi Psoriasi - segni e sintomi più frequenti Sintomi più frequenti Desquamazione 94% Prurito 79% Eritema 71% Senso di tensione 31% “Sanguinamento” 29% Bruciore Altri 21% 5% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentuale degli intervistati Krueger G, et al. Arch Dermatol. 2001;137:280-284. Psoriasi: le principali comorbidità Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca Classica: artropatia Infiammazioni croniche: psoriasica • • • • • • • • Morbo di Crohn Dislipidemia aterogenica Ipertensione Obesità Diabete Steatoepatiti non alcoliche Iperomocisteinemia Malattie cardiovascolari Psoriasi artropatica Psoriasi: le principali comorbidità Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca Infiammazioni croniche: • • • • • • • • Morbo di Crohn Dislipidemia aterogenica Ipertensione Obesità Diabete Steatoepatiti non alcoliche Iperomocisteinemia Malattie cardiovascolari “Owing to its chronic and non-life threatening nature, the general population does not consider psoriasis as serious as many other medical conditions,” … the prevalence of depressive symptoms in older adults with psoriasis is commonplace … Kulkarni A. J Drugs Dermatol (2005) Psoriasi: le principali comorbidità Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca Infiammazioni croniche: • • • • • • • • Morbo di Crohn Dislipidemia aterogenica Ipertensione Obesità Diabete Steatoepatiti non alcoliche Iperomocisteinemia Malattie cardiovascolari Psoriasi: le principali comorbidità Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca Infiammazioni croniche: • • • • • • • Dislipidemia aterogenica Ipertensione Obesità Diabete Steatoepatiti non alcoliche Iperomocisteinemia Malattie cardiovascolari Psoriasi e….. • ↑ BMI e circonferenza vita. Gisondi et al Br J Dermatol 2008 • ↑ Trigliceridi, LDL, ↓HDL. Dreiher et al Acta Derm Venereol 2008 • Diabete. Brauchli et al Br J dermatol 2008 • Rischio cardiovascolare Cohen et al JEADV 2008 • Sindrome metabolica. Gerdes et al Br J Dermatol 2008 durata e severità della psoriasi Sommer et al Arch Dermatol Res 2007 Iperglicemia Dislipidemia Iperuricemia Sindrome metabolica Stress ossidativo Obesità Ipertensione Trombofilia Disfunzione endoteliale Diagnosi di SM: almeno 3 criteri (NCEP-ATP III) - elevata circonferenza del giro vita: maggiore o uguale a 102cm negli uomini e 88cm nelle donne; - elevati livelli di trigliceridi: maggiore o uguale a 150mg/dl (1.7mmol/l); - ridotti livelli di colesterolo HDL: minore di 40mg/dl (1.03mmol/l) negli uomini e di 50mg/dl (1.3mmol/l) nelle donne; - elevata pressione sanguigna: maggiore o uguale a 130mmHg per la pressione sistolica ed 85mmHg per la pressione diastolica; - elevata glicemia a digiuno: maggiore o uguale a 100mg/dl. • Genetica: più di 20 loci genetici psoriasi PSORS2, PSORS3 e PSORS4, coinvolti nella SM, diabete mellito tipo II, dislipidemia e rischio cardiovascolare • Ruolo dei trattamenti • Stile di vita • Stato infiammatorio cronico Possibile link tra psoriasi e sindrome metabolica Psoriasi Infiammazione Sindrome metabolica Sindrome metabolica Infiammazione Psoriasi Sindrome metabolica Infiammazione Psoriasi Psoriasi ??? Sindrome metabolica Sindrome metabolica ??? Psoriasi Sindrome metabolica ??? Psoriasi Iperglicemia Obesità Stress ossidativo Psoriasi INSULINO RESISTENZA Trombofilia Ipertensione Dislipidemia Disfunzione endoteliale Meccanismi con cui l’insulino-resistenza determina dislipidemia FFA ↑ VLDL e Trigliceridi VLDL → LDL e HDL LDL piccole e dense facilmente catabolizzate L’insulino-resistenza è prevalentemente associata all’incremento del BMI BMI = Indice di Adiposità Totale Peso (kg)/altezza (in metri)2 Normopeso <25 Sovrappeso >25 <30 Obesità >30 Circonferenza Vita = Indice di Adiposità Viscerale RILEVANZA PATOGENETICA DELL’OBESITA’ NELLA SINDROME PLURIMETABOLICA Infiammazione Produce citochine infiammatorie (IL-6, TNF-alfa) coinvolte sia nell’aterosclerosi sia nell’insulino-resistenza Trombosi Produce PAI-1, che riduce la fibrinolisi, favorendo la trombosi Ipertensione Produce angiotensinogeno ed enzima di conversione (ACE) con conseguente incremento della produzione di ATII Psoriasi e malattia cardiovascolare • Fattori di rischio cardiovascolare sono componenti essenziali della sindrome metabolica 3 • Maggiore prevalenza e gravità, statisticamente significative 1,2 • Aumento di eventi cardiovascolari in relazione a : – gravità della malattia – età d’insorgenza 4 2,4 1. Ludwig RJ e coll. Br J Dermatol (2007) 156:271-6 2. Gelfand JM e coll. JAMA (2006) 296:1735-41 3. Neimann AL e coll. J Am Acad Dermatol (2006) 55:829-35 4. Mallbris L e coll. Eur J Epidemiol (2004) 19:225-30 Calcificazione delle arterie coronariche: Aumento della prevalenza (59,4% vs 28,1%) e della gravità (3,7 vs 0,0) della calcificazione delle arterie coronariche in pazienti affetti da psoriasi rispetto ai soggetti controllo Osteoporosi e psoriasi …osteoporosis could be considered an immunological disorder… ..old age is characterized by an acceleration of disease that are increasingly attributed to inflammation (IL-6, TNF-α, IL-1)… In menopausa livelli di ↑ TNF- α e IL-6 Dreiher et al; jidonline 2009 "Psoriasis and osteoporosis: data from a Southern Italian population" Our data also showed an interesting association between male young subjects with psoriatic arthritis and osteopenia Balato N. et al, Archives of Osteoporosis 2012 Cosa c’è da fare?? 1. 2. 3. 4. Trattamenti topici UVB fototerapia PUVA terapia Trattamenti sistemici • Monoterapia, in combinazione, terapia rotazionale Trattamenti locali • Cheratolitici • Corticosteroidi • Riducenti • Derivati della vitamina D • Retinoidi Quantità da applicare Finger Tip Unit (FTU) Quantità di prodotto applicata sulla terza falange del II dito della mano del paziente 1 FTU= ~ 0.5 gr di prodotto (diametro dello striscio di ~ 5 mm) Gravità della psoriasi e terapie tradizionali Terapie sistemiche • • • • • • • • Ciclosporina Idrossiurea MTX + Acitretina MTX + fototerapia MTX Retinoidi orali Sulfasalazina Acido fumarico Alto rischio cardiovascolare, sindrome metabolica Severa Moderata Fototerapia • UVB, PUVA Topici • • • • Analoghi della vitamina D Steroidi Retinoidi Emollienti Basso rischio cardiovascolare, sindrome metabolica Lieve Ciclosporina Indicazioni Psoriasi a placche medio-grave Psoriasi pustolosa localizzata o generalizzata Psoriasi artropatica Methotrexate Struttura simile all’acido folico Psoriasi artropatica Psoriasi pediatrica In combinazione con farmaci biologici Acitretina The beneficial effect of acitretin is variable between patients. A major drawback is that it is slower than methotrexate and cyclosporin in clearing psoriasis. Early-term side effects Severe muco-cutaneous xerosis Long-term side effects • Rise in serum lipids • Hepatotoxicity • Extraosseous ossification around joints • Teratogenicity Unfortunately acitretin is not totally cleared from the body for a long time after discontinuing from the drug PUVA Indicazioni: • Psoriasi a placche • Psoriasi pustolosa localizzata • Psoriasi guttata Eventi avversi: • Prematuro fotoinvecchiamento (lentigo, rughe, elastosi…) • Tumori cutanei FOTOTERAPIA nb-UVB I raggi UVB inbiscono la sintesi del DNA, determinano immunosoppressione e interagiscono con svariati mediatori a livello cutaneo. La lunghezza d’onda UV più efficace nella psoriasi senza utilizzo di psoraleni è di 311 nm (nb-UVB). Terapia della psoriasi con farmaci biologici -Psoriasi cronica in placche moderata/grave -Pazienti che non hanno risposto adeguatamente a terapie convenzionali sistemiche -Pazienti che hanno mostrato effetti collaterali rilevanti a queste terapie -Pazienti in cui sono controindicate le terapie tradizionali Che cosa sono i farmaci biologici? • Molecole derivate da organismi viventi prodotte mediante tecnologia del DNA ricombinante • Includono anticorpi, proteine di fusione e citochine • Interagiscono nella patogenesi della malattia con meccanismi di blocco, con un effetto antagonista o di tipo citotossico NOMENCLATURA • -mab: anticorpo monoclonale -ximab: chimerico -zumab: ridotte porzioni di proteina murina -umab: completamente umanizzato • -cept: recettore (proteina di fusione) Farmaci Biologici • Somministrazione iniettiva (e.v., s.c.) Schemi di trattamento variabili Efficaci nella psoriasi e/o artrite psoriasica in differenti % di pazienti Tossicità d’organo non significativa Costi elevati • Sicurezza a breve-medio termine comprovata • Sicurezza a lungo-termine in corso di valutazione • • • • Criteri di inclusione • Pazienti non responsivi alle terapie convenzionali • Nessuna evidenza di infezioni nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione • Anamnesi e obiettività (Rx torace, Tine test) negative per tubercolosi • Valori ematologici ed immunologici nella norma ≤ 2 volte i valori normali. Criteri di esclusione • Precedenti trattamenti sistemici od immunosoppressivi • Infezioni, virali o batteriche, in atto o vaccinazioni recenti • Anamnesi positiva per infezioni opportunistiche gravi, neoplasie, infezioni immunodeficienze ricorrenti o croniche, o per I farmaci attualmente approvati per la terapia della psoriasi, sono stati sviluppati per inibire due principali targets ANTI-TNFα ANTI-IL12/IL23 Agenti anti-TNF-α Struttura Dosaggio Emivita Somministrazione ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB INFLIXIMAB Proteina di fusione del recettore umano Anticorpo monoclonale umano Anticorpo monoclonale totalmente umano Anticorpo monoclonale chimerico (murino/umano) 50 mg 2 v/sett per 12 settimane seguiti da 25 mg 2 v/settimana per 12 settimane 80 mg/1° settimana 40 mg/2° settimana 40 mg ogni 2 settimane 50 mg ogni 4 settimane 5 mg/kg al tempo 0, dopo 2 e dopo 6 settimane e, success. ogni 8 settimane 2,9 giorni (70h) 12-14 giorni (336h) 12 – 15 giorni 9,5 giorni (228h) sc sc sc ev Anti IL-12/IL-23 USTEKINUMAB Struttura Anticorpo monoclonale contro la subunità p40 dell’IL-12 e 23 Dosaggio 45 mg (peso <100 Kg) o 90 mg (peso >100 Kg) a T0, dopo 4 settimane e poi ogni 12 settimane Emivita 15 – 32 giorni Somministrazione sc Tempo 0 2 settimane 6 settimane Tempo 0 2 settimane 6 settimane Tempo 0 2 settimane 6 settimane 12 settimane Tempo 0 2 settimane 6 settimane 12 settimane