Principi di terapia antibiotica

Principi di terapia antibiotica
Dr Ermanno Gabbi
Arcispedale Santa Maria
Nuova
U.O. Malattie Infettive
Comitato Infezioni
Ospedaliere
La terapia empirica
• Non tutti i pazienti con febbre hanno
un’infezione
• Se non c’è una sede evidente di infezione
ed il paziente è clinicamente stabile è più
importante proseguire l’iter diagnostico
• La terapia empirica è necessaria nei
pazienti con segni di sepsi grave o shock
settico
LE PIÙ COMUNI CAUSE NON INFETTIVE
DI FEBBRE
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•
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•
Chirurgia/trauma
Ematomi, TVP
IMA, TEP
Pancreatite
Reazione a farmaci con o senza esantema ( antibiotici, antiepilettici)
Crisi tireotossica
Insufficienza surrenalica acuta
Trasfusioni, GM-CSF
Linfomi, ipernefroma, S. da lisi tumorale
Emorragia subaracnoidea
Flebite
Terapia empirica “urgente”
•
•
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•
•
•
•
Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro
• Meningite batterica
• Sepsi severa/shock settico
• Neutropenia febbrile nel paziente oncologico
• Polmonite comunitaria grave
• Polmonite nosocomiale
• Polmonite associata a ventilazione meccanica
Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for
Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012
Dellinger, R. Phillip MD et al. for the Surviving Sepsis Campaign
Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup
Crit. Care Med. February 2013
DALLA SIRS ALLO SHOCK
SETTICO
SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome
Temperatura > 38°o < 36°
Frequenza cardiaca > 90/min
Frequenza respiratoria > 20/min o pCO2 < 32 mmHg
GB > 12.000/ml o < 4.000/ml o > 10% di forme immature
SEPSI: SIRS con infezione documentata o presunta
DALLA SIRS ALLO SHOCK
SETTICO
SEPSI GRAVE: Sepsi + disfunzione d’organo
Ipotensione: PAS < 90 mmHg o MAP < 65 mmHg,
Ipossemia: PaO2/FiO2 < 250
Oliguria: < 0,5 ml/kg/h o creatinina > 2 mg/dl o aumento > 0.5
mg/dl,
Alterato stato mentale, lattato > 36 mg/dl, ridotto refilling ( > 2
sec.)
Coagulopatia: PLT < 100.000, INR > 1.5, APTT > 60’’
Citolisi epatica o pancreatica, ileo, bilirubina > 4 mg/dl
Edema significativo o bilancio idrico positivo > 20ml/kg/24ore
Iperglicemia ( > 120 mg/dl) senza storia di diabete
Procalcitonina > 2 DS vn e PCR> 2 DS vn
SHOCK SETTICO: Sepsi con ipotensione (<90 mmHg)
nonostante una adeguata ( 20-40 ml/kg) espansione volemica
Infezione
Sepsi
Sepsi
grave
Shock
Settico
Gravità in aumento della risposta
sistemica all'infezione
Terapia Antibiotica Iniziale Inappropriata:
L’importanza della sorveglianza nella terapia empirica
RER 2011:
Resistenze di E coli isolato da emocolture:
• Rocefin: 29,8%
• Tazocin: 19,1 %
• Merrem: 0,2%
Farmacocinetica e farmacodinamica degli antibiotici
Concentrazione nel
sito d'infezione
Posologia
Assorbimento
Distribuzione
Metabolismo
Eliminazione
Concentrazione
serica in funzione del tempo
• Cmax …
• AUC...
• t½ …
Concentrazione
negli altri tessuti
Effetti
terapeutici
• Efficacia
• Velocità di
battericidia...
• Resistenza
Effetti
tossici
Farmacocinetica
Farmacodinamica
Fisiopatologia del paziente
• I fattori che influenzano il tempo di permanenza di un
farmaco nell’organismo sono :
– Fluidi extracellulari (Vd)
– Funzionalità renale (Cl. Creatinina)
Paziente normale
Paziente settico
Lipofili
Idrofili
Macrolidi
Fluorchinolonici
Tetracicline
Cloramfenicolo
Rifampicina
Linezolid
Beta lattamici
Glicopeptidi
Aminoglicosidi
•
Alto Vd
•
Basso Vd
•
Capacità di diffusione attraverso
•
Incapacità di diffusione attraverso
membrane
membrane
•
Attivi verso patogeni intracellulari
•
Inattivi verso patogeni intracellulari
•
Metabolismo epatico
•
Eliminati attraverso il rene
•
Raggiungono alti livelli nell’ELF
•
Raggiungono livelli inferiori nell’ELF
Pz critico
• Variazioni dei
fluidi extracell.
•Aumentati se:
- versamento pleurico
- ascite,
- importante fluidotp.
- edema.
- ipoalbuminemia
•Variazione della
cl. renale
• Aumentata se:
• Diminuita se:
- pz tossicodipendente
- pz ustionato
- shock settico iperd.
- amine, diuretici
- leucemie
- ipoalbuminemia
- insufficienza renale
- dialisi
• Diluizione o
perdita
dell’antibiotico
• ↑ escrezione
renale di AB.
Cons. ↑ della dose
Cons. ↑ della dose
• ↓ escrezione
renale di AB.
Cons. ↓ della dose
F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214
F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214
F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214
Profilo PK/PD di attività degli antibiotici
Concentrazione dipendenti
•
•
•
•
•
•
Aminoglicosidi
Fluorchinoloni
Metronidazolo
Tetraciciline
Daptomicina
Colistina
Tempo dipendenti
β-lattamici
− Penicilline
− Cefalosporine
− Carbapenemi
− Monobattamici
Glicopeptidi
Clindamicina
Macrolidi
Linezolid
Il principale determinante di efficacia è rappresenato
dal tempo in cui le [ ] plasmatiche sono al di sopra
della MIC del patogeno
Concentrazione (mg/dl)
100
90
80
70
60
Cmax
50
MIC
40
30
20
10
T
T >> MIC
MIC
T
T >> MIC
MIC
0
ora
11
88
16
16
Al fine di ottimizzare l’efficacia farmacodinamica
bisogna mantenere C min > MIC
Concentrazione (mg/dl)
120
Interv.
Interv. di
di dosaggio
dosaggio
100
80
Cmax
60
MIC
40
C min
20
T
T >> MIC
MIC
T
T >> MIC
MIC
0
ora
11
88
16
16
Plurifrazionamento della dose giornaliera
di β-lattamici e glicopeptidi
Molecola
Penicillina G
Oxacillina
Ampicillina/sulbactam
Piperacillina/tazobactam
Meropenem, Imipenem
Cefotaxime
Ceftriaxone
Ceftazidime e Cefepime
Vancomicina
Teicoplanina
Intervallo (ore)
4
4
6
6
6
8
12-24
6
6
12-24
T1/2: PenG, Ampicillina, Amoxicillina e Oxacillina= 1 ora; Vancomicina e Linezolid = 6
ore; Ceftriaxone = 8 ore; Teicoplanina = 30-70 ore.
Infusione ev continua degli antibiotici
E’ applicabile per
-Oxacillina, Cefotaxime, , Piperacillina, Ceftazidime,
Cefepime, Vancomicina
-Problemi di stabilità per Penicillina, Ampicillina a
Ceftriaxone)
Attenzione con i Carbapenemici:
breve stabilità in sol. acquosa (< 5-6 ore a t° ambiente).
Consigliabile la infusione in 3-4 ore frazionando in 4
somministrazioni la dose giornaliera
Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici
Piperacillin/tazobactam 4.5g 6 hrly–mainly P.aeruginosa
Lorente L, et al. Int J Antimicrob Agents. 2009 33: 464-8
Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici
- revisione sistematica di studi randomizzati -
Roberts JA et al. Crit Care Med 2009 ; 37:2071-78
Il principale determinante di efficacia è rappresenato
dal rapporto tra la Cmax e la MIC. Se Cmax/MIC > 10
12 anche per un breve periodo della giornata
terapeutica → elevata efficacia
Concentrazione (mg/dl)
100
90
80
70
60
Cmax/MIC
Cmax/MIC
50
Cmax/MIC
Cmax/MIC
Cmax
MIC
40
30
20
10
0
ora
11
88
16
16
Aminoglicosidi: dose unica giornaliera
58%
Guarigione
batteriologica
p < 0.005
81%
2 dosi giornaliere
Dose unica
giornaliera
66%
Guarigione
clinica
p < 0.001
83%
0
20
40
60
80
100
Marick et al. JAC 1991 28:753-64
AMINOGLICOSIDI
Vantaggi della dose unica giornaliera
•
•
•
•
•
•
•
Facile da calcolare ( Genta, Tobra 4-8 mg/kg,
Amikacina 15-30 mg/kg))
Garantisce livelli di picco (Cmax/MIC >8-10):
TDM: 30-40 mg/l)
Favorisce la penetrazione tessutale
Facile da somministrare
Nefro/ototossicità uguale o forse minore
Ridotto rischio di resistenze
Minori costi
Aminoglicosidi
• Mai oltre 3-5 giorni di terapia
• Oltre questa durata ( es endocardite) dosare la
concentrazione di valle per predire la tossicità
• Penetrazione nel polmone 32-54% delle
concentrazioni plasmatiche
• Dosaggio negli obesi: Peso in eccesso x 0,45 + peso
ideale
• Tossicità renale media : Genta 14%, Tobra 12,9 %,
Amikacina 9,4%
• Ototossicità: in genere solo oltre i 5 gg ma c’è una
rara forma geneticamente determinata
Dosaggio plasmatico della gentamicina
•Durata < 3 giorni
•Non dosare salvo:
-Clearance créatinine < 30
ml/min: livelli di valle
•Durata > 5 giorni
•Un livello di valle poi 2
volte/settimana
-Patient grave: livello di picco
Livello di picco (Cmax) = Efficacia
– Da raccogliere 30’ dopo la fine dell’infusione
Permette di modificare la dose
Livello di valle (Cmin) = Tossicità
Da inviare dopo 24 ore, prima della infusione
successiva
– Permette di modificare l’intervallo tra 2 infusioni
Concentrazioni
• Terapia empirica patogeno e MIC non noti
Picco
(mg/L)
Gentamicinemia
30-40
Valle
(mg/L)
< 0.5
MIC conosciuta : obiettivo di Picco = ≥ 8-10
volte la MIC
Un altro determinante di efficacia è rappresenato dal
rapporto tra l’area sotto la curva della [ ] plasmatica
(AUC) e sopra la MIC.
Concentrazione (mg/dl)
100
90
80
70
60
Cmax/MIC
Cmax/MIC
50
Cmax
MIC
40
30
20
10
0
ora 1
1
88
16
16
Mutation Prevention Concentration
Karl Drlica, JAC 2003; 52, 11-17
RIVALUTAZIONE DELLA TERAPIA
ANTIBIOTICA PRESCRITTA
A 48-72 ore
•
•
•
prima idea sull’efficacia
risposte degli esami batteriologici e degli antibiogrammi
de-escalation (spettro, associazione- monoterapia, costo)
“De-escalation”
In case of empiric therapy:
The first day of therapy
broad-spectrum
antibiotics depending on:
Resistance surveillance
Previous use of antibiotics
After culture results (day 2 or 3):
De-escalate to narrow-spectrum antibiotic
or/and less number of antibiotics.
Terapia sequenziale (Switch therapy)
• Trattamento e.v per 48-72 h
• Stabilità clinica
• Miglioramento dei segni di infezione
• Sfebbramento da 24-48 ore
• WBC, PCT, PCR in miglioramento
• Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito
di infezione
• Funzionalità intestinale normale
• Buona compliance
VANTAGGI DELLA TERAPIA
ANTIBIOTICA SEQUENZIALE
• Riduzione dei costi ( circa 560 dollari per
•
•
•
•
•
paziente)
Riduzione dei tempi di ricovero
Riduzione dei costi intangibili
Riduzione dei rischi di complicanze da
infusione IV (sepsi, flebiti….)
Riduzione dell’impegno infermieristico
Riduzione del rischio di punture
accidentali
QUALE MOLECOLA PUÒ ESSERE UTILIZZATA NELLA TERAPIA SEQUENZIALE?
Stesso farmaco
Buona biodisponibilità
Metronidazolo (80%), Clindamicina (90%)
Co-trimossazolo (90%), Linezolid (100%),
Rifampicina (100%) Ciprofloxacina (70%),
Levofloxacina (95%), Fluconazolo (95%),
Voriconazolo (100%) Amoxicillina (75%)
Amoxi/clavulanico (60%)
Azitromicina (40%)
Stesso farmaco
Ridotta biodisponibilità Claritromicina (55%)
Farmaco differente
Buona biodisponibilità
Farmaco differente
Ridotta biodisponibilità
Ceftazidime IV ->Ciprofloxacina (70%)
Cefazolina IV-> Cefalexina (90%)
Meropenem IV -> Cipro + Metronidazolo
(80%)
Ceftriaxone IV -> Cefixime ( 40%)
Ampi/sulbactam IV -> Amoxiclav (60%)
Durata della terapia antibiotica
• In genere 5-7 giorni ( con o senza l’ausilio
della PCT).
• Più prolungata (10-14gg) per
Pseudomonas, Acinetobacter.
• “Classicamente “ più prolungata per
Endocardite, Osteomielite, Prostatite.
Durata della terapia antibiotica
•
•
•
•
Polmoniti
CAP: 5-7gg
HAP,VAP, HCAP: 7gg
(14 gg se Pseudomonas o
Acinetobacter)
•
•
•
Batteriemie CVC correlate
CONS: 5-7gg
Staf aureo e Staf lugdunensis: 4-6
settimane *
Enterococco 7-14 gg
Gram neg 7-14 gg
Candida : 14 gg dopo la prima
emo negativa
•
•
•
•
(*): La durata può essere ridotta a 14 gg nei paz.
Non diabetici, non immunodepressi, seil CVC è
stato rimosso e non vi sono altri devices
intravascolari, se TEE e US sono negativi, se la
febbre e la batteriemia risolvono in 72 ore e se non
vi sono evidenze di foci metastatici
•
Infezioni intraddominali: 4-7 gg
•
Pielonefrite 7 gg
Infezioni delle vie urinarie
IVU :semplici e complicate
• IVU semplici = senza fattori di rischio di complicazioni
:
- Cistite e PNA della donna giovane senza fattori di rischio.
- Cistite e PNA della donna > 65 anni senza comorbidità.
• IVU complicate = con fattori di rischio di complicazioni
:
– Cistite complicata
- PNA complicata
- Prostatite.
• Anche le
IVU “semplici”
evoluzione grave (uro-sepsi).
possono
avere
una
Fattori di rischio che definiscono
le IVU complicate
• Patologie organiche o funzionali:
– residuo, reflusso, litiasi, tumore, catetere, atto chirurgico o
endoscopico recente.
• Co-morbidità:
– diabete, immunodepressione, insufficienza renale…
• Condizioni fisiopatologiche particolari:
– Uomo: « Le IVU nell’uomo sono da considerare
sistematicamente come prostatite»
– Donna anziana (≥65 anni) con comorbidità
– Bambino
– Gravidanza
–
Urocoltura quando
• Donna non gravida con cistite acuta che non migliora
dopo terapia o che ha ricaduta precoce ( 2 sett)
• Tutte le gravide al 1°controllo poi una volta per
trimestre
• Uomo con segni e sintomi di IVU
• Paziente con CV e segni e sintomi di IVU dopo aver
cambiato il CV
• Sospetto di pielonefrite
• Prima di un intervento chirurgico sull’apparato urinario o
interventi/procedure ad alto rischio di sanguinamento
della mucosa (è escluso il posizionamento o la
sostituzione del CV)
Colonizzazione urinaria
Chi trattare?
• Gravida
• Pre-operatorio
Chi non trattare?
• Anziani
• Donna non
gravida
• Donna diabetica
• Paziente con danno
midollare
• Soggetto con CV a
permanenza
• Piuria in assenza
sintomi
IDSA CID 2005
Terapia empirica della cistite semplice
- 1a scelta:
- Fosfomicina trometamolo (FT) = 3 gr in dose unica (una
busta; ) (Grado A);
- 2a scelta (intolleranza a FT ) :
- Nitrofurantoina 100 mg x 3 al di per 5 giorni (Grado A).
Terapia antibiotica empirica della
cistite complicata
Nitrofurantoina
100 mg x4
7 giorni
Cefixime
Ceftibuten
400 mg x 2 /die
400 mg x 2 /die
5 giorni
5 giorni
Ciprofloxacina
500-750 mg x2
5 giorni
Levofloxacina
500-750 mg/die
5 giorni
Terapia antibiotica mirata della
cistite complicata
•
•
•
•
•
•
Amoxicillina
Cefixime
Ceftibuten
Cotrimossazolo
Fluorochinoloni
Nitrofurantoina
•
•
Non utilizzare i chinoloni di 1a generazione (anche se l’isolato appare sensibile).
Da evitare i fluorochinoloni se l’antibiogramma rivela resistenza ai chinoloni di
1a generazione, per il rischio di selezionare un mutante con alto livello di resistenza
(Grado A)
Evitare trattamenti in monodose o brevi (fosfomicina trometamolo in monodose,
FQ in monodose o per 3 gg)
•
= 5 giorni
= 5 giorni
= 5 giorni
= 5 giorni
= 5 giorni
= 7 giorni
PNA
Giovane donna senza
condizioni particolari
Altre situazioni
Contesto?
PNA semplice
Non Severa
Gestione
ambulatoriale
Severa
PNA complicata
Gravità?
Ospedalizzazione
Terapia antibiotica della PNA
Trattamento empirico o mirato:
• Ceftriaxone o cefotaxime IV o IM
• FQ (cipro o levofloxacina) dall’inizio per via orale (IV se
impossibile), (attenzione R se FQ negli ultimi 6 mesi)
oppure,
• se sepsi severa : aggiunta di un aminoglicoside per 3 giorni
• (es Gentamicina 5 mg/kg/die monodose im o ev)
• se allergia : aminoglicoside in monoterapia.
Passaggio a terapia orale (dopo risultati dell’antibiogramma) :
• amoxicillina,
• o amoxicillina-acido clavulanico,
• o cefixime/ceftibuten,
• o ciprofloxacina o levofloxacina.
Durata totale del trattamento : 7 giorni
Trattamento empirico della prostatite
– C3G iniettabili (C3G orali bassa diffusione)+/aminoglicosidi per 1-3 giorni ( forme gravi)
–
FQ : eccellente diffusione, (ma vale la regola dei 6 mesi
precedenti):
• ciprofloxacina o levofloxacina
Trattamento mirato della prostatite acuta
Se c’è ritenzione urinaria preferire l’epicistostomia
al CV
– Cotrimossazolo x 2 settimane
– Fluorochinoloni x 2 settimane
Se batteriemia o ascesso prostatico trattare
per 3-4 settimane
( drenare ascessi > 10 mm)
Trattamento mirato della prostatite cronica
Prostatite cronica batterica : trattare per 3-4
settimane se il germe è sensibile ai FQ,
trattare per 2-3 mesi il germe è resistente
ai FQ.
Associare un macrolide per l’effetto su
biofilm e su Chlamydia.
•
Fattori di rischio per Germi resistenti ( MDR)
Recente ricovero o degenza prolungata
Recente terapia antibiotica ( soprattutto
cefalosporine o chinolonici)
Ospite di Casa di Riposo
Precedente colonizzazione da parte di germi
resistenti
Dialisi
Ulcere da decubito
Catetere urinario
CVC
PEG
Resistenza di E. coli RER 2011
Urocolture
Amoxiclav
25 %
Cefalosporine 3°Gen
14,7%
Chinoloni
32,5%
Aminoglicosidi
12,1%
Bactrim
28,3%
Nitrofurantoina
1,5%
Monuril
2,9%
IVU: Trattamento empirico dei pazienti gravi
e/o con fattori di rischio per MDR:
• Meropenem
• Piperacillina-tazobactam + Aminoglicoside
• Ceftazidime + Aminoglicoside
Candiduria
• Ripetere l’esame ( contaminazione?)
• Ricercare diabete o anomalie anatomiche o funzionali
• Trattare i fattori predisponenti (diabete , rimuovere o
cambiare il CV, sospendere eventuali antibiotici)
• Se è asintomatica trattare solo pazienti ad alto rischio (
prematuri, neutropenici, candidati a procedure
urologiche).
• In ICU pensare alla candidiasi disseminata (50% dei
pazienti con candidemia hanno candiduria)
• Se permane dopo la sostituzione del CV >>>>ecografia
• Trattare i pazienti instabili, con evidenza di infezione
renale o candidemia.
Tampone superficiale di ulcere
• Non è un metodo adatto per la messa in evidenza dei batteri
realmente responsabili dell'infezione
• La diagnosi di infezione è clinica e non laboratoristica
• Il limite del tampone è quello di raccogliere soprattutto flora
aerobica colonizzante e di non permettere l’isolamento degli
anaerobi obbligati.
• Il tampone va effettuato solo nei casi in cui le altre tecniche
(aspirazione, biopsia) non possano essere applicate.
• Enterococco e Pseudomonas sono praticamente sempre
colonizzanti
Come documentare microbiologicamente
l'infezione acuta delle ulcere?
• Biopsia tissutale (punch biopsy o biopsia incisionale) E’ la metodica da privilegiare
– prelevare 2-3 frammenti di tessuto in zone differenti della
lesione, porli in un contenitore sterile con aggiunta di
alcune gocce di fisiologica sterile ed inviarli
immediatamente in laboratorio.
• Prelievo (aspirazione, biopsia, tampone) di tessuto
profondo dopo currettage - Permette di prelevare
tessuto dopo raschiatura della base dell'ulcera con un
bisturi sterile.
Indicazioni all’uso topico degli antibiotici:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Trattamento locale dell’impetigine ( Ac fusidico, Mupirocina)
Trattamento locale delle ulcere maleodoranti con Metronidazolo
Terapia delle Infezioni oculari – Profilassi in chirurgia oculare
SDD per la prevenzione della VAP
Antibiotici non assorbibili nella chirurgia elettiva del colon
Creme antimicrobiche nel sito di inserzione del CVC nei dializzati
Mupirocina nasale per lo stato di portatore di Stafilococco
Vancomicina orale per il Clostridium difficile
Cemento antibiotato nelle protesi ortopediche
Spugne di collagene impregnate di gentamicina in CCH e Ortopedia
Biglie con antibiotico nella chirurgia delle fratture
Metronidazolo nella vaginosi batterica
“Pace ai germi di buona
volontà”
• La colonizzazione batterica è
indispensabile per la cicatrizzazione , l’uso
di antibiotici o antisettici può essere
controproducente
• Una infezione compromette la
cicatrizzazione e deve perciò essere
trattata
• Nella terra di nessuno si trova la
“colonizzazione critica”