PD Protocol
Transcript
PD Protocol
SINOSSI DEL PROTOCOLLO TITOLO: STUDIO INTERNAZIONALE, MULTICENTRICO, IN APERTO, A BRACCIO SINGOLO, DI FASE III B, PER VALUTARE LA SICUREZZA DI OBINUTUZUMAB IN MONOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE A CHEMIOTERAPIA IN PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA NON PRETRATTATA O RECIDIVATA/REFRATTARIA NUMERO DI PROTOCOLLO: MO28543 NUMERO VERSIONE: 1.1 NUMERO EUDRACT: 2013-000087-29 NUMERO IND: 104405 PRODOTTO OGGETTO DI STUDIO: Obinutuzumab (RO5072759) FASE: IIIb INDICAZIONE: Leucemia linfatica cronica (LLC) non pretrattata o recidivata/refrattaria SPONSOR: F. Hoffmann-La Roche Ltd Obiettivi Obiettivo primario L’obiettivo primario di questo studio è il seguente: · Valutare la sicurezza e la tollerabilità di obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia Obiettivi secondari Gli obiettivi secondari di questo studio sono i seguenti: · Valutare l'efficacia di obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia, in base ai seguenti parametri: o Negatività della malattia minima residua (MRD) alla citometria di flusso al termine del trattamento o Tasso di risposta globale (ORR) al termine del trattamento o Sopravvivenza libera da progressione (PFS) o Tempo alla risposta (TTR) Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1.1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 1 o Sopravvivenza libera da eventi (EFS) o Migliore risposta globale (BOR) o Sopravvivenza globale (OS) o Tempo all’inizio di una nuova terapia anti-leucemia (TTNT) o Durata della risposta (DR) Obiettivo in termini di outcome riferiti dai pazienti · L'obiettivo in termini di outcome riferiti dai pazienti (PRO) di questo studio è il seguente: · Valutare i PRO in base a quanto emergerà dai questionari sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL): Questionario EORTC QLQ-C30 (Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30) e modulo EORTC QLQ-CLL16 (Chronic Lymphocytic Leukemia module). Obiettivo farmacoeconomico L’obiettivo farmacoeconomico di questo studio è il seguente: · Valutare gli esiti farmacoeconomici in base al questionario sulla salute EuroQol-5D (EQ-5D) Obiettivi esplorativi Gli obiettivi esplorativi dello studio sono i seguenti: · Valutare l'esito di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di obinutuzumab in termini di reazioni all'infusione (IRR) in pazienti con LLC non pretrattata · · · Esaminare la correlazione tra i profili di sicurezza/efficacia e i biomarcatori prognostici Esaminare il profilo di sicurezza e farmacocinetica (PK) di circa 100 pazienti sottoposti a un'infusione di breve durata (SDI) di obinutuzumab dal Ciclo 2 fino al Ciclo 6, con un periodo di run-in di sicurezza riservato a 20 pazienti Esaminare il rapporto tra comorbilità basali e punteggi funzionali ottenuti con diversi strumenti di valutazione e i profili di sicurezza ed efficacia di obinutuzumab ± chemioterapia. Disegno dello studio Descrizione dello studio Si tratta di uno studio internazionale, multicentrico, non randomizzato, in aperto, a braccio singolo, di fase IIIb. Il disegno complessivo dello studio è presentato nella Figura 1 della sinossi riportata seguito. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 2 Figura 1 della sinossi. Disegno dello studio Pazienti fit non pretrattati* 6 cicli di obinutuzumab ± chemioterapia Pazienti non fit non pretrattati* 6 cicli di obinutuzumab ± chemioterapia Pazienti fit recidivati/refrattari* 6 cicli di obinutuzumab ± chemioterapia Pazienti non fit recidivati/refrattari* 6 cicli di obinutuzumab ± chemioterapia LLC n = 800 Aperto reclutamento competitivo Obinutuzumab: prima infusione da 1000 mg suddivisa nei giorni G1 e G2; ulteriori dosi i G8, G15 Ciclo 1; G1 Cicli 2-6 Chemio: cicli da 28 giorni: FC (solo fit), bendamustina (fit ed unfit) o clorambucile (solo unfit) Endpoint primario · Sicurezza Endpoint secondari · Negatività MRD nel sangue alla Endpoint esplorativi · citometria di flusso · · · · · · · · con LLC non pretrattata ORR al termine del trattamento PFS · BOR OS TTNT DR Correlazione di sicurezza/efficacia con i biomarcatori TTR EFS Riscontro di IRR durante la prima infusione di obinutuzumab in pazienti · Sicurezza/PK dell'infusione di breve durata · Associazione tra sicurezza/efficacia e punteggi funzionali delle comorbilità · · Outcome riferiti dai pazienti Farmacoeconomia *I pazienti sono definiti "fit" in presenza di un punteggio CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, scala di valutazione delle comorbilità) < 6 e clearance della creatinina (CrCl) > 70 ml/min; sono definiti "unfit" in presenza di un punteggio CIRS > 6 e/o di CrCl < 70 ml/min. Durata del trattamento e follow-up Per ciascun paziente lo studio consisterà in un Periodo di screening della durata massima di 28 giorni, un Periodo di trattamento di sei cicli (corrispondenti a 6 mesi), una Visita di conclusione del trattamento/interruzione precoce (EOT/ET) che avrà luogo 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e una valutazione finale della risposta che avrà luogo 56 ± 7 giorni dopo la Visita EOT/ET. Ciascun paziente sarà sottoposto a follow-up fino a 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente (Figura 2 della Sinossi). La data della firma del consenso coinciderà con la data di inizio del Periodo di screening; il Giorno 1 sarà definito come il primo giorno del trattamento in studio. Dopo aver rilevato una progressione della malattia, i pazienti dovranno essere sottoposti a follow-up fino all'avvio della successiva terapia per la leucemia linfatica cronica (LLC) e saranno rilevati i dati sulla sopravvivenza in base al Calendario delle valutazioni richieste (Appendice 1). Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 3 Figura 2 della sinossi. Schema dello studio ± Chemioterapia in base a SOA RITIRI PRECOCI Follow-up G1 G1 G1 G1 G1 RISPOSTA (56 giorni ± 7 giorni dopo la Visita di conclusione del trattamento) CICLI DAL 2 AL 6 (28 g) VALUTAZIONE FINALE DELLA CICLO 1 (28 g) G1/2 G8 G15 VISITA DI CONCLUSIONE DEL TRATTAMENTO (28 giorni dopo l’ultimo trattamento) Obinutuzumab (1000 mg, infusione ev) C1 G1/2 Corticosteroidi 1 ora prima di ARRUOLAMENTO Periodo di screening (fino a 28 giorni) LLC NON PRETRATTATA O REFRATTARIA/RECIDIVATA (n = 800) Obiettivo primario: valutare sicurezza e tollerabilità di obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente Tutti i pazienti saranno sottoposti a follow-up fino alla conclusione dello studio SOA, Calendario delle valutazioni Numero di pazienti Questo studio arruolerà circa 800 pazienti, e tra questi si stima di includere 480 pazienti non pretrattati e 320 pazienti recidivati/refrattari. Il 50% circa dovrà essere "fit" (punteggio CIRS delle comorbilità ≤ 6 e CrCl ≥ 70 ml/min) e il 50% "unfit" (punteggio CIRS > 6 e/o CrCl < 70 ml/min). Popolazione bersaglio La popolazione bersaglio consisterà in pazienti adulti affetti da LLC non pretrattata o recidivata/refrattaria (sono ritenuti eleggibili i pazienti con un numero massimo di 3 recidive). Sarà definita "refrattaria" la malattia che avrà fatto osservare una recidiva durante o nei 6 mesi successivi all'ultimo trattamento (i pazienti con una malattia refrattaria sono eleggibili soltanto se l'ultimo trattamento ha incluso solo una monoterapia, una monochemioterapia o un anticorpo in monoterapia). I pazienti precedentemente esposti a obinutuzumab saranno sottoposti a un esame per escludere la presenza di anticorpi umani anti-umani (HAHA) prima dell'avvio del trattamento in studio. In questi pazienti nel corso dello studio saranno eseguite valutazioni di PK. In questi pazienti il profilo PK, la sicurezza e l'efficacia saranno valutati separatamente e messi a confronto con la popolazione generale. Per risultare idonei a prendere parte a questo studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri: Criteri di inclusione correlati alla malattia 1. LLC documentata in base ai criteri del National Cancer Institute/International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (NCI/IWCLL) (Hallek et al. 2008; Appendice 4) 2. LLC non pretrattata che necessiti di un trattamento in base ai criteri NCI/IWCLL (Hallek et al. 2008; Appendice 4) OPPURE Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 4 3. LLC recidivata e/o refrattaria che necessiti di un trattamento in base ai criteri NCI/IWCLL (Hallek et al. 2008; Appendice 4); sono ritenuti eleggibili i pazienti con un numero massimo di 3 recidive 4. Pazienti refrattari se l'ultimo trattamento è stato una monoterapia, una monochemioterapia o un anticorpo in monoterapia 5. L'inclusione di pazienti con delezione 17p e/o mutazione p53 è lasciata alla discrezione dello sperimentatore Criteri generali di inclusione 6. Sottoscrizione del consenso informato 7. Età ≥ 18 anni 8. Punteggio del performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 (Appendice 6) 9. Aspettativa di vita > 6 mesi secondo il parere dello sperimentatore 10. Adeguata funzione ematologica, definita dai seguenti parametri (eccetto i soggetti in cui la citopenia è causata dalla patologia sottostante, ossia senza evidenza di ulteriore disfunzione midollare [p. es. sindrome mielodisplastica, midollo ipoplastico]): o Emoglobina ≥ 9,0 g/dl o Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 /l o Piastrine ≥ 75 x 10 /l 9 9 11. Capacità di attenersi alle procedure previste dal protocollo Saranno esclusi dallo studio i pazienti che dimostreranno di soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri: Criteri di esclusione correlati alla malattia 1. Pazienti che hanno ricevuto più di 3 precedenti linee di terapia per la LLC 2. Trasformazione documentata della LLC in linfoma aggressivo (trasformazione in Sindrome di Richter) 3. Pazienti refrattari all'immunochemioterapia Criteri di esclusione biochimici e correlati alla funzione d'organo 4. 5. Una qualsiasi delle seguenti anomalie nei valori dei parametri di laboratorio (a meno che tali anomalie siano dovute al linfoma sottostante): o CrCl calcolata < 30 ml/min (con formula di Cockcroft-Gault) o Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o Bilirubina totale ≥ 3 x ULN Uno o più punteggi pari a 4 relativi alla disfunzione di singoli organi/apparati ai sensi della scala CIRS, escludendo il coinvolgimento di patologie inerenti occhi, orecchi, naso, gola e laringe Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 5 Criteri generali di esclusione 6. Pazienti con anamnesi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) 7. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali 8. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio 9. Anamnesi di precedente neoplasia maligna, se non trattata con intento curativo e in remissione senza trattamento da ≥ 5 anni prima dell'arruolamento e con l'eccezione del carcinoma a cellule basali trattato con intento curativo, carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma in situ della cervice a basso grado di malignità o cancro della prostata localizzato, in stadio iniziale, a basso grado di malignità, trattato chirurgicamente con intento curativo 10. Trattamento regolare (ossia per più di 5 giorni consecutivi) con corticosteroidi nei 28 giorni precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1, se non somministrati per indicazioni diverse dalla LLC e a una dose equivalente a ≤ 30 mg/die di prednisone 11. Trattamento regolare con medicinali immunosoppressori in seguito a precedente trapianto d'organo 12. Evidenza di comorbilità significative e non controllate, che potrebbero compromettere la compliance al protocollo o l’interpretazione dei risultati, incluse malattia cardiovascolare significativa (quali cardiopatia di classe New York Heart Association III o IV, grave aritmia, infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile) oppure pneumopatia (incluse pneumopatia ostruttiva e anamnesi di broncospasmo) 13. Nota infezione attiva di natura batterica, virale, fungina, micobatterica o di altro tipo (con l'esclusione delle infezioni fungine del letto ungueale) o un qualsiasi episodio di infezione maggiore che necessiti il trattamento con antibiotici per via endovenosa (ev) o il ricovero ospedaliero (relativamente al completamento del ciclo di antibiotici, eccetto per febbre tumorale) nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1 14. Vaccinazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1 15. Intervento di chirurgia maggiore (nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1) se non per scopo diagnostico 16. Risultati positivi ai test per l'infezione da epatite B cronica (definita come sierologia positiva per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg]) e/o per l'anticorpo anti-core del virus dell'epatite B (HBcAb; sono da ritenersi eleggibili i pazienti con titoli protettivi di HBsAb dopo vaccinazione) 17. Risultati positivi dei test per l'epatite C (test sierologici per anticorpi contro il virus dell'epatite C [HCV]) o I pazienti con positività agli anticorpi HCV sono eleggibili soltanto se il test della reazione a catena della polimerasi per l'HCV RNA risulta negativo 18. Anamnesi nota di stato di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 19. Risultati positivi dei test per rilevare il virus T-linfotropico umano di tipo 1 (HTLV 1) Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 6 o Il test per la rilevazione di HTLV è richiesto nei pazienti provenienti da Paesi endemici (Giappone, Paesi del bacino caraibico, Sud America, America centrale, Africa subsahariana e Melanesia) 20. Donne in gravidanza o in fase di allattamento 21. Uomini o donne fertili che non presentino le seguenti caratteristiche: (1) sterili in seguito a intervento chirurgico oppure (per le donne) ≥ 2 anni dopo l'insorgenza della menopausa; (2) disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (Indice di Pearl < 1), come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o metodo di barriera associato a gel spermicida, nel corso del trattamento in studio e per le pazienti di sesso femminile per 12 mesi dopo il termine del trattamento con l'anticorpo e per i pazienti di sesso maschile per 6 mesi dopo il termine del trattamento chemioterapico 22. Partecipazione a un altro studio clinico con intervento farmacologico nei 28 giorni precedenti l’inizio del Ciclo 1, Giorno 1 e nel corso dello studio. Durata dello studio Si stima che l'intero studio avrà una durata di 4,5 anni, in base a un periodo di reclutamento atteso di 24 mesi, fino a 6 cicli di trattamento in studio (corrispondenti a 6 mesi) e 30 mesi di follow-up dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. Conclusione dello studio Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente o prima se sarà documentato uno qualsiasi dei seguenti eventi per tutti i pazienti trattati: ritiro dallo studio, perdita al follow-up, decesso, oppure se lo studio sarà interrotto prematuramente dallo Sponsor, a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima. A questo punto sarà condotta l'analisi finale di OS e PFS e saranno riassunti i parametri di sicurezza aggiornati. Misure di outcome di sicurezza Le misure di outcome di sicurezza per questo studio sono le seguenti: · Incidenza, tipo e gravità di tutti gli eventi avversi (AE), in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute, Versione 4.0 (NCI-CTCAE, v. 4.0) · · AE gravi (SAE) AE di interesse speciale (AESI; AE associati a una qualsiasi infusione di obinutuzumab [definiti come gravi AE correlati al trattamento che si manifestino durante un'infusione di obinutuzumab o nelle 24 ore successive], infezioni gravi, neutropenia grave e sindrome da lisi tumorale) · Ritardi/interruzioni della somministrazione delle dosi · Anomalie rilevate mediante esame obiettivo, parametri vitali e valutazioni di laboratorio I SAE devono essere segnalati al dipartimento di sicurezza del farmaco di Roche in base alle norme di segnalazione illustrate nel paragrafo 5.4. Misure di outcome di efficacia Le misure di outcome di efficacia per questo studio sono le seguenti: · Negatività MRD, definita come presenza di meno di 1 cellula di LLC ogni 10.000 leucociti, secondo la valutazione effettuata mediante citometria di flusso in un laboratorio certificato EuroFlow (Hallek et al. 2008) al termine del trattamento (alla valutazione finale della risposta) Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 7 · · · · · · · · ORR al termine del trattamento, definito come la percentuale di pazienti con una risposta completa (CR)/CR con recupero midollare incompleto (CRi), risposta nodulare parziale (nPR) o risposta parziale (PR), secondo la valutazione dello sperimentatore (Hallek et al. 2008) PFS, definita come il tempo intercorso tra la data di avvio del trattamento e la prima progressione documentata della malattia o il decesso del paziente per qualsiasi causa, a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima TTR, definito come il tempo intercorso tra la data di inizio del trattamento e la prima documentazione di CR o PR EFS, definito come il tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e il primo episodio di progressione o recidiva, secondo la valutazione dello sperimentatore, o l'avvio di una terapia anti-leucemia non prevista dal protocollo oppure il decesso del paziente, a seconda di quale delle ipotesi si verifichi per prima BOR, definito come la percentuale di pazienti che ottengono come risposta migliore nel corso dello studio una CR, CRi, PR, o nPR, secondo la valutazione dello sperimentatore (Hallek et al. 2008) OS, definita come tempo intercorso tra la data dell'inizio del trattamento e la data del decesso, a prescindere dalla causa del decesso TTNT, definito come il tempo che intercorre tra la data di arruolamento e la prima assunzione di una nuova terapia antileucemica DR, definito come il periodo che intercorre tra la data della PR o CR iniziale confermata e la data della progressione della malattia (PD) o del decesso per qualsiasi causa Misure di outcome di farmacocinetica Le misure di outcome di farmacocinetica per questo studio sono le seguenti: Saranno prelevati campioni di sangue per valutazioni limitate di PK, secondo quanto illustrato nell'Appendice 3. I prelievi di campioni riguarderanno: · I pazienti che riceveranno una SDI presso i centri di studio designati · I pazienti precedentemente esposti a obinutuzumab e sottoposti al test per la rilevazione di HAHA Misure degli outcome riferiti dal paziente Le misure PRO per questo studio sono le seguenti: · EORTC QLQ-C30 (Appendice 8) · EORTC QLQ-CLL16 (Appendice 9) Misure di outcome di farmacoeconomia Le misure di valutazione dell'utilizzo delle risorse sanitarie per questo studio sono le seguenti, misurate mediante il questionario sulla salute EQ-5D (Appendice 7): · Ricoveri correlati a SAE · · Successive terapie farmacologiche Procedure mediche (trasfusioni di sangue, trapianto di midollo osseo o di cellule staminali), fattore di crescita granulocitario (G-CSF) o fattori di crescita Vedere il Calendario delle valutazioni richieste nell'Appendice 1. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 8 Misure di outcome esplorativi Le misure di outcome esplorativi per questo studio sono le seguenti: · Biomarcatori: campioni per analizzare i biomarcatori prognostici saranno prelevati dai pazienti in base al Calendario delle valutazioni (SOA; Appendici 2 e 3). La valutazione dei marcatori prognostici include CD38, ZAP70, delezione 17p, delezione 13q, trisomia 12, delezione 11q, IgVH e IgVH3-21. I campioni residui per le analisi dei biomarcatori esplorativi potrebbero essere utilizzati per l'analisi di biomarcatori non ereditari (dinamici) al fine di promuovere, facilitare e migliorare i trattamenti sanitari personalizzati attraverso una migliore comprensione dell'efficacia, delle risposte alle diverse dosi, della sicurezza e del modo di azione di obinutuzumab, nonché della progressione della LLC e delle malattie associate. I campioni di sangue residui potrebbero essere conservati per questo scopo fino a 5 anni dopo la conclusione dello studio (EOS). · Saranno condotte una valutazione delle comorbilità e una valutazione funzionale dei pazienti per valutare le prestazioni degli strumenti utilizzati, e nella fattispecie: o o Valutazione delle comorbilità allo screening: – CIRS (Appendice 10; tutti i pazienti) – Questionario G8 (Appendice 11; solo pazienti non pretrattati) – Indice di Charlson (Appendice 12; solo pazienti non pretrattati) Valutazione funzionale allo screening e alla valutazione finale della risposta (Instrumental Activities of Daily Living [Appendice 13; tutti i pazienti]) Dose/via di somministrazione/regime di somministrazione del(i) farmaco(i) sperimentale(i) Obinutuzumab e bendamustina in questo studio sono medicinali sperimentali (IMP). Obinutuzumab Obinutuzumab sarà somministrato mediante infusione ev a una dose di 1000 mg. La durata di un ciclo di trattamento è definita in 28 giorni. I pazienti riceveranno le infusioni di obinutuzumab il Giorno 1 (suddivise in 2 giorni consecutivi), il Giorno 8 e il Giorno 15 del primo ciclo di trattamento (Ciclo 1) e il Giorno 1 dei Cicli 2, 3, 4, 5 e 6. Indagini sulla prima somministrazione di obinutuzumab (solo nei pazienti con LLC non pretrattata) Per valutare l'esito di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di obinutuzumab in termini di IRR: · I primi 150 pazienti circa con LLC non pretrattata riceveranno la dose in studio di 25 mg di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1 con una velocità di infusione di 12,5 mg/ora, seguiti da 975 mg il Giorno 2 del Ciclo 1, con la velocità di infusione specificata nel paragrafo 4.3.2.1 · Quando i primi 150 pazienti avranno terminato il primo ciclo di terapia, il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) analizzerà i dati relativi al dosaggio di 25 mg con la velocità di infusione inferiore e raccomanderà se proseguire o meno con questa somministrazione nel trattamento dei pazienti successivi · Alla luce delle evidenze attualmente disponibili, se si osserveranno miglioramenti delle IRR al dosaggio di 25 mg con una velocità di infusione inferiore, in tutti i pazienti arruolati successivamente sarà adottato questo regime nel primo ciclo (Giorni 1 e 2 del Ciclo 1) · Se la dose di 25 mg con una velocità di infusione inferiore non migliorerà le IRR, all'incirca altri 150 pazienti consecutivi riceveranno una premedicazione con 20 mg di desametasone orale 12 ore prima, in aggiunta ai corticosteroidi ev 1 ora prima (vedere paragrafo 5.1.1.1), della prima somministrazione di obinutuzumab. Questi 150 pazienti circa riceveranno la dose di 100 mg di obinutuzumab il Giorno 1 e la dose di 900 mg il Giorno 2 con la premedicazione, come anticipato nel paragrafo 5.1.1.1 Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 9 · · · Quando questi 150 pazienti aggiuntivi avranno terminato il primo ciclo di terapia, il Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza (DSMB) analizzerà i dati relativi alla premedicazione supplementare prima della prima somministrazione di obinutuzumab e raccomanderà se proseguire o meno con questa somministrazione nel trattamento dei pazienti successivi In futuro, nel corso della conduzione dello studio, potrebbero essere analizzati ulteriori approcci di somministrazione Durante le revisioni del DSMB il reclutamento non sarà sospeso. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 10 Figura 3 della sinossi. Valutazione dell'esito di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di obinutuzumab in termini di IRR in pazienti con LLC non pretrattata First 150 150pazienti patients recruited Primi reclutati con with LLC non pretrattata previously untreated CLL Dose e velocità infusione C1G1 ≈ 150): pazienti Lower C1D1 dose anddiinfusion rateinferiori (n≈150): del patients will(nreceive 25i mg 1 riceveranno(12.5 25 mg di obinutuzumab (12,5 il C1G1 on e 975 mg di 975 mg/ora) mg obinutuzumab C1D2 obinutuzumab mg/hour) on C1D11 and obinutuzumab il C1G2 (velocità di infusione secondo il protocollo) (inf usion rates as per protocol) 2 2 Incontro DSMB to perevaluate valutazione IRR DSMB meets IRRs 3 IRR3IRRs ridotte Reduced Keep the dose lowere Mantenere C1D1 dose & del velocità inferiori rate regimen C1G1 per tuttifor i all the following pazienti successivi patients 3 3 UnchangedIRR IRRs invariate Premedicazione con desametasone 150): Dexamethasone premedication (n≈150): (n 20≈mg 20 mg di desametasone po12 somministrati ore dexamethasone p.o. is given hours bef ore12 C1D1 prima di C1G1 e corticosteroidi (definiti nel 1 and corticosteroids (def ined in Section 5.1.1.1) paragrafo 1 ora prima di mg C1G1, seguiti da hour bef ore5.1.1.1) C1D1, f ollowed by 100 100 mg di obinutuzumab mg/ora) C1G1 obinutuzumab (25 mg/hour)(25 on C1D1 andil900 mg e 900 mg di obinutuzumab il C1G2 (velocità obinutuzumab on C1D2 (inf usion rates as per di infusione protocol) secondo il protocollo) DSMBDSMB meetsper to evaluate IRRs Incontro valutazione IRR22 IRR3 ridotte Reduced IRRs3 Mantenere la premedicazione Keep dexamethasone con desametasone per tutti i premedication for all pazienti successivi the following patients 3 3 invariate UnchangedIRR IRRs DSMB or Sponsor can possono Il DSMB o lo Sponsor recommend another first schema raccomandare un altro infusion administration per la di somministrazione scheduleprima infusione Use the DSMB-recommended administration schedule fordal theDSMB remaining Usare lo schema di somministrazione raccomandato per i study patients restanti pazienti dello studio Inizio del sottostudio SDI per i successivi 100 pazienti, da C2G1 a C6G1 Start SDI substudy for the next 100 patients, from C2D1 to C6D1 NB: 1. Si definisce C1G1 la prima dose di obinutuzumab; 2. Nessuna sospensione del reclutamento; 3. Le variazioni delle soglie delle IRR saranno discusse con il DSMB in base alle evidenze cliniche relative al regime standard oggi disponibile e in base alle interruzioni del trattamento osservate e agli AE di grado 3/4. I pazienti recidivati/refrattari riceveranno la prima infusione di obinutuzumab in base allo schema di somministrazione riportato di seguito (Tabella 1 della sinossi) fino a quando il DSMB non raccomanderà uno schema di somministrazione per la prima infusione di obinutuzumab: Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 11 Tabella 1 della sinossi Ciclo e giorno di trattamento Giorno 1 Somministrazione standard di obinutuzumab; prima dose Dose di obinutuzumab 100 mg Somministrare alla velocità di 25 mg/ora nell'arco di 4 ore. Non aumentare la velocità di infusione. 900 mg Somministrare alla velocità di 50 mg/ora. La velocità di infusione potrà essere aumentata gradualmente con incrementi di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino a una velocità massima di 400 mg/ora. Ciclo 1 Giorno 2 Velocità di infusione (In assenza di reazioni all'infusione/ipersensibilità durante le † precedenti infusioni) Quando il DSMB avrà raccomandato uno schema di somministrazione per la prima infusione di obinutuzumab, tutti i pazienti arruolati successivamente, sia non pretrattati sia recidivati/refrattari, riceveranno la prima dose di obinutuzumab sulla base di tale schema. Indagine sulla SDI dopo che saranno stati stabiliti lo schema per la prima somministrazione di obinutuzumab e le dosi della premedicazione 100 pazienti (sia non pretrattati sia recidivati/refrattari) arruolati presso i centri designati riceveranno una SDI di obinutuzumab dal Ciclo 2 fino al Ciclo 6, con un run-in di sicurezza limitato a 20 pazienti. Per la SDI, la dose piena di obinutuzumab da 1000 mg sarà somministrata nell'arco di 90 minuti, ossia a una velocità di circa 667 mg/ora, invece che alla velocità massima precedente di 400 mg/ora. Saranno eleggibili a ricevere la SDI di obinutuzumab soltanto i pazienti che dimostreranno di soddisfare i seguenti due criteri: · Conta dei linfociti circolanti pari a < 5000/µl prima dell'infusione di obinutuzumab del Giorno 1 del Ciclo 2 o prima della prima SDI di obinutuzumab (se iniziata più tardi del Giorno 1 del Ciclo 2) · Assenza di AE correlati a obinutuzumab (secondo il parere dello sperimentatore) di grado ≥ 3 durante l'infusione o entro 24 ore dall'infusione nei Giorni 1, 8 e 15 del Ciclo 1 o dopo almeno 3 dosi consecutive di obinutuzumab Consultare il paragrafo 5.1.1 per una guida all'utilizzo della premedicazione e della profilassi con obinutuzumab. Bendamustina In funzione del tipo di chemioterapia scelto, i pazienti (fit e unfit) possono ricevere la bendamustina come segue: 2 · Bendamustina 90 mg/m ev nell'arco di 60 minuti ogni giorno (qd) il Giorno 1–2 in pazienti non pretrattati OPPURE 2 · Bendamustina 70 mg/m ev nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 in pazienti con malattia recidivata/refrattaria OPPURE · Soltanto nei pazienti unfit, gli sperimentatori potranno decidere, a propria discrezione, di 2 utilizzare dosi iniziali di bendamustina più basse, per esempio bendamustina 70 mg/m in 2 pazienti non pretrattati, e bendamustina 50 mg/m in pazienti recidivati/refrattari (nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 per ogni somministrazione). Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 12 Regimi di trattamento previsti dallo studio Tutti i pazienti coinvolti nello studio riceveranno obinutuzumab da solo come monoterapia oppure in associazione a chemioterapia. La chemioterapia utilizzata in questo studio sarà FC o clorambucile (ai sensi delle linee guida locali), oppure bendamustina. FC e clorambucile in questo studio non sono ritenuti IMP. Il tipo di chemioterapia sarà a discrezione dello sperimentatore, che potrà scegliere tra un elenco predefinito di opzioni (vedere sotto). La scelta si baserà sulle condizioni fisiche del paziente, sull'eventuale precedente trattamento con obinutuzumab, sulla disponibilità commerciale degli agenti nei Paesi in cui sono situati i singoli centri di studio (oltre alla bendamustina) e sulla pratica locale accettata. I regimi elencati di seguito saranno somministrati in associazione a obinutuzumab in cicli da 28 giorni. O-in monoterapia (qualsiasi paziente non ancora esposto a obinutuzumab): · obinutuzumab sarà somministrato secondo le modalità illustrate nel precedente paragrafo sugli IMP O-Bendamustina (qualsiasi paziente): · obinutuzumab e bendamustina saranno somministrati secondo le modalità illustrate nel precedente paragrafo sugli IMP O-FC (solo pazienti fit): · obinutuzumab sarà somministrato secondo le modalità illustrate nel precedente paragrafo sugli IMP · 2 fludarabina 25 mg/m ev nell'arco di 30 minuti qd il Giorno 1–3 · ciclofosfamide 250 mg/m ev nell'arco di 15-30 minuti qd il Giorno 1–3 OPPURE 2 · fludarabina 40 mg/m per os (po) qd il Giorno 1–3 2 · 2 ciclofosfamide 250 mg/m per os (po) qd il Giorno 1–3 O-clorambucile (soltanto pazienti non fit): · obinutuzumab sarà somministrato secondo le modalità illustrate nel precedente paragrafo sugli IMP · clorambucile 0,5 mg/kg po qd il Giorno 1 e il Giorno 15 Lo Sponsor monitorerà il reclutamento e si riserva il diritto di chiudere il reclutamento in una delle combinazioni terapeutiche per evitare un significativo squilibrio. Metodi statistici Lo scopo principale di questo studio è valutare la sicurezza di obinutuzumab in associazione a chemioterapia o in monoterapia in un'ampia popolazione di pazienti affetti da LLC. In generale, sicurezza e tollerabilità saranno valutate monitorando tutti gli AE, i SAE, gli AESI, i ritardi/interruzioni nella somministrazione delle dosi e le anomalie rilevate nei pazienti mediante esame obiettivo, parametri vitali, performance status ECOG e analisi di laboratorio. Questi eventi saranno classificati utilizzando il sistema di classificazione NCI-CTCAE, v. 4.0. Tra le analisi di laboratorio per valutare la sicurezza vi sarà il monitoraggio di routine dei parametri ematologici ed ematochimici, oltre ai test sui parametri immunologici. L'attenzione di questo studio sarà focalizzata principalmente sugli AE di grado ≥ 3 correlati a obinutuzumab in monoterapia o in associazione a chemioterapia. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 13 L'analisi primaria sarà effettuata dopo che l'ultimo paziente sarà stato sottoposto alla valutazione della risposta alla conclusione del trattamento. L'analisi finale sarà effettuata 30 mesi dopo che l'ultimo paziente sarà stato arruolato nello studio. Non sono previsti aggiustamenti per la molteplicità degli endpoint, né confronti intra-sottogruppi. Non saranno eseguiti test statistici formali. Analisi dei dati sulla sicurezza Tutte le variabili di sicurezza illustrate di seguito saranno analizzate per la popolazione valutabile ai fini della sicurezza. La popolazione valutabile ai fini della sicurezza comprende tutti i pazienti che avranno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Tutti gli AE saranno valutati in base al sistema di classificazione NCI-CTCAE v. 4.0. L'analisi degli AE sarà incentrata sugli AE che emergeranno in corso di trattamento, ossia gli AE che si verificheranno il giorno stesso o uno qualsiasi dei giorni successivi alla prima somministrazione del farmaco in studio. Gli AE saranno riassunti in base alla classe sistemico-organica (SOC) primaria e, all'interno di ciascuna SOC, in base al termine MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) preferito. · Saranno sintetizzati anche il tempo all'insorgenza e il numero degli episodi di neutropenia a insorgenza tardiva. · Gli AE di grado ≥ 3, gli AE correlati a obinutuzumab, gli AE che determinano l'interruzione e la sospensione del trattamento, gli AESI e i SAE saranno analizzati in modo analogo a tutti gli AE. Anche le cause dei decessi saranno riepilogate ed elencate. · Sarà specificato ed elencato il numero di pazienti esclusi prematuramente dal trattamento, con la relativa motivazione dell'interruzione. Anche le esclusioni dallo studio saranno riepilogate ed elencate. · Saranno presentati dati di statistica descrittiva relativamente alle dosi cumulative dei farmaci in studio, ai ritardi nella somministrazione delle dosi e alla durata dell'esposizione. · L'andamento dei valori dell'elettrocardiogramma (ECG) e dei parametri vitali nel corso del tempo sarà analizzato mediante statistica descrittiva per le variabili continue e presentato graficamente nel corso del tempo con il relativo intervallo di confidenza (IC) al 95%. · I dati relativi alla funzionalità cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra) saranno sintetizzati mediante statistica descrittiva. · Parametri di laboratorio e dati di ematologia, biochimica sierica e coagulazione saranno presentati in tabelle di contingenza con i gradi NCI-CTCAE v. 4.0 al basale confrontati con il peggior grado raggiunto durante il periodo di trattamento. Sarà presentata anche una sintesi dei parametri di laboratorio con l'indicazione di medie, deviazione standard, valori minimi e massimi. Alcuni parametri di laboratorio selezionati potrebbero essere rappresentati graficamente con l'andamento nel tempo; tra questi ALT, AST e bilirubina. · Sarà sintetizzato l'andamento del performance status ECOG nel tempo. Analisi di efficacia Questo è uno studio sulla sicurezza; pertanto il suo obiettivo primario sono i parametri di sicurezza. Le variabili di efficacia sono ritenute endpoint secondari e saranno riepilogate in relazione alla popolazione intent-to-treat (ITT), definita come la popolazione che include tutti i pazienti arruolati nello studio. Le variabili di efficacia saranno le seguenti: · Negatività MRD al termine del trattamento · ORR al termine del trattamento · PFS · TTR · EFS · BOR Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 14 · OS · TTNT · DR Si definisce negatività MRD la presenza di meno di 1 cellula di LLC ogni 10.000 leucociti nel sangue, secondo la valutazione effettuata mediante citometria di flusso in un laboratorio certificato EuroFlow (Hallek et al. 2008) al termine del trattamento. I tassi di risposta saranno presentati unitamente al numero e alle percentuali dei soggetti responsivi e non responsivi, insieme agli intervalli di confidenza di Clopper-Pearson al 95% a due code. Sarà inoltre applicata l'analisi di regressione logistica ai tassi di risposta per valutare in modo esplorativo l'influenza delle covariate basali (per es. regione, età [> 65 versus ≤ 65], ECOG 0–1 versus ECOG 2). Informazioni più dettagliate saranno specificate nel Piano di analisi statistica. Stime relative al parametro "sopravvivenza" per le variabili PFS, OS, DR e TTR saranno ottenute utilizzando l'approccio di Kaplan-Meier. Altre analisi Le caratteristiche basali e patologiche, quali dati demografici, anamnesi, ecc., saranno sintetizzate mediante statistica descrittiva (tabelle di frequenza per le variabili di categoria e media, mediana, range, deviazione standard e 25°-75° quartile per le variabili continue). Le sintesi saranno presentate in relazione alla popolazione ITT. Qualità di vita I dati dei questionari sulla qualità di vita al basale e nel corso del tempo saranno sintetizzati in modo descrittivo per la popolazione ITT. Anche le variazioni medie rispetto al basale saranno riassunte mediante statistica descrittiva. Informazioni più dettagliate saranno specificate nel Piano di analisi statistica. Analisi di sottogruppi Le seguenti analisi di sottogruppi saranno eseguite per gli AE di grado 3 o superiore e per altre variabili di sicurezza ed efficacia selezionate: per tipo di regime immunochemioterapico, non pretrattati vs. recidivati/refrattari, fit vs. unfit, regione, > 65 anni vs. ≤ 65, ECOG 0–1 vs. ECOG 2, e sulla base di aberrazioni genetiche, punteggio delle condizioni fisiche e CrCl. Saranno inoltre effettuate due analisi di sottogruppi. La prima analisi di sottogruppi valuterà l'utilizzo di approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione di obinutuzumab durante il Ciclo 1, analizzando gli episodi di IRR in pazienti con LLC non pretrattati. La seconda analisi di sottogruppi esaminerà la fattibilità della SDI, in termini di sicurezza, dal Ciclo 2 in avanti. Per informazioni più dettagliate sulle analisi statistiche, consultare il paragrafo 6.6 del protocollo. Determinazione della dimensione campionaria Per questo studio è prevista una dimensione campionaria di circa 800 pazienti. Ai fini della stima della dimensione campionaria, è stata scelta l'incidenza di AE correlati a obinutuzumab di grado ≥ 3 come endpoint di sicurezza di interesse primario. Se l'incidenza osservata di AE di grado ≥ 3 risulterà compresa tra l'1% e il 25%, di seguito viene presentata la precisione del tasso di incidenza stimato, con intervalli di confidenza di ClopperPearson al 95% (Tabella 2 della sinossi). Questa stima si basa sui risultati dello studio BO21004 (vedere paragrafo 1.2.2), nel quale l'incidenza osservata di AE di grado ≥ 3 correlati a obinutuzumab è risultata compresa tra il 5% e il 25%. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 15 Tabella 2 della sinossi. IC di Clopper-Pearson relativi all'incidenza di AE di grado ≥ 3 (dati basati su n = 800) Numero di AE (incidenza AE osservati) IC di Clopper-Pearson al 95% 8 (1%) 0,4% – 2,0% 16 (2%) 1,2% – 3,2% 40 (5%) 3,6% – 6,8% 80 (10%) 8,0% – 12,3% 120 (15%) 12,6% – 17,7% 160 (20%) 17,3% – 22,9% 200 (25%) 22,0% – 28,2% Pertanto, per una dimensione campionaria di 800 pazienti, il tasso di incidenza reale può essere stimato con un certo grado di precisione. Analisi ad interim Oltre all'analisi finale, è prevista un'analisi ad interim che sarà effettuata quando tutti i pazienti avranno completato il trattamento in studio e sarà disponibile una valutazione della risposta. Sono previste anche diverse revisioni dei dati di sicurezza da parte di un DSMB. Si prevede che il DSMB si riunirà dopo che i primi 150 pazienti affetti da LLC non pretrattata saranno stati reclutati e avranno ricevuto il primo ciclo di trattamento, quindi dopo che i successivi 150 pazienti affetti da LLC non pretrattata avranno ricevuto il primo ciclo di trattamento, fino a quando sarà stabilito lo schema della prima somministrazione di obinutuzumab. Inoltre, il DSMB analizzerà i 20 pazienti della fase di run-in per l'indagine sulla SDI dopo che questi avranno completato la prima infusione SDI e dopo che tutti i pazienti SDI avranno ricevuto almeno una infusione SDI. Inoltre il DSMB effettuerà ogni 6 mesi circa un'analisi di tutti i pazienti reclutati fino a che questi non avranno completato il trattamento in studio. Una volta che i pazienti avranno terminato il trattamento, il DSMB si incontrerà secondo le modalità che riterrà necessarie. Sarà istituito uno statuto del DSMB, che illustrerà la frequenza di analisi dei dati e la tipologia dei dati che saranno presi in considerazione. Le relazioni sui dati redatte dal DSMB potrebbero essere pubblicate. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 16 ELENCO DELLE ABBREVIAZIONI E DEFINIZIONE DEI TERMINI Abbreviazione Definizione ADCC Citotossicità anticorpo-dipendente AE Evento avverso AESI Evento avverso di particolare interesse ALT Alanina transaminasi ANC Conta assoluta dei neutrofili aPTT Tempo di tromboplastina parziale attivata ASCO AST American Society of Clinical Oncology (Società americana di oncologia clinica) Aspartato transaminasi BM Midollo osseo BOR Migliore risposta globale BSA CD Area di superficie corporea Cluster di differenziazione CDC Citotossicità complemento-dipendente CIRS Cumulative Illness Rating Scale CL Clearance farmacocinetica CLL Leucemia linfatica cronica CR Risposta completa CRi Risposta completa con recupero midollare incompleto CRO Organizzazione di ricerca a contratto TC Tomografia computerizzata CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi) DLT Tossicità dose-limitante DR Durata della risposta DSMB Comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza CE Comitato etico ECG Elettrocardiogramma ECOG Eastern Cooperative Oncology Group (e)CRF Scheda di raccolta dati (elettronica) EDC Acquisizione elettronica di dati EFS Sopravvivenza libera da eventi EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer EOT/ET Conclusione del trattamento/interruzione precoce EOS Conclusione dello studio Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 17 UE Unione europea Fab Frammento legante l'antigene FC Fludarabina/ciclofosfamide FCR Fludarabina/ciclofosfamide/rituximab FDA Food and Drug Administration FISH Ibridazione in situ in fluorescenza G-CSF Fattore di crescita granulocitario HAHA HBcAg Anticorpi umani anti-umani Anticorpo anti-core del virus dell'epatite B HBsAg Antigene di superficie dell'epatite B HBV Virus dell'epatite B HCV Virus dell'epatite C HIPAA Health Insurance Portability and Accountability Act HIV Virus dell'immunodeficienza umana HRQoL Qualità di vita correlata alla salute HTLV 1 Virus T-linfotropico umano di tipo 1 ICH Conferenza internazionale sull’armonizzazione Ig Immunoglobulina IMP Investigational Medicinal Product (medicinale sperimentale) IND Investigational New Drug (nuovo farmaco sperimentale, nelle richieste di autorizzazione) INR Rapporto internazionale normalizzato IRB Institutional Review Board (comitato di revisione dell'istituto) IRR Reazione correlata all'infusione ITT Intent-To-Treat ev Endovenoso IxRS LPLV Sistema di risposta vocale/web interattiva Ultima visita dell’ultimo paziente LDH Lattato deidrogenasi MAb Anticorpo monoclonale MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities MRD Malattia minima residua RM Risonanza magnetica NaCl Cloruro di sodio NCI National Cancer Institute NCI/IWCLL National Cancer Institute/International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 18 nPR Risposta nodulare parziale ORR Tasso di risposta globale OS Sopravvivenza globale PD Progressione della malattia PFS Sopravvivenza libera da progressione PK Farmacocinetico PML Leucoencefalopatia multifocale progressiva po Per os PP Per-protocol PR Risposta parziale PRO Outcome riferiti dai pazienti PT Tempo di protrombina PTT Tempo di tromboplastina parziale qd QLQ Ogni giorno Questionario sulla qualità di vita SAE Evento avverso grave DS Malattia stabile SDI Infusione di breve durata SEER Epidemiologia del periodo di sorveglianza e risultati finali TLS Sindrome da lisi tumorale TTNT Tempo all'inizio di una nuova terapia anti-leucemia TTR Tempo alla risposta ULN Limite superiore della norma USA Stati Uniti v. Versione Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 19 Appendice 1 Calendario delle valutazioni richieste Periodo di trattamento Screening /Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a – 1 1 Finestra visite 2 8 15 29 57 85 ± 3 giorni Consenso informato x Caratteristiche demografiche e anamnesi x Comorbilità e valutazioni b funzionali x 113 ± 4 giorni Valutazione finale della risposta 56 giorni dopo la Visita EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x (solo IADL) Esame obiettivo c (altezza/peso) x Periodo di follow-up* x x x x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS, oppure fino a PD, a seconda di quale delle due ipotesi si verifichi per prima Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 20 Periodo di trattamento Screening /Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a – 1 1 2 Finestra visite 8 15 29 57 85 ± 3 giorni Esame di fegato/milza e linfoadenopatia (mediante esame d obiettivo) 113 ± 4 giorni x x x Valutazione finale della risposta 56 giorni dopo la Visita EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS, oppure fino a PD, a seconda di quale delle due ipotesi si verifichi per prima x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS e Parametri vitali , performance status f g ECOG , sintomi B ECG a 12 h derivazioni x x x x x i Stadiazione (Binet) Valutazione j scansione TC x x x x x x Secondo indicazione clinica x x x (in pazienti con CR/PR) x k Obinutuzumab l FC (pazienti fit) x Periodo di follow-up* x x x x x x x x x Giorno 1-3 di ciascun ciclo Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 21 Periodo di trattamento Screening /Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a – 1 1 2 Finestra visite 8 29 57 85 ± 3 giorni 113 ± 4 giorni Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x A tempo indefinito per tutti i SAE e le neoplasie secondarie Ogni 3 mesi e a tempo indefinito per tutti i SAE, la neutropenia a insorgenza tardiva e le neoplasie secondarie, le infezioni di grado 3 e 4 fino a 24 mesi dopo la Visita EOT/ET Giorno 1-2 di ciascun ciclo Bendamustina m (pazienti fit e non fit) Giorno 1 e Giorno 15 di ciascun ciclo Clorambucile n (pazienti non fit) AE (inclusi SAE non correlati, SAE x correlati, neutropenia (soltanto a insorgenza tardiva, per neoplasie secondarie infezioni di (a tempo indefinito) e grado 3 e infezioni di grado 3 e 4) o 4) Terapie farmacologiche concomitanti 15 Valutazione finale della risposta x x x x x x x x x x x A tempo indefinito per tutti i SAE e le neoplasie secondari e x x x x x x x x x x Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 22 Periodo di trattamento Screening /Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a – 1 1 Finestra visite Valutazioni PRO e p farmacoeconomia Valutazione della q risposta Follow-up per progressione della malattia Scansione TC dei linfonodi coinvolti al momento della PD, se la PD è stabilita solo mediante esame obiettivo 2 8 15 29 57 85 ± 3 giorni x 113 x x x Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET x x Ogni 3 mesi per 12 mesi dopo la Visita EOT/ET o fino a PD x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e successivamente ogni 4 mesi fino a EOS ± 4 giorni x Valutazione finale della risposta x x Dopo PD continuare il follow-up per NLT x Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 23 Periodo di trattamento Screening /Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a – 1 Finestra visite Follow-up per sopravvivenza dopo PD e NLT 1 2 8 15 ± 3 giorni 29 57 85 113 ± 4 giorni x Valutazione finale della risposta Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x x (annualmente fino a EOS) AE, evento avverso; C, Ciclo; CR, risposta completa; TC, tomografia computerizzata; G, giorno; ECG, elettrocardiogramma; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EOS, conclusione dello studio; EOT/ET, conclusione del trattamento/interruzione precoce; IADL, Instrumental Activities of Daily Living; INR, rapporto internazionale normalizzato; RM, risonanza magnetica; NLT, successiva terapia anti-leucemia; PD, progressione della malattia; SAE, AE grave. NB: i giorni di trattamento, tutte le valutazioni devono essere effettuate prima della somministrazione, salvo diversa indicazione. La visita C1G1 deve essere programmata in modo da consentire l'esecuzione delle visite successive in tempi rapidi. Le visite previste dallo studio durante il trattamento (± 3 giorni per il ciclo 1, ± 4 giorni per i cicli successivi ) e durante il follow-up (± 14 giorni) dovranno avvenire il giorno programmato, eccezion fatta per eventuali ritardi dovuti a tossicità. Le valutazioni basali saranno quelle eseguite prima di C1G1. Se un esame viene ripetuto diverse volte durante il Periodo di screening, il valore basale sarà quello rilevato appena prima di C1G1. *Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. a. La Visita di conclusione del trattamento avrà luogo nei 28 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio, anche nei pazienti che si ritireranno anticipatamente. b. La valutazione delle comorbilità e le valutazioni funzionali includeranno la scala Cumulative Illness Rating Scale (CIRS; Appendice 10) allo screening e la scala Instrumental Activities of Daily Living (IADL; Appendice 13) allo screening e alla valutazione finale della risposta in tutti i pazienti. Soltanto nei pazienti non pretrattati, le valutazioni delle comorbilità allo screening includeranno il questionario G8 (Appendice 11) e l'Indice di Charlson (Appendice 12). c. Un esame obiettivo completo include la valutazione di testa, occhi, orecchie, naso e gola; la valutazione degli apparati cardiovascolare, dermatologico, muscoloscheletrico, respiratorio, gastrointestinale e neurologico e la misurazione di peso e altezza (al basale). Nell'ambito della valutazione tumorale, l'esame dovrà inoltre includere la valutazione della presenza e del grado di linfonodi ingrossati, epatomegalia e splenomegalia. d. Nella eCRF dovranno essere registrati fino a un massimo di 6 tra i linfonodi palpabili più grandi, epatomegalia e splenomegalia. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 24 e. I parametri vitali includono pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura. I parametri vitali devono essere misurati prima dell'infusione di obinutuzumab, dopo l'inizio dell'infusione ogni 15 minuti per 90 minuti, e successivamente ogni 30 minuti fino a 1 ora dopo la conclusione dell'infusione. f. La scala del performance status ECOG è riportata nell'Appendice 6. g. I sintomi B includono episodi febbrili inspiegabili (> 38 °C o 100,4 °F), abbondanti sudori notturni o perdita ponderale (riduzione > 10% del peso della massa corporea nell'arco di 6 mesi). h. Per minimizzare la variabilità, è importante che i pazienti rimangano in una posizione di riposo per ≥ 10 minuti prima di ogni valutazione ECG. Per evitare alterazioni della frequenza cardiaca è importante mantenere costante la posizione del corpo in ogni valutazione ECG. Si devono evitare distrazioni ambientali (quali televisione, radio, conversazione) durante il periodo di riposo pre-ECG e durante la registrazione ECG. i. Il sistema di stadiazione di Binet è riportato nel paragrafo 4.5.1.8. j. Le valutazioni radiografiche basali possono essere effettuate fino a un massimo di 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 dello studio. Poiché la risposta rappresenta un endpoint secondario dello studio e la PD sarà seguita da un esame obiettivo, le scansioni TC con contrasto effettuate fino a 8 settimane prima dell'arruolamento nell'ambito della normale valutazione clinica del paziente potranno essere riportate sulla eCRF (questa misura serve a evitare di esporre nuovamente a radiazioni i pazienti sottoposti di recente a scansione TC). Una scansione TC dovrà comunque essere eseguita nel periodo di 28 giorni precedente l'arruolamento nei pazienti con segni di malattia in rapida progressione allo screening. Laddove non fosse possibile eseguire una TC con mezzo di contrasto sono consentite anche la RM e la TC senza contrasto. Se si utilizza la RM, si dovrà associare una TC torace standard; lo stesso dicasi se la RM non dovesse presentare una buona risoluzione nei polmoni. Per coerenza, si dovrà utilizzare se possibile la stessa metodica. k. La dose endovenosa di obinutuzumab da 1000 mg è suddivisa in 2 giorni consecutivi durante C1G1 e C1G2. Verranno studiati approcci di somministrazione alternativi per la prima infusione e a partire dal C2 per la SDI per osservarne l'effetto sulle IRR (per maggiori informazioni sulla somministrazione vedere paragrafo 4.3.2.1). 2 2 l. Per ciascun ciclo, fludarabina 25 mg/m ev nell'arco di 30 minuti qd il Giorno 1–3 e ciclofosfamide 250 mg/m ev nell'arco di 15–30 minuti qd il Giorno 1–3; 2 2 OPPURE fludarabina 40 mg/m po qd il Giorno 1–3 e ciclofosfamide 250 mg/m po qd il Giorno 1–3. 2 2 m. Per ciascun ciclo, bendamustina 90 mg/m ev nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 nei pazienti non pretrattati OPPURE bendamustina 70 mg/m ev nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 nei pazienti con malattia recidivata/refrattaria. Soltanto nei pazienti unfit, gli sperimentatori potranno decidere, a propria 2 2 discrezione, di utilizzare dosi iniziali di bendamustina più basse, per esempio bendamustina 70 mg/m in pazienti non pretrattati, e bendamustina 50 mg/m in pazienti recidivati/refrattari (nell'arco di 60 minuti qd il Giorno 1–2 per ogni somministrazione). n. Per ciascun ciclo, clorambucile 0,5 mg/kg po qd il Giorno 1 e il Giorno 15. o. È responsabilità dello sperimentatore riferire SAE, AESI e gravidanze, ai sensi del protocollo, attraverso i moduli di segnalazione preposti e trasmetterli a Roche entro 24 ore dal momento in cui ne viene a conoscenza. Gli episodi di neutropenia a insorgenza tardiva devono essere registrati come AE. p. Include i questionari EQ-5D, EORTC QLQ-C30 e RTC QLQ-CLL16 (vedere Appendici 8–10). I pazienti dovranno compilare i questionari prima della somministrazione del farmaco in studio e di qualsiasi altra valutazione prevista allo studio. q. Valutazione della risposta condotta ai sensi delle linee guida standard NCI/IWCLL (Hallek et al 2008; vedere Appendice 4). Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 25 Appendice 2 Calendario delle analisi di laboratorio richieste Periodo di trattamento Screening/Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a –1 1 Finestra visite 2 ± 3 giorni Sierologia HIV, HBV, HCV b e HTLV-1 c Test di gravidanza d Test di Coombs 8 15 29 57 85 113 ± 4 giorni Valutazione finale della risposta 56 giorni dopo la Visita l EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x Ogni 3 mesi per i primi 30 mesi dopo la Visita EOT/ET e ogni 4 mesi fino a EOS x x x x e Ematologia e parametri f chimici nel siero x Coagulazione (PTT o aPTT, PT, INR) Proteinuria con strisce reattive Clearance della creatinina g (Cockcroft Gault) Periodo di follow-up* x A ogni visita ospedaliera x x x x Ogni 6 mesi fino a 24 mesi dopo la Visita EOT/ET x Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 26 Periodo di trattamento Screening/Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a –1 1 Finestra visite 2 ± 3 giorni Immunoglobuline (IgA, IgG, IgM) x 8 15 29 57 85 113 ± 4 giorni x Valutazione finale della risposta Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita l EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x Ogni 6 mesi fino a 12 mesi dopo la Visita EOT/ET x Ogni 3 mesi fino a 24 mesi dopo la Visita EOT/ET x (solo se PD) x (solo se PD) Campioni di sangue h aggiuntivi Laboratorio locale Parametri sierici – ß2 microglobulina Immunofenotipizzazione i leucociti x x Laboratorio centrale (se la spedizione può raggiungere il laboratorio centrale entro 48 ore; altrimenti valutare localmente) FISH x x (solo se PD) Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 27 Periodo di trattamento Screening/Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a –1 1 Finestra visite 2 8 15 29 57 ± 3 giorni Valutazioni MRD mediante citometria di j flusso x Stato mutazionale di IgVH, CD19, NOTCH1 e VH3-21 nei pazienti non pretrattati x Espressione di ZAP70 e di CD38 x HAHA (solo in pazienti già trattati in precedenza con obinutuzumab) 85 113 ± 4 giorni x x Valutazione finale della risposta Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita l EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni x 12 e 18 mesi dopo la Visita EOT x 3 e 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio x 3 e 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio o Campioni PK In pazienti SDI (campioni pre- e postn infusione) n In pazienti con HAHA o x x x x x x x x x 3 e 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 28 Periodo di trattamento Screening/Basale C1 G1 C1 G2 C1 G8 C1 G15 C2 G1 C3 G1 C4 G1 C5 G1 C6 G1 Visita a EOT/ET 141 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio Giorno dello studio da –28 a –1 Finestra visite 1 2 ± 3 giorni 8 15 29 57 85 113 ± 4 giorni Valutazione finale della risposta Periodo di follow-up* 56 giorni dopo la Visita l EOT/ET Fino a EOS ± 7 giorni ± 14 giorni Aspirati BM l x in pazienti con m CR/CRi l x in pazienti con m CR/CRi Localmente: biopsia BM per analisi citologica x (facoltativo) Centralmente: aspirato BM per MRD mediante citometria di flusso x (facoltativo) aPTT, tromboplastina parziale attivata; BM, midollo osseo; C, Ciclo; CR, risposta completa; CRi, risposta completa con recupero midollare incompleto; G, giorno; EOS, conclusione dello studio; EOT/ET, conclusione del trattamento/interruzione precoce; HAHA, anticorpi umani anti-umani; HBV, virus dell'epatite B; HCV, virus dell'epatite C; HTLV, virus T-linfotropico umano di tipo 1; Ig, immunoglobulina; INR, rapporto internazionale normalizzato; MRD, malattia minima residua; RM, risonanza magnetica; PD, progressione della malattia; PK, farmacocinetica; PT, tempo di protrombina; PTT, tempo di tromboplastina parziale. Note: i giorni di trattamento, tutte le valutazioni devono essere effettuate prima della somministrazione, salvo diversa indicazione. La visita C1G1 deve essere programmata in modo da consentire l'esecuzione delle visite successive in tempi rapidi. Le visite previste dallo studio durante il trattamento(± 3 giorni per il ciclo 1, ± 4 giorni per i cicli successivi) e durante il follow-up (± -14 giorni) dovranno avvenire il giorno programmato, eccezion fatta per eventuali ritardi dovuti a tossicità. Le valutazioni basali saranno quelle eseguite prima di C1G1. Se un esame viene ripetuto diverse volte durante il Periodo di screening, il valore basale sarà quello rilevato appena prima di C1G1. *Lo studio terminerà 30 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente. a. b. La Visita di conclusione del trattamento avrà luogo nei 28 giorni successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio, anche nei pazienti che si ritireranno anticipatamente. Sierologia HIV, antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), antigene di superficie dell'epatite C e anticorpi anti-HCV richiesta per tutti i pazienti. HCV RNA richiesto per i pazienti con positività degli anticorpi anti-HCV. Il test per la rilevazione di HTLV è richiesto nei pazienti provenienti da Paesi endemici (Giappone, Bacino caraibico, Sud America, America centrale, Africa subsahariana e Melanesia). Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 29 c. Tutte le donne potenzialmente fertili (incluse quelle sottoposte a sterilizzazione chirurgica) saranno sottoposte a un test di gravidanza sul siero allo screening, nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione. Test di gravidanza sulle urine saranno eseguiti alla Visita EOT/ET e potrebbero essere effettuati con maggiore frequenza se richiesto dalle normative locali. Se un test di gravidanza sulle urine risulta positivo, la somministrazione sarà ritardata fino a quando lo stato della paziente non sarà determinato mediante test di gravidanza sul siero. d. Il test di Coombs diretto e indiretto deve essere ripetuto se necessario. e. Le indagini ematologiche includono emoglobina, ematocrito, conta piastrinica, conta eritrocitaria, conta leucocitaria, ANC, formula leucocitaria percentuale e assoluta (neutrofili segmentati, neutrofili a banda, eosinofili, linfociti, monociti, basofili). I risultati dovranno essere ottenuti nei 4 giorni precedenti le infusioni di obinutuzumab. f. Allo screening, le indagini sui parametri chimici nel siero includono sodio, potassio, cloruro, bicarbonato, BUN, creatinina, calcio, fosforo, bilirubina totale, proteine totali, albumina, ALT, AST, LDH, fosfatasi alcalina e acido urico. Durante i Cicli 1-6 le indagini sui parametri chimici nel siero includono sodio, potassio, creatinina, calcio, bilirubina totale, proteine totali, albumina, AST, ALT, LDH, fosfatasi alcalina e acido urico. I risultati dovranno essere ottenuti nei 4 giorni precedenti le infusioni di obinutuzumab. g. Nei pazienti con valori borderline per l'eleggibilità è possibile effettuare una raccolta delle urine nelle 24 ore per determinare la clearance della creatinina. h. Tutti i campioni di sangue saranno prelevati e conservati secondo le procedure illustrate nel Manuale di laboratorio. Per la FISH sarà consentito un campione di sangue di 40 ml soltanto nei centri che sono in grado di effettuare una spedizione rapida dei campioni, tale da consentirne la consegna presso il laboratorio centrale entro 48 ore dal prelievo di sangue. I campioni dei pazienti afferenti agli altri centri saranno analizzati, se possibile, localmente. Lo stesso principio si applica alle analisi di IgVH, CD19 e VH3-21. Le analisi di immunofenotipizzazione saranno effettuate presso un laboratorio locale. i. Includerà CD3, CD56 e pannello TBNK. j. Si riferisce soltanto ai centri che sono in grado di effettuare una spedizione rapida dei campioni, tale da consentirne la consegna presso il laboratorio centrale entro 48 ore dal prelievo di sangue. k. I campioni di BM (aspirato e/o biopsia) dovranno essere conservati secondo le modalità illustrate nel Manuale di laboratorio e spediti al laboratorio centrale per l'analisi della MMR mediante citometria di flusso. l. Un referto di aspirato BM è richiesto per tutti i pazienti con LLC non pretrattata allo screening. L'esame del BM allo screening è facoltativo nei pazienti con LLC pretrattata. Lo striscio dell'aspirato deve dimostrare che ≥ 30% di tutte le cellule nucleate è linfoide. La percentuale di cellule atipiche (per es. prolinfociti) deve essere ≤ 55%. m. L'analisi dell'aspirato BM e/o della biopsia BM dovrà essere effettuata almeno 3 mesi dopo la Visita di conclusione del trattamento/interruzione precoce, laddove i risultati clinici e di laboratorio dimostrino una CR/CR citopenica. Se il BM è ipocellulare, si dovrà effettuare una nuova determinazione entro 4 settimane o quando la conta delle cellule periferiche si sarà ristabilita. Tale intervallo temporale non dovrà comunque superare i 6 mesi. Una biopsia midollare dovrà essere confrontata con il midollo osseo pre-trattamento. I pazienti che presentano una CR eccetto che per noduli BM identificabili istologicamente dovranno essere ritenuti in uno stato di PR (nPR). Dovranno essere eseguite analisi immunoistochimiche per stabilire se questi noduli siano costituiti principalmente da cellule T o da linfociti diversi dalle cellule LLC, oppure da cellule LLC clonali. n. I prelievi di campioni per l'analisi PK saranno effettuati soltanto nei pazienti che riceveranno una SDI e nei pazienti con anticorpi HAHA; tali campioni saranno spediti al laboratorio centrale congelati a cadenza trimestrale. Campione basale per HAHA e per PK prelevato il C1G1 prima della prima infusione. o. Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 30 Appendice 3 Calendario delle valutazioni farmacocinetiche Idealmente tutti i campioni per l'analisi farmacocinetica (PK) dovranno essere prelevati dal braccio opposto rispetto al braccio utilizzato per l'infusione. Nei pazienti con cateteri a permanenza un campione per l'analisi PK potrebbe essere prelevato dal catetere previo abbondante risciacquo dello stesso. Il siero sarà estratto dai campioni di sangue e inviato congelato al laboratorio centrale a cadenza trimestrale, secondo quanto previsto dal Manuale di laboratorio. CALENDARIO DEI PRELIEVI PER L'ANALISI FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI DA SOTTOPORRE A SDI Il calendario dei prelievi PK riportato sotto riguarda tutti i pazienti trattati con obinutuzumab in associazione a bendamustina, FC o clorambucile e che riceveranno una SDI presso pochi centri designati. Nel corso dello studio saranno prelevati circa 11 campioni per ogni paziente trattato con obinutuzumab. Visita Punto temporale Tipo di campione Giorno 1, Ciclo 1 Pre-infusione e post-infusione Obinutuzumab nel siero Giorno 8, Ciclo 1 Pre-infusione e post-infusione Obinutuzumab nel siero Giorno 15, Ciclo 1 Pre-infusione e post-infusione Obinutuzumab nel siero Giorno 1, Ciclo 2-6 Pre-infusione e post-infusione Obinutuzumab nel siero Visita EOT/ET Nessuna somministrazione di farmaco Obinutuzumab nel siero Follow-up 3 e 6 mesi dopo l'ultima infusione di obinutuzumab Obinutuzumab nel siero NB: i campioni pre-infusione dovranno essere prelevati 0-4 ore prima dell'avvio dell'infusione dal braccio che non riceve l'infusione di obinutuzumab. I campioni post-infusione dovranno essere prelevati 0-30 minuti dopo il termine dell'infusione. CALENDARIO DEI PRELIEVI PER L'ANALISI FARMACOCINETICA NEI PAZIENTI CON HAHA Il calendario dei prelievi PK riportato sotto riguarda tutti i pazienti trattati con obinutuzumab in associazione a bendamustina, FC o clorambucile già esposti in precedenza a obinutuzumab. Nel Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 31 corso dello studio saranno prelevati circa 3 campioni per ogni paziente trattato con obinutuzumab. Visita Punto temporale Tipo di campione Giorno 1, Ciclo 1 Pre-infusione Obinutuzumab nel siero Follow-up 3 e 6 mesi dopo l'ultima infusione di obinutuzumab Obinutuzumab nel siero Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 32 Obinutuzumab—F. Hoffmann-La Roche Ltd Sinossi protocollo MO28543, Versione 1 del 3giu2013 basata sulla versione inglese 1 del 29mag2013 tradotta da CTI e validata da AA 33