Raggiungere e mantenere il calo ponderale nell`obesità

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Raggiungere e mantenere il calo ponderale nell`obesità
Raggiungere e mantenere il calo
ponderale nell’obesità - Nuovi approcci
Questa attività formativa è supportata da un finanziamento indipendente a fini educativi
concesso da Novo Nordisk Global.
www.medscape.org/spotlight/weight-loss
Raggiungere e mantenere il calo ponderale nell’obesità - Nuovi approcci
www.medscape.org/spotlight/weight-loss
Questa attività formativa è destinata ad un pubblico internazionale di professionisti della sanità di provenienza non statunitense,
nello specifico endocrinologi, diabetologi, medici di base, cardiologi e altri operatori sanitari coinvolti nella cura dei pazienti in
sovrappeso e obesi.
Lo scopo di questa attività è di esaminare la sfida globale dell’obesità, le ultime scoperte sulla fisiologia della regolazione del peso
e le nuove opzioni di trattamento.
Una volta portata a termine questa attività, i partecipanti saranno in grado di:
•
•
Identificare strategie di comunicazione, valutazione e trattamento adatte ai pazienti in sovrappeso e obesi
Spiegare il fondamento scientifico delle nuove terapie per perdere peso e le evidenze cliniche per un calo ponderale significativo e duraturo, nell’ottica di prevenire le comorbilità correlate all’obesità
Facoltà e dichiarazioni di conflitto d’interesse
WebMD Global richiede che ogni individuo in posizione di controllare il contenuto di una delle sue attività formative riveli qualsiasi relazione finanziaria rilevante intercorsa negli ultimi 12 mesi che potrebbe creare un conflitto d’interessi.
Xavier Pi-Sunyer, MD, MPH
Professore di Medicina, Dipartimento di Medicina; Direttore, New York Obesity Research Center, Columbia University College of
Physicians and Surgeons, New York Presbyterian Hospital, New York, New York, Stati Uniti
Dichiarazione d’interessi: Xavier Pi-Sunyer, MD, MPH ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:
•
Ha lavorato come consigliere o consulente per: Eli Lilly and Company; Novo Nordisk; Zafgen
Walmir F. Coutinho, MD
Professore ordinario di Endocrinologia, Università Cattolica di Rio de Janeiro; Direttore Ricerca e Formazione, Istituto nazionale di
Diabete ed Endocrinologia, Rio de Janeiro, Brasile
Dichiarazione d’interessi: Walmir F. Coutinho, MD ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:
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Ha lavorato come consigliere o consulente per: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Global Services LLC; Novo Nordisk
Ha svolto il ruolo di relatore o è stato membro di un ufficio di relatori per: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Global
Services LLC; Novo Nordisk
Ha ricevuto borse di studio per attività di ricerca clinica da: Novo Nordisk
Robert F. Kushner, MD
Professore di Medicina, Northwestern University Feinberg School of Medicine; Direttore, Center for Lifestyle Medicine, Northwestern Medicine, Chicago, Illinois, Stati Uniti
Dichiarazione d’interessi: Robert F. Kushner, MD ha reso noti i seguenti rapporti finanziari rilevanti:
•
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Ha lavorato come consigliere o consulente per: Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; RetroFit Technologies, Inc.; Weight Watchers International, Inc.; Zafgen
Ha ricevuto borse di studio per attività di ricerca clinica da: Aspire Bariatrics
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RAGGIUNGERE E MANTENERE IL CALO PONDERALE NELL'OBESITÀ -­‐ NUOVI APPROCCI Moderatore Xavier Pi-­‐Sunyer, MD, MPH Professore di Medicina Dipar0mento di Medicina; Dire4ore, New York Obesity Research Center Columbia University College of Physicians and Surgeons New York Presbyterian Hospital New York, Sta0 Uni0 F Xavier Pi-Sunyer, MD, MPH: Salve, sono Xavier Pi-Sunyer, MD. Sono Professore di Medicina presso il Dipartimento di Medicina
del College of Physicians and Surgeons della Columbia University. Inoltre, lavoro presso il Presbyterian Hospital di New York. Benvenuti a questo programma intitolato “Raggiungere e mantenere il calo ponderale nell’obesità - Nuovi approcci”.
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Raggiungere e mantenere il calo ponderale nell’obesità - Nuovi approcci
PartecipanM Walmir F. CouMnho, MD Professore ordinario di Endocrinologia, Università Ca4olica di Rio de Janeiro; Dire4ore Ricerca e Formazione, Is0tuto nazionale di Diabete ed Endocrinologia Rio de Janeiro, Brasile Robert F. Kushner, MD Professore di Medicina, Northwestern University Feinberg School of Medicine; Dire4ore, Center for Lifestyle Medicine Northwestern Medicine Chicago, Sta0 Uni0 Sono con me due colleghi e amici di vecchia data. Vi presento il Dott. Robert Kushner, Professore di Medicina presso la Feinberg
School of Medicine della Northwestern University e Direttore del Center for Lifestyle Medicine di Chicago, Northwestern University, e Walmir Coutinho, Professore di Endocrinologia presso l’Università Cattolica di Rio de Janeiro in Brasile.
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Obesità nel mondo in adulM di età uguale o superiore a 18 anni: 2014 Prevalenza, %
Nessun dato
Non applicabile
<10,0
10-19,9
20,0-29,9
≥30,0
h4p://www.who.int/en/ Vorrei introdurre l’argomento parlando della prevalenza dell’obesità nell’Unione Europea e nel mondo. Comincerò dicendo che l’epidemia ha avuto inizio negli Stati Uniti. Attualmente, il 69% degli americani è in sovrappeso e obeso. Abbiamo il 35% di persone
obese. In America, questo è un problema enorme che causa una perdita di produttività pari a 4 miliardi di dollari negli Stati Uniti.
E la stessa cosa sta succedendo in tutto il mondo. Molti Paesi dell’Unione Europea si trovano quasi nella nostra stessa situazione.
Inoltre, il problema sta crescendo in America Latina, da cui proviene Walmir, Cina, India e sud-est asiatico. Si tratta di un problema
che interessa il mondo intero.
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Rischio di comorbilità all'aumentare dell'IMC DMT2 Ipertensione CHD Rischio relaMvo 7 6 5 4 3 2 1 0 ≥21 22 23 24 25 26 27 28 29 IMC Wille4 WC, et al. N Engl J Med. 1999;341(6):427-­‐434. Perché siamo preoccupati? Questo problema ci preoccupa perché esiste una correlazione tra obesità e condizioni di comorbilità.
Bob, secondo te quanto è grave questo problema?
Robert F Kushner, MD: Si tratta di un problema enorme. Le malattie non comunicabili (NCD), ovvero malattia cardiovascolare,
diabete, cancro e malattia delle vie aeree inferiori sono la prima causa di morte nel mondo. L’obesità è correlata a 3 delle malattie
non comunicabili più significative. A queste si aggiungono anche steatosi epatica non alcolica, reflusso gastro-esofageo, artrite,
qualità della vita, depressione e via dicendo. Il problema è, quindi, significativo e affrontando l’obesità possiamo contrastare anche
queste malattie non comunicabili, croniche e costanti.
Dott. Pi-Sunyer: Grazie. Walmir, come può il calo ponderale essere d’aiuto in queste situazioni di comorbilità?
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Calo ponderale, vantaggi metabolici e altri benefici per la salute Prevenzione del DMT2; in presenza di DMT2: migliore controllo glicemico/riduzione dei farmaci; miglioramento di incon0nenza urinaria da sforzo, mobilità, dolore ar0colare, qualità della vita peso-­‐correlata; miglioramento dei fa4ori di rischio per MCV (C-­‐HDL, trigliceridi, PA) ≥5% Miglioramen0 indica0 sopra; miglioramento dell'apnea del sonno; remissione DMT2; riduzioni degli even0 di MCV; riduzioni della mortalità per tu4e le cause ≥10% Miglioramen0 indica0 sopra; ulteriori riduzioni degli even0 di MCV; ulteriori riduzioni della mortalità per tu4e le cause e riduzione del rischio di cancro (con calo ponderale chirurgico) ≥15% Sierra-­‐Johnson J, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2008 Jun;15(3):336-­‐340; Blackburn G. Obes Res. 1995;3(suppl 2):211s-­‐216s; Foster GD, et al. Arch Intern Med. 2009;169:1619-­‐1626; Greg EW, et al. JAMA. 2012;308:2489-­‐2496; Sjostrom L, et al. J Intern Med.2013;273:219-­‐234; Christou NV, et al. Surg Obes Relat Dis. 2008;4:691-­‐695; Wing RR, et al. J Urol. 2010;184:1005-­‐1010. Walmir F Coutinho, MD, PhD: Questa è la buona notizia, perché anche cali ponderali di piccola entità possono produrre un
miglioramento significativo in gran parte delle complicanze metaboliche dell’obesità. Cali ponderali pari al 5% - 10% producono
miglioramenti del profilo lipidico, miglior controllo glicemico in pazienti affetti da diabete di tipo 2, miglior controllo dell’ipertensione e di molte altre caratteristiche metaboliche dell’obesità e delle comorbilità correlate.
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Meccanismi coinvolM nello sviluppo del DMT2 PA alta SMle di vita sedentario/non a]vo DMT2 Fumo AlM livelli di grasso e colesterolo Sovrappeso h4p://www.ndep.nih.gov/am-­‐i-­‐at-­‐risk/DiabetesRiskFactors.aspx Dott. Pi-Sunyer: Grazie, Walmir. Quali sono i meccanismi potenzialmente coinvolti nello sviluppo e nella progressione del diabete? Sappiamo che le presone mangiano troppo e conducono una vita molto sedentaria. Sappiamo, anche, che tutto questo inizia
nell’infanzia, anzi addirittura durante la gravidanza. Dati affidabili suggeriscono che le donne obese in gravidanza o le donne
obese e affette da diabete in gravidanza trasmettano tali condizioni al proprio figlio. Questo problema progredisce nel tempo. I
figli di queste donne tendono ad aumentare di peso e sappiamo che in America, almeno negli Stati Uniti, si tende a ingrassare di
circa 0,5/0,7 chilogrammi all’anno tra i 20 e i 60 anni di età. La stessa cosa succede in tutto il mondo. L’ambiente svolge un ruolo
importante in questo senso, ma sono coinvolti anche numerosi fattori biologici. Bob, parlaci della connessione intestino-cervello e
di come influisce sull’appetito e sulla fame.
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Connessione tra intesMno, cervello, tessuto adiposo e peso corporeo Ipotalamo Controllo omeosta0co dell'alimentazione, consumo energe0co e ormoni Grelina Insulina Tessuto adiposo LepMna GRP NMB Lep0na Nutrien0 CCK IntesMno Fegato Incre0ne Muscolo GLP-­‐1 PYY OXY Pancreas Ahima RS, et al. J Clin Invest. 2008;118(7):2380-­‐2383. Dott. Kushner: Sì, hai citato la biologia dell’obesità. Quest’area ha suscitato grande interesse, soprattutto nell’ultimo decennio,
perché può aiutarci a rispondere a varie domande: quali sono le cause per cui abbiamo fame? Quali sono le cause per cui ci sentiamo sazi?
Sappiamo che esiste una connessione tra ormoni gastrointestinali e cervello. Ad esempio, la grelina, prodotta al livello dello
stomaco, è un ormone che causa il senso di fame. Quando i suoi valori sono alti, abbiamo fame. Ci sentiamo come quando non
mangiamo da parecchio tempo, siamo molto affamati. Appena mangiamo, questa sensazione si placa. Questo succede, in parte,
perché i livelli di grelina si riducono. Esistono anche ormoni che causano il senso di sazietà. Alcuni esempi sono PYY, GLP-1, ossintomodulina e altri ancora. Il meccanismo interno con cui questi ormoni agiscono sul centro dell’appetito gioca un ruolo importante ed è un meccanismo omeostatico che ci fa capire quando dobbiamo mangiare e quando non dobbiamo farlo.
Il problema è che, mentre le persone perdono peso, si verifica un adattamento di questi ormoni che causa un appetito maggiore e
direttamente proporzionale alla perdita di peso, e un minore senso di sazietà. Questo processo è dovuto, in parte, a questi ormoni
gastrointestinali che mirano a farci riguadagnare il peso che abbiamo perso. Si tende a pensare, in maniera erronea, che le persone
riprendano peso perché smettono di attenersi al regime alimentare. Questo è vero solo in parte, a causa della monotonia della
dieta, ma altrettanto importante è la biologia dell’obesità basata su questa interazione tra ormoni intestinali e cervello.
Dott. Pi-Sunyer: Grazie, Bob. Walmir, considerate tutte queste cause ambientali e biologiche dell’obesità, qual è il trattamento
convenzionale usato per ottenere il calo ponderale e mantenere il peso raggiunto in questi individui?
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IntervenM per o_enere il calo ponderale nei sogge] in sovrappeso e obesi Linee guida di pratica clinica dell'Associazione europea per lo
studio dell'obesità
•  Nutrizione –  Ridurre l'apporto energe0co di 500-­‐1000 kcal/dì •  Akvità fisica –  Inizialmente 30 min di akvità fisica ad intensità moderata 3-­‐5 volte a sekmana; in seguito, aumentare fino a 60 min nella maggior parte dei giorni •  Interven0 comportamentali •  Prevenzione delle comorbilità •  Terapia farmacologica: –  IMC ≥30 kg/m2 o IMC ≥27 kg/m2 + fa4ori di rischio –  In aggiunta a dieta e modifica dello s0le di vita •  Chirurgia bariatrica –  IMC ≥40 kg/m2 o IMC ≥35 kg/m2 + fa4ori di rischio –  Da considerare se altri tenta0vi di perdere peso non hanno avuto successo; richiede monitoraggio medico a vita Tsigos C, et al. Obes Facts. 2008;1(2):106-­‐116. Dott. Coutinho: È molto importante cambiare, in maniera significativa, le abitudini dei pazienti. È importante stimolare i pazienti
a fare attività fisica o esercizio fisico ed è molto importante migliorare il modello alimentare di ciascun individuo, anche in presenza di farmaci anti-obesità. Investire sulla modifica del peso e delle abitudini comporterà un maggiore calo ponderale per i pazienti.
Dott. Pi-Sunyer: Bob, quali difficoltà pratiche si incontrano in tal senso? Esistono modelli di trattamento tradizionali adottati da
tutti i dottori e i dietologi, ma quali sono le difficoltà che ne derivano?
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Barriere e complicanze nella gesMone dell'obesità Mentali Disturbo dell'umore Disturbo d'ansia Disturbo da deficit di a4enzione Disturbo del sonno Disturbo di personalità Disturbo da dipendenza Disturbo psico0co Disturbo cogni0vo Metaboliche DMT2 Dislipidemia Ipertensione NAFLD Malaka della colecis0 PCOS Infer0lità Cancro Obesità Meccaniche Artrosi Dolore Reflusso Apnea ostrukva del sonno Incon0nenza urinaria Intertrigine Pseudotumor cerebri Fascite plantare Economiche Istruzione Lavoro Reddito basso Disabilità Assicurazione sanitaria/sulla vita Programmi per la perdita di peso Ausili/accessori bariatrici Abbigliamento taglie for0 Sharma AM. Obes Rev. 2010;11(11):808-­‐809. Dott. Kushner: Questa è, probabilmente, l’attività pratica più scoraggiante per i medici. In parte, molti medici non hanno ricevuto
la formazione adeguata per trattare l’obesità. Questa interazione è fondamentale, si tratta di avere capacità di comunicazione, di
cambiare le abitudini, comprendere l’asse intestino-cervello di cui ho già parlato, l’ambiente in cui viviamo e i fattori sociali. Tutti
questi elementi giocano un ruolo importante e aiutano i pazienti nel controllo del peso.
Penso che i medici siano capaci di diagnosticare il problema e raccomandare un trattamento ed è tutt’altro che semplice. Le persone che hanno problemi di peso tendono a sostenere che è la vita di tutti i giorni che rende tutto più difficile. Le persone capiscono
che devono ridurre le calorie e avere una dieta bilanciata, ma esistono tanti altri fattori che interferiscono con questa scelta. La
difficoltà maggiore per un medico è come affrontare tutto questo in uno studio medico sempre affollato di pazienti. Come fare per
avere un team di supporto a cui far gestire alcune delle responsabilità perché non si ha il tempo né la formazione adeguata? Per
esempio, lavorare con il dietologo, consultarsi con lo psicologo, collaborare con infermieri professionali/assistenti, in pratica avere
un approccio di squadra per aiutare gli individui nel controllo del peso. Al momento, questa è la problematica più importante da
affrontare.
Dott. Pi-Sunyer: Sì. Non è questo uno dei problemi da affrontare, Walmir, che molti dottori non hanno un team con cui collaborare?
Dott. Coutinho: Sì, è un limite notevole. Alcuni di questi strumenti comportamentali sono poco utilizzati perché i medici e i dietologi pensano di dover avere un team multidisciplinare per implementare alcuni strumenti di modifica delle abitudini quotidiane.
Dott. Pi-Sunyer: Potrebbero farlo da soli.
Dott. Coutinho: Potrebbero farlo da soli. È importante che tutti i professionisti del settore sanitario capiscano questo.
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Tra_amenM approvaM dall'EMA per il controllo del peso prima del 2015 Orlistat 60 e 120 mg Naltrexone 32 mg/ Bupropione 360 mg Approvato 23 o4obre 2008 Approvato 22 dicembre 2014 Rilascio prolungato h4p://www.ema.europa.eu/ema/ Dott. Pi-Sunyer: Parleremo ora dei trattamenti attualmente impiegati nell’Unione Europea, che comprendono l’uso di orlistat e di
naltrexone/bupropione. Walmir, puoi farci un quadro dell’uso di orlistat e della sua efficacia?
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Orlistat è un inibitore reversibile delle lipasi nel tra_o GI Lume intesMnale Cellula della mucosa Lipasi Lipasi TG Orlistat FA Lipasi MG Acidi biliari Micelle Guerciolini R. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21 Suppl 3:S12-­‐23. Dott. Coutinho: Sì, orlistat è disponibile nel mercato mondiale da almeno vent’anni. Ha un ottimo effetto metabolico anche con
cali ponderali di piccola entità.
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XENDOS: Effe_o del tra_amento a lungo termine con orlistat sul peso corporeo Se]mane Variazione del peso corporeo (kg) 0 0
52
104
156
-2
-4
-6
-8
-10
-12
Orlistat + sMle di vita Placebo + sMle di vita Torgerson JS et al. Diabetes Care. 2004;27(1):155–161. Il calo ponderale prodotto da orlistat varia tra 3 e 5 chilogrammi, al netto dell’effetto placebo.
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Variazioni medie dei fa_ori di rischio per la cardiopaMa coronarica con orlistat Studio svedese sulla mulMmorbilità CT (mmol L-­‐1) C-­‐LDL (mmol L-­‐1) C-­‐HDL (mmol L-­‐1) TG (mmol L-­‐1) FG (mmol L-­‐1) HbA1c (%) † PAS (mmHg) PAD (mmHg) Placebo Sekmana 52 (% variazione) -­‐0,52±12,4 -­‐1,14±23,5 2,612±14,6 3,79±45,6 -­‐0,14±16,1 -­‐0,51±7,77 -­‐2,1±10,5 -­‐2,6±10,7 Orlistat 120 mg Sekmana 52 (% variazione) -­‐3,34±13,4 -­‐6,99±26,5 1,55±17,6 3,36±50,9 -­‐5,05±16,3 -­‐2,72±9,79 -­‐2,7±11,7 -­‐2,3±10,4 Valore P* P<0,05 P<0,05 NS NS P<0,01 P<0,05 NS NS *Differenza tra gruppi in termini di variazione dalla sekmana -­‐2. †Il livello di Hb1Ac non è stato misurato alla sekmana -­‐2, quindi la variazione di HbA1c si riferisce al periodo dalla sekmana 0 alla sekmana 52. Lindgarde F, et al. J Intern Med. 2000;248(3):245-­‐254. Ma, nonostante il calo ponderale modesto, orlistat può produrre un miglioramento molto significativo in diversi aspetti metabolici. Ad esempio, produce una riduzione del colesterolo LDL e un abbassamento della pressione arteriosa e, nei pazienti con diabete
di tipo 2, si nota un miglioramento significativo del controllo glicemico, anche in assenza di calo ponderale.
Dott. Pi-Sunyer: Vuoi dirci qualcosa in merito ai problemi legati alla sicurezza?
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Effe] avversi riportaM con l'uso di orlistat Reazioni o evenM avversi Patologie del Patologie respiratorie, sistema toraciche e medias0niche nervoso Patologie gastrointes0nali Disturbi del Patologie renali metabolismo e e urinarie della nutrizione Molto comune Molto comune Cefalea Disagio/dolore addominale, perdite Disagio/dolore re4ale, feci morbide, oleose dal re4o, flato Infezione con emissione di feci, incon0nenza fecale, Infezione delle vie Infezione delle delle vie aeree urgenza fecale, feci distensione vie urinarie aeree grasse/oleose, inferiori addominale, disturbi superiori dentali, disturbi flatulenza, feci liquide, gengivali evacuazione oleosa, defecazione aumentata Comune Molto comune Comune Comune Infezioni ed infestazioni Molto comune Molto comune Ipoglicemia Influenza Patologie sistemiche Patologie e condizioni rela0ve dell'apparato riprodukvo e alla sede di somministrazione della mammella Disturbi psichiatrici Comune Comune Comune Affa0camento Irregolarità mestruale Ansia h4p://www.ema.europa.eu/ema/ Dott. Coutinho: Sì, può causare diarrea e incontinenza fecale ma, istruendo adeguatamente i pazienti su questi rischi, è possibile
evitare questi effetti indesiderati.
Dott. Pi-Sunyer: Grazie. Bob, cosa puoi dirci su naltrexone/bupropione?
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MOA di naltrexone SR/bupropione SR per iniziare e mantenere il calo ponderale •  Evidenze precliniche/cliniche della sinergia tra farmaci –  Incremento sinergico dell'akvità della POMC indo4o da naltrexone/bupropione α-­‐MSH –  Il bupropione aumenta i livelli di Bupropione dopamina nell'ipotalamo mediante inibizione della ricaptazione della dopamina, producendo una maggiore akvità della POMC –  Riduzione sinergica del consumo di cibo e del peso corporeo Calo ponderale Naltrexone β-­‐endorfina Greenway FL, et al. Obesity. 2009;17:30-­‐39. Dott. Kushner: Questi due farmaci sono già sul mercato. I medici dovrebbero già conoscerli. In questo caso, la particolarità è che
questi farmaci sono stati combinati in una formulazione a rilascio prolungato e con dosaggi differenti. La loro associazione ha
prodotto un farmaco efficace a ottenere il calo ponderale. Naltrexone è un antagonista degli oppiacei e agisce sul recettore mu.
Si utilizza per la dipendenza da oppiacei. Bupropione è un farmaco antidepressivo usato anche per smettere di fumare e agisce
principalmente sulle vie dopaminergiche. In terapia combinata, produce un calo ponderale agendo sulla pro-opiomelanocortina e
sul centro dell’appetito.
Mi piace pensare all’efficacia come a una risposta categorica. Penso che i pazienti capiscano veramente. Mi chiedono frequentemente quante possibilità hanno di perdere peso nel corso dell’anno.
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Effe_o di naltrexone SR/bupropione SR sul peso corporeo in diversi studi clinici Calo ponderale ≥5% 70 Percento 45 * 60 50 Calo ponderale ≥10% * 35 * * 30 40 25 30 20 * * * 15 20 10 10 0 * 40 5 COR-­‐I COR-­‐II Placebo COR-­‐BMOD NB32 COR-­‐T2DM 0 COR-­‐I COR-­‐II Placebo COR-­‐BMOD COR-­‐T2DM NB32 mITT-­‐LOCF; *P<0,001 vs placebo Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376(9741):595-­‐605; Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-­‐943; Wadden TA, et al. Obesity (Silver Spring). 2011;19(1):110-­‐120; Hollander P, et al. Diabetes Care. 2013;36(12):4022-­‐4029. Gli studi clinici dimostrano che, prendendo questo farmaco, si hanno 5 possibilità su 10 di perdere circa il 5% del peso corporeo.
Circa 3 possibilità su 10 di perdere il 10% del peso corporeo in 1 anno. Gli studi sono stati condotti solo per un anno e pertanto
questi sono i dati più a lungo termine di cui disponiamo sull’efficacia. Verranno effettuati studi più lunghi sugli esiti cardiovascolari
per ottenere un quadro più completo.
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Naltrexone SR/bupropione SR: evenM avversi emergenM dal tra_amento più comuni COR-­‐I COR-­‐II Placebo N=569 NB16 N=569 NB32 N=573 Placebo N=492 NB32 e NB48 N=992 Nausea 5,3% 27,2% 29,8% 6,9% 29,2% Cefalea 9,3% 16,0% 13,8% 8,7% 17,5% Cos0pazione 5,6% 15,8% 15,7% 7,1% 19,1% Capogiro 2,6% 7,7% 9,4% 3,7% 6,9% Vomito 2,5% 6,3% 9,8% 2,0% 8,5% Bocca secca 1,9% 7,4% 7,5% 2,6% 9,1% 9,8% 21,4% 19,5% 13,8% 24,3% Nausea 0,4% 4,6% 6,3% 0,2% 6,0% Capogiro 0,5% 2,3% 1,2% 0,2% 1,0% Cefalea 0,7% 1,6% 0,9% 0,8% 2,6% Vomito 0,2% 0,7% 0,9% 0% 0,8% 0,7% 0,7% 1,0% 0,8% EvenM avversi PazienM che hanno interro_o il tra_amento a causa di TEAE Insonnia 0,2% Greenway FL, et al. Lancet. 2010;376(9741):595-­‐605; Apovian CM, et al. Obesity (Silver Spring). 2013;21(5):935-­‐943. Il profilo degli effetti indesiderati del farmaco riguarda principalmente il tratto gastrointestinale, con nausea, vomito, costipazione e così via. Il farmaco deve essere titolato lentamente e, in questo modo, sembra che gli effetti indesiderati si affievoliscano o
si riducano. Gli effetti a lungo termine del farmaco si scopriranno col tempo, ma, come per tutti i farmaci, funzionano fin quando
vengono assunti. Se il farmaco viene interrotto, è probabile che il paziente comincerà nuovamente ad avere fame. In tal senso, è
molto importante modificare le abitudini e usare gli altri tipi di intervento per mantenere il calo ponderale.
Dott. Pi-Sunyer: Uno dei problemi sembra essere l’incapacità di mantenere il calo ponderale dopo aver preso un farmaco. Le
persone perdono peso e generalmente raggiungono il calo maggiore dopo circa 6 mesi, quindi iniziano lentamente a riprendere
peso. Alcuni riprendono peso più velocemente di altri. Chiaramente, come hai detto, se interrompono il farmaco ritornano rapidamente ai livelli del placebo, ma esiste un’incapacità di mantenere i miglioramenti nel corso degli anni. Come ti comporti quando
ciò si verifica con un paziente?
Dott. Kushner: Molti pazienti non vogliono prendere farmaci per il peso per tutta la vita. Quando un paziente mi chiede se dovrà
assumere farmaci per il resto della vita, la mia riposta è: può darsi. Non rispondo né di sì né di no, dico: può darsi. Quello che dico
loro è di usare il periodo di tempo in cui prendono le medicine per rinforzare il trattamento dietetico, l’attività fisica, gli stimoli
comportamentali e il controllo dell’ambiente in modo tale che, se smetteranno di prendere i farmaci, per un motivo o per un altro,
avremo ristabilito il più possibile le abitudini quotidiane corrette. Tuttavia, le difficoltà riguarderanno sempre la biologia dell’obesità, poiché questi meccanismi o adattamenti interni lotteranno contro di loro per riprendere peso. Questo è il motivo per cui
riteniamo i farmaci importanti per il controllo biologico a lungo termine.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, vuoi aggiungere qualcosa?
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Dott. Coutinho: Sì, credo che una caratteristica importante dei farmaci per perdere peso sia che possono produrre un calo
ponderale e aiutare i pazienti a mantenere il peso raggiunto, ma non permettono di raggiungere la perdita di peso generalmente
desiderata dal paziente. I pazienti si aspettano di perdere circa il 30% - 35% del loro peso, ma i farmaci per perdere peso non sono
concepiti per indurre un calo ponderale di tale entità.
Dott. Kushner: Vorrei aggiungere qualcosa. Concordo con te e credo che sia molto importante spiegare al paziente quali siano i
risultati medi o cosa hanno dimostrato gli studi clinici, ma sappiamo entrambi che gli esiti ottenuti sono molto diversi ed eterogenei. Abbiamo pazienti nei nostri studi medici che vanno oltre i risultati dello studio clinico, proprio perché non si tratta di uno
studio clinico. I farmaci e gli interventi che mettiamo in atto sono specifici per ogni determinato paziente. Credo che sia importante che i pazienti abbiano aspettative ragionevoli, sapendo, però, che esiste una grande variabilità dei risultati ottenibili.
/<(-,(DL,**H(,102,-
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Dott. Pi-Sunyer: Di recente, molti sperimentatori si stanno occupando, negli studi scientifici, di una nuova classe di farmaci: gli
agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile che agiscono sul recettore del peptide glucagone-simile. Il peptide glucagone-simile si trova nell’intestino e il suo rilascio induce segnali che arrivano al cervello. Altri segnali, invece, arrivano allo stomaco e sono coinvolti, in qualche modo, nella capacità di ridurre il peso di questa classe di farmaci. Bob, vuoi proseguire tu questo
discorso?
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Approvazione di liragluMde per il controllo del peso •  Approvazione dell'FDA: 23 dicembre 2014 •  Approvazione dell'EMA: 22 gennaio 2015 •  Approvazione dell'Health Canada: 26 febbraio 2015 •  Approvazione del Messico: o4obre 2015 •  Indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico come coadiuvante nel controllo del peso in adul0 che sono: –  Obesi (30 kg/m2 o superiore) –  In sovrappeso (hanno un IMC tra 27 e 30 kg/m2) e presentano complicanze correlate al peso quali diabete, livelli anormalmente eleva0 di grassi nel sangue, ipertensione o apnea ostrukva del sonno h4p://www.ema.europa.eu/ema/ Dott. Kushner: Come per l’altro farmaco menzionato in precedenza, il naltrexone/bupropione, credo che i medici conoscano
bene il liraglutide, uno degli analoghi del GLP-1. Si utilizza per il diabete e, ovviamente, ora ha molti altri meccanismi d’azione
efficaci nell’ambito dell’obesità.
Dott. Pi-Sunyer: Vuoi aggiungere qualcosa? Hai utilizzato questo farmaco?
Dott. Coutinho: Sì, come hai detto tu Xavier, all’inizio si pensava che il calo ponderale fosse dovuto prevalentemente a un effetto
periferico, ma ora è chiaro che il farmaco agisce sul sistema nervoso centrale. È stato evidenziato, nei roditori, che agisce efficacemente sulle aree più rilevanti per il controllo dell’appetito nel sistema nervoso centrale quali l’eminenza mediana, il nucleo del
tratto solitario e via dicendo.
Dott. Pi-Sunyer: Stiamo iniziando a ricevere buoni dati sull’efficacia e la sicurezza dell’agonista del recettore del GLP-1.
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SCALE obesità e prediabete: effe_o di liragluMde sul peso a 56 se]mane 70 P <0,001 9 63% 8 50 7 40 30 27% 20 10 6 P <0,001 P <0,001 kg Percento 60 10 5 4 33% 3 2 1 10% 0 Variazione del peso Perdita ≥5% del peso Perdita >10% del corporeo (%) corporeo peso corporeo 0 Variazione del peso corporeo (kg) Liraglu0de 3 mg (N=2437) Placebo (N=1225) Pi-­‐Sunyer X, et al. N Engl J Med. 2015;373:11-­‐22. I risultati dello studio SCALE, uno studio di 56 settimane condotto in tutto il mondo su questo farmaco per perdere peso, hanno
dimostrato una buona risposta al farmaco. I soggetti, che avevano un IMC di circa 38, hanno ottenuto un calo ponderale del 7,1%
rispetto al peso al basale. Il farmaco ha prodotto una risposta efficace.
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LiragluMde: TEAE riportaM in studi di fase 3 Patologie Disturbi del Classificazione Disturbi del metabolismo e Disturbi del Patologie per sistemi e sistema della psichiatrici sistema cardiache organi Medra immunitario nutrizione nervoso Patologie Patologie sistemiche e renali e condizioni relaMve urinarie alla sede di somministrazione Nausea, vomito, diarrea, cosMpazione Molto comune Comune Ipoglicemia Non comune Raro Patologie gastrointesMnali Patologie della cute e del Patologie tessuto epatobiliari so_ocutaneo Disidratazione Insonnia Bocca secca, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, dolore addominale ColeliMasi alto, flatulenza, eru_azione, distensione dell'addome Capogiro, disgeusia Tachicardia PancreaMte ColecisMte Reazione anafila]ca Reazioni in sede di iniezione, astenia, affaMcamento OrMcaria Malessere Insufficienza renale acuta, danno renale h4p://www.ema.europa.eu/ema/ Oltre ai dati sull’efficacia sono disponibili dati significativi sulla sicurezza, perché chiaramente si è posto il problema della sicurezza
quando gli agonisti del recettore del GLP-1 sono emersi come farmaci per il diabete di tipo 2. C’erano molti dubbi sulla sicurezza.
Prima di tutto, il farmaco causava nausea e vomito. In secondo luogo, aumentava lievemente il rischio di malattia e infiammazione
della colecisti. Inoltre, aumentava leggermente il rischio di pancreatite.
La domanda era, se si utilizza il liraglutide come farmaco per la perdita di peso invece che come farmaco anti-diabetico, aumentando la quantità, la dose, si avranno maggiori problemi di sicurezza? I risultati hanno dimostrato di no. Il profilo di sicurezza
dello studio SCALE sul calo ponderale è risultato simile al profilo del calo ponderale di studi precedenti, gli studi LEADER sugli
agonisti del recettore del GLP-1. Si è, comunque, verificato un leggero aumento del numero di pancreatiti che sono state risolte
velocemente interrompendo l’assunzione del farmaco. Il farmaco ha provocato anche un leggero aumento della lipasi nel sangue.
Inoltre, ha provocato nausea e vomito precoci che tendevano a scomparire nel tempo, continuando ad assumere il farmaco o
aggiustando leggermente la dose. Il farmaco funziona molto bene.
Bob, come introduci queste terapie basate sulle incretine nel trattamento dei pazienti?
Dott. Kushner: Non seguiamo ancora uno schema. Per quanto riguarda il trattamento dell’obesità siamo ancora nelle fasi iniziali
ed è difficile sapere quale farmaco usare; al contrario del diabete, per il quale abbiamo degli algoritmi. Se analizziamo la questione, Xavier, è attualmente, almeno negli Stati Uniti, il quinto farmaco ad essere approvato per perdere peso e mantenere il peso
raggiunto. Nell’UE e in altre parti del mondo è forse il 3o farmaco venduto online. Per quanto mi riguarda, quando tratto i pazienti
che hanno problemi di peso e obesità, è uno dei farmaci disponibili.
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Riguardo ai farmaci basati sulle incretine, che hanno un effetto specifico sul controllo glicemico, se visito un paziente affetto da
diabete e obesità, li considero un’opzione terapeutica molto interessante, perché agiscono sia sul diabete che sull’obesità, migliorando entrambi. Altri pazienti potrebbero avere una storia di malattia cardiovascolare o frequenza cardiaca aumentata che altri
farmaci potrebbero peggiorare. Invece, questo farmaco potrebbe portare benefici ai pazienti con malattia cardiovascolare di base.
È ancora da determinare, ma si tratta, realmente, di un altro farmaco da considerare e su cui discutere con il paziente durante il
processo decisionale condiviso.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, hai mai usato questo farmaco? L’hai usato come farmaco nuovo?
Dott. Coutinho: Sì. Provengo dall’America Latina, dove le prescrizioni off-label sono molto diffuse e molti medici hanno esperienza clinica nel trattamento di pazienti obesi senza diabete di tipo 2.
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Gli studi hanno dimostrato che è molto efficace ed interessante. Come ha detto Bob, è un altro strumento importante a disposizione per la cura di questi pazienti.
Dott. Kushner: Un’altra cosa da aggiungere, Xavier, che non abbiamo menzionato prima, è che si tratta però di un farmaco iniettabile da somministrare quotidianamente. Tra i farmaci disponibili, questo non si somministra per via orale, ma tramite iniezione
giornaliera. Questa è una considerazione importante da discutere con i pazienti.
Dott. Pi-Sunyer: È vero. Fortunatamente, la penna di iniezione è facile da usare.
Dott. Kushner: Sì, è vero. Assolutamente sì.
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Dott. Pi-Sunyer: Un ago piuttosto piccolo, che si è rivelato di aiuto per i pazienti. Parliamo, ora, delle linee guida e della posizione
ufficiale. Bob, io e te abbiamo fatto parte della commissione che ha lavorato a lungo per la stesura delle linee guida per gli Stati
Uniti. Vuoi parlarci del processo e del risultato finale?
Dott. Kushner: Esistono molteplici linee guida nell’UE, in Australia, negli Stati Uniti e così via. Anche la Società di endocrinologia ha scritto delle linee guida. A tal proposito, vorrei dire che le linee guida dei vari paesi sono molto simili tra loro, non ci sono molte differenze.
Raccomandazioni delle linee guida per la gesMone dei pazienM obesi •  IdenMficare i pazienM con IMC ≥25 kg/m2 (sovrappeso) •  Impedire l'ulteriore aumento di peso •  Modello medico – 
– 
– 
– 
Ges0one dello s0le di vita Dieta Akvità fisica Modifiche delle abitudini •  Intensificare la terapia farmacologica, se indicato –  IMC ≥30 kg/m2 o ≥27 kg/m2 con una comorbilità •  Chirurgia bariatrica, se indicato –  IMC ≥40 kg/m2 o ≥35 kg/m2 con una comorbilità Tsigos C, et al. Obes Facts. 2008;1(2):106-­‐116. Credo che il criterio generale per i medici sia innanzitutto identificare gli individui con IMC maggiore di 25 e cercare di impedire
un ulteriore aumento di peso e, sicuramente, intervenire precocemente. Per IMC maggiori di 30, che indicano obesità, è necessario
intervenire subito. Usare un modello medico basato su gestione dello stile di vita, dieta, attività fisica e modifica delle abitudini.
Se indicato, intensificare la terapia farmacologica. Abbiamo parlato della terapia farmacologica, senza menzionare le indicazioni.
Queste sono piuttosto universali, ovvero IMC maggiore di 30 oppure IMC pari a 27 o superiore con una comorbilità.
Infine, per IMC pari a 40 o superiore oppure IMC pari a 35 o superiore con una comorbilità, considerare la chirurgia bariatrica, se
necessario. In conclusione, bisogna attenersi a un modello medico, a informazioni basate sull’evidenza ed essere proattivi.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, so che viaggi molto per il mondo. Cosa puoi dirci sulle linee guida dei vari paesi, specialmente quelle
dell’America Latina che conosci bene?
Dott. Coutinho: Credo che le raccomandazioni siano le stesse, ma con sfumature locali. In Brasile, la sibutramina è ancora sul
mercato, non è stata ritirata. Inoltre, si raccomandano altri farmaci che non sono accettati da altre linee guida. Per esempio, in base
alle linee guida dell’America Latina, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) possono essere raccomandati nei
casi in cui l’obesità è associata a depressione o disturbo da alimentazione incontrollata.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, quanto peso raccomandi di perdere ai tuoi pazienti affinché possano ottenere dei benefici?
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Obie]vi praMci per il calo ponderale in pazienM obesi •  Fissare gli obiekvi e proporre modifiche dello s0le di vita realis0che, personalizzate e sostenibili a lungo termine •  Un calo ponderale del 5%-­‐15% (o 0,5-­‐1 kg a sekmana), in un periodo di sei mesi, è un obiekvo realis0co e di comprovata efficacia per la salute •  È possibile prendere in considerazione un calo ponderale maggiore (20% o superiore) per pazien0 con un livello di obesità più alto (IMC ≥35 kg/m2) •  Il mantenimento del calo ponderale e la prevenzione e il tra4amento delle comorbilità sono i 2 principali criteri per una terapia di successo Tsigos C, et al. Obes Facts. 2008;1(2):106-­‐116. Dott. Coutinho: È difficile convincerli che un calo ponderale del 5% - 10% possa essere soddisfacente. Disponiamo di buone
evidenze cliniche che dimostrano che un calo ponderale del 5% - 10% produce un effetto positivo in gran parte delle complicanze
metaboliche dell’obesità.
Dott. Pi-Sunyer: Bob, cosa possono fare i pazienti per mantenere il peso raggiunto? Siamo molto bravi a ottenere una perdita di
peso, ma abbiamo molte difficoltà a mantenere quel peso nel tempo. Cosa dici ai tuoi pazienti? Quando tornano a farsi visitare
dopo un anno, apporti modifiche alla loro dieta? Consigli di fare più esercizio fisico? Prescrivi loro dei farmaci? Come ti comporti?
Dott. Kushner: Come abbiamo detto, è molto difficile. Fin dall’inizio, spieghiamo ai pazienti che questa è una condizione o
malattia che dura per tutta la vita, anche a detta di molte organizzazioni. Sottolineo il fatto che, come per altri problemi medici,
si possono avere alti e bassi, ricadute, il peso può salire o scendere ed è necessario concentrarsi sul lungo periodo e, come diciamo sempre, controllare il micro-ambiente, ovvero la propria casa. Pensare all’ambiente di lavoro, monitorare se stessi in modo
proattivo. Sono disponibili informazioni molto buone basate sull’evidenza a sostegno dell’automonitoraggio: calorie, porzioni di
cibo controllate, visite e contatti frequenti, annotare il proprio peso in modo da tornare alle basi se si verifica un certo aumento. Ci
concentriamo molto sulle strategie, le tattiche e i metodi di controllo del peso. Non limitarsi a essere ostinati, avere motivazione e
così via. Facciamo in modo che acquisiscano l’insieme di capacità necessarie per il controllo del peso a lungo termine.
Rimane, comunque, un compito molto difficile. Come ha detto Walmir, desiderano perdere più peso di quanto sia possibile, a
meno che non si sottopongano a chirurgia bariatrica. Sono argomenti di cui discutiamo continuamente con i pazienti.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, hai mai utilizzato iPhone, smartphone, accelerometri o altri metodi per cercare di aumentare la compliance dei pazienti e la sostenibilità?
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Dott. Coutinho: Sì, queste nuove “armi” che hai menzionato sono preziose ed esistono alcuni piccoli studi che dimostrano che
potrebbero davvero contribuire a gestire con successo il peso a lungo termine. Possiamo usare qualsiasi cosa. È molto difficile dire
ad un paziente obeso che vedi per la prima volta, durante la prima visita, a cui prescrivi farmaci, dieta ed esercizio fisico, che dovrà
prendere i farmaci anti-obesità per tutta la vita. È molto difficile, ma possiamo, almeno, cercare di evitare che i pazienti sospendano il farmaco dicendo loro che serve non soltanto a perdere peso, ma anche a mantenere il peso raggiunto.
Dott. Pi-Sunyer: Bob, cosa puoi dirci sui macronutrienti? Cosa ne pensi di questa battaglia mediatica continua sui cibi poveri di
grassi e a basso contenuto di carboidrati? Cosa dici ai tuoi pazienti in tal senso?
Dott. Kushner: Abbiamo lavorato insieme alla stesura delle linee guida, come hai ricordato in precedenza, e questo è stato uno
degli argomenti che abbiamo trattato dal punto di vista scientifico. Mi sembra che fosse anche una delle tue aree principali nelle
linee guida. Abbiamo riscontrato che la composizione di macronutrienti non era così importante come il controllo delle calorie.
Parlando con i pazienti, spiego loro che è molto importante tenere sotto controllo le calorie usando i dispositivi di monitoraggio
di cui abbiamo parlato, smartphone, tablet e via dicendo, e cerco di sottolineare il ruolo chiave delle calorie. Prima è necessario
tenere sotto controllo le calorie e poi possiamo passare alla composizione di macronutrienti, che io chiamo “miscela di carburanti”. Ma, ripeto, durante la stesura delle linee guida abbiamo riscontrato che la composizione è meno importante del controllo del
consumo totale di calorie.
Dott. Pi-Sunyer: Walmir, cosa proponi a un paziente che ti dice di non avere i soldi necessari per seguire una dieta salutare?
Dott. Coutinho: Per seguire un’alimentazione corretta non servono necessariamente grandi disponibilità economiche. La dieta
può essere modificata in vari modi, per far sì che il paziente si attenga a quanto prescritto.
Dott. Pi-Sunyer: Facciamo un riassunto di quanto è stato detto. Voglio ringraziare entrambi i miei colleghi che hanno partecipato a questa sessione con me. Abbiamo discusso brevemente dei farmaci disponibili nell’Unione Europea e della nuova classe di
farmaci basati sulle incretine, gli agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1). Si tratta di farmaci che agiscono
promuovendo l’attività del GLP-1 (peptide glucagone-simile 1), che tende a inibire la fame e ad aumentare il senso di sazietà,
agendo attraverso un meccanismo centrale. Vengono inviati segnali diretti al cervello, ai centri che regolano l’alimentazione, che
contribuiscono a inibire il consumo di cibo in questi individui.
Speriamo che usando questi 3 farmaci disponibili in Europa e attuando la strategia efficace che abbiamo illustrato nella nostra
discussione, basata sul trattamento e la gestione dei pazienti e su come cercare di mantenere il peso raggiunto, sarete in grado di
migliorare le comorbilità. Grazie a voi e ai miei colleghi.
Dott. Kushner: Grazie.
Dott. Coutinho: Grazie.
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Abbreviazioni
AE = evento avverso
C-HDL = colesterolo - lipoproteine ad alta densità
C-LDL = colesterolo - lipoproteine a bassa densità
CAD = coronaropatia
CCK = colecistochinina
CHD = cardiopatia coronarica
COR-BMOD = studio CONTRAVE Obesity Research - modifica delle abitudini
COR-I = studio CONTRAVE Obesity Research-I
COR-II = studio CONTRAVE Obesity Research-II
COR-T2DM = studio CONTRAVE Obesity Research - diabete mellito di tipo 2
CT = colesterolo totale
DMT2 = diabete mellito di tipo 2
EMA = Agenzie europea per i medicinali
FA = acido grasso
FDA = Agenzia del farmaco e degli alimenti degli Stati Uniti
FG = glicemia a digiuno
GI = gastrointestinale
GLP-1 = peptide glucagone-simile 1
GRP = peptide di rilascio della gastrina
HbA1c = emoglobina glicata
HTN = ipertensione
IMC = indice di massa corporea
LIRA = liraglutide
LOCF = ultima osservazione portata a termine
MC4R = recettore della melanocortina 4
MCV = malattia cardiovascolare
MG = monogliceride
mITT = intent to treat modificata
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MOA = meccanismo d’azione
MSH = ormone melanocito-stimolante
NAFLD = steatosi epatica non alcolica
NMB = neuromedina B
OXY = ossintomodulina
PA = pressione arteriosa
PAD = pressione arteriosa diastolica
PAS = pressione arteriosa sistolica
PCOS = sindrome dell’ovaio policistico
POMC = pro-opiomelanocortina
PYY = peptide YY
SCALE = Satiety and Clinical Adiposity -- Liraglutide Evidence in Non-Diabetic and Diabetic People (Sazietà e adiposità
clinica - evidenze del liraglutide in individui diabetici e non diabetici)
SR = rilascio prolungato
TEAE = eventi avversi emergenti dal trattamento
TG = trigliceride
XENDOS = XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENical nella prevenzione del diabete in pazienti
obesi)
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Dichiarazione di non responsabilità
Questo documento ha solo fini formativi. Non saranno concessi crediti di Formazione medica continua (CME) per la lettura dei
contenuti di questo documento. Per partecipare a questa attività, visitare www.medscape.org/spotlight/weight-loss
Per domande relative al contenuto di questa attività, contattare il fornitore di questa attività formativa a [email protected]
Per assistenza tecnica, contattare [email protected]
Le attività formative sopra presentate possono includere scenari basati su casi simulati. I pazienti rappresentati in tali scenari sono
fittizi e non è intesa né può essere desunta alcuna associazione con pazienti reali.
Il materiale qui presentato non riflette necessariamente le opinioni di WebMD Global, LLC o di aziende che sostengono la programmazione didattica in medscape.org. Questo materiale può discutere di prodotti non approvati dall’Agenzia europea per i
medicinali nonché dell’impiego off-label di prodotti approvati. Prima di utilizzare qualsiasi prodotto terapeutico oggetto di discussione, è necessario consultare un professionista qualificato del settore sanitario. Il lettore è tenuto a verificare tutte le informazioni
e i dati prima di trattare i pazienti o di utilizzare qualsiasi terapia descritta nella presente attività formativa.
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