Carcinoma della prostata - CircolodegliUniversitari

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Carcinoma della prostata
II Università degli Studi di Napoli - Sede di Caserta– A.A. 2007-2008
EPIDEMIOLOGIA
Più comune neoplasia del sesso maschile
(20% di tutti i tumori di nuova diagnosi)
Seconda causa di morte per neoplasia nel sesso maschile
(11% delle morti per cancro)
Durante la vita ad 1 su 6 uomini viene diagnosticato un carcinoma
della prostata e 1 su 30 muore
Raro < 50 anni, l’incidenza del carcinoma
prostatico aumenta con l’età,
(incremento del 3-4% ogni anno).
Dati che si riferiscono
al carcinoma clinico
Se si considerano le forme asintomatiche l’incidenza è molto più elevata
Studi autoptici hanno evidenziato
piccole neoplasie prostatiche
occulte
80% degli uomini > 80 anni
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
Stati Uniti 70/100000 casi anno
Europa 40/100000 casi anno
Asia 3-4/100000 casi anno (raro)
Neri americani 137/100000 casi anno
Incidenze così diverse sono imputabili a fattori genetici,
stile di vita, dieta, fattori ambientali
PROSTATA ANATOMIA E FUNZIONE
Ghiandola sessuale accessoria che circonda l’uretra e
contribuisce alla secrezione eiaculatoria
Localizzata nella pelvi tra
vescica e retto
Circondata in maniera
incompleta
da una fine capsula composta
da collagene, elastina
e muscolo liscio
I nervi per i corpi cavernosi del
pene (plesso pelvico-erezione)
viaggiano in un fascio
vasculonervoso
lungo la faccia posterolaterale
della prostata
Il parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone visibili sia all’ecografia
transrettale sia all’esame anatomopatologico
ZONA DI TRANSIZIONE
Intorno all’uretra prostatica
25% del parenchima prostatico
20% dei carcinomi prostatici
Sito di origine dell’iperplasia
prostatica benigna
ZONA CENTRALE
ZONA PERIFERICA
Regione posterolaterale
70% del parenchima
prostatico
≥ 70% dei
carcinomi
della prostata
Circonda i dotti
eiaculatori
10% del parenchima
prostatico
1-5% di tutti i
carcinomi
prostatici
PROSTATA STRUTTURA MICROSCOPICA
Tessuto epiteliale
C. epiteliali basali
C. colonnari secretorie
C. neuroendocrine
Stroma
circonda l’epitelio
prostatico
Fibroblasti, m. liscio,
nervi e vasi
Compartimento basale
Cellule staminali pluripotenti
capaci di autorinnovarsi e differenziarsi
Cellule colonnari secretorie
Cellule specializzate a produrre
secrezioni dell’eiaculato
Espressione di
PSA
recettori androgenici (RA)
Gli androgeni inducono
differenziazione
e specializzazione delle cellule colonnari
Stroma
Le cellule stromali esprimono recettori androgenici (RA)
Secernono polypeptide growth factor e keratinocyte growth factor
Regolazione omeostatica dell’epitelio (meccanismo paracrino)
Anormali interazioni stroma/epitelio
Alterata proliferazione
e differenziazione cellulare
Possibile ruolo patogenetico
nell’insorgenza di ipertrofia prostatica e carcinoma
LA CELLULA NEOPLASTICA
La cellula neoplastica del carcinoma prostatico
origina dall’epitelio prostatico
Le cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotipici
delle cellule colonnari differenziate come l’espressione di
recettori androgenici, PSA, etc.
Al contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neoplastiche
sono capaci di proliferazione
C. normale
C. neoplastica
A
differenziazione
Le cellule neoplastiche
rispondono agli ormoni androgenici
non solo con la differenziazione
come le cellule normali,
ma anche con la proliferazione
proliferazione
differenziazione
LA CELLULA NEOPLASTICA
Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico
la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche
dipende dagli androgeni
Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica
e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,
diventano progressivamente
meno dipendenti dagli androgeni
EZIOPATOGENESI
PREDISPOSIZIONE GENETICA
FAMILIARITÀ
1, 2, 3 parenti di primo grado
con carcinoma della prostata
rischio di sviluppo di
malattia di 2, 5 e 11
volte rispettivamente
Studi condotti su gemelli monozigoti hanno mostrato
un alto livello di concordanza nello sviluppo di ca prostatico
GENI DI SUSCETTIBILITÀ
RNASEL (HPC1)
MSR1
Localizzazione 1q25
Localizzazione 8p22
Mutazioni germinali a carico
di questi geni predispongono
allo sviluppo della neoplasia
EZIOPATOGENESI
Mutazioni germinali e predisposizione ereditaria
RNASEL
Codifica per una endoribonucleasi della via di degradazione
dell’RNA interferon-α-inducible
Degradazione RNA virale
Riduzione/perdita di espressione di RNASEL
Attività IFNα
Suscettibilità alle infezioni virali
EZIOPATOGENESI
Mutazioni germinali e predisposizione ereditaria
MSR1
Codifica per una subunità del recettore scavenger dei macrofagi
Legame al lipopolisaccaride e all’acido lipotecoico batterico
Riduzione/perdita di espressione di MSR1
Vulnerabilità alle infezioni da Listeria Monocytogenes,
Staphylococcus Aureus, Escherichia Coli, HSV1
Queste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezioni e/o
le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del ca prostatico
EZIOPATOGENESI
FATTORI AMBIENTALI
Evidenze epidemiologiche
Fattori ambientali
maggiori responsabili
dell’insorgenza del ca della prostata
Alto tasso di incidenza e mortalità In USA e in Europa occidentale
Basso rischio in Asia
Afroamericani residenti negli Stati Uniti alto tasso di incidenza
Asiatici emigrati in Nord America aumento di incidenza
Ampia variabilità geografica di incidenza e mortalità
Stile di vita
EZIOPATOGENESI
FATTORI AMBIENTALI
Dieta
RISCHIO
Aspetto chiave dello stile di vita
Dieta ricca in grassi animali e carne rossa
povera in frutta e verdura
Consumo di vegetali e di micronutrienti antiossidanti
Stress ossidativi
Gli antiossidanti riducono
il rischio di danno ossidativo del DNA
carcinogenesi
EZIOPATOGENESI
INFIAMMAZIONE, ATROFIA INFIAMMATORIA PROLIFERATIVA
E CANCRO DELLA PROSTATA
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze
a supporto del ruolo critico
svolto dalla infiammazione prostatica
nella patogenesi del cancro della prostata
Nella prostata di uomini sottoposti
a prostatectomia radicale
per carcinoma
sono quasi sempre presenti
modificazioni infiammatorie
EZIOPATOGENESI
Evidenze a favore della relazione
infiammazione/infezione prostatica
e ca prostatico
1. PIA
(proliferative inflammatory atrophy)
probabile precursore di
PIN (prostatic intraepithelial neoplasia)
Carcinoma prostatico
EZIOPATOGENESI
PIA (proliferative inflammatory atrophy)
PIA
Infiammazione
cronica
Localizzazione in prossimità dI
PIN e carcinoma prostatico
Aree di atrofia focale che con infiltrato di cellule infiammatorie attivate
e cellule epiteliali proliferanti
non completamente differenziate nelle cellule secretorie colonnari
(probabili cellule precursori delle neoplasie intraepiteliali)
EZIOPATOGENESI
PIA come precursore del PIN
e del cancro della prostata
EZIOPATOGENESI
2. RNASEL e MSR1 (geni di suscettibilità) codificano per proteine
la cui funzione è importante nella risposta alle infezioni
3. Nel carcinoma alterazioni di espressione di alcuni geni come GSTP1
Codificano per enzimi di difesa dal danno ossidativo di genoma e cellule
4. Studi epidemiologici e trials clinici suggeriscono che il consumo
di antiossidanti come selenio, vitamine E e lycopene
(carotenoide che dà il colore rosso al pomodoro e ad altra frutta)
possano proteggere nei confronti dello sviluppo del ca prostatico
PATOGENESI MOLECOLARE
MUTAZIONI SOMATICHE
Varie alterazioni geniche
Nel 30% degli uomini tra 30 e 40 anni
si ritrovano autopticamente
piccoli foci di carcinoma
mutazioni, delezioni, amplificazioni,
riarrangiamenti cromosomici,
metilazione del DNA
Età media alla diagnosi 60-70 anni
Le alterazioni genomiche
si accumulano per molte decadi
diverse alterazioni cromosomiche sono presenti in
differenti carcinomi, in diverse lesioni della stessa neoplasia e
in varie aree della stessa lesione
Le più comuni anomalie cromosomiche sono
Guadagno in
17p 7q 8q
Guadagno in 8q e perdita
in 7q, 8p, 13q e 16q
Perdita in
8p 10q 13q 16q
carcinoma ricorrente
e progressivo
La neoplasia è conseguenza di una prolungata e ricorrente esposizione
a fattori di danno genomico (stress ossidativo) e/o di deficit nei
sistemi di protezione cellulare verso questi
Instabilità genomica
MUTAZIONI SOMATICHE
MUTAZIONI / AMPLIFICAZIONE DEI GENI AR
Il carcinoma prostatico come il tessuto prostatico normale
rispondono agli androgeni per la presenza di
recettori androgenici (AR) nel citosol cellulare
Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico
la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche
dipende dagli androgeni
Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica
e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,
diventano progressivamente
meno dipendenti dagli androgeni
PROSTATA REGOLAZIONE ORMONALE
E ESPRESSIONE GENICA
Il normale sviluppo della prostata dipende da una adeguata interazione
Androgeni
TESTOSTERONE
Recettori
Principale ormone androgenico circolante
LH
Il testosterone è sintetizzato dalle
cellule di Leydig sotto lo stimolo
dell’LH (ormone luteinizzante)
Testicolo
Nella prostata una 5α-reduttasi
converte il testosterone in
T
DHT (5α-diidrotestosterone)
C. di Leydig
5α-reduttasi
DHT
Prostata
Ormone androgenico
più potente del testosterone
DHT (5α-diidrotestosterone) e controllo della espressione genica
Legame a recettori
Androgenici (AR) intracellulari
DHT
R
Modificazione conformazionale
dei AR
Dissociazione dei
recettori dalle
proteine dello shock
termico
C
Dimerizzazione dei recettori
Ingresso nel nucleo
Attivazione di geni targets
DNA
AR
Struttura simile a quella di altri recettori steroidei
(Domino legante il DNA e dominio legante
gli androgeni in regione N-terminale)
Fattore di trascrizione
Regolazione della espressione genica
Legame diretto dei recettori androgenici a sequenze contenute nella
regione regolatoria dei geni targets dette
ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)
con attivazione trascrizionale
REGIONE REGOLATORIA
GENE TARGET
ARE
AR
I prodotti dei geni targets controllano
Prolifrazione
Differenziazione
Angiogenesi
Apoptosi
Il gene del PSA che, sotto stimolo androgenico, è selettivamente espresso
nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti,
contiene sequenze di DNA aggiuntive nella regione regolatoria dette
PROSTATE SPECIFIC ENHANCER (PSE)
INDIPENDENZA DAGLI ANDROGENI
Carcinoma della prostata metastatico
Terapia con deprivazine di androgeni
e/o antiandrogeni
Deprivazine di androgeni
Castrazione
Rallentamento
della crescita
neoplastica
Terapia con LHRH
(Fattore di rilascio dell’ormone luteinizzante)
Desensibilizzazione dei recettori LH
Conseguente inibizione della
produzione di testosterone
Antiandrogeni
Terapia endocrina
Antagonisti non steroidei dei AR
(Idrossiflutamide e altri)
Impediscono che gli AR acquisiscano
la conformazione trascrizionalmente attiva
Responsività a terapia
nei differenti stadi della carcinogenesi
variabile
Fasi iniziali
Progressione
risposta alla riduzione terapeutica
degli androgeni circolanti
indipendenza dagli androgeni
Durante terapia con antiandrogeni il carcinoma prostatico
diviene progressivamente refrattario.
Problema significativo per il trattamento della neoplasia
Origine del tumore
androgeno-indipendente
selezione di preesistenti
cloni cellulari androgeno-resistenti
Acquisizione di capacità proliferative
indipendenti dagli androgeni
?
In condizioni di deprivazione androgenica
la maggioranza delle neoplasie androgeno-indipendenti esprimono AR
Meccanismi alla base di questo fenomeno:
1. Cross attivazione di AR da parte
di agenti non androgenici
2. Iperespressione di AR dipendente da
fenomeni di amplificazione genica di AR
3. Mutazioni somatiche di AR
4. Sopravvivenza cellulare indipendente
dalla attivazione di AR
La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine
del carcinoma prostatico avanzato
Se emergono cloni androgeno-indipendenti
la neoplasia diviene insensibile a questo tipo di terapia
Per questo si è alla ricerca continua di
nuovi targets terapeutici
ISTOPATOLOGIA
Macroscopicamente colore lardaceo, consistenza duro-elastica,
superficie bernoccoluta
Microscopicamente
95% Adenocarcinoma (vari gradi di differenziazione)
Rare altre forme istologiche
≥ 70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica
Frequentemente multifocale
ISTOPATOLOGIA
GRADING ISTOLOGICO
Grado di differenziazione cellulare
stadio
Correla con
Il più utilizzato è il
sopravvivenza
GLEASON SCORE
Si basa sull’assegnazione di un numero,
da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),
in base ai patterns morfologici osservati microscopicamente.
Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcola
come somma dei due tipi istologici più rapresentati
con un valore finale compreso tra 2 e 10.
Il Gleason score rappresenta il principale fattore
che influenza la pianificazione terapeutica
ISTOPATOLOGIA
GLEASON SCORE
Un carcinoma con Gleason score 8-10 recidiva molto più
frequentemente dopo terapia primaria di uno con score 2-6
ISTOPATOLOGIA
PIN
Proliferazione di cellule prostatiche maligne
al di sopra della membrana basale
5% degli uomini soggetti a biopsia prostatica
PIN PRECURSORE DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA
EVIDENZE
Comunemente presente nelle ghiandole prostatiche
in cui si trova anche il carcinoma prostatico
Insorgenza nella zona periferica della prostata come il carcinoma
Biomarcatori e anomalie cromosomiche comuni a quelle del carcinoma
Il PIN non viene trattato perché
la sua storia naturale non è conosciuta
Non è facile monitorare questo tipo di lesione
essendo necessaria la biopsia prostatica
STORIA NATURALE
Diffusione locoregionale
Infiltrazione intraghiandolare
Diffusione a tessuti periprostatici, vescichette seminali, collo vescicale,
ureteri e uretra.
Tardivo interessamento del retto,nonostante la stretta vicinanza anatomica,
per la presenza dell’aponeurosi di Denonviller.
Diffusione linfatica
linfonodi regionali -piccolo bacino(otturatori, ipogastrici, presacrali e
preischiatici).
linfonodi extraregionali (iliaci esterni,
iliaci comuni, inguinali, periaortici,
mediastinici e sovraclaveari)
STORIA NATURALE
Diffusione ematica
Metastasi ossee
COLONNA VERTEBRALE
Scheletro assiale
Comunicazione tra
plessi venosi periprostatici
e sistema venoso vertebrale
tramite il plesso venoso di Batson
Lesioni metastatiche
osteoblastiche
Altre localizzazioni ossee
Bacino, coste e femore
Metastasi viscerali (tardive) polmoni, fegato, surrene, rene, testicolo (raro).
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Diverse modalità di presentazione:
Carcinoma latente (o istologico)
Carcinoma incidentale
Carcinoma clinico
Carcinoma occulto
Diagnosi
autoptica
Diagnosi istologica su prostata
asportata per lesioni benigne
Neoplasia clinicamente manifesta
Neoplasia che si manifesta con metastasi (ossee)
senza evidenze cliniche di neoplasia primitiva
Rari sintomi in fase iniziale
>70% localizzazione periferica
Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastatica
Infiltrazione uretra collo vescicale
Sintomi
ostruttivi
Disuria, mitto debole, intermittenza
irritativi
Pollachiuria, nicturia,
urgenza minzionale, urge incontinence
Ostruzione dei dotti eiaculatori
Infiltrazione plesso pelvico
(fascio neurovascolare)
Ematospermia
Disfunzione erettile
Metastasi ossee
Dolore osseo
Pancitopenia
(Sostituzione del midollo osseo con cellule neoplastiche)
Metastasi linfonodi pelvici e/o compressione vene iliache
Edema arti inferiori
Rari
Fibrosi retroperitoneale maligna
Manifestazioni paraneoplastiche
CID
N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite
esplorazione rettale e/o dosaggio del PSA
Prima della comparsa di na sintomatologia conclamata
ESAMI DIAGNOSTICI
ESPLORAZIONE RETTALE DIGITALE (EDR)
Nodulo
consistenza aumentata,
superficie irregolare,
asimmetrico,
fisso in fase avanzata
D.D. Infiammazione
(prostatite granulomatosa),
iperplasia prostatica,
calcoli prostatici
>50% dei carcinomi diagnosticati con
esplorazione digitale sono in stadio avanzato
ESAMI DIAGNOSTICI
PSA (Prostate Specific Antigen)
PSA
Gene della callicreina umana locallizzato nel cr. 19
Selettivamente espresso dal tessuto prostatico
Espressione regolata dagli androgeni
Codifica per una serino-proteasi
della famiglia delle callicreine tissutali umane
Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dell’eiaculato
Dosabile nel siero dalla pubertà
I suoi livelli aumentano con l’età e le dimensioni della prostata
ESAMI DIAGNOSTICI
PSA
Distruzione ghiandolare e passaggio di PSA nella circolazione
IPERTROFIA PROSTATICA
PROSTATITI
CANCRO DELLA PROSTATA
MASSAGGIO PROSTATICO
BIOPSIA
Marcatore estremamente
sensibile ma non specifico
del cancro della prostata
N.B.Terapia radiante,
ablazione chirurgica della prostata,
terapia antiandrogenica
inducono riduzione dei livelli
sierici di PSA
ESAMI DIAGNOSTICI
PSA
Marcatore estremamente
sensibile ma non specifico
del cancro della prostata
Per aumentare la specificità diagnostica ci si può avvalere di diversi parametri
PSA velocity
PSA density
Velocita' di crescita annuale del PSA
Concentrazione del PSA rispetto al volume ghiandolare
Dosaggio del PSA libero
PSA libero
PSA libero/PSA totale
ESAMI DIAGNOSTICI
PSA
Cut-off
PSA=4,0 ng/ml
V.N. 0-4 ng/ml
Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA
PSA<=4,0 ng/ml
5%
PSA tra 4,1 ng/ml e 9,9 ng/ml
25%
PSA >=10 ng/ml
55%
Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il cr prostatico
Estremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dopo terapia
SCREENING
PSA+EDR
EDR negativa
PSA> 4ng/ml
Follow-up annuale
EDR positiva e/o
PSA>10 ng/ml
EDR negativa
PSA> 4,1-9,9 ng/ml
Biopsia transrettale sotto guida ecografica
Comportamento non univoco
Biopsia se ecografia dubbia
Valutazioni più accurate del PSA prima di biopsia
ESAMI DIAGNOSTICI
ECOGRAFIA TRANSRETTALE
AGOBIOPSIA
TC
RM
SCINTIGRAFIA OSSEA
Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)
T1 Tumore clinicamente non apprezzabile, non palpabile
né visibile con la diagnostica per immagini
T1a Tumore scoperto casualmente nel 5% o meno del
tessuto asportato
T1b Tumore scoperto casualmente in più del 5%
del tessuto asportato
T1c Tumore diagnosticato mediante agobiopsia
(ad esempio, a causa del PSA elevato)
T2 Tumore limitato alla prostata, palpabile
T2a Tumore che interessa la metà o meno di un lobo
T2b Tumore che interessa più della metà di un lobo
ma non entrambi i lobi
T2c Tumore che interessa entrambi i lobi
Classificazione TNM del carcinoma prostatico (UICC 2002)
T3 Tumore che si estende attraverso la capsula prostatica
T3a Estensione extraprostatica (mono o bilaterale)
T3b Tumore che invade la/e vescichetta/e seminale/i
T4 Tumore fisso che invade strutture adiacenti
oltre alle vescichette seminali:
collo della vescica, sfintere esterno, retto,
muscoli elevatori e/o parete pelvica.
TERAPIA
Terapia chirurgica
Prostatectomia radicale (PR)
Terapia "gold standard"
del tumore prostatico localizzato
Rimozione in blocco di prostata
e vescicole seminali
Complicanze postchirurgiche
Incontinenza urinaria
Disfunzione erettile
tecnica "nerve-sparing"
PR in laparoscopia
Degenza, costi, incidenza delle complicanze
TERAPIA
Terapia chirurgica
Elevate percentuali di guarigione
Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA)
dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato
5 ANNI
83-94%,
10 ANNI
53-91%
15 ANNI
40-57%.
TERAPIA
Radioterapia
La terapia radiante può essere utilizzata con intento radicale nelle
neoplasie limitate alla ghiandola in alternativa alla chirurgia
Irradiazione con raggi esterni
Irradiazione interstiziale (brachiterapia)
Terapia radiante
efficacia terapeutica nella palliazione
del dolore dovuto alle metastasi ossee
TERAPIA
Terapia Ormonale
Trattamento di scelta nelle forme avanzate
Analoghi dell’LHRH
Chemioterapia
Riservata alle forme che non rispondono alla terapia ormonale
(palliativa)

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