aspetti diagnostici - endocrinologia moretti

Università di Roma TorVergata
Dipartimento di Medicina Interna
Unità Operativa Complessa di Endocrinologia
Diabetologia e Malattie Metaboliche
Ospedale Fatebenefratelli Isola Tiberina
Direttore Prof Gaetano Frajese
Costanzo Moretti
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente,
aspetti diagnostici
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
Lezioni di
Immunologia ed Immunopatologia della gravidanza umana
Coordinatori
Domenico Arduini
Elena Vaquero
Tiroide e Riproduzione
3
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
Costanzo Moretti
Laureato in Medicina e
Chirurgia, Specialista in
Endocrinologia, è Ricercatore e
Professore di Endocrinologia
nel Corso di Laurea in
Medicina e Chirurgia presso
l’Università di Roma,
Torvergata. Inoltre è docente di
Endocrinologia nei Corsi di
Laurea Breve in Scienze
Ostetriche ed in Scienze
Infermieristiche e nelle scuole
di specializzazione in
Endocrinologia ed Immunologia
Clinica. Nella sua attività clinica
è Dirigente presso la Unità
Operativa Complessa di
Endocrinologia, Diabetologia e
Malattie Metaboliche della
Università di Torvergata presso
il Fatebenefratelli Isola
Tiberina, diretta dal Prof.
Gaetano Frajese, ove si
occupa in particolare di
oncologia endocrina,
endocrino-chirurgia ed
endocrinologia della
riproduzione. Per quest’ultimo
settore ha sviluppato protocolli
di studio e di follow-up clinico
di pazienti affette da patologie
tiroidee ipo ed iperfunzionanti
affette da aborto spontaneo
ricorrente.
[email protected]
4
Ho il desiderio di iniziare questa lezione citando come premessa i contenuti di un workshop cui ho
partecipato nell’Ottobre 2006 a San Francisco, coordinato da Susan Mandel tiroidologa della
Università di Pennsylvania, nel corso del quale sono state discusse importanti tematiche di fisiopatologia tiroidea in gravidanza (Endocrine Disorders in Pregnancy, The Endocrine Society, 2006). Nel
corso di questa introduzione porrò alcune domande sul tema tentando di esporre le relative risposte
basandomi sui dati oggi disponibili in letteratura.
Gli ormoni tiroidei sono indispensabili per il normale sviluppo, crescita ed omeostasi dell’organismo
di cui regolano la produzione di energia. La tiroide nell’adulto secerne un totale di 80-100 µg di ormoni tiroidei (T3 e T4) al giorno ed il rapporto tra laevotiroxina (T4) e triiodotironina (T3) è di circa 20:1.
L’effetto biologico degli ormoni tiroidei è ottenuto grazie alla deiodinazione della T4 a T3. La T3 entra
nelle cellule e si combina con specifici recettori (TRs) presenti sia nei mitocondri per generare energia che nel nucleo dove i complessi formati agiscono come modulatori della trascrizione modulando
la sintesi proteica. La review di Burrow pubblicata nel 1994 dal New England Journal of Medicine
(Burrow GN et al. N Engl J Med. 1994 Oct. 20; 331(16):1072-8) riepiloga in modo preciso le variazioni degli ormoni tiroidei durante la gravidanza e le correlazioni tra funzione tiroidea materna e fetale.
Una delle prime cose che accade è l’aumento della tiroxine binding globulin (TBG) che è la principale
proteina legante gli ormoni tiroidei per l’azione degli estrogeni sui processi di post glicosilazione della
proteina, riduzione della clearance epatica e rapida salita delle concentrazioni plasmatiche della TBG
che si elevano rapidamente nelle prime dieci settimane di gravidanza. Concomitantemente all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di TBG si verifica un incremento dei livelli circolanti di T4 totale.
Per quanto concerne i livelli di FT4 essi si incrementano nelle prime 10 settimane in contemporanea
alla diminuzione dei livelli di TSH. La maggior parte delle modificazioni dei livelli plasmatici degli ormoni tiroidei che si verificano durante la prima fase della gravidanza possono essere correlati all’azione della gonadotropina corionica (HCG). Esiste una chiara evidenza che la HCG sia una sostanza in
grado di stimolare la tiroide (ha la stessa αsubunità del TSH) ed esiste una correlazione positiva fra livelli di HCG ed attività tireotropica nelle prime 12 settimane di gravidanza. Dunque la “tireotossicosi
nella prima fase della gestazione” non è una patologia ma una condizione fisiologica legata semplicemente all’incremento della produzione di ormoni tiroidei HCG-mediato. Essa si verifica nelle prime 1214 settimane di gravidanza e migliora parallelamente alla riduzione dei livelli plasmatici di HCG. Essa
non è dunque un disordine primario della tiroide, non è associata a gozzo o a positività degli AB anti
TSH-R, si associa a soppressione del TSH isolata o associata ad elevati livelli di FT4 ed è un epifenomeno della iperemesi gravidica. Massima attenzione dunque deve essere rivolta alla interpretazione della misura dei livelli di FT4 in gravidanza (elevata TBG, ridotta albumina) in quanto non sono ancora disponibili dati normalizzati per le prime 12 settimane di gravidanza su dosaggi eseguiti utilizzando la dialisi di equilibrio. Per quanto concerne i valori di TSH essi sono differenti nelle donne che
hanno ABTPO positivi (media 1.6 mU/L) rispetto a donne che non presentano ABTPO (media 0.4
mU/L). Queste considerazioni focalizzano l’attenzione su un punto fondamentale di questa presentazione sulla patologia subclinica in gravidanza che è quello di rispondere a questa domanda: “Quale
deve essere considerato il range di valori normali del TSH durante la gravidanza?” Un primo
punto è chiarire che esso deve essere correlato al sufficiente apporto di iodio, alla presenza di ABTPO negativi ed ovviamente alla assenza di patologie della tiroide. Escludendo dunque le donne cui in
precedenza sia stata diagnosticata una patologia tiroidea, quelle sofferenti di iperemesi gravidica,
quelle che presentano patologia del trofoblasto e preeclampsia, ed includendo quelle che presentano
ABTPO positivi, i livelli sono quelli mostrati nella diapositiva 11. L’ipotiroidismo materno trova più frequentemente la sua patogenesi nella tiroidite di Hashimoto, nell’ipotiroidismo successivo a trattamen5
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
to con 131I (in questo caso massima attenzione agli ABantiTSH-R che superano la barriera placentare), nella tiroidite post-partum indotta da un aborto, nella tiroidectomia. Inoltre esso può essere dovuto a sovradosaggio di farmaci antitiroidei per ipertiroidismo. Ma quale deve essere considerato il parametro importante per la definizione di un ipotiroidismo materno? Nella nostra casistica del
Fatebenefratelli solo il 18% di donne con un TSH < 6 mU/L presenta TPOAb positivi, mentre ben il
74% di donne con TSH > 6 mU/L presenta TPOAb positivi. Nel caso di ipotiroidismo subclinico la
maggiore complicanza è rappresentata dalla presenza di aborto spontaneo (superiore al 60%) seguito da pre-eclampsia, anemia, emorragia postpartum e parto pre-termine. E’ dunque indispensabile
monitorizzare i livelli di TSH. Nello studio di Abalovich (Abalovich Metal. Thyroid 2002 Jan; 12(1):6368), 51 donne ipotiroidee avevano elevati livelli di TSH di cui 35 subclinico (la media del TSH era 12
mU/L) e 16 clinico (media del TSH 34 mU/L). Se il trattamento che si deve istituire con la laevotiroxina
è inadeguato il 70% delle donne con ipotiroidismo subclinico presenta aborto spontaneo, circa il 20%
di quelle con ipotiroidismo conclamato presenta parto prematuro e solo il 20% un parto in epoca fisiologica. Dunque se il TSH è elevato, indipendentemente dal fatto che ci si trovi di fronte ad ipotiroidismo subclinico o clinico conclamato, e se la donna non riceve adeguato trattamento con ormoni tiroidei, esiste un elevato rischio di aborto spontaneo. Il trattamento con laevotiroxina reverte questa
statistica e mostra la presenza di un 95-100% di gravidanze a termine nelle donne trattate.
Cosa succede all’embrione? Quale la fonte di ormone fetale tiroideo? La disponibilità di ormone tiroideo è garantita da due fonti, il passaggio transplacentare materno e la produzione da parte
della tiroide fetale che incomincia tra la 12a e la 14a settimana di gravidanza. Gli ormoni tiroidei sono
molto importanti per quel che concerne la differenziazione neurologica fetale. Essi sono per questo
indispensabili sin dalla 6a settimana di vita intrauterina, dunque ben prima che la tiroide fetale abbia
iniziato la sua attività funzionale. Il bilancio tra funzione tiroidea materna e fetale è dunque importante per un fisiologico sviluppo ed outcome neurologico fetale. Comunque nella combinazione di possibilità derivanti dalla integrazione della funzione tiroidea materna e fetale finalizzata alla differenziazione neurologica fetale, se la funzione tiroidea materna è normale mentre è assente quella fetale, si
svilupperà una condizione di ipotiroidismo congenito ma non ci saranno conseguenze sullo sviluppo
finale del sistema nervoso grazie al passaggio di ormoni tiroidei dalla madre al feto. Se lo stato di deficit interessa sia la tiroide materna che quella fetale (il modello è quello ad esempio dell’insufficiente
supplementazione iodica) lo sviluppo neurologico finale sarà normale solo se la supplementazione di
iodio è assicurata sin dalle prime settimane di gravidanza. A questo proposito si raccomanda una
supplementazione di iodio durante la gravidanza di almeno 200µ gr/24h largamente maggiore rispetto a quella che deve essere assicurata ad una donna non in gravidanza. Se infine lo stato di deficit tiroideo interessa la madre e non il feto, le conseguenze finali saranno correlate al grado di ipotiroxinemia materna. L’ipotiroidismo materno può influenzare l’embrione sostanzialmente attraverso tre meccanismi:
1. Effetto diretto sullo sviluppo neurologico fetale attraverso un diminuito passaggio transplacentare
di ormone tiroideo materno, in particolare prima dell’inizio della produzione di ormone tiroideo da
parte della tiroide fetale.
2. Alterazione nella fisiologia gravidica materna che influenza negativamente la funzione placentare
comportando una diminuita disponibilità di nutrienti che possono raggiungere il feto.
3. Effetti indesiderati di segni e sintomi dell’ipotiroidismo (depressione, fatica) in particolare in caso di
ipotiroidismo non diagnosticato che rende impossibile agli ormoni materni di raggiungere il feto.
6
Cosa succede allo sviluppo fetale durante la gravidanza in caso di ipotiroidismo materno?
Nello studio di Haddow pubblicato nel 1999 (Haddow JE et al. N Engl J Med 1999 Avg 19;
341(8):549-55) valutando 62 donne ipotiroidee alla 17° sett di gestazione (la media del TSH era 13.2
mU/L con range tra 5 e 100 mU/L) tutti i bambini sono nati a termine con normale funzione tiroidea
alla nascita, ma l’applicazione di circa 15 tests psicologici eseguiti quando essi avevano raggiunto
l’età di 8 anni, in comparazione con bambini di controllo di pari età e sesso (oltre a uniforme occupazione lavorativa, età ed educazione materna) ha dimostrato un punteggio di QI identico per i figli di
madri trattate adeguatamente con laevotiroxina, ma un punteggio di <1 DS per i figli di donne non
trattate. Dunque figli di madri ipotiroidee non diagnosticate e non trattate con laevotiroxina presentavano un punteggio minore per quel che concerne lo sviluppo del linguaggio e la performance scolastica e motoria. Che cosa dobbiamo dunque considerare nel trattamento sostitutivo con laevotiroxina durante la gravidanza? Innanzi tutto la massima precisione nella valutazione della condizione ipotiroidea e nella interpretazione del range di valori normali del TSH nelle prime 12 settimane
di gravidanza. Le donne che già sono in trattamento sostitutivo con laevotiroxina necessitano di un incremento del dosaggio. Nel considerare le donne non trattate, il numero di cosiddette “ipotiroidee” potrebbe salire rispetto ad una popolazione di donne di pari età non ipotiroidee. In altre parole il concetto è che molte donne che non necessiterebbero di trattamento in condizioni normali, lo esigono in
gravidanza. Quale la possibile spiegazione della maggiore necessità di laevotiroxina in gravidanza? Come abbiamo sovra detto a causa dell’incremento dei livelli serici di TBG (Glinoer D. et al,
JCEM, 1990 Avg; 71(2):276-87), che si incrementa di cr il 50% alla fine del primo trimestre e che raggiunge un plateau dopo essersi per lo meno raddoppiata intorno alla 20 sett., può verificarsi una rapida diminuzione di quota libera di ormoni tiroidei. Inoltre, per la incrementata “clearance” renale dello
iodio, per l’azione tireotropica della HCG, per azione della deiodasi placentare D3 che deioda la laevotiroxina (Huang SA et al, JCEM, 2002 Oct. 87:4457-61), per il passaggio transplacentare di T4
(Vulsma T et al. N Engl J Med, 1989 Jul 6; 321(1):13-6) in particolare nella seconda parte della gravidanza, infine per gli effetti di alterato volume di distribuzione (differente volemia), è necessaria una
maggiore disponibilità di laevotiroxina. Le dosi di laevotiroxina debbono essere incrementate del 2545% nella prima metà della gravidanza e questa necessità deve essere in media ottemperata entro le
prime otto settimane di gestazione. Nella nostra esperienza un 25% di donne con livelli inizialmente
normali di TSH nelle prime dodici settimane ed un 37% di donne con livelli di TSH serico normale sino alla 24 settimana di gravidanza possono richiedere un incremento del dosaggio in linea con
Alexander (Alexander EK et al. N Engl J Med 2004 Jul 15; 351(3):292-4).
Nel considerare la prevenzione dell’ASR deve dunque essere tenuta presente la patologia subclinica tiroidea valutando i livelli di TSH, non necessariamente quelli di FT3 ed FT4. I criteri decisionali
che regolano i giudizi sulla terapia sostitutiva con laevotiroxina noi dobbiamo considerare:
1. Il videat pre-gravidanza nell’ambito di un Centro Polispecialistico per l’Aborto Ricorrente, nel corso
del quale il dosaggio della laevotiroxina deve essere ottimizzato in modo tale che il TSH possa essere compreso tra 0.4 e 2 mU/L
2. Il dosaggio del TSH che deve essere attuato in contemporanea al dosaggio della βHCG plasmatica
3. Il mantenimento dei livelli di TSH serico sempre al di sotto dei 2.5 mU/L
4. L’aggiustamento della dose di laevotiroxina in base alla etiologia dell’ipotiroidismo: in caso di tiroidite di Hashimoto la dose va aumentata del 25%, in caso di ipotiroidismo grave (ad es. dopo ablazione e trattamento radiometabolico) la dose va aumentata del 45%.
7
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
In caso di ipotiroidismo subclinico la dose di laevotiroxina può anche rimanere identica al patto che
si eseguano frequentemente dosaggi del TSH. Questi vanno eseguiti ogni 4 settimane nel corso delle
prime 24 settimane ed anche più frequentemente se è necessario modulare il dosaggio della laevotiroxina al fine di mantenere i livelli di TSH al di sotto di 2.5 mU/L. Una raccomandazione importante è
quella di separare la assunzione di laevotiroxina (che raccomandiamo di assumere la mattina a digiuno senza assumere caffè, cibo, integratori ed altri farmaci nei sessanta minuti successivi) da quella di
preparati multivitaminici contenenti ferro o calcio e dal latte di soia al fine di evitare problemi di assorbimento. In particolare il calcio può interferire con l’assorbimento della laevotiroxina e deve essere assunto almeno 4 ore dopo questa. Dopo il parto si può ridurre la dose di laevotiroxina a quella pre-gravidanza ricontrollando il TSH serico 6 settimane dopo il parto.
Bibliografia di riferimento:
Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O 2002 Overt and subclinical hypothyroism complicatine
pregnancy. Thyroid 12(1):63-8
Alexander EK, Marqusee E, Laurence J, Jarolim P, Fisher GA, Larsen PR 2004 Timing and magnitude of increases in
levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 351(3):241-9
Becker DV, Braverman LE, Delange F, Dunn JT, Franklyn JA, Hollowell JM, Lamm SH, Mitchell ML, Pearce E, Robbins J,
Rovet JF 2006 Iodine supplementation for pregnancy and location-United States and Canada: recommendations of the America
thyroid association. Thyroid 16(10):949-51
Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR 1994 Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 331(16):1072-8
Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, Asuncion M, Gervy C, Contempre B, Morreale de Escobar G 2002 Fetal tissue are exposed
to biologically relevant free thyroxine concentrations durino early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 87(4):1768-77
Casey BM 2006 Subclinical hypothyroidism and pregnancy. Obstet Gynecol Surv 61(6):515-20
Contempre B, Jauniaux E, Calvo R, Jurkovic D, Campbell S, de Escobar GM 1993 Detection af thyroid hormones in human
embryonic cavities during the first trimester of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 77(6):1719-22
Glinoer D, de Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, van Steirteghem A, Kinthaert J, Lejeune B 1990 Regulation of
maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 71(2):276-87
Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagon J, O’Heir CE, Mitchell ML, Termos RJ, Waisbren SE,
Faix Jd, Klein RZ 1999 Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the
child. N Engl J Med 341(8):549-55
Koster MH, Martinez de Mena R, Obregon MJ, Marinkovic D, Howatson A, Visser TJ, Hume R, Morreale de Escobar G 2004
Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of iodothyronine deiodinases in different areas. J Clin
Endocrinol Metab 89(7):3117-28
Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D and Hassan H 2006 Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant
women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. J Clin Endocrinol Metab 91(7):2587-91
Prummel MF; Weiersinga WM 2004 Thyroid autoimmunity and miscarriage. Eur J Endocrinol 150(6):751-5
Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, Guttler RB, Eigen A, Shen D, Gray D, Nicoloff JT 1990 Applications of a new
chemiluminometric thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 70(2):453-60
Stagnaro-Green A 2007 Can a high-risk case-finding approach identify all women with thyroid dysfunction during pregnancy?
Nature Clinical Pratice Endo & Metab 3(3):216-17
Stagnaro-Green A, Chen X, Bogden JD, Davies TF, Scholl TO 2005 The thyroid and pregnancy: a novel risk factor for very
pretern delivery. Thyroid 15(4):351-7
Stagnaro-Green A, Glinoer D 2004 Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
18(2):167-81
Vaidya B, Anthony S, bilous M, Shields B, Drury J, Hutchison S, Bilous R 2007 Detection of thyroid dysfunction in early
pregnancy: Universal screening of targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab 92(1):203-7
Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C, Valensise H, Moretti C, Romanini C 2000 Mild thyroid abnormalities and recurrent
spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach. Am Reprod Immunol 43(4):204-208
Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ 1989 Maternal-fetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total
organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med 321(1):13-6
8
Patologia tiroidea subclinica,
aspetti diagnostici
9
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
1
3
Il controllo della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei avviene grazie all’equilibrio dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. L’ormone liberante la tireotropina (TRH) è un tripeptide sintetizzato a livello dei nuclei paraventricolare e sopraottico dell’ipotalamo, immagazzinato nella eminenza mediana
e trasportato attraverso il sistema portale nella ipofisi anteriore ove riconosce un suo specifico recettore di membrana
sulle cellule tireotrope e sulle cellule lattotrope per la sintesi
ed il rilascio del TSH e della Prolattina. Nel meccanismo di
controregolazione la T3 inibisce direttamente i geni TRH e
TSH regolando dunque l’attività funzionale tiroidea. Il rilascio
del TSH da altri ormoni e farmaci ad esempio la dopamina
ed i sui agonisti (bromocriptina), i glucorticoidi e la somatostatina. (The Endocrine System at a glance Ben Greenstein
and Diana Wood, Blackwell Publishing 2006)
2
4
Il ruolo della TPO nella iodinazione della TG è quello di generare composti iodinati attivi (EOI) acido ipoiodico che rappresenta la ipoiodite enzimo-legata. Sebbene la questione
se la iodinazione della HTG intervenga al di dentro od al di
fuori del complesso enzimatico non sia ancora risolta recenti studi indicano che essa avvenga all’interno del complesso
enzimatico. Il riassorbimento della colloide avviene sia attraverso macro che micropinocitosi. L’importanza relativa di
questi meccanismi alternativi appare variare con le specie.
La presenza di iodio sembra essere inibitrice del riassorbimento della colloide e della proteolisi della tireoglobulina.
(Williams Textbook of Endocrinology, Larsen, Kronencerg,
Melmed, Polonsky eds, 10th ed., Saunders 2003)
10
A livello della membrana cellulare della cellula bersaglio gli
ormoni tiroidei stimolano la pompa Na+/K+-ATPasi con incremento dell’uptake degli aminoacidi e del glucosio e conseguente calorigenesi. Entrando nella cellula la T3 si combina con specifici recettori a livello dei mitocondri per generare energia e con recettori intranucleari che sono modulatori
della trascrizione influenzando dunque la sintesi proteica.
Esiste l’evidenza di differenti isoforme di recettori per gli ormoni tiroidei il cui profilo di espressione è tessuto specifico
generando una grande quantità di azioni biologiche ed è
età-dipendente. (The Endocrine System at a glance Ben
Greenstein and Diana Wood Blackwell Publishing, 2nd ed
2006)
Quattro meccanismi influenzano la crescita e la funzione
della tiroide:
1. Il livello di ormoni tiroidei liberi ed il feed-back a livello sia
ipotalamico che ipofisario (vedi slide 2) nel sopprimere la
sintesi ed il rilascio rispettivamente di TSH e TRH.
2. L’azione degli enzimi deiodinasici che a livello ipofisario
modulano e modificano gli effetti di T3 e T4. La deiodinasi
ipotalamiche ed ipofisarie rimuovono lo iodio dalla T4 per
produrre il metabolita attivo T3. Nell’ipertiroidismo ad
esempio, l’attività deiodinasica è down-regolata per ridurre gli effetti di feed-back della T4 circolante.
3. La cellula tiroidea autoregola il meccanismo di iodinazione. Nell’ipotiroidismo è preferenzialmente sintetizzata T3.
Nell’ipertiroidismo la sintesi di ormone tiroideo è down-regolata.
4. Gli anticorpi anti recettore del TSH possono inibire o stimolare la funzione tiroidea.
11
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
5
7
Esiste negli ultimi tempi un elevato numero di report scientifici che dunque cerca di definire quanto piccole sregolazioni
dell’asse HPT in senso sia iper che ipo-funzionale subclinico
possano essere determinanti nel generare ripetuti episodi di
aborto ricorrente (ASR).
Nella diapositiva sono indicate le variazioni di concentrazione di T4 tot ed FT4 nei fluidi fetali sino a metà della gestazione come funzione dei livelli circolanti di T4 materno (A) o
della età gestazionale valutata come settimane dopo l’ultimo
periodo mestruale (B). Nel pannello C sono indicate le variazioni nelle concentrazioni di T4, T3 e rT3, in relazione all’età
gestazionale, nel cervelletto e nella corteccia cerebrale
umana. Sino a circa metà della gravidanza la madre è la sola fonte di ormoni tiroidei necessari per lo sviluppo del feto.
Contemprè et al. JCEM 1993, 77(6):1719-1722 – Calvo RM
et al. JCEM 2002, 87:1768-1777 – Kester MH et al. JCEM
2004, 89(7):3117-28.
6
8
Dunque gli ormoni tiroidei di origine materna sono presenti
nel compartimento fetale, nonostante la molto efficiente barriera utero-placentare, indispensabile per evitare concentrazioni potenzialmente tossiche di Ft4 ed Ft3 che raggiungano
i tessuti fetali prima che esse siano richieste per lo sviluppo.
La T3 rimane bassa durante la gravidanza, mentre la Ft4 nei
fluidi fetali si incrementa abbastanza rapidamente sino a
raggiungere i livelli dell’adulto, questo grazie alla disponibilità materna di T4. Quest’ultima è presente nei fluidi embrionali già 4 sett dopo il concepimento, con la Ft4 che si incrementa progressivamente sino a raggiungere valori biologicamente rilevanti. La T3, generata dalla T4 a livello del tessuto
cerebrale, raggiunge i livelli dell’adulto a circa metà gestazione ed è parzialmente legata alle isoforme dei suoi specifici recettori nucleari. Le iodotironino-deiodinasi sono importanti per la regolazione spaziale e temporale della disponibilità di T3, calcolata in relazione alle differenti e variabili necessità dei geni sensibili agli ormoni tiroidei nelle differenti
strutture cerebrali anche se numerosi altri meccanismi biologici sembrano essere coinvolti. Tutte queste evidenze rafforzano i dati epidemiologici indicanti che la ipotiroxinemia materna, nella fase iniziale della gravidanza, quando le onde
migratorie neuronali iniziano, è potenzialmente dannosa per
l’embrione. Morreale de Escobar G. et al. Best Practice &
Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2004, 18
(2):225-248.
12
In che consiste l’aggiustamento della richiesta tiroidea che
si verifica nelle prime settimane della gravidanza? Poichè il
rapido aumento nella capacità legante degli ormoni tiroidei
nel siero, dovuta all’incremento dei livelli sierici di tireoglobulina, tende ad indurre un trend di lieve riduzione della concentrazione delle frazioni libere, l’aggiustamento della funzione tiroidea è regolata primariamente attraverso i normali
meccanismi di feedback dell’asse ipofisi-tiroide. Nelle donne
sane in gravidanza, il sovraccarico sulla macchina funzionale tiroidea è relativamente minore, e queste variazioni fisiologiche sono pressocchè impercettibili. Infatti è difficile in
questi casi osservare un lieve incremento dei livelli di TSH
all’inizio della gravidanza. Al contrario, in donne con deficit
iodico o postumi di tiroidite autoimmune ed ipotiroidismo
subclinico, la produzione di TSH è aumentata e si osserva
dunque un incremento dei livelli plasmatici di TSH che rileva
il sottostante meccanismo di adattamento. (Glinoer D
Endocrine Review 1997, 18 (3):404-433)
13
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
9
12
Durante la gravidanza normale, le variazioni nella funzione
tiroidea materna possono essere interpretate in una visione
globale come un balance tra necessità ormonale e disponibilità di ioduro. L’incremento della disponibilità ormonale è
dovuto a tre fattori indipendenti che concorrono nell’esercitare effetti stimolatori sulla macchina tiroidea. Il primo fattore
consiste nell’adattamento della economia tiroidea al marcato incremento dei livelli circolanti di tireoglobulina che si verifica nelle prime dodici settimane di gravidanza in risposta alla incrementata produzione di estrogeni indotta dalla HCG. Il
secondo fattore è correlato all’azione tireotropica dell’HCG,
che anche si verifica nel primo trimestre e che tende ad elevare in modo transitorio i livelli di Ft4 ed a diminuire i livelli di
TSH sierico. Dunque la HCG presenta due effetti antagonistici sulla economia tiroidea, nella fase precoce della gravidanza, da una parte una azione di riduzione dei livelli di Ft4
ad opera dello stimolo all’incremento estrogenico ed al relativo rapido incremento della proteina legante gli ormoni tiroidei, dall’altro una azione di incremento dei livelli di Ft4 attraverso la sua azione TSH-simile. Il terzo fattore, che interviene in una fase più avanzata della gestazione, è correlato a
modificazioni nel metabolismo periferico degli ormoni tiroidei, in particolare a livello placentare. Questi eventi portano
ad un adattamento fisiologico della economia tiroidea nel
momento della gravidanza in particolare in donne giovani
che vivono in aree geografiche in cui esiste deficit iodico.
Come illustrato nella diapositiva gli eventi si verificano a cascata intervenendo sulla ghiandola tiroidea materna ed enfatizzano appunto il ruolo del deficit di iodio nell’innalzare lo
stato di allerta funzionale sulla attività tiroidea. Glinoer D
Endocrine Review 1997, 18 (3):404-433
10
11
A
B
E’ necessaria una particolare attenzione nella definizione
della cosiddetta “patologia subclinica” della tiroide per le
donne che desiderano programmare una gravidanza o che
eseguono per la prima volta un dosaggio del TSH al momento della betaHCG positiva. (Spencer CA et al.
Applications of a new chemiluminometric thyrotropin assay
to subnormal measurement. JCEM 1990; 70:453-460)
13
Nella casistica del Centro integrato per l’Aborto Spontaneo
Ricorrente della Unità di Ginecologia dell’Ospedale
Fatebenefratelli Isola Tiberina di Roma abbiamo selezionato
un gruppo di donne che presentavano ripetuti episodi di interruzione precoce della gravidanza pur avendo valori di
TSH plasmatico al di sotto del cut-off ritenuto in grado, secondo la letteratura corrente, di definire uno stato di ipotireosi subclinica. Queste donne presentavano un numero di episodi di ASR simile a quello di controlli con TSH plasmatico,
al di fuori della gravidanza, tra 3 e 10 mU/L e >10 mU/L.
Dunque esiste la possibilità che donne in apparente equilibrio funzionale tiroideo possano andare incontro ad una ipotireosi transiente della prima fase della gravidanza in grado
di accrescere la probabilità di ASR.
A) Valori di TSH in gravidanza (adattato da Penesar Ann Clin Biochem 2001)
B) Percentuale di frequenza di distribuzione dei livelli basali di TSH alla 11
settimana di gravidanza in donne con ABTPO positivi (colonne bianche) ed in
donne normali (colonne) senza autoAB anti-tiroide (Glinoer D et al. J Clin
Endocrinol Metab 79:197-204)
14
15
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
14
16
Come detto, queste donne presentavano una incidenza di
episodi di interruzione precoce della gravidanza esattamente sovrapponibile a quella di donne affette da ipotiroidismo
subclinico. Peraltro l’ipotiroidismo subclinico materno della
prima fase della gravidanza viene spesso svelato eseguendo tests solo per le donne a rischio (che hanno avuto più di
due episodi di ASR) mentre tutte le donne che desiderano
concepire dovrebbero essere valutate per la loro funzione tiroidea (Vaidya B. et al., JCEM 2007 Jan 92 (1):203-207).
15
Questa diapositiva è stata cortesemente prestata dal Prof. Andrea Fabbri,
Università di Tor Vergata
17
Il criterio diagnostico per definire una ipotireosi subclinica dipende dunque criticamente dalla definizione del limite normale superiore dei livelli di TSH plasmatico. Per definizione
questa evidenza rappresenta un elemento di riflessione aggiuntivo rispetto a quanto riportato in letteratura e cioè all’aumento della percentuale di aborto spontaneo ricorrente
in donne con TSH > 3 mU/L. La stessa ipofunzione tiroidea
subclinica può avere diverse evoluzioni durante la gravidanza e le “consensus” diagnostiche raccomandano lo screening solo per le donne “a rischio” per disordini tiroidei. Il lavoro di Stegnaro, Green et al. pubblicato nel 2005 su
Thyroid include una percentuale di donne che presentano
un valore di TSH al di sotto del cut-off classico che definisce
la ipotireosi subclinica (4-5 mU/ml) ponendo il discorso sulla
necessità di ridefinire i limiti massimi normali del TSH nella
donna che è in procinto di concepire o è già nella prima fase
della gravidanza. Lo stesso autore ha recentemente sottolineato la necessità di identificare una disfunzione tiroidea in
gravidanza valutando tutte le donne che desiderano concepire (Stagnaro-Green A et al. Thyroid 2005 Apr; 15(4):351-7
- Stagnaro-Green A Nature Clinical Practice Endocrinology
& Metabolism 2007 Mar; 3(3):216-17)
16
In questo lavoro Casey et coll. addebitano all’ipotiroidismo
subclinico il 2,3% di incidenza tra le cause di aborto spontaneo esaminando una ampia popolazione di donne in gravidanza e riducono a 2.7 mU/L il cut-off in grado di definire la
ipotireosi subclinica. (Casey BM Obstet Gynecol Surv 2006
Jun; 61(6):415-20)
Il criterio diagnostico per definire una ipotireosi subclinica dipende dunque criticamente dalla definizione del limite normale superiore dei livelli di TSH plasmatico. Per definizione
gli ormoni tiroidei liberi sono normali. Convenzionalmente il
cut-off corrisponde a livelli di TSH intorno a 4-5 mU/L.
Esistono studi eseguiti su vaste popolazioni che hanno suggerito di abbassare il limite superiore a 2-2-2.5 mU/L anche
se nella popolazione normale non sono disponibili evidenze
tali che possano suggerire l’uso di terapie con un TSH intorno a 2.5 mU/L e che quindi giustifichino questo abbassamento del cut-off. Nei soggetti normali dunque i limiti di normalità del TSH restano fissati tra 0.4 e 4 mU/L ed in questi
soggetti è sconsigliabile un trattamento terapeutico che non
sia giustificato da altre ragioni cliniche. Differente il discorso
per la donna con desiderio di concepire per la quale è stato
suggerito un abbassamento a 2-2.5 mU/L del limite superiore di normalità dei livelli plasmatici di TSH.
17
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
18
20
La popolazione di donne con TSH < 3 mU/L è stata studiata
eseguendo un test al TRH ed eseguendo alcune valutazioni
statistiche tra cui il calcolo dell’area sotto la curva che dimostra un ampliamento nelle donne poliabortive (p) statisticamente significativo rispetto ai controlli (c). Lo studio del TSH
basale ed a +20 della somministrazione di TRH potrebbe
dunque costituire un utile test predittivo di ipotireosi subclinica transitoria della prima fase della gravidanza anche in
donne non a rischio.
19
21
In questa popolazione di donne sottoposte a TRH test per
TSH (B, +20) le curve ROC documentano una elevata sensibilità (86%) e specificità (92%) nella valutazione tra i punti
O e + 20 del TSH dopo TRH
18
Un altro criterio di valutazione che deve essere preso in
considerazione nella valutazione dei rapporti esistenti tra interruzione precoce della gravidanza ed ipotiroidismo è la positività degli auto abTPO. L’incidenza statistica di aborto
spontaneo infatti aumenta nelle donne che presentano elevati livelli circolanti di questi ultimi, come dimostrato nella
diapositiva che si riferisce ad una casistica dell’Ospedale
Fatebenefratelli di Roma, Isola Tiberina.
Questo studio da noi pubblicato nel 2000 dimostra come il
trattamento con tiroide bicomponente (T4+T3) riduce in modo significativo gli episodi di aborto spontaneo in pazienti
con autoAB TPO positivi. In seguito questi dati sono stati
confermati da diversi gruppi di ricerca. Nel 2003 la Endocrine
Society ha emesso un comunicato ufficiale sull’incremento di
rischio di interruzione precoce della gravidanza in donne sottoposte a trattamenti per infertilità con autoanticorpi antitiroide positivi, richiamando uno studio pubblicato su JCEM. La
stretta associazione tra autoimmunità tiroidea ed precoce interruzione della gravidanza è stata definitivamente confermata da una metanalisi pubblicata nel 2004 su European
Journal of Endocrinology. (Prummel MF, Wiersinga WM, Eur
J Endocrinol. 2004 Jun; 150(6):751-755 - Vaquero et al. Am J
Reprod Immunol. 2000 Apr; 43(4) 204-208)
19
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
22
24
La motivazione di questa stretta correlazione, come segnalato da questo lavoro, può essere addebitata ai rapporti esistenti tra la ridotta riserva funzionale tiroidea e storia clinica
di possibili tiroiditi autoimmuni che si possono essere verificate anche in tempi non vicini al nuovo concepimento e che
hanno reso la tiroide meno plastica nella sua funzione di
adattamento alle prime fasi della gravidanza. (StagnaroGreen A, Glinoer D. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2004 Jun; 18(2):167-81)
Recentemente Negro et al. hanno pubblicato su JCEM un
interessante lavoro che evidenzia come l’adeguato trattamento con laevotiroxina sia in grado di ridurre sia il rischio di
aborto spontaneo che di parto prematuro in donne con
autoAB antitiroide positivi. (Negro R et al. JCEM 2006 Jul;
91:2587-91)
Questa diapositiva è stata cortesemente prestata dal Prof. Andrea Fabbri,
Università di Tor Vergata
23
25
In ogni caso l’adeguatezza del trattamento con ormoni tiroidei minimizza i rischi di influenza dell’ipotiroidismo sulla interruzione della gravidanza. (Abalovich M et al. Thyroid 2002
Jan; 12(1):63-68)
Questa diapositiva è stata cortesemente prestata dal Prof. Andrea Fabbri,
Università di Tor Vergata
20
Lo studio di Rovet per la American Thyroid Association
(ATA) raccomanda un adeguato intake giornaliero di iodio
per la madre in attesa necessario in seguito anche per la
funzione tiroidea fetale ed evidenzia come il trattamento non
adeguato con laevotiroxina e la scarsa supplementazione
(mantenendo il TSH tra 5 e 10 mU/L durante la gravidanza)
esponga il nascituro al rischio di riduzione della intelligenza
globale e a difetti della memoria. (Becker DY et al. Thyroid
2006 Oct; 16(10): 945-951)
21
Patologia tiroidea
subclinica ed
aborto spontaneo
ricorrente (ASR),
aspetti diagnostici
26
TAKE-HOME MESSAGE
• È consigliabile eseguire un dosaggio di
TSH ed ABPTO a tutte le donne che desiderano concepire.
• Considerare come valore massimo normale del TSH in gravidanza 2.5 mU/L e
mantenere questo valore massimo in
caso di trattamento.
27
22
• In caso di trattamento con laevotiroxina
considerare le condizioni di assorbimento, i parametri clinici e la soggettività di
risposta