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G It Diabetol Metab 2015;35:233-238
Rassegna
Ipoglicemia nella gravidanza
diabetica
RIASSUNTO
M.G. Dalfrà, S. Burlina, A. Lapolla
DIMED, Università di Padova, Padova
Corrispondenza: prof.ssa Annunziata Lapolla,
DPT Medicina, via Giustiniani 2, 35100 Padova
e-mail: [email protected]
G It Diabetol Metab 2015;35:233-238
Pervenuto in Redazione il 18-06-2015
Accettato per la pubblicazione il 20-07-2015
Parole chiave: ipoglicemia, diabete, gravidanza,
outcome fetale, outcome materno
Key words: hypoglycemia, diabetes, pregnancy,
fetal outcome, maternal outcome
In gravidanza il perseguire profili glicemici più vicini possibili all’euglicemia per ridurre la morbilità materna e fetale, espone le
donne diabetiche a un maggiore rischio di episodi ipoglicemici. Il
45% delle donne con diabete di tipo 1 e il 19% delle donne con
diabete di tipo 2 presentano episodi di ipoglicemia severa in gravidanza. Possono predire un aumentato rischio ipoglicemico alcuni fattori quali una storia di ipoglicemie pregravidanza, una
lunga durata di malattia, target glicemici troppo restrittivi, un non
corretto adeguamento della terapia insulinica. Oltre a questi fattori è stata evidenziata un’alterata risposta controregolatoria ormonale all’ipoglicemia in gravidanza. Gli effetti degli episodi
ipoglicemici sulla madre sono quelli osservati fuori dalla gravidanza (coma, convulsioni, morte, progressivo deterioramento cognitivo), mentre gli effetti sul feto sono più controversi: gli effetti
teratogeni riportati da alcuni autori non sono stati confermati da
studi più recenti, inoltre gli effetti osservati sulla frequenza cardiaca (accelerazione/decelerazione) sono controversi. La sintomatologia e il trattamento non differiscono nelle gravide diabetiche rispetto alle diabetiche non gravide.
SUMMARY
Hypoglycemia in diabetic pregnancy
Pursuing glycemic profiles as close as possible to normal during
pregnancy in order to reduce maternal and fetal morbidity exposes diabetic women to a significant increase in the risk of hypoglycemia. Episodes of severe hypoglycemia can occur during
pregnancy in 45% of women with type 1 diabetes and 19% with
type 2 diabetes. Factors predicting an increased risk of hypoglycemia are a pre-pregnancy history of hypoglycemia, long duration of disease, too restrictive glycemic targets, incorrect
adjustment of insulin therapy. In addition, there appears to be an
impaired counter-regulatory hormonal response to hypoglycemia
in pregnancy. The effects of hypoglycemia on the mother are the
same as outside pregnancy (progressive cognitive impairment,
coma, convulsions, death), while the effects on the fetus are
more controversial. Teratogenic effects were reported but not
confirmed by more recent studies and effects on heart rate
234
M.G. Dalfrà et al.
Nelle donne con diabete di tipo 1 il rischio di ipoglicemie severe è 3-5 volte maggiore nel 1° trimestre rispetto al periodo
preconcepimento, mentre è basso nel 3° trimestre(1-3) (Fig. 1).
Circa il 45% delle donne con diabete di tipo 1 ha ipoglicemie
severe durante la gravidanza(3,4), la frequenza degli episodi
notturni non differisce da quella pregravidica(2-5). Un valore di
glicemia pre-bedtime < 108 mg/dl (6,0 mmol/l) è predittivo di
ipoglicemia notturna, prevalentemente inavvertita, nel 1° trimestre di gravidanza.
Il 19% delle donne con diabete di tipo 2 insulino-trattato in
gravidanza presenta un episodio di ipoglicemia severa
correlato allo stretto controllo glicemico e presenta un incremento degli eventi con il progredire della gravidanza
(0,5 eventi/paziente anno nel 1° trimestre, 0,8 nel secondo
e 1,2 nel 3° trimestre(6).
Inoltre, Rosenn et al.(7) riportano che, in una coorte di 84 donne gravide con diabete di tipo 1, il 71% delle stesse ha avuto
episodi di ipoglicemia gravi che hanno richiesto l’assistenza di
un’altra persona. Il picco di incidenza si è verificato fra la 10a15a settimana di gestazione e un’elevata variabilità glicemica
è risultata più frequente nelle donne con pregresse gravi ipoglicemie, indipendentemente dai livelli di HbA1c.
Uno studio su 55 donne diabetiche di tipo 1 in gravidanza(8),
mostra una prevalenza di episodi ipoglicemici notturni (glicemia < 54 mg/dl [3,0 mmol/l]) nel primo trimestre del 37% con
un picco di incidenza alle 5 del mattino. In questo studio, il
migliore valore predittivo di ipoglicemia notturna era una glicemia bedtime inferiore a 108 mg/dl (6,0 mmol /l).
Evers et al.(4) hanno confrontato la frequenza di episodi ipoglicemici gravi (tra cui coma ipoglicemico) registrati nel primo
trimestre di gravidanza con quelli nei quattro mesi precedenti
la gravidanza in 278 donne. L’ipoglicemia grave è aumentata
da 0,9 ± 2,4 a 2,6 ± 6,3 episodi e il coma ipoglicemico da
0,3 ± 1,3 a 0,7 ± 3,7 (p < 0,05). Gli autori hanno individuato
come indicatori predittivi di rischio per grave ipoglicemia una
storia positiva di gravi episodi ipoglicemici prima della gravidanza, una più lunga durata del diabete, un livello HbA1c infe-
(acceleration /deceleration) are still debated. The symptoms and
treatment of hypoglycemia are the same during and outside pregnancy.
Introduzione
L’ipoglicemia è un evento negativo che condiziona il raggiungimento dell’euglicemia nei soggetti diabetici. Alla base dell’evento ipoglicemico si possono individuare due fattori
indipendenti dal paziente: la farmacocinetica delle insuline
(i nuovi analoghi disponibili ad azione sia rapida sia basale
hanno fortemente ridotto il rischio di ipoglicemie) e il sistema
protettivo di controregolazione della glicemia che, con la durata di malattia, perde di efficienza aumentando il rischio di
ipoglicemia inavvertite; fattori dipendenti dal paziente sono
l’inadeguato apporto di carboidrati, le dosi eccessive di insulina assunte per una non corretta valutazione del fabbisogno,
gli orari non regolari dell’assunzione di cibo.
In gravidanza il raggiungimento di valori glicemici vicino alla
normoglicemia per ridurre il rischio di complicanze materne
fetali e l’alterazione del sistema controregolatore associato
allo stato di gravidanza espongono le donne diabetiche a un
rischio maggiore di eventi ipoglicemici.
Frequenza dell’ipoglicemia
in gravidanza
Settimana gestazionale (SG)
Nelle donne in gravidanza affette da diabete (di tipo 1 e 2) un
buon controllo metabolico, prima e durante la gravidanza, è
essenziale per ridurre la morbilità e la mortalità maternofetale. Per ottenere e mantenere durante la gravidanza un profilo glicemico giornaliero ottimale e livelli di emoglobina glicata
(HbA1c) a valori quasi normali, le donne con diabete sono ad
aumentato rischio di episodi ipoglicemici gravi.
4-5
6-7
8-9
10-11
12-13
14-15
16-17
18-19
20-21
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30-31
32-33
34-35
36-37
38-39
13
21
15,1
29
31
29
32
13
25
5
7
12
4
8
6
6
9
0,1
0
5
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15
20
25
Frequenza episodi di ipoglicemia (%)
30
35
Figura 1 Frequenza (%) degli episodi di ipoglicemia severa in gravidanza in donne con
diabete di tipo 1.
Ipoglicemia nella gravidanza diabetica
riore a 6,5% e infine una dose maggiore totale giornaliera di
insulina.
Recentemente, la possibilità di utilizzare, anche in gravidanza,
un sistema di monitoraggio continuo della glicemia che registra
le escursioni glicemiche durante tutto il giorno, ha fornito nuovi
dati su frequenza e durata degli episodi ipoglicemici. In 20
donne affette da diabete di tipo 1 in gravidanza sottoposte a
monitoraggio continuo della glicemia, gli eventi ipoglicemici
postprandiali (glicemia 49 mg/dl [2,7 mmol/l] per più di 15 minuti dopo il picco glicemico) sono stati registrati 161 ± 46 minuti dopo il pasto nell’11,6% dei pasti ed erano inavvertiti(9). Lo
stesso approccio, applicato alle donne in gravidanza con diabete gestazionale, ha identificato eventi ipoglicemici asintomatici nel 63% delle donne trattate con insulina e nel 28% delle
donne trattate con gliburide. La maggioranza degli eventi registrati era notturna (83%) nelle pazienti trattate con insulina,
mentre in quelle in terapia con gliburide gli episodi ipoglicemici
erano ugualmente registrati durante il giorno e la notte(10).
La controregolazione in gravidanza
La gravidanza diabetica è caratterizzata di per sé da un deterioramento della risposta controregolatoria ormonale
all’ipoglicemia. Come dimostrato da studi sperimentali condotti nei cani diabetici, la risposta di epinefrina e glucagone
all’ipoglicemia risulta alterata durante la gravidanza(11). Questi dati sono stati confermati anche nella gravidanza umana
utilizzando la tecnica del clamp ipoglicemico(12,13). Nelle gravide con diabete di tipo 1 trattate con terapia insulinica intensiva è stata evidenziata una ridotta risposta di adrenalina
e glucagone rispetto alle donne non in gravidanza non diabetiche. Inoltre, in tali donne è ridotta la soglia glicemica che
induce la secrezione di epinefrina e dell’ormone della crescita. Questo può essere, almeno in parte, la conseguenza
del trattamento insulinico intensivo. Un deterioramento della
secrezione di entrambi gli ormoni, in particolare quella di glucagone, è stata dimostrata anche in donne gravide non diabetiche. I meccanismi coinvolti nella riduzione della
secrezione di glucagone e di adrenalina durante la gravidanza non sono del tutto chiariti. Tuttavia, per il glucagone,
è ipotizzato che gli ormoni placentari esercitino un effetto
14
Sconosciuta
Attività fisica
Frequenti ipoglicemie
13
Vomito
56
10
Pasto ritardato
Insufficiente assunzione CHO
2
32
Eccessiva dose supplementare
Figura 2 Cause di ipoglicemia severa nella gravidanza diabetica (%).
235
soppressivo su di essa. Inoltre, i risultati di uno studio più
recente suggeriscono che lo smorzamento della secrezione
di glucagone durante l’ipoglicemia insulino-indotta in gravidanza è connesso a un deterioramento generalizzato di un
certo numero di segnali diversi, tra cui gli stimoli parasimpatici e simpaticoadrenergici e un’alterata percezione dei livelli di insulina circolanti e/o intrainsule(14).
La gravidanza per sé può alterare la risposta controtregolatoria ormonale all’ipoglicemia. Con il clamp iperinsulinemico
ipoglicemico è stato evidenziato un aumento dei livelli di glucagone, mentre la risposta adrenergica è marcatamente ridotta e
la soglia per il rilascio di adrenalina risulta ridotta nel 3° trimestre
rispetto a quella di donne non gravide. Questo rende le donne
diabetiche maggiormente dipendenti dalla risposta controregolatoria di seconda linea: ormone della crescita e cortisolo(15).
Nel corso della gravidanza fisiologica l’ormone della crescita
placentare aumenta e progressivamente sostituisce la secrezione pulsata dell’ormone della crescita pituitario che decresce
progressivamente dopo la 20a settimana di gravidanza e raggiunge i minimi livelli nel 3° trimestre. L’ormone della crescita
placentare svolge la sua azione iperglicemizzante sia direttamente sia tramite IGF-1 (insulin-like growth factor 1, somatomedina) i cui livelli sono bassi all’inizio della gravidanza e
aumentano verso la fine. Donne con ripetuti episodi ipoglicemici
in gravidanza presentano valori di IGF-1 bassi(16).
Fattori di rischio per episodi
ipoglicemici in gravidanza
L’ipoglicemia durante la gravidanza diabetica è certamente legata al trattamento insulinico intensivo necessario per raggiungere e mantenere gli obiettivi del controllo glicemico
raccomandato in queste donne. Bassi livelli di glucosio nel sangue possono esporre le donne al rischio di ipoglicemia. Inoltre,
il deterioramento della controregolazione glucidica(12-14) e altre
caratteristiche, come per esempio un aumento della sensibilità all’insulina durante il primo trimestre di gestazione(17), sono
importanti nel determinare un aumento di episodi di ipoglicemia durante la gravidanza (Tab. 1).
È noto che la concentrazione di insulina aumenta progressivamente durante la gravidanza raggiungendo un massimo,
con grande variabilità, durante il 3° trimestre. In questo contesto, una ridotta clearance dell’insulina nel 3° trimestre, come
riportato da Björklund et al.(18) può ridurre il recupero da eventi
ipoglicemici.
Sono forti fattori predittivi di ipoglicemia severa, in gravidanza,
una pregressa storia di ipoglicemie nell’anno precedente la
gravidanza e la mancata percezione degli eventi ipoglicemici.
Nausea e vomito sono state correlate al rischio di ipoglicemia
severa in gravidanza(14) anche se in studi prospettici questo
dato non è stato confermato(4) (Fig. 2).
Altri fattori di rischio sono la lunga durata di malattia(12,13,19), un
trattamento insulinico intensivo(13), l’elevata variabilità glicemica, le dosi supplementari di insulina utilizzate per correggere le iperglicemie e un non adeguato introito giornaliero di
carboidrati(1-4) (Fig. 2).
236
M.G. Dalfrà et al.
Sintomi
L’ipoglicemia viene solitamente definita come la concentrazione di glucosio plasmatico inferiore a 50-55 mg/dl (2,73 mmol/l)(20). Tuttavia la soglia glicemica per l’attivazione del sistema di controregolazione è a una concentrazione di glucosio nel plasma di 65-70 mg/dl (3,6-3,8 mmol/l)(19), che varia in
relazione al controllo glicemico antecedente.
L’ipoglicemia può essere classificata come ipoglicemia sintomatica lieve-moderata e grave, sia durante la gravidanza sia
al di fuori della gravidanza.
I sintomi dell’ipoglicemia sono gli stessi anche in gravidanza
e si distinguono in due categorie: neurogenici e neuroglicopenici. L’ipoglicemia grave compare quando i livelli di glucosio continuano a scendere e il paziente è incapace di iniziare
un trattamento per la risoluzione dell’ipoglicemia e ha bisogno dell’assistenza di un’altra persona.
L’ipoglicemia asintomatica occorre quando il paziente è incapace di riconoscere un’imminente ipoglicemia. Le gravidanze diabetiche sono spesso caratterizzate da episodi di
ipoglicemia inavvertiti.
Ipoglicemia materna
Conseguenze fetali
Una serie di studi sperimentali nell’animale hanno dimostrato
un effetto teratogeno dell’ipoglicemia materna durante l’embriogenesi. L’esposizione, in vitro, di embrioni di topo a un
milieu ipoglicemico anche per brevi periodi (2 ore) nelle prime
fasi dell’embriogenesi, ha provocato malformazioni. Questo
potrebbe essere spiegato dal fatto che gli embrioni più giovani
sono molto sensibili all’ipoglicemia perché dipendono dalla
glicolisi e non hanno sviluppato la capacità per un metabolismo del glucosio aerobico(21,22).
Gli studi in merito al potenziale effetto teratogeno dell’ipoglicemia in donne in gravidanza sono pochi. Impastato et al.(23)
più di 50 anni fa, hanno riferito che 6 su 19 donne in gravidanza normali sottoposte a una terapia di coma insulinico per
disturbi psichiatrici, durante le prime fasi della gravidanza, avevano un feto malformato. Una serie di studi clinici successivi,
che hanno valutato il potenziale effetto teratogeno dell’ipoglicemia materna nelle gravide diabetiche, non ha evidenziato
alcun aumento della frequenza delle malformazioni fetali in
donne con frequenti episodi di ipoglicemia(24,25).
Gli studi volti a valutare la frequenza cardiaca fetale (fetal heart
Tabella 1 Fattori predisponenti a una grave ipoglicemia in pazienti con diabete di tipo 1 in gravidanza.
Alterata risposta del glucagone all’ipoglicemia
Ridotta risposta adrenalinica all’ipoglicemia
Soglia abbassata per la controregolazione glucidica
Scarse capacità di autogestione della malattia diabetica
Tabella 2 Prevenzione dell’ipoglicemia in gravidanza.
Precoce identificazione delle donne ad alto rischio
(storia di pregresse ipoglicemie severe o ipoglicemie
inavvertite)
Riduzione del 10% delle dosi di insulina fra 8a e 12a
settimana gestazionale
Attenzione nei boli di insulina supplementare all’inizio
della gravidanza
Avere con sé del glucosio
Usare analoghi rapidi e lenti dell’insulina
Evitare glicemie bedtime < 108 mg/dl (6,0 mmol/l)
Controllare la glicemia di notte (ore 2-4)
Avere a disposizione il glucagone
L’uso del microinfusore e/o del monitoraggio in continuo della glicemia può ridurre il rischio di ipoglicemie severe e/o inavvertite in pazienti selezionate e
adeguatamente addestrate ed educate
rate, FHR) durante l’ipoglicemia in donne in gravidanza con
diabete, sono contrastanti. Mentre alcuni studi hanno mostrato la comparsa di tachicardia fetale durante il coma ipoglicemico materno(26), altri hanno dimostrato una bradicardia
e ridotti movimenti fetali durante l’ipoglicemia materna(27). Un
aumento della frequenza cardiaca fetale è stato dimostrato
durante gli studi con clamp ipoglicemico, probabilmente
come conseguenza di un aumento dell’attività simpaticosurrenale materna(28). Al contrario, altri studi non hanno riportato alcun cambiamento nei movimenti FHR e fetali, suggerendo che il feto potrebbe utilizzare substrati alternativi
durante gli episodi di ipoglicemia materna(29). In ogni caso con
la correzione dell’ipoglicemia materna i livelli di FHR e l’attività fetale tornano nella norma.
Infine, studi in bambini di madri che hanno avuto frequenti
episodi ipoglicemici gravi durante la gravidanza, non hanno
mostrato alcuna relazione tra lo sviluppo intellettivo, lo sviluppo psicomotorio e l’ipoglicemia. Rizzo et al. hanno studiato
bambini di madri con ipoglicemia durante il secondo e terzo
trimestre di gravidanza e hanno trovato punteggi di intelligenza
normale a 2 e 5 anni di età(30).
Conseguenze materne
L’ipoglicemia grave può essere nociva per la madre perché
può portare a coma, convulsioni e morte materna. Inoltre, episodi ipoglicemici ricorrenti possono determinare un deterioramento delle funzioni cognitive(31).
Trattamento
Tutti gli episodi ipoglicemici, anche in assenza di sintomi, richiedono un trattamento. L’obiettivo del trattamento è quello
di aumentare il livello di glucosio nel sangue a un livello sicuro
per evitare conseguenze cliniche.
Ipoglicemia nella gravidanza diabetica
237
human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care 2007;30:
771-6.
Il trattamento dell’ipoglicemia in gravidanza è lo stesso di
quello del paziente diabetico: assunzione di zuccheri ad assorbimento rapido o glucagone nel caso in cui il paziente non
sia in grado di assumere per os. Parenti, amici e colleghi dovrebbero essere istruiti a riconoscere i sintomi di ipoglicemia
e, in caso di necessità, a somministrare la quota di zucchero
e/o il glucagone. Il glucagone non attraversa la placenta e il
suo uso in gravidanza non è pericoloso(32).
7. Rosenn BM, Miodovnik M, Holcberg G, Khoury JC, Siddiqi TA.
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Conclusioni
8. Hellmuth E, Damm P, Molsted-Pedersen L, Bendtson I. Prevalence of nocturnal hypoglycemia in first trimester of pregnancy
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Gynecol Scand 2000;79:958-62.
La gravidanza diabetica rappresenta la sfida più importante
della terapia insulinica, sfida che richiede uno sforzo continuo
per mantenere l’euglicemia ed evitare gravi episodi ipoglicemici(33). L’esposizione frequente a bassi livelli di glucosio determina una ridotta controregolazione glucidica e ipoglicemia
inavvertita. L’ipoglicemia può essere pericolosa per la madre,
ma non è chiaro se e in che misura possa determinare embriopatia. Infine, gli episodi ipoglicemici possono avere un impatto negativo sull’esperienza della gravidanza per la madre
e il suo partner. Perciò, le donne devono essere adeguatamente istruite a eseguire il monitoraggio del glucosio, l’osservanza della dieta, soprattutto degli spuntini fra i pasti, e a
gestire correttamente la terapia insulinica per evitare le ipoglicemie in corso di gravidanza (Tab. 2). Le nuove strategie terapeutiche, compresi gli analoghi dell’insulina ad azione rapida
e lenta che coprono i picchi di glucosio prandiali e riducono
gli episodi ipoglicemici anche notturni, e i nuovi sistemi di monitoraggio della glicemia sembrano essere efficaci nel migliorare il controllo metabolico senza aumentare il rischio di
ipoglicemia materna.
Conflitto di interessi
Nessuno.
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