Livelli plasmatici ed efficacia di fluoxetina nel Disturbo Depressivo

Livelli plasmatici ed efficacia di fluoxetina
nel Disturbo Depressivo Maggiore
Fluoxetine plasma levels and efficacy in Major Depressive Disorder
MARIAGRAZIA STILO, PASQUALE DE FAZIO, CRISTINA SEGURA GARCÍA, PIETRO GARERI,
GIOVANBATTISTA DE SARRO*, AMATO AMATI
Cattedra e Scuola di Specializzazione in Psichiatria, *Cattedra e Scuola di Specializzazione in Farmacologia, Dipartimento di Medicina
Sperimentale e Clinica G.Salvatore , Università di Catanzaro, Magna Graecia
RIASSUNTO. Introduzione. La possibilità di stabilire un regime terapeutico antidepressivo appropriato sulla base delle concentrazioni plasmatiche ha suscitato interesse nella ricerca clinica. Nonostante ciò gli studi pubblicati non hanno raggiunto
risultati conclusivi. Lo scopo del presente studio è stato quello di correlare i livelli plasmatici di fluoxetina e del suo metabolita attivo norfluoxetina con l’efficacia clinica a breve termine, in soggetti con Disturbo Depressivo Maggiore. Materiale e
metodo. Nove pazienti affetti da DDM, di entrambi i sessi, per la prima volta in trattamento con fluoxetina alla dose di 20
mg/die, sono stati valutati, all’ingresso nello studio, mediante la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), la
Raskin Depression Scale (RDS) e la Covi Anxiety scale (CAS). Risultati. Le modificazioni del quadro clinico psicopatologico ed i livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina, valutati dopo 1 (T1) e 4 (T2) settimane di trattamento, hanno documentato notevole riduzione dell’ansia e della depressione. È stata riscontrata correlazione significativa tra i punteggi medi
della CAS ed i livelli plasmatici di norfluoxetina, il che suggerisce l’efficacia del metabolita attivo nei confronti dell’ansia.
Conclusioni. I livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina non hanno mostrato correlazione significativa rispetto al
miglioramento clinico della depressione.
PAROLE CHIAVE: depressione, fluoxetina, livelli plasmatici
SUMMARY. Introduction. A great interest has been called in clinical practice about the possibility of establishing the appropriate antidepressant medication regimen on the basis of plasmatic concentrations. Nevertheless any published studies have
not reached concluding results. The present study attempts to correlate plasmatic levels of fluoxetine and norfluoxetine, its
active metabolite, with short term clinical effectiveness in patients with Major Depressive Disorder (MDD). Material and
method. Nine patients with MDD, of both sex, treated with fluoxetine 20 mg/day for the first time have been evaluated
through Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Raskin Depression Scale (RDS) and Covi Anxiety Scale
(CAS). Psychopathological modifications as well as plasmatic levels of fluoxetine and norfluoxetine have been evaluated
after 1 (T1) and 4 (T2) weeks of treatment. Results. Anxiety and depression resulted both significantly decreased at T1 and
T2. A significant correlation between mean score of CAS and plasmatic levels of norfluoxetine was found. It suggests that the
compound has effective action reducing anxiety. Conclusions. No evidence of significant correlation between plasmatic levels of fluoxetine and norfluoxetine and clinical improvement of depression was demonstrated.
KEY WORDS: depression, fluoxetine, plasmatic levels.
INTRODUZIONE
Numerosi studi hanno valutato la possibilità di utilizzare le concentrazioni plasmatiche degli antidepressivi come una guida nel trattamento della depressione.
I primi risultati ottenuti per gli antidepressivi triciclici
(TCA) suggerivano l’esistenza di una relazione lineare
tra concentrazioni plasmatiche e risposta clinica per la
maggior parte delle amine terziarie e di una relazione
curvilinea per le amine secondarie (1-4).
Studi successivi non sono stati in grado di replicare
questi risultati (5-6) ed il monitoraggio delle concentrazioni di TCA nel plasma è oggi usato principalmente per valutare l’adeguatezza del dosaggio in pazienti
con depressione refrattaria (7) o a rischio per reazioni
avverse (8).
E-mail: [email protected]
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Livelli plasmatici ed efficacia di fluoxetina
La fluoxetina, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è stato il primo SSRI (Selective
Serotonin Reuptake Inhibitor) introdotto per uso clinico negli Stati Uniti nel 1988 (9).
Dopo trattamento cronico determina “down regulation” dei recettori 5-HT1 e 5-HT2. Ha scarsa affinità
per i recettori adrenergici, dopaminergici, istaminici e
colinergici e questo giustifica gli scarsi effetti collaterali. È bene assorbita dal tratto gastrointestinale, ha un
picco plasmatico entro le 6 ore, si lega per il 94% alle
proteine plasmatiche ed ha un ampio volume di distribuzione. È metabolizzata a livello epatico con la formazione di un metabolita attivo, la desmetilfluoxetina
(o norfluoxetina), che viene successivamente coniugato ed eliminato per via renale. Il metabolismo epatico
avviene mediante il citocromo P450 II D6, che è uno
specifico sottotipo di enzima; pertanto, occorre cautela
nel somministrare il farmaco insieme ad altri agenti
terapeutici che subiscono lo stesso destino metabolico.
La fluoxetina ha un’emivita di 2-3 giorni; il suo metabolita attivo ha un’emivita ancora più lunga, che giunge a 7-9 giorni.
Nei pazienti gravemente epatopatici, l’emivita del
farmaco può prolungarsi notevolmente.
La fluoxetina ha dimostrato un’efficacia terapeutica
sovrapponibile a quella dei TCA (amitriptilina, imipramina, doxepina) anche nella depressione severa
(10-14). La maggior parte dei pazienti affetti da
Depressione Maggiore risponde ad una dose giornaliera di 20 mg di fluoxetina, ma vi sono anche pazienti
non responders.
L’efficacia di fluoxetina nel trattamento della
depressione con dosi variabili è stata valutata in uno
studio recente (15) mediante HDRS. Dosi di 5 mg/die,
20 mg/die e 40 mg/die mostravano efficacia superiore
rispetto a 60 mg/die. La minore efficacia a dosi più alte
potrebbe suggerire il superamento dell’estremo superiore di una finestra terapeutica che appariva compresa tra 5 e 40 mg/die. Molto probabilmente, effetti collaterali come la distensione addominale, l’insonnia e
l’ansia riportati da pazienti che assumevano fluoxetina alla dose fissa iniziale di 60 mg/die avevano un
effetto negativo sul punteggio all’HAM-D. Complessivamente la curva dose-risposta per fluoxetina nel
trattamento della depressione era piatta. È stata trovata, invece, correlazione positiva tra effetti collaterali e dose.
Sebbene la dose e le concentrazioni plasmatiche
mostrino una correlazione lineare, non è stata trovata
nessuna relazione tra efficacia e concentrazioni plasmatiche di fluoxetina più norfluoxetina, in pazienti che
prendevano 20 mg/die per 8 settimane o 60 mg/die per
5 settimane (precedute da 3 settimane a 20 mg/die).
Martensson et al. (16) hanno rilevato che le concentrazioni CSF sia di fluoxetina sia di norfluoxetina
erano positivamente e significativamente correlate con
le concentrazioni plasmatiche a 3 settimane di un trattamento a dose fissa. A 6 settimane, solo la correlazione con fluoxetina rimaneva significativa.
Per i pazienti trattati con 60 mg/die esiste la possibilità di superare le concentrazioni terapeutiche e, artificialmente, appiattire la curva concentrazione-risposta,
poiché 5 mg/die appaiono essere una dose soglia di
efficacia terapeutica e 20 mg/die sono chiaramente una
dose efficace (17).
Un algoritmo di trattamento per i non-responders
fornirebbe probabilmente un mezzo per distinguere i
pazienti non responders perché 20 mg sono una dose
inadeguata rispetto a quelli non responders per altre
ragioni. La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di fluoxetina potrebbe fornire questa distinzione. In ogni modo, i dati riguardo all’efficacia di dosi
di fluoxetina maggiori di 20 mg nei non-responders
(18-21) e quelli sulla relazione tra concentrazioni plasmatiche e di fluoxetina e risposta clinica (15, 22-28)
non sono conclusivi.
Risultati altrettanto controversi riguardano la possibilità che gli effetti collaterali legati al farmaco aumentino parallelamente alle sue concentrazioni plasmatiche (15, 23). Obiettivo del presente lavoro è stato quello di:
1) valutare il miglioramento clinico della depressione e
dell’ansia dopo 1 e 4 settimane di trattamento a dose
fissa di fluoxetina 20 mg/die in un gruppo di soggetti
affetti da Disturbo Depressivo Maggiore e trattati
per la prima volta con tale molecola;
2) stabilire l’eventuale correlazione tra i livelli plasmatici di fluoxetina e del suo metabolita norfluoxetina
e l’efficacia clinica.
MATERIALE E METODO
All’inizio dello studio sono stati considerati eligibili 25
pazienti; di questi ne sono stati valutati 10 e sono entrati
nello studio 9 soggetti consecutivi, di entrambi i sessi, di
cui 8 affetti da Disturbo Depressivo Maggiore ricorrente
e 1 affetto da Disturbo Depressivo Maggiore Episodio
Singolo, diagnosticati secondo i criteri DSM-IV. Tutti i
soggetti erano stati trattati in precedenza con antidepressivi ma non avevano mai ricevuto terapia con fluoxetina.
Lo studio ha le caratteristiche di “good medical practice” in quanto utilizza farmaco registrato e protocollo di
somministrazione al dosaggio efficace consigliato.
Tutti i pazienti che hanno accettato di partecipare allo
studio sono stati informati ed hanno espresso il loro con-
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Stilo M, et al
senso scritto. È stata garantita la riservatezza mediante
codifica dei dati.
Al tempo 0 (T0) sono state somministrate: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS),
Raskin Depression Scale (RDS) e Covi Anxiety Scale
(CAS). Sono stati effettuati gli esami plasmatici di routine ed è stata iniziata terapia con fluoxetina alla dose
di 20 mg/die in monosomministrazione mattutina. È
stata consentita l’associazione occasionale con una
benzodiazepina alla dose equivalente di 4 mg di diazepam, ma risulta che nessuno dei soggetti la abbia utilizzata.
Nei soggetti inclusi nello studio, sono state monitorate
le modificazioni del quadro clinico mediante MADRS,
RDS e CAS e misurati i livelli plasmatici di fluoxetina e
norfluoxetina dopo 1 settimana (T1) e dopo 4 settimane
di trattamento (T2).
L’estrazione della fluoxetina e della norfluoxetina dal
plasma è stata effettuata utilizzando la metodica descritta da Proelss et al. (29), mentre la metodica analitica si
basa su elementi di lavoro cromatografici già indicati da
Thoma et al. (30) e El Yazigi e Raines (31).
Lo strumento HPLC Beckman System Gold (166
Detector e 125 Solvent Module) è stato impiegato con
una lunghezza d’onda UV di 220 nm.
È stata utilizzata una colonna cromatografica analitica
C18 ad ultrasfere ODS (Beckman Instruments, San
Roman, USA, 250x4,6mm I.D., le dimensioni delle particelle sono di 5 micron) della lunghezza di 25 cm, fornita
di una precolonna.
La fase mobile consiste in 65% di acetonitrile e 35% di
buffer metanolo. Il buffer metanolo è stato preparato
aggiungendo al metanolo purissimo per HPLC 0.01M di
buffer fosfato potassico monobasico a pH 7, in un rapporto 4:5. Sono stati inoltre aggiunti 80 ml di tetraidrofurano ogni 1.000 ml di fase mobile, con lo scopo di preservare la colonna. Il flusso della fase mobile è stato di 2
ml/minuto.
I campioni ematici di fluoxetina sono stati raccolti in
apposite provette, 18-24 h dopo l’assunzione di fluoxetina.
Il plasma è stato separato entro 2 h ed immediatamente conservato a –20°.
In apposite provette da centrifuga sono stati aggiunti
100 microlitri di standard interno (I.S.) pari a 200 ng e
costituito da protriptilina in concentrazione di 2000
ng/ml e successivamente vortexato. Successivamente è
stato aggiunto 1 ml di carbonato di sodio e la mistura è
stata nuovamente vortexata per 1 minuto.
Un solvente da estrazione costituito da 8 ml
hexano/isoamylalcool (98.5/1.5) è stato aggiunto in ogni
provetta che poi è stata trattata con un agitatore per 20
minuti. Le provette sono state centrifugate per 5 minuti
a 2500 giri. Il solvente organico è stato rimosso in una
provetta contenente 100 microlitri di soluzione di acido
fosforico allo 0.03% ed agitata per 5 minuti.
I tempi di ritenzione sono stati di 7,8 minuti per la norfluoxetina, di 16 minuti per la fluoxetina e di 17,8 minuti
per la protriptilina.
Gli standard di riferimento: fluoxetina cloridrato e
norfluoxetina maleato sono stati gentilmente forniti
dalla ELI LILLY&co, Indianapolis (USA). La protriptilina cloridrato è stata acquistata dalla Merck, Rahway
(N.Y. USA).
Le soluzioni standard madri di 1 mg/ml sono state preparate dissolvendo 11,18 mg di fluoxetina cloridrato
(MW 345.79), 13,32 mg di norfluoxetina maleato (MW
412) e 11,38 mg di protriptilina cloridrato (MW 299.83)
in 10 ml di etanolo.
Tali soluzioni standard corrispondono a 10 mg/10 ml di
sostanza base. Le soluzioni di lavoro utilizzate per le
determinazioni sono state preparate giornalmente a concentrazioni di 2000 ng/ml diluendo 0,2 ml delle soluzioni
standard madri in 100 ml di acqua per HPLC.
Curve standard individuali sono state costruite per la
fluoxetina e per la norfluoxetina.
La variabile individuale (i quozienti delle aree sotto la
curva tra fluoxetina e protriptilina e tra norfluoxetina e
protriptilina), costruita utilizzando concentrazioni note
dei composti in esame, ha dato un coefficiente di correlazione r avente i valori rispettivi di 0.997 e 0.995. Tale
tipo di indagine ha documentato che, in concentrazioni
comprese tra 50 e 500 ng/ml, la fluoxetina e la norfluoxetina hanno un’eccellente linearità.
Tabella 1. Dati sociodemografici del campione
N.
Sesso
• Maschi
• Femmine
Età
Durata di malattia (anni)
9
4 (44%)
5 (56%)
56.22±13.71
9.89±9.02
RISULTATI
Le caratteristiche sociodemografiche del campione
sono descritte nella Tabella 1.
Il punteggio medio della MADRS al T0 è stato di
33,56, al T1 di 29,78 ed al T2 di 10,75 (Tabella 2 ). L’analisi delle variazioni dei punteggi medi della MADRS
durante il trattamento ha dimostrato una riduzione del
11.16% dopo 1 settimana e del 67.93 % dopo 4 settimane. La variazione tra il T0 ed il T2 è risultata altamente significativa p<0.001, la variazione tra il T1 e T2
è risultata significativa p <0.01 come riportato nella
Figura 1.
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236
Livelli plasmatici ed efficacia di fluoxetina
Tabella 2 - Punteggi delle Rating Scales e livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina ai tempi 0, 1 e 2
Tempo 0
MADRS
33.56±6.25
Raskin
8.67±1.5
Covi
8.44±1.88
Fluoxetina
–
Norfluoxetina
–
Tempo 1
Tempo 2
29.78±9.05
8.11±1.45
7.11±1.54
123.11±12.17
92.56±29.36
10.75±11.64
4±1.41
3.75±0.96
131±22.11
129.5±60.95
Il punteggio medio della Raskin Depression Scale è
risultato al T0 8.67, al T1 8.11, al T2 4. La variazione tra
il T0 ed il T2 è risultata altamente significativa p<0.001
così come la variazione tra il T1 e T2 è risultata significativa p <0.01 (Figura 1).
Il punteggio medio della Covi Anxiety Scale è risultato al T0 8.44, al T1 7.11, al T2 3.75 (Tabella 2 ). La
variazione tra il T0 ed il T2 è risultata altamente significativa p<0.001, la variazione tra il T1 e T2 è risultata
significativa p <0.01 (Figura 1).
I livelli plasmatici di fluoxetina al T1 sono risultati di
123.11 ng/ml e al T2 di 131 ng/ml. Per quel che riguarda la norfluoxetina, i livelli plasmatici al T1 sono risultati di 92.56 ng/ml e al T2 di 129.5 ng/ml (Figura 2). Le
variazioni di concentrazione plasmatica dei due composti tra T1 e T2 non sono risultate statisticamente
significative.
L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di
fluoxetina e di norfluoxetina da T1 a T2 è accompagnato da una progressiva e significativa diminuzione
dei punteggi alla MADRS, alla Raskin Depression
Scale e alla Covi Anxiety Scale, che inizia già dopo 1
Figura 1. Variazione dei punteggi alle rating scales durante il trattamento.
Figura 2. Livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina.
settimana di trattamento, come illustrato nelle Figure 1
e 2.
La sovrapposizione dei valori di Fluoxetina vs.
MADRS e di Norfluoxetina vs. MADRS permette di
evidenziare che il miglioramento clinico è più precocemente correlato ai livelli plasmatici di norfluoxetina
(Figura 3)
Sono state, inoltre, studiate le correlazioni tra i vari
parametri esaminati. Vi è da segnalare che esiste correlazione tra livelli plasmatici di fluoxetina e livelli
plasmatici di norfluoxetina (0.88571), tra livelli plasmatici di norfluoxetina e valori medi della Covi
Anxiety Scale (-0.35152), tra MARDS e Raskin
Depression Scale (0.90976), tra MADRS e Covi
Anxiety Scale (0.73237) e tra Raskin Depression
Scale e Covi Anxiety Scale (0.78874), come illustrato
nella Tabella 3.
Figura 3. Livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina vs. MADRS.
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Stilo M, et al
Tabella 3 - Correlazione multipla
Durata terapia
Durata terapia
Durata terapia
Fluoxetina
Norfluoxetina
Montgomery
Montgomery
Raskin
– Montgomery
– Raskin
– Covi
– Norfluoxetina
– Covi
– Raskin
– Covi
– Covi
-.63932
-.56347
-.44584
.88571
-.35152
.90976
.73237
.78874
DISCUSSIONE
Alcuni studi hanno suggerito una relazione curvilinea tra risposta clinica e concentrazioni plasmatiche
(25-27, 32) con decremento della risposta a più alte
concentrazioni plasmatiche.
Uno studio prospettico sulla relazione tra risposta
clinica e concentrazioni plasmatiche di fluoxetina, norfluoxetina e somma di fluoxetina più norfluoxetina,
come rapporto di fluoxetina su norfluoxetina è stato
condotto nel 1997 in 615 pazienti con Depressione
Maggiore (33).
Lo studio ha dimostrato che coloro che vanno incontro a remissione, i responders non remittenti e i non
responders mostravano concentrazioni plasmatiche
simili di fluoxetina, norfluoxetina, fluoxetina più norfluoxetina e simile rapporto di fluoxetina su norfluoxetina e non vi era evidenza di una relazione tra le
concentrazioni plasmatiche e la risposta clinica.
Lo studio di Amsterdam et al. (33) ha utilizzato una
dose singola fissa di 20 mg/die ed ha valutato i pazienti dopo 8 settimane di trattamento.
In altri studi questa dose è risultata efficace quanto
dosi maggiori (18, 34), il che suggerisce che esiste una
finestra terapeutica e che la maggior parte dei pazienti
trattati con 20 mg/die di fluoxetina ricade dentro di essa.
Nel presente studio, al T0 sono stati rilevati elevati
punteggi alle scale di valutazione psicopatologica della
depressione, in accordo con Boyer e Lake (35), i quali
hanno indicato che l’alta severità della depressione
prima del trattamento, presumibilmente un criterio
che riduce la risposta al placebo, è un fattore anche più
importante rispetto al sottotipo endogeno nel definire
una popolazione nella quale una relazione tra concentrazione plasmatica ed effetto terapeutico possa essere
dimostrata.
I risultati del nostro studio dimostrano notevole efficacia clinica della fluoxetina e del suo metabolita norfluoxetina, nel trattamento a 4 settimane, di pazienti
con DDM, alla dose fissa di 20 mg die.
Il miglioramento clinico è stato osservato mediante
MADRS, Raskin Depression Scale e Covi Anxiety
Scale già dopo 1 settimana di trattamento, sebbene
esso raggiunga livelli altamente significativi dopo 4
settimane.
Questi risultati sono concordanti con la letteratura
sull’efficacia della fluoxetina nel trattamento delle
condizioni depressive e con gli studi sulla latenza di
risposta clinica degli antidepressivi.
Nel nostro studio non è stata dimostrata una relazione tra livelli plasmatici di fluoxetina o di norfluoxetina
e risposta clinica.
I livelli plasmatici medi di fluoxetina al T1, momento della risposta clinica iniziale ma non significativa,
sono risultati di 123,11 ng/ml, mentre al T2, momento
di significativa risposta clinica per tutte le scale somministrate, erano di 131 ng/ml.
Per quanto riguarda la norfluoxetina, i livelli plasmatici medi al T1 sono risultati di 92,56 ng/ml, mentre
al T2, quando vi è stata risposta clinica statisticamente
significativa, sono stati di 129,5 ng/ml.
I risultati dimostrerebbero una finestra terapeutica
compresa tra i livelli plasmatici di 123,11-131 ng/ml per
la fluoxetina e di 92,56-129,5 ng/ml per la norfluoxetina, nel trattamento con dose singola di 20 mg/die.
Anche nel presente studio è stata rilevata una consistente variabilità tra individui nelle concentrazioni
plasmatiche in risposta ad una dose uniforme. Data la
selettività della molecola, l’ampio intervallo nelle concentrazioni plasmatiche conseguente all’assunzione
della determinata dose fissa indica possibili interferenze nella cinetica, che ripropongono un grado di
variabilità individuale analogo a quello riportato per i
TCA.
Un risultato interessante riguarda la correlazione
trovata tra il livello plasmatico di norfluoxetina e
l’entità del miglioramento clinico registrato dalla
Covi Anxiety Scale (- 0.35152). Questo dato potrebbe indicare tanto un’efficacia clinica precoce del
metabolita rispetto alla componente ansiosa della
sindrome depressiva, quanto l’attenuazione dell’ansia come indicatore precoce di efficacia del trattamento.
CONCLUSIONI
In conclusione, i risultati del presente studio dimostrano che:
♦il miglioramento clinico della depressione e dell’ansia in 9 soggetti affetti da DDM trattati con dose
fissa di fluoxetina 20 mg/die, dopo 4 settimane, è statisticamente significativo;
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Livelli plasmatici ed efficacia di fluoxetina
♦i livelli plasmatici di fluoxetina e norfluoxetina non
risultano correlati con la risposta clinica, durante le 4
settimane di trattamento con dose fissa;
♦l’andamento dei livelli plasmatici di fluoxetina non
coincide con l’evoluzione clinica;
♦i livelli plasmatici di norfluoxetina evidenziano correlazione significativa con il miglioramento della
componente ansiosa del DDM. Tale correlazione
apre la strada ad ulteriori interpretazioni per stabilire se l’efficacia clinica effettiva sia dovuta in misura
maggiore alla norfluoxetina rispetto alla fluoxetina,
oppure se la riduzione dell’ansia possa essere considerata un indice precoce del miglioramento del quadro depressivo, dovuto alla stratificazione dei sintomi.
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